ATC Kood: B01AF01

Toimeaine: rivaroksabaan

Tootja: Medochemie Limited

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Enkia ja milleks seda kasutatakse

Teile on määratud Enkia, sest:

teil on diagnoositud äge koronaarsündroom (seisundite rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja

ebastabiilne stenokardia – tugev valu rindkeres) ning teie vereanalüüsis on südame seisundi teatud näitajate tasemed tõusnud. Rivaroksabaan vähendab täiskasvanutel järgmise südameinfarkti tekkeriski või südame- või veresoonkonnahaigusest tingitud surmariski. Rivaroksabaani ei ole ainuke ravim, mis teile määratakse. Teie arst palub teil lisaks võtta ka:

atsetüülsalitsüülhapet või
atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeli või tiklopidiiniga

teil on diagnoositud verehüübe (trombi) suur tekkerisk koronaararterite haiguse või perifeersete

arterite haigusest tekkinud sümptomite tõttu. Rivaroksabaan vähendab täiskasvanutel trombide (aterotrombootilised sündmused) tekkeriski. Rivaroksabaan ei ole ainuke ravim, mis teile määratakse. Teie arst palub teil lisaksvõtta ka atsetüülsalitsüülhapet. Mõnel juhul, kui teile on määratud rivaroksabaan pärast jalas verevoolu taastamiseks tehtud kitsenenud või sulgunud arteri avamise protseduuri, võib arst teile määrata lisaks atsetüülsalitsüülhappele ka lühiajaliseks manustamiseks klopidogreeli.

Enkia sisaldab toimeainena rivaroksabaani, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Enkia võtmist

Enkia’t ei tohi võtta

kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline.

kui teil esineb ülemäärane veritsemine.

kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt

maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon).

kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või

hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks.

kui teil on äge koronaarsündroom ja teil oli eelnevalt ajus verejooks või tromb (insult).
kui teil on koronaararterite või perifeersete arterite haigus ja teil on varem esinenud veritsust ajus

(insult) või kui teil tekkis ummistus aju süvakudesid verega varustavates väikestes arterites (lakunaarne ajuinfarkt) või kui teil tekkis viimase kuu jooksul ajus tromb (isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt).

kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk.
kui olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Enkia’t ja pöörduge oma arsti poole. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Enkia võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Rivaroksabaani ei tohi võtta koos teatud teiste vere hüübimist vähendavate ravimitega (nt prasugreel või tikagreloor), vaid ainult atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli/tiklopidiiniga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Enkia

kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, näiteks:
raske neeruhaigus, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust
kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Enkia“)
veritsushaigused
väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav
mao või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, näiteks mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad mis paiknevad maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes
silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia)
kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia), või eelnevalt esinenud kopsuverejooks
te olete vanem kui 75 aastane
te kaalute vähem kui 60 kg;
teil on koronaararterite haigus raske sümptomaatilise südamepuudulikkusega;
kui teil on südameklapi protees
kui te teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroomiks (immuunsüsteemi

häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski), öelge seda oma arstile, kes otsustab kas teie ravi on vaja muuta.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Enkia võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

On väga tähtis võtta rivaroksabaani enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile

öelnud.

Kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või

spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks):

on väga tähtis võtta rivaroksabaani enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud.
teavitage oma arsti viivitamata, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid

Enkia 2,5 mg tablette ei soovitata kasutada alla 18-aastastel isikutel. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel kasutamise kohta.

Muud ravimid ja Enkia Teatage oma arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid.

Kui te võtate
teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale
ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushing’i sündroomi raviks - kui organism toodab liigselt kortisooli)
teatud ravimeid bakteriaalsete infektsioonide raviks (nt klaritromütsiin, erütromütsiin)
teatud viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir)
muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool, prasugreel ja tikagreloor (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“))
põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape)
dronedarooni -südamerütmihäirete ravim
teatud depressiooniravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis enne Enkia võtmist teavitage sellest oma arsti, sest Enkia toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka haavandeid ennetava ravi.

Kui te võtate
teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal)
naistepuna (Hypericum perforatum), taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks
antibiootikumi rifampitsiini.

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis enne Enkia võtmist teavitage sellest oma arsti, sest rivaroksabaani toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Enkia’ga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Enkia’t, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage rivaroksabaani võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, informeerige sellest viivitamatult oma arsti, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Enkia võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende sümptomite esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda tööriistu või masinaid.

Enkia sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Enkia’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Soovitatav annus on üks 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas. Võtke Enkia’t iga päev enam- vähem samal kellaajal (nt üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul). Seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Enkia teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Vajadusel võib arst purustatud Enkia tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Enkia ei ole ainuke ravim, mis teile määratakse. Teie arst palub teil võtta ka atsetüülsalitsüülhapet. Kui teile määratakse Enkia’t pärast ägedat koronaarsündroomi, võib arst teil paluda võtta ka klopidogreeli või tiklopidiini. Kui teile antakse Enkia’t pärast jalas verevoolu taastamiseks tehtud kitsenenud või sulgunud arteri avamise protseduuri, võib arst teile määrata lisaks atsetüülsalitsüülhappele ka lühiajaliseks manustamiseks klopidogreeli.

Teie arst ütleb, kui suures annuses neid võtta (tavaliselt 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet lisaks kas 75 mg klopidogreelile või standardsele tiklopidiini ööpäevasele annusele).

Millal alustada Enkia võtmist Ägeda koronaarsündroomi järgselt tuleb ravi Enkia’ga alustada võimalikult kiiresti pärast äged koronaarsündroomi stabiliseerumist – ajal, mil parenteraalne (süstitav) hüübimisvastane ravi tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist. Kui teil on diagnoositud koronaararterite haigus või perifeersete arterite haigus, ütleb arst teile, millal peate alustama ravi Enkia’ga. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Kui te võtate Enkia’t rohkem, kui ette nähtud Konsulteerige viivitamatult oma arstiga, kui olete võtnud liiga palju Enkia tablette. Rivaroksabaani võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu. Kui te unustate Enkia’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil ununes annus võtta, võtke järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Enkia võtmise Võtke Enkia’t korrapäraselt ja nii kaua, kui arst teile seda määrab.

Ärge lõpetage Enkia võtmist enne oma arstiga konsulteerimata. Kui te lõpetate selle ravimi võtmise, võib teil suureneda järgmise südameinfarkti või insuldi tekkerisk või südame- või veresoontehaigusest tingitud surma tõenäosus.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete moodustumist vähendavad ravimid, võib ka Enkia põhjustada

verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Tugev veritsus võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnedel juhtudel ei ole need veritsused nähtavad. Rääkige viivitamata oma arstile, kui teil või lapsel tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest:

Veritsuse nähud
aju- või koljusisene veritsus (sümptomiteks võivad olla peavalu, nõrkus ühes kehapooles, oksendamine, krambihood, teadvusehäired, kaela jäikus. See on tõsine, viivitamatut meditsiinilist abi vajav seisund, pöörduge kohe arsti poole!)
pikaajaline või ülemäärane veritsemine
eriline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia

Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raskete nahareaktsioonide nähud
raskekujuline edasi leviv nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs
ravimireaktsioon, mis põhjustab löövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigust (DRESS-sündroom)

Selliste kõrvaltoime esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raskete allergiliste reaktsioonide nähud
näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus.

Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete üldine loetelu Sage (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada kahvatust, nõrkust või hingeldust
verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke

menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus

veritsus silmast (sh veritsus silmavalgetest)
verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid)
veriköha
verejooks nahast või naha all
operatsioonijärgne verejooks
vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast
jäsemete turse
valu jäsemetes
neerufunktsiooni kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides)
palavik
kõhuvalu, seedehäired, halb enesetunne, kõhukinnisus, kõhulahtisus
madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearinglus või minestamine püsti tõusmisel)
üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus
lööve, sügelev nahk
vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):

aju- või koljusisene veritsus (vt eespoolt veritsuse sümptomeid)
veritsus liigesesse, mis põhjustab valu ja turset
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus)
allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid
maksafunktsiooni kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides)

vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide

aktiivsuse või trombotsüütide arvu suurenemist

minestamine
halb enesetunne
kiire südamerütm
suukuivus
nõgestõbi

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

veritsus lihasesse

kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik sh

maksarakkude kahjustus)

naha ja silmade kollasus (kollatõbi)
paikne turse
verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus

jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm)

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

eosinofiilide (teatud tüüpi granulotsütaarsed valged vererakud) kuhjumine, mis tekitab

kopsupõletikku (eosinofiilne kopsupõletik) Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus
veritsus neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada

(antikoagulandiga seotud nefropaatia)

pärast veritsust tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust,

tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (veritsusele järgnev suletusrõhusündroom) Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Enkia’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Enkia sisaldab

Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.
Teised koostisosad on: Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos, naatriumlaurüülsulfaat, mikrokristalliline tselluloos, magneesiumstearaat Tableti kate: Hüpromelloos, titaandioksiid E171, makrogool, talk, kollane raudoksiid E172.

Kuidas Enkia välja näeb ja pakendi sisu Helekollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 6 mm, mille ühel küljel on pimetrükis “M” ja teine külg on sile.

Läbipaistvad PVC/PVDC-alumiinium blistrid 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 168 või 196 õhukese polümeerikattega tabletiga karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. OÜ Pharmax Group Lelle 24 11318 Tallinn Tel: 56500840 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Enkia ja milleks seda kasutatakse

Enkia sisaldab toimeainena rivaroksabaani.

Enkiat kasutatakse täiskasvanutel:

verehüüvete (trombide) tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha muudes veresoontes, kui teil esinevad südame rütmihäired, mida nimetatakse kodade mittevalvulaarseks virvendusarütmiaks;
trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Enkiat kasutatakse lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 kg või rohkem:

trombide raviks ja nende taastekkimise ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast esialgset ravi trombivastaste süstitavate ravimitega.

Enkia kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Enkia võtmist

Enkiat ei tohi kasutada

kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks;
kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;
kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Enkiat ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Enkia võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Enkia

kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, nagu näiteks: − raske neeruhaigus täiskasvanutel ja mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ja noorukitel, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; − kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Enkia“); − veritsushäired; − väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav; − mao või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, näiteks mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad mis paiknevad maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes; − silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); − kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia), või eelnevalt esinenud kopsuverejooks;
kui teil on südameklapi protees;
kui te teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroomiks (immuunsüsteemi häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski), öelge seda oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta;
kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage nõu oma arstiga enne Enkia võtmist. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

Väga oluline on võtta Enkiat enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud.
Kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks):

o on väga oluline võtta Enkiat enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud. o teatage oma arstile viivitamata, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Enkia tablette ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 30 kg. Puudub piisav teave Enkia kasutamise kohta lastel ja noorukitel täiskasvanute näidustustel.

Muud ravimid ja Enkia Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid.

Kui te võtate

teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale;
ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks - kui organism toodab liigselt kortisooli);
teatud ravimeid bakteriaalsete infektsioonide raviks (nt klaritromütsiin, erütromütsiin);

teatud viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir);
muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool);
põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape);
dronedarooni -südame rütmihäirete ravim;
teatud depressiooniravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Enkia võtmist, sest Enkia toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

Kui te võtate

teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal);
naistepuna (Hypericum perforatum), taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks;
antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Enkia võtmist, sest Enkia toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Enkiaga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Enkiat, kui te olete rase või imetate last. Rasestumise võimaluse korral kasutage Enkia võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, rääkige sellest viivitamata oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Enkia võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda tööriistu või masinaid.

Enkia sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Enkiat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Te peate Enkiat võtma koos toiduga. Neelake tablett(tabletid) alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Enkia teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu manustamist tuleb kohe süüa. Vajaduse korral võib arst purustatud Enkia tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Kui palju ravimit võtta Kasutamine täiskasvanutel

Trombide tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha muudes veresoontes

Soovitatav annus on üks Enkia 20 mg tablett üks kord ööpäevas.

Kui teil on neeruprobleemid, võidakse annust vähendada ühe Enkia 15 mg tabletini üks kord ööpäevas. Kui te vajate protseduuri, millega ravitakse südame ummistunud veresooni (seda nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks koos stendi paigaldamisega), on vähesel hulgal kogemusi, mille alusel annust vähendatakse ühe Enkia 15 mg tabletini üks kord ööpäevas (või ühe 10 mg rivaroksabaani tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult), lisaks teisele vere hüübimist vähendavale ravimile, nt klopidogreel.

Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekkimise ennetamiseks

Soovitatav annus on üks Enkia 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal. Pärast kolme nädala möödumist on soovitatav annus üks Enkia 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt 6-kuulist trombivastast ravi võib arst otsustada jätkata ravi ühe 10 mg tabletiga üks kord ööpäevas või ühe 20 mg tabletiga üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid ja te võtate ühe Enkia 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib arst otsustada vähendada annust esimese kolme nädala möödumisel ühe Enkia 15 mg tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui veritsusoht on suurem kui uue trombi tekkerisk.

Kasutamine lastel ja noorukitel Enkia annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab arst.

Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on üks Enkia 15 mg tablett üks kord ööpäevas.
Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg ja rohkem on üks Enkia 20 mg tablett üks kord ööpäevas.

Võtke iga Enkia annus koos joogiga (nt vee või mahlaga) söögi ajal. Võtke tablette iga päev enam- vähem samal kellaajal. Ravimi võtmise meelespidamiseks võite seadistada vastava meeldetuletuse. Lapsevanem või hooldaja: palun jälgige, et kogu annus saab võetud.

Kuna Enkia annus põhineb kehakaalul, on oluline käia kokku lepitud arstivisiitidel, sest kehakaalu muutumisel tuleb annust kohandada. Mitte kunagi ei tohi Enkia annust ise muuta. Vajaduse korral muudab annuse arst.

Ärge poolitage tabletti, et jagada seda väiksemateks annusteks. Kui on vaja manustada väiksem annus, palun kasutage rivaroksabaani teisi ravimvorme. Lastel ja noorukitel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, palun kasutage rivaroksabaani teisi ravimvorme. Kui rivaroksabaani teisi ravimvorme ei ole saadaval, võite Enkia tableti vahetult enne manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Enkia tableti manustada ka maosondi kaudu. Kui te sülitate annuse välja või oksendate

vähem kui 30 minutit pärast Enkia võtmist, siis võtke uus annus;
enam kui 30 minutit pärast Enkia võtmist, siis ärge võtke uut annust. Sellisel juhul võtke Enkia järgmine annus tavalisel ajal.

Juhul, kui te pärast Enkia annuse võtmist korduvalt sülitate selle välja või oksendate, võtke ühendust oma arstiga.

Millal Enkiat võtta Võtke iga päev tablett(e), kuni arst käsib teil lõpetada. Püüdke tablett(e) võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Trombide tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha muudes veresoontes. Kui teie normaalse südamerütmi taastamiseks on vajalik teha protseduur nimega kardioversioon, siis võtke Enkiat arsti määratud aegadel.

Kui te võtate Enkiat rohkem, kui ette nähtud

Pöörduge viivitamata oma arsti poole, kui te olete võtnud liiga palju Enkia tablette. Enkia võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusriski.

Kui te unustate Enkiat võtta Täiskasvanud, lapsed ja noorukid Kui te võtate ühe 20 mg tableti või ühe 15 mg tableti üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke samal päeval üle ühe tableti, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine tablett järgneval päeval ja seejärel jätkake tavapärast ühe tableti võtmist üks kord ööpäevas. Täiskasvanud Kui te võtate ühe 15 mg tableti kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval üle kahe 15 mg tabletti. Kui te unustate ühe annuse võtmata, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et saada ühe päeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui te lõpetate Enkia võtmise Ärge lõpetage Enkia võtmist enne oma arstiga nõu pidamata, sest Enkia hoiab ära tõsise seisundi tekke.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete moodustumist vähendavad ravimid, võib ka Enkia põhjustada verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Tugev veritsus võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnedel juhtudel ei pruugi veritsus olla nähtav.

Rääkige viivitamata oma arstile, kui teil või lapsel tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest.

Veritsuse nähud o aju- või koljusisene veritsus (sümptomiteks võivad olla peavalu, nõrkus ühes kehapooles, oksendamine, krambihood, teadvusehäired ja kaela jäikus. See on tõsine, viivitamatut meditsiinilist abi vajav seisund, pöörduge kohe arsti poole!); o pikaajaline või ülemäärane veritsemine; o äärmine nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.
Raskete nahareaktsioonide nähud o laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs); o ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigust (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).
Raskete allergiliste reaktsioonide nähud o näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg- ajalt (angioödeem ja allergiline turse võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel täheldatud võimalike kõrvaltoimete loetelu

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st):

vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada naha kahvatust ja nõrkust või hingeldust;

verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
silma verejooks (sh veritsus silmavalgetest);
veritsus koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
veriköha;
veritsus nahast või naha all;
operatsioonijärgne veritsus;
vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
jäsemete turse;
valu jäsemetes
neerufunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
palavik;
kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püstitõusmisel);
üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
nahalööve, sügelev nahk;
vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st):

veritsus ajus või koljus (vt eespoolt veritsuse sümptomeid);
veritsus liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse või trombotsüütide arvu suurenemist;
minestamine;
halb enesetunne;
südame löögisageduse kiirenemine;
suukuivus;
nõgestõbi.

Harv (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

veritsus lihasesse;
kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
paikne turse;
verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuri korral, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

eosinofiilide, teatud tüüpi granulotsüüdid (vere valgelibled), kuhjumine, mis põhjustab kopsudes põletikku (eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

tugevast veritsusest põhjustatud neerupuudulikkus;
verejooks neerudes, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mis põhjustab neerude võimetust korralikult töötada (antikoagulantidega seotud nefropaatia);
pärast veritsust tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt sarnanesid rivaroksabaaniga ravitud lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja on peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lastel ja noorukitel.

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):

peavalu;
palavik;
ninaverejooks;
oksendamine.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

südame löögisageduse suurenemine;
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini (sapipigmendi) sisalduse suurenemist;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
rohke menstruaalverejooks.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini alamkategooriate (otsene bilirubiin, sapipigment) sisalduse suurenemist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Enkiat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale;

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Purustatud tabletid Purustatud tabletid on stabiilsed vees või õunapürees kuni 4 tundi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Enkia sisaldab − Toimeaine on rivaroksabaan. Üks 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani. − Teised koostisosad on tableti sisus: laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos 2910, naatriumlaurüülsulfaat, mikrokristalliline tselluloos, magneesiumstearaat; tableti kattes: hüpromelloos 2910, titaandioksiid E171, makrogool 4000, talk, punane raudoksiid E172, kollane raudoksiid E172 (15 mg tabletis).

Kuidas Enkia välja näeb ja pakendi sisu Enkia 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on helepruunid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga 6 mm, ühel küljel on pimetrükis „E“ ja teine külg on sile. Enkia 20 mg õhukese polümeerikattega tablett on tumepunane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 7 mm, mõlemad küljed on trükita.

Läbipaistvad PVC/PVDC-alumiinium blistrid 10, 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Medochemie Ltd. Konstantinoupoleos 1-10 3011 Limassol Küpros

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enkia 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani. INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 32,2 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Helekollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 6 mm, mille ühel küljel on pimetrükis “M” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rivaroksabaan, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeliga või atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Rivaroksabaan, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks südame isheemiatõve või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Äge koronaarsündroom (ÄKS) Patsiendid, kes võtavad rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASA) ööpäevas või 75…100 mg ASA-t koos kas 75 mg klopidogreeliga ööpäevas või tiklopidiiniga standardses ööpäevases annuses.

Iga patsiendi ravi peab regulaarselt hindama, arvestades võimalikku isheemia ja veritsuse tekkeriski. Otsus ravi pikendamise kohta pikemaks perioodiks kui 12 kuud tuleb teha iga patsiendi puhul individuaalselt, kuna kuni 24-kuulise ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.1).

Rivaroksabaaniga ravi tuleb pärast ÄKS-i stabiliseerimist (sh revaskularisatsiooni protseduurid) alustada niipea kui võimalik. Ravi tuleb alustada parenteraalse antikoagulantravi katkestamise järgselt, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist.

Südame isheemiatõbi/perifeersete arterite haigus (PAH) Patsiendid, kes võtavad rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma 75…100 mg ASA-t ööpäevas.

Patsientidel, kellele on sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks tehtud alajäseme õnnestunud revaskulariseerimise protseduur (kirurgiline või endovaskulaarne, sh hübriidprotseduurid), ei tohi ravi alustada enne hemostaasi saavutamist (vt lõik 5.1).

Ravi kestus tuleb määrata igal patsiendil individuaalselt regulaarsete hindamiste põhjal, arvestades nii trombootiliste sündmuste tekkeriski kui ka veritsemisohtu.

ÄKS, südame ishemiatõbi/PAH Manustamine samaaegselt antiagregantraviga Ägeda tromboosijuhuga patsientidel või patsientidel, kellele tehakse vaskulaarseid protseduure ja kes vajavad kaksikantiagregantravi trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks, tuleb kaaluda ravi jätkamist rivaroksabaaniga annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, olenevalt haigusjuhust või protseduuri tüübist ja tromboosivastasest raviskeemist.

Rivaroksabaani annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis kaksikantiagregantraviga on uuritud järgmistel patsientidel:

hiljutise ÄKS-iga patsientidel kombinatsioonis ASA ning klopidogreeli/tiklopidiiniga (vt lõik 4.1)

pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise protseduuri sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks

kombinatsioonis ASAga, ja kui on kohaldatav, klopidogreeli lühiajalise kasutamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annus Kui tableti võtmine jääb vahele, peab patsient võtma tavalise annuse järgmisel planeeritud tabletivõtmise ajal. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistidelt (VKA) üle rivaroksabaanile, võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused suureneda ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele Üleminekul rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele võib hüübimisvastane toime olla ebapiisav. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Rivaroksabaan võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle K-vitamiini antagonistidele, tuleb K-vitamiini antagonisti samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada K-vitamiini antagonisti standardset algannust, millele järgneb K-vitamiini antagonisti annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka K- vitamiini antagonisti, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele

Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Childi-Pugh’ B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vanuse suurenedes veritsusoht suureneb (vt lõik 4.4).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani 2,5 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata rivarksabaani 2,5 mg tablette alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Enkia on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib rivaroksabaani tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline äge veritsus. Kahjustused või seisundid, mille puhul suure veritsuse risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne verejooks; teadaolevad või võimalikud söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired. Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5). Samaaegne ÄKS-i antitrombootiline ravi eelneva insuldi või mööduva isheemilise atakiga (transient ischaemic attack, TIA) patsientidel (vt lõik 4.4).

Samaaegne südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosi ravi ASA-ga patsientidel, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või mis tahes insult viimase kuu jooksul (vt lõik 4.4). Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Childi-Pugh’ B ja C (vt lõik 5.2). Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ÄKS-iga patsientidel on uuritud kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis järgmiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega: ainult ASA või ASA kombinatsioonis klopidogreeli/tiklopidiiniga. Südame isheemiatõve /PAH-iga patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste tüsistuste tekkerisk, on kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud kombinatsioonis ASA-ga. Patsientidel, kellele on sümptomaatilise PAH-i tõttu tehtud hiljuti alajäseme revaskulariseerimise protseduur, on kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg rivaroksabaani efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis antiagregandi ASA monoteraapiaga või ASA ja samaaegselt klopidogreeli lühiajalise kasutamisega. Kaksikantiagregantravi klopidogreeliga, kui see on vajalik, peab olema lühiajaline, pikaajalist ravi kaksikagregantidega tuleb vältida (vt lõik 5.1).

Ravi kombinatsioonis teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt prasugreeli või tikagrelooriga ei ole uuritud ja see on mittesoovitatav.

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega, tuleb ka rivaroksabaani võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsusnähtude esinemise suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes pikaajalise rivaroksabaaniga ravi kombineerimisel ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga esines sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne veritsus, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane. Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Seetõttu peab suurema veritsemisohuga patsientidel aterotrombootiliste sündmuste ennetamisest saadav kasu olema tasakaalus veritsemisohuga, kui rivaroksabaani kasutatakse kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga. Lisaks tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vajadust rutiinselt jälgida rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete Xa antifaktor analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada

ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli- tüüpi seenevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Patsiente, keda ravitakse rivaroksabaani ja antiagregantidega, võib MSPVA-dega ravida ainult siis, kui kasu kaalub üles veritsemisohu.

Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral
ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral
ilma ägeda haavandita seedetrakti haiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi

vaskulaarse retinopaatia korral
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega ÄKS-iga ja südame isheemiatõve /PAH-iga patsientidel:

vanuses ≥ 75 aastat, koosmanustatuna ainult ASA-ga või koos ASA ja klopidogreeliga või koos

ASA ja tiklopidiiniga. Ravi kasulikkuse ja riski suhet tuleb eraldi igal patsiendil regulaarselt hinnata

väiksema kehakaaluga (< 60 kg), koosmanustatuna ainult ASA-ga või koos ASA ja

klopidogreeliga või koos ASA ja tiklopidiiniga

südame isheemiatõvega patsientidel, kellel on raske sümptomaatiline südamepuudulikkus.

Uuringute andmetel võivad sellised patsiendid ravist rivaroksabaaniga vähem kasu saada (vt lõik 5.1).

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samaaegselt esineda kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Tromboosivastase ravi individuaalset kasulikkust võrdluses veritsusriskiga aktiivse vähkkasvajaga patsientidel tuleb kaaluda sõltuvalt kasvaja paiknemisest, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist, . Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on ravi ajal rivaroksabaaniga seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti toimunud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega. Eelneva insuldi ja/või TIA-ga patsiendid

ÄKS-iga patsiendid Rivaroksabaan annuses 2,5 mg on vastunäidustatud ÄKS-i raviks eelneva insuldi või TIA-ga patsientidel (vt lõik 4.3). Uuritud on üksikuid eelneva insuldi või TIA-ga patsiente, kuid olemasolevad piiratud andmed efektiivsuse kohta näitavad, et need patsiendid ei saa ravist kasu. Südame isheemiatõvega/PAH-iga patsiendid

Südame isheemiatõvega/PAH-iga patsiente, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või eelnenud kuu jooksul isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt, ei ole uuritud (vt lõik 4.3). Patsiente, kellele on sümptomaatilise PAH-i (koos varasema insuldi või TIA-ga) leevendamiseks tehtud hiljuti alajäseme revaskulariseerimise protseduur, ei ole uuritud. Nendel kaksikagregantravi saavatel patsientidel tuleb vältida ravi rivaroksabaani 2,5 mg annusega.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 2,5 mg rivaroksabaani ja antiagregantide kasutamise kohta nendes olukordades. Ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovituste alusel tuleb katkestada trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite kasutamine. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb 2,5 mg rivaroksabaani võtmine võimalusel peatada vähemalt 12 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui patsienti ootab ees plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni takistavat toimet ei soovita, tuleb trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite manustamine katkestada vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad

Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh

Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS-sündroom (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Enkia sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooli (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC 2,6-kordse / 2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse / 1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsemisriski. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eritumisteedest, kas CYP3A4 või P-gp- d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordse ja C -i 1,4- kordset suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised , kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.) Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8- kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Erütromütsiini toime on neerufunktsiooni kahjustuse suhtes aditiivne (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordse ja keskmise C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.) Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida.

Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samal ajal mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt

olulist veritsemisaja pikenemist. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega ei täheldatud kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud

farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori sisaldusega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid tavaliselt suurendavad veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Sarnaselt teistele antikoagulantidele, võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või väiksemaid kliiniliselt olulisi veritsusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-i väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes.

Muu samaaegne ravi Rivaroksbaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud

kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri

ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulist koostoimet toiduga ei ole täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad astavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsemisrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad rivaroksabaaniga ravi ajal rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on rivaroksabaan rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ning 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1: Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Patsien- Ööpäevane koguannus Ravi Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel

Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1. kuni 21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia 22. päev ja edaspidi: 20 mg (KATE) ravi ning nende taastekke Pärast vähemalt 6 kuud: ennetamine 10 mg või 20 mg. VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi kohandatud 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel annus, et saavutada sarnane ja alla 18-aastastel lastel pärast ekspositsioon nagu tavapärase antikoagulantravi täiskasvanutel, keda raviti alustamist SVT näidustusel 20mg

Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ägeda 10 mg, koosmanustatuna koronaarsündroomi (ÄKS) järel ainult ASA-ga või koos

Aterotrombootiliste sündmuste 18244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult isheemiatõvega /PAH-iga 10 mg patsientidel *Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teada antud kõrvaltoime veritsemine (tabel

2) (vt lõik 4.4 allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Kõige sagedamini teada antud veritsused

olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2: Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 23% patsientidest 1,6% patsientidest kordumise ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ennetamine ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast tavapärase antikoagulantravi alustamist

Insuldi ja süsteemse emboolia 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 ennetamine mittevalvulaarse kodade patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta virvendusarütmiaga patsientidel

Aterotrombootiliste sündmuste 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 ennetamine ÄKS-i järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 ennetamine südame patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** isheemiatõvega/PAH-iga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Veritsuse kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD

Kõrvaltoimete loend tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3: Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ning lastel kahes II faasi ja ühes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia,

Immuunsüsteemi häired Allergiline reaktsioon, Anafülaktiline allergiline dermatiit, reaktsioon, angioödeem ja allergiline sealhulgas ödeem anafülaktiline Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne hemorraagia, sünkoop Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Tahhükardia Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha kopsupõletik

Seedetrakti häired

Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse kahjustus, konjugeeritud suurenemine bilirubiinisisalduse bilirubiini sisalduse suurenemine, vere suurenemine (koos leelisfosfataasi sisalduse samaaegse ALAT-i suurenemineA, GGT suurenemisega või sisalduse suurenemineA ilma selleta),

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg- Urtikaaria Stevensi- ajalt Johnsoni generaliseerunud sündroom / sügelus), lööve, toksiline ekhümoos, epidermise kutaanne ja nekrolüüs, subkutaanne DRESS- hemorraagia sündroom.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihase verejooks Verejooksuga kaasuv

Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus / hemorraagia (sh verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge neerupuudlikkus, menorraagiaB), mis võib põhjustada neerukahjustus (sh hüpoperfusiooni, kreatiniinisisalduse antikoagulandiga suurenemine veres, seotud nefropaatia uureasisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

PalavikA, Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud

perifeerne turse, üldine haiglane olek) turseA üldine jõu ja energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud LDH sisalduse suurenemineA, lipaasisisalduse suurenemineA, amülaasisisalduse suurenemineA Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaan kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igeme-, seedetrakti verejooksu, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrreldes VKA-ga ravimisel. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisrisk võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardia. Rivaroksabaani kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt olenevalt hemorraagia raskusastmest ja asukohast. Vajaduse korral võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimaluse korral (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning puudub aminokapronhappe ja aprotiniini samaaegse kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid B01AF01

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed

Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab

protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud plasmakontsentratsiooniga (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX, X faktor ja 4-faktoriline PCC: II, VII, IX, X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ÄKS Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks kardiovaskulaarse (KV) surma, müokardiinfarkti (MI) või insuldi ennetamisel hiljutise ÄKS-iga (ST- segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkt [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] või ebastabiilne stenokardia) uuritavatel. Olulises topeltpimedas uuringus ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiseeriti 15526 patsienti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast: 2,5 mg rivaroksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas manustatuna koos ainult ASA-ga või koos ASA ja tienopüridiini derivaadiga (klopidogreel või tiklopidiin). ÄKS- iga alla 55-aastastel patsientidel pidi olema kas suhkurtõbi või eelnev MI. Ravi kestuse mediaan oli 13 kuud ja ravi üldine kestus oli peaaegu 3 aastat. 93,2% patsientidest said samaaegselt ravi ASA ja tienopüridiini derivaadiga; 6,8% ainult ASA-ga. Kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga ravitavate patsientide hulgast said 98,8% klopidogreeli, 0,9% tiklopidiini ja 0,3% prasugreeli. Patsiendid said rivaroksabaani esimese annuse vahemikus 24 tundi kuni 7 päeva pärast hospitaliseerimist (keskmiselt 4,7 päeval), kuid niipea kui võimalik pärast ÄKS-i stabiliseerimist (sh revaskulariseerimise protseduurid) ja ajal, mil ravi parenteraalsete antikoagulantidega tavaliselt katkestatakse.

Nii 2,5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas kui ka 5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas trombotsüütide agregatsiooni pärssiva standardravi taustal olid efektiivsed kardiovaskulaarsete haigusjuhtude esinemissageduse edasises vähendamises. Annustamine 2,5 mg kaks korda ööpäevas vähendas suremust ja on tõendatud, et väiksema annuse korral vähenes ka veritsemisoht. Seetõttu soovitatakse manustada 2,5 mg rivaroksabaani kombinatsioonis kas ainult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) või koos ASA ja klopidogreeliga või koos ASA ja tiklopidiiniga aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel kardiospetsiifiliste biomarkerite kõrgenemisega kulgenud ÄKS-i järgselt.

Platseeboga võrrelduna vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt KV surma, MI või insuldi esmast liittulemusnäitajat. Kasu ilmnes varakult ning oli tingitud KV surma ja MI vähenemisest; ravitoime oli püsiv ja kestis kogu raviperioodi vältel (vt tabel 4 ja joonis 1). Märkimisväärselt vähenes ka esimene sekundaarne tulemusnäitaja (üldsuremus, MI või insult). Täiendav retrospektiivne analüüs näitas stendi tromboosi esinemissageduse nominaalselt märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga (vt tabel 4). Peamise ohutuse tulemusnäitaja esinemissagedus (muu kui koronaararteri šuntsiirikuga seotud suured verejooksud TIMI (trombolüüs müokardiinfarkti korral) kriteeriumide alusel) oli rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel kõrgem kui platseebot saavatel patsientidel (vt tabel 6). Siiski olid rivaroksabaani ja platseebo esinemissagedused sarnased surmaga lõppevate veritsuste,

intravenoossete inotroopsete ravimitega ravi nõudva hüpotensiooni ja verejooksuga seotud kirurgiliste

sekkumiste osas. Tabelis 5 on esitatud efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI). Ohutuse tulemusnäitajad selles patsientide alarühmas olid samaväärsed üldiste ohutuse tulemusnäitajatega. 80% uuringu populatsioonist moodustasid kõrgenenud biomarkeritega (troponiin või CK-MB) ja ilma eelneva insuldi/TIA-ta patsiendid. Tulemusnäitajad selles patsientide rühmas olid samuti samaväärsed üldiste efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajatega. Tabel 4. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringupopulatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg, kaks korda ööpäevas Platseebo KV surm, MI või insult 313 (6,1%) 376 (7,4%) Üldsuremus, MI või insult 320 (6,3%) 386 (7,5%) KV surm 94 (1,8%) 143 (2,8%) Üldsuremus 103 (2,0%) 153 (3,0%) MI 205 (4,0%) 229 (4,5%) Insult 46 (0,9%) 41 (0,8%) Stendi tromboos 61 (1,2%) 87 (1,7%) a) muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * statistiliselt parem. ** nominaalselt oluline.

Tabel 5. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti PCI Uuringupopulatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid, kellele tehti Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg, kaks korda ööpäevas Platseebo KV surm, MI või insult 153 (4,9%) 165 (5,3%) KV surm 24 (0,8%) 45 (1,5%) Üldsuremus 31 (1,0%) 49 (1,6%) MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) Insult 27 (0,9%) 21 (0,7%) Stendi tromboos 47 (1,5%) 71 (2,3%) a) muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm).

b) vs platseebo; logaritmiline astaktest p-väärtus. ** nominaalselt oluline.

Tabel 6. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 ohutuse tulemusnäitajad Uuringupopulatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida)

Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg, kaks korda ööpäevas Platseebo Mitte koronaararteri 65 (1,3%) 19 (0,4%) šuntsiirikuga seotud suur 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* verejooks TIMI alusel Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,1%) 9 (0,2%) Sümptomaatiline intrakraniaalne 14 (0,3%) 5 (0,1%) hemorraagia 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 Intravenoossete inotroopsete 3 (0,1%) 3 (0,1%) ainetega ravi nõudev hüpotensioon Verejooksuga seotud kirurgiline 7 (0,1%) 9 (0,2%) sekkumine 4 või enama ühiku vere ülekanne 19 (0,4%) 6 (0,1%) 48 tunni vältel a) ravi saav ohutusrühm. b) vs platseebo; logaritmiline astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt oluline.

Joonis 1. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (KV surm, MI või insult) esmase ilmnemiseni

5.2 Farmakokineetilised omadused

Südame isheemiatõbi/PAH III faasi uuring COMPASS (27 395 patsienti, neist 78,0% mehed ja 22,0% naised) näitas rivaroksabaan efektiivsust ja ohutust KV surma, MI ja insuldi ennetamisel (liittulemusnäitaja) KAH- iga patsientidel või sümptomaatilise PAH-iga patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste sündmuste tekkerisk. Patsientide jälgimise mediaanne aeg oli 23 kuud, maksimaalne jälgimise kestus oli 3,9 aastat. Ilma pideva prootonpumba inhibiitori ravi vajaduseta patsiendid randomiseeriti pantoprasooli või platseebo rühma. Seejärel randomiseeriti kõik patsiendid suhtes 1:1:1 saama kas rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas/ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas, rivaroksabaani annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või ainult ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas ja vastavaid platseebosid. Südame isheemiatõvega patsientidel oli pärgarterite ateroskleroosi mitmes veresoones ja/või anamneesis varasem MI. Alla 65-aastastel patsientidel oli uuringusse kaasamise kriteeriumina nõutav ateroskleroos, mis hõlmas vähemalt kahte veresoonkonna osa, või vähemalt kahe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguri olemasolu. PAH-iga patsientide anamneesis oli eelnev sekkumine, nt šunteerimine või perkutaanne transluminaalne angioplastika või jäseme või labajala amputatsioon arterite vaskulaarse haiguse tõttu või neil esines vahelduv lonkamine ning hüppeliigesel/käsivarrel mõõdetud vererõhu suhe oli < 0,90 ja/või oluline perifeersete arterite stenoos või varasem unearteri revaskularisatsioon või asümptomaatiline unearteri stenoos ≥ 50%. Väljajätukriteeriumite hulka kuulusid ravivajadus kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või mõne muu (mitte-ASA) trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või suukaudse antikoagulandiga. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli suur veritsusrisk või südamepuudulikkus väljutusfraktsiooniga < 30% või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) südamepuudulikkuse III või IV klass või mis tahes isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt eelnenud 1 kuu jooksul või anamneesis mis tahes hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt. 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas andis parema liittulemusnäitaja (KV surm, MI, insult) kui ainult ASA 100 mg manustamine (vt tabel 7 ja joonis 2). Patsientidel, kes said 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas, oli esmase ohutuse tulemusnäitaja (suur verejooks ISTH-i modifitseeritud kriteeriumite kohaselt) esinemise määr oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said vaid 100 mg ASA-t (vt tabel 8). Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas/ASA 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsiooni kasulikkust võrreldes ainult 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli HR 0,89 (95% CI 0,7…1,1; esinemissagedus 6,3% vs

7,0%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat oli HR 0,70 (95% CI 0,6…0,8; esinemissagedus 3,6% vs 5,0%). ISTH modifitseeritud kriteeriumite alusel määratud suurte verejooksude osas oli riski suurenemise HR patsientidel vanuses ≥ 75 aastat 2,12 (95% CI 1,5…3,0; 5,2% vs 2,5%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat 1,53 (95% CI 1,2…1,9; 2,6% vs 1,7%).

Patsientidel, kellel puudus kliiniline vajadus prootonpumba inhibiitori kasutamiseks, kuid kes said koos tromboosivastase uuringuravimiga 40 mg pantoprasooli üks kord ööpäevas, ei ilmnenud kasulikku toimet seedetrakti ülemise osa juhtude ennetamisel (st seedetrakti ülemise osa verejooksu, haavandi või obstruktsiooni või seedetrakti ülemise osa perforatsiooni liittulemusnäitaja). Seedetrakti ülemise osa juhtude esinemissagedus oli 40 mg ööpäevas pantoprasooli saanud patsientide rühmas 0,39/100 patsiendiaasta kohta ja üks kord ööpäevas platseebot saanud patsientide rühmas 0,44/100 patsiendiaasta kohta.

Tabel 7. III faasi uuringu COMPASS efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringupopulatsioon Südame isheemiatõvega/PAH-iga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Insult, MI või KV 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 (0,66; p = surm 0,86) 0,00004 *

Insult 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 (0,44; p =
MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 (0,70; p =
KV surm 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 (0,64; p =

Üldsuremus 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82 (0,71;

Äge jäsemete 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55 (0,32; isheemia 0,92) a) ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs. b) vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * paremus esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas statistliselt oluline. CI: usaldusvahemik; KM %: kumulatiivne tekkerisk Kaplani-Meieri järgi, arvutatud 900. päeval.

Tabel 8. III faasi uuringu COMPASS ohutuse tulemusnäitajad

Uuringupopulatsioon Südame isheemiatõvega/PAH-iga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste suhe (95 Suur verejooks ISTH-i 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05) modifitseeritud p < 0,00001 kriteeriumite kohaselt

Surmaga lõppenud 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)

verejooks p = 0,32164

Sümptomaatiline 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

verejooks kriitilises p = 0,19679 elundis (mitteletaalne)

Verejooks 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

operatsioonikohta, mis p = 0,65119 vajab uut operatsiooni (mitteletaalne, mittekriitilises elundis)

Verejooks, mille puhul 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

on vajalik haiglaravi p < 0,00001 (mitteletaalne, mittekriitilises elundis, ei vaja uut operatsiooni)

haiglas ööbimisega 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46)
haiglas ööbimiseta 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

Suur seedetrakti 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89) verejooks p < 0,00001 Suur intrakraniaalne 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00) verejooks p = 0,59858 a) ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs. b) vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. CI: usaldusvahemik; kum. risk: kumulatiivne tekkerisk Kaplani-Meieri järgi, 30. kuul; ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis): Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing.

Joonis 2. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esimese esinemiseni (insult, MI, KV surm) uuringus COMPASS

Patsiendid, kellele oli sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise protseduur Keskses topeltpimedas III faasi uuringus VOYAGER PAD randomiseeriti 6564 patsienti, kellele oli sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise õnnestunud protseduur (kirurgiline või endovaskulaarne, sh hübriidprotseduurid), suhtes 1:1 ühte kahest tromboosivastase ravi rühmast: 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas või 100 mg ASA üks kord ööpäevas. Lisaks oli patsientidel lubatud manustada kuni 6 kuu jooksul klopidogreeli standardannust üks kord ööpäevas. Uuringu eesmärk oli näidata rivaroksabaani ja ASA kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust MI, isheemilise insuldi, KV surma, ägeda jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogiaga olulise amputatsiooni ennetamisel patsientidel, kellele oli sümptomaatilise PAH-i leevandamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise õnnestunud protseduur. Uuringusse kaasati patsiendid vanuses ≥50 aastat, kellel oli dokumenteeritud mõõdukas kuni raske sümptomaatiline alajäseme aterosklerootiline PAH, mis oli tõendatud nii kliiniliselt (st funktsionaalsed piirangud), anatoomiliselt (st piltuuringu leid PAH-ist välimise niudearteri distaalses osas) ja hemodünaamiliselt (hüppeliigese-õlavarre vererõhu indeks [ankle-brachial-index,ABI] ≤ 0,80 või varba-õlavarre vererõhu indeks [toe-brachial-index,TBI] ≤ 0,60 patsientidel, kellel ei olnud anamneesis varasemat jäseme revaskulariseerimist, või ABI ≤ 0,85 või TBI ≤ 0,65 patsientidel, kellel oli anamneesis varasem jäseme revaskulariseerimine). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid > 6 kuu jooksul kaksikantiagregantravi või mõnda muud täiendavat antiagregantravi peale ASA ja klopidogreeli või suukaudset ravi antikoagulantidega, ning samuti patsiente, kelle oli anamneesis intrakraniaalne hemorraagia, insult või mööduv isheemiline atakk, ega patsiente, kellel oli eGFR < 15 ml/min. Keskmine jälgimisperioodi kestus oli 24 kuud ja maksimaalne jälgimisperiood kestis 4,1 aastat. Uuringusse registreeritud patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ja 17% patsientide populatsioonist olid > 75-aastased. Mediaanne aeg revaskulariseerimise indeksprotseduurist kuni uuringuravi alguseni oli üldpopulatsioonis 5 päeva (6 päeva pärast kirurgilist ja 4 päeva pärast endovaskulaarset revaskulariseerimist, sh hübriidprotseduure). Kokku 53,0% patsientidest said lühiajaliselt taustravi klopidogreeliga, mille mediaanne kestus oli 31 päeva. Uuringuplaani kohaselt võis uuringuravi

alustada nii kiiresti kui võimalik, kuid mitte hiljem kui 10 päeva pärast õnnestunud, kriteeriumitele vastavat revaskulariseerimise protseduuri ja niipea, kui hemostaas oli kinnitatud. 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas näitas paremust võrreldes ASA monoteraapiaga esmase liittulemusnäitaja – MI, isheemilise insuldi, KV surma, ägeda jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogiaga olulise amputatsiooni esinemissageduse vähendamisel (vt tabel 9). Esmase ohutuse tulemusnäitaja – suured verejooksud TIMI alusel – juhtude esinemissagedus suurenes rivaroksabaani ja ASA-ga ravitud patsientidel; suurenemist ei täheldatud surmaga lõppenud ega intrakraniaalsete verejooksude korral (vt tabel 10). Teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid analüüsiti eelmääratletud hierarhilises järjekorras (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemusnäitajad III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringupopulatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise protseduuri Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste suhe Esmane efektiivsuse 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76; 0,96) tulemusnäitajab) p = 0,0043e)*

MI 131 (4,0%) 148 (4.,5%) 0,88 (0,70; 1,12)
Isheemiline insult 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63; 1,19)
KV surm 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93; 1,40)

Äge jäseme 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55; 0,82)

isheemiaf)

Vaskulaarse 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68; 1,16)

etioloogiaga oluline amputatsioon Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja Plaaniväline 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79; 0,99) indeksjäseme p = 0,0140e)* revaskulariseerimine jäseme isheemia retsidiveerumise tõttu Hospitaliseerimine 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62; 0,85) trombootilise iseloomuga p < 0,0001e)* koronaarsel või perifeersel põhjusel (emmas-kummas alajäsemes) Üldsuremus 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92; 1,27) VTE juhud 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37; 1,00) a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs; ICAC-i hinnatud ja kinnitatud. b) Liittulemusnäitaja, mis hõlmab MI-d, isheemilist insulti, KV surma (KV surm ja surma põhjus teadmata), ägedat jäsemete isheemiat ja vaskulaarse etioloogiaga olulist amputatsiooni. c) Arvesse on võetud ainult uuringus osaleja andmekogumis esimest analüüsitavat, tulemusnäitajana arvesse minevat juhtu. d) Riskitiheduste suhe (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja ainus kovariant oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. e) Ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja teguriks oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal.

f) Age jäseme isheemia määratleti kui perfusiooni ootmatu oluline halvenemine jäsemes, kas koos pulsi defitsiidi tekkimisega või terapeutilist interventsiooni (st trombolüüsi, trombektoomiat või kohest revaskulariseerimist) vajav, mille tagajärjel tuleb hospitaliseerida. * Efektiivuse tulemusnäitaja väärtuse vähenemine näitas statistilist paremust. CI: (confidence interval) usaldusvahemik; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): sõltumatu kliiniline hindamiskomitee.

Tabel 10. Ohutuse tulemusnäitajad III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringupopulatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise protseduuri Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste suhe Suured verejooksud 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97; 2,10) TIMI alusel p = 0,0695 (koronaararteri šuntsiirikuga seotud/koronaararteri šuntsiirikuga mitteseotud)

Surmaga lõppenud 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33; 3,15)

verejooks

Intrakrniaalne 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38; 1,61)

verejooks

Nähtav verejooks, 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18; 3,17)

mida seostati hemoglobiinisisalduse vähenemisega ≥ 5 g/dl/hematokriti väärtuse vähenemisega ≥ 15% Suur verejooks ISTH-i 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10; 1,84) kriteeriumite alusel p = 0,0068

Surmaga lõppenud 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26; 2,19)

verejooks

Surmaga 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67; 1,93)

mittelõppenud verejooks kriitilises elundis Kliiniliselt oluline 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47; 2,23) mittesuur verejooks ISTH-i kriteeriumite a) Ohutuse analüüsi andmekogum (kõik randomiseeritud uuritavad, kes olid saanud vähemalt ühe annuse uuringuravimit), ICAC: sõltumatu kliiniline hindamiskomitee. b) n = nende uuritavate arv, kellel esines kõrvaltoime, N = ohustatud uuritavate arv, % = 100 * n/N, n/100 patsiendiaastat = nende uuritavate, kellel esines kõrvaltoime, arvu ja riski kumulatiivse kestuse suhe. c) Riskitiheduste suhe (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja ainus kovariant oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. d) Kahepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja teguriks oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal.

Südame isheemiatõbi koos südamepuudulikkusega COMMANDER HF uuring hõlmas 5022 patsienti südamepuudulikkuse ja olulise koronaararterite haigusega, kes olid hospitaliseeritud dekompenseeritud südamepuudulikkuse (heart failure, HF) tõttu. Patsiendid jagati juhuslikkuse alusel ühte kahest ravigrupist, saamaks vastavalt kas 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas (N = 2507) või samamoodi platseebot (N = 2515). Üldine uuringuravi mediaanne kestus oli 504 päeva. Patsientidel pidi olema sümptomaatiline HF vähemalt 3 kuud ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% ühe aasta jooksul uuringusse kaasamisest. Algtaseme väljutusfraktsiooni mediaan oli 34% (IQR: 28%...38%) ja 53% uuritavatest olid NYHA klassis III või IV. Esmane efektiivsusanalüüs (st üldsuremuse, MI või insuldi liittulemusnäitaja) näitas statistiliselt mitteolulist erinevust 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saanud ja platseebogrupi vahel, HR 0,94 (95% CI 0,84…1,05), p = 0,270. Üldsuremuse esinemise osas ei olnud rivaroksabaani ja platseebot saanute vahel erinevust (juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta 11,41 vs 11,63; HR 0,98; 95% CI 0,87…1,10; p = 0,743). MI juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta (rivaroksabaan vs platseebo) oli 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63…1,08; p = 0,165) ja insultide arv 100 patsiendiaasta kohta oli 1,08 vs 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47…0,95; p = 0,023). Peamine ohutuse tulemusnäitaja (st surmaga lõppenud verejooksu või potentsiaalselt püsiva invaliidsuseni viiva kriitilises ulatuses verejooksu liittulemusnäitaja) esines 18 (0,7%) patsiendil 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saavas grupis ja 23 (0,9%) patsiendil platseebogrupis (HR 0,80; 95% CI 0,43…1,49; p = 0,484). ISTH-i kriteeriumite kohaselt suurt verejooksu esines statistiliselt oluliselt rohkem rivaroksabaani grupis võrreldes platseeboga (esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta 2,04 vs 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18…2,39; p = 0,003). COMPASS uuringus oli kerge ja mõõduka südamepuudulikkusega patsientide alamgrupis raviefekt sarnane kogu uuringu populatsiooniga (vt lõik Südame isheemiatõbi/PAH).

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel diagnoositi antifosfolipiidsündroom ning kellel oli suur trombembooliliste tüsistuste risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi analüüsi positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad). Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0...3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombemboolilisi juhtusid 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombemboolilistest juhtudest ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabiini sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ning suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. See avaldub tühja kõhu korral rohkem kui täis

kõhu korral. Rivaroksabaani farmakokineetikas täheldati mõõdukat varieeruvust ja indiviididevaheline

varieeruvus (% CV) on vahemikus 30...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrreldes tabletivormiga teatati AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur (ligikaudu 92...95%) ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest eritatakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi. Patsientide erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites. Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste rühmade vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (valgenahalised, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Childi- Pugh’ klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani

AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmal esinevaga.

Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu nagu ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiini aja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Childi-Pugh’ B ja C (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ÄKS-i ja südame isheemiatõve/PAH-i näidustustel ei ole tõestatud.

Farmakokineetilised andmed patsientidel Patsientidel, kes said 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks ÄKS-i olemasolul, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi ja ligikaudu 12 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 47 mikrogrammi/l (13…123 mikrogrammi/l) ja 9,2 mikrogrammi/l (4,4…18 mikrogrammi/l).

Farmakokineetika/farmakodünaamika seos Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (FK/FD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 mikrogrammi/l). II ja III faasi uuringute farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuritavatel saadud andmetega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenes kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA sisaldus vereplasmas.

Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet

reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse nõrgenemist annuste puhul, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloos Naatriumlaurüülsulfaat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid E171 Makrogool Talk Kollane raudoksiid E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Purustatud tabletid Purustatud rivaroksabaani tabletid säilitavad toime vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVDC-alumiinium blistrid 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 168 või 196 õhukese polümeerikattega tabletiga karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele

Tablettide purustamine

Enkia tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga,

kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega (50 ml) loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 2,5 mg tableti manustamist ei ole enteraalne toitmine vajalik.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

1189125

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025