RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enrylaze’i süste-/infusioonilahus, 10 mg / 0,5 ml.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 0,5 ml 10 mg rekombinantse krisantaspaasi* lahust Aminohapete järjestus on identne Erwinia chrysanthemi loodusliku L-asparaginaasi (ehk krisantaspaasi) järjestusega.

In vitro aktiivsuse analüüs näitas, et 1 mg rekombinantset krisantaspaasi on samaväärne ligikaudu 1000 U loodusliku krisantaspaasiga. See tulemus on kooskõlas kliiniliste uuringute in vivo võrdlustega. Seerumi asparaginaasi aktiivsuse (SAA) ekspositsioonid (C , kontsentratsioon 48 tunni ja 72 tunni järel ning AUC) on tervetel isikutel intravenoossel või intramuskulaarsel manustamisel võrreldavad 25 mg/m2 rekombinantse krisantaspaasi ja 25 000 U/m2 loodusliku krisantaspaasi puhul. * rekombinantne Erwinia chrysanthemi L-asparaginaas, toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Pseudomonas fluorescens’is.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus.

Selge kuni veiklev, värvitu kuni kollakas lahus, mille pH on: 7,0 ±0,5 ja osmolaalsus: 290...350 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Enrylaze on näidustatud mitme ravimiga keemiaravi skeemi ühe komponendina ägeda lümfoblastleukeemia (ÄLL) ja lümfoblastlümfoomi (LBL) raviks täiskasvanud patsientidel ja lastel (1 kuu vanused ja vanemad), kellel on tekkinud ülitundlikkus või vaikne inaktiveerumine E. coli’st toodetud asparaginaasi suhtes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enrylaze’i peavad kirjutama välja ja manustama kasvajavastaste ravimite kasutamiskogemusega arstid ning meditsiinitöötajad. Enrylaze’i manustamisel peavad olema saadaval sobivad elustamisseadmed ja muud anafülaksia raviks vajalikud vahendid. Annustamine Enrylaze’i soovitatav annus on

• Iga 48 tunni järel

• 25 mg/m2 intramuskulaarselt või intravenoosselt

• esmaspäeval/kolmapäeval/reedel 25 mg/m2 intramuskulaarselt esmaspäeval ja kolmapäeval ja 50 mg/m2 intramuskulaarselt reedel; või 25 mg/m2 intravenoosselt esmaspäeval ja kolmapäeval ja 50 mg/m2 intramuskulaarselt reedel või 25 mg/m2 intravenoosselt esmaspäeval ja kolmapäeval ja 50 mg/m2 intravenoosselt reedel.

Soovitatav premedikatsioon Infusiooniga seotud reaktsiooni / ülitundlikkusreaktsiooni tekkimise riski ja raskuse vähendamiseks tuleb kaaluda patsientidele premedikatsioonina paratsetamooli, H1 retseptori blokaatori ja H2 retseptori blokaatori manustamist 30...60 minutit enne manustamist, kui Enrylaze’i manustatakse intravenoosselt.

Soovitatav jälgimine Asparaginaasi aktiivsus võib individuaalselt varieeruda, seepärast tuleks SAA jälgida. Kui ravimit manustatakse iga 48 tunni järel, tuleb asparaginaasi minimaalset aktiivsust mõõta 48 tunni möödumisel annusest. Annustamisel esmaspäev/kolmapäev/reede graafikus tuleb SAA-d mõõta 72 tundi pärast reedest annust ja enne järgmise esmaspäevase annuse manustamist. Seejärel tuleb anntamisskeemi või manustamisviisi individuaalselt kohandada (vt lõik 4.4). Ravi võib kohandada täiendavalt ka kohalike ravijuhendite järgi.

Enrylaze’i annus manustatakse mg/m2 ja mitte ühikutes/m2, nagu kasutatakse teiste asparaginaasi preparaatide puhul. Enrylaze ei ole ravikuuri lõpetamiseks asendatav krisantaspaasi sisaldavate ravimitega.

Erirühmad Maksafunktsiooni kahjustus Patsientidel, kelle üldbilirubiini sisaldus tõuseb ≤ 3 korda üle normi ülempiiri (ULN), ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kui üldbilirubiini sisaldus on ravi ajal > 3 korda kuni ≤ 10 korda üle normi ülempiiri, tuleb ravi Enrylaze’iga katkestada ja pärast selle lahenemist võib ravi jätkata. Raskel juhul (üldbilirubiini sisaldus > 10 korda üle normi ülempiiri) tuleb ravi lõpetada ja seda ravi patsiendil enam mitte kasutada (vt lõik 4.4).

Olemasoleva kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiini sisaldus tõuseb > 1...3 korda üle normi ülempiiri või ASAT kõrgem kui normi ülempiir) ei ole annuse kohandamine vajalik. Olemasoleva raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta puuduvad piisavad andmed, mis toetaksid annustamissoovitust.

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta ei ole annustamissoovituse tegemiseks piisavalt andmeid.

Lapsed Annuse kohandamine lastel ei ole vajalik.

Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 kuu ei ole veel tõestatud.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Manustamisviis Enrylaze on ette nähtud intramuskulaarseks ja/või intravenoosseks kasutamiseks. Intramuskulaarseks kasutamiseks tuleb piirata Enrylaze’i maht ühel süstimiskohal patsientidel kehapindalaga > 0,5 m2 2 ml-ga ja patsientidel kehapindalaga < 0,5 m2 piirata maht 1 ml-ga. Kui manustatav maht on mainitud piirmääradest suurem, tuleb kasutada mitut süstekohta. Intravenoosseks infusiooniks on soovitatav manustada annus 2 tunni jooksul.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised intravenoosseks infusiooniks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Anamneesis rasked ülitundlikkusreaktsioonid toimeaine suhtes.
• Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Raske pankreatiit.
• Varasem raske pankreatiit ravi ajal asparaginaasiga.
• Raske tromboos varasema ravi ajal asparaginaasiga.
• Rasked veritsusnähud varasema ravi ajal asparaginaasiga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kliiniline jälgimine Asparaginaasi aktiivsus SAA varieerub patsientidel oluliselt, kui ravi manustatakse intravenoosselt. Optimaalne SAA sisaldus on ≥ 0,1 U/ml; kui seda ei järgita, tuleb annustamisskeemi individuaalselt kohandada. Enrylaze’i intravenoossel manustamisel esmaspäev/kolmapäev/reede graafikus tuleb SAA sisaldust mõõta 72 tundi pärast reedest annust ja enne järgmist esmaspäevast manustamist. Kui SAA sisaldusi ≥ 0,1 U/ml ei täheldata, tuleb kaaluda Enrylaze’i intramuskulaarset manustamist või üleminekut 48- tunnisele (intravenoossele või intramuskulaarsele) annustamisintervallile. Kui SAA sisaldusi jälgitakse Enrylaze’i intravenoossel manustamisel 48-tunniste intervallidega ja SAA sisaldusi ≥ 0,1 U/ml ei täheldata, tuleb kaaluda intramuskulaarst manustamist (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid Patsientidel on esinenud kliinilistes uuringutes pärast Enrylaze’i kasutamist 3. ja 4. astme ülitundlikkusreaktsioone (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Intravenoossel manustamisel võib ülitundlikkusreaktsioone esineda sagedamini kui intramuskulaarsel manustamisel.

Raskete allergiliste reaktsioonide tekkimise riski tõttu peavad Enrylaze’i manustamisel olema saadaval elustamisseadmed ja muud vajalikud vahendid anafülaksia raviks. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb patsiendi ravi Enrylaze’iga lõpetada (vt lõik 4.3).

Pankreatiit Kliinilistes uuringutes on Enrylaze’iga ravitud patsientidel esinenud pankreatiiti (vt lõik 4.8). Diagnoosimiseks tuleb pankreatiidiga seotud sümptomitega patsiente hinnata.

Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv või hemorraagiline pankreatiit, tuleb Enrylaze’i kasutamine lõpetada.

Kui lipaasi või amülaasi sisaldus suureneb > 2 korda üle normi ülempiiri või tekib sümptomaatiline pankreatiit, tuleb Enrylaze’i kasutamine katkestada, kuni sisalduste suurenemine taandub ja sümptomid leevenevad. Pärast pankreatiidi taandumist võib ravi Enrylaze’iga jätkata.

Glükoosi talumatus Kliinilistes uuringutes Enrylaze’i kasutanud patsientidel on esinenud glükoosi talumatuse juhtumeid (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb glükoosisisaldust jälgida enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal. Hüperglükeemiaga patsientidele tuleb vajaduse korral manustada insuliinravi. Hüübimishäired Ravi ajal L-asparginaasiga on esinenud tromboosi- ja veritsemisnähte, sealhulgas sagitaalsiinuse tromboosi ja kopsuarteri trombembooliat. Tromboosi- või veritsemisnähu korral tuleb ravi Enrylaze’iga katkestada kuni sümptomite kadumiseni; pärast nende kadumist võib ravi Enrylaze’iga jätkata.

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes saadud kogemuste kohaselt võib Enrylaze’i sisaldav ravi põhjustada hepatotoksilisust (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida hepatotoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes. Enne ravi ja vastavalt kliinilisele vajadusele ravi ajal Enrylaze’iga tuleb jälgida bilirubiinisisaldust ja transaminaaside aktiivsust. Raske toksilisuse korral maksale tuleb ravi Enrylaze’iga katkestada ja tagada toetav ravi.

Neurotoksilisus Ravi ajal ükskõik millise asparaginaasiga võib tekkida kesknärvisüsteemi toksilisus, sealhulgas entsefalopaatia, krambihood ja kesknärvisüsteemi depressioon, samuti posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES).

Ravi ajal asparaginaasiga võib PRES-i harva esineda. Sellele sündroomile on iseloomulikud magnetresonantsuuringul (MRT) avastatavad pöörduvad (mõnest päevast mõne kuuni) kahjustused/tursed, eelkõige aju posterioorses piirkonnas. PRES-i põhilised sümptomid on vererõhu tõus, krambihood, peavalu, vaimse seisundi muutused ja äge nägemiskahjustus (eelkõige kortikaalne pimedus või homonüümne hemianopsia).

Ei ole teada, kas PRES-i põhjustavad asparaginaas, samaaegne ravi või olemasolevad haigused. PRES-i ravitakse sümptomaatiliselt, sealhulgas meetmetega võimalike krambihoogude raviks. Vajalikuks võib osutuda samaaegselt manustatavate immunosupressiivsete ravimitega ravi lõpetamine või annuse vähendamine. Tuleb konsulteerida ka eriarstiga.

Rasestumisvastased vahendid Ravi ajal Enrylaze’iga ja 3 kuu jooksul pärast ravi tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid. Naistele tuleb teha enne ravi alustamist Enrylaze’iga ka rasedustest. Kuna suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja Enrylaze’i vahelisi koostoimeid ei saa välistada, peavad fertiilses eas patsiendid kasutama ravi ajal efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Üldiselt Asparaginaasi manustamisel tuleb võtta arvesse võimalikke koostoimeid ravimitega, mille farmakokineetikat või farmakodünaamikat mõjutavad asparaginaasi poolt esilekutsutavad muutused maksafunktsioonis või plasmavalkude sisalduses. Asparaginaas võib suurendada teiste ravimite toksilisust oma toime tõttu maksafunktsioonile.

Vinkristiin Asparaginaasi manustamist samaaegselt vinkristiiniga või vahetult enne seda võib seostada vinkristiini toksilisuse suurenemisega. Asparaginaas inhibeerib vinkristiini kliirensit maksas. Metotreksaat, tsütarabiin Mittekliiniliste andmete kohaselt nõrgendab L-asparaginaasi eelnev või samaaegne manustamine metotreksaadi ja tsütarabiini toimet. L-asparaginaasi manustamine pärast metotreksaati või tsütarabiini tekitab sünergilise toime. Kuid järjestusest oleneva L-asparaginaasi manustamise kliiniline toime metotreksaadi ja tsütarabiini efektiivsusele ei ole teada.

Glükokortikoidid Asparaginaasi manustamine koos glükokortikoididega (nt prednisoon) või enne neid võib muuta hüübimisparameetreid, näiteks fibrinogeeni ja antitrombiin III sisaldusi vähendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Mehed ja naised peavad Enrylaze’iga keemiaravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna aeg pärast ravi asparaginaasiga, millal on ohutu rasestuda või last eostada, ei ole teada, tuleb meestel ja naistel kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 3 kuud pärast ravi lõpetamist. Kuna suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja Enrylaze’i vahelisi kaudseid koostoimeid ei saa välistada, peavad fertiilses eas naised kasutama ravi ajal efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Rasedus Rekombinantse krisantaspaasi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Uuringute põhjal Erwinia chrysanthemi L-asparaginaasi kasutamise kohta tiinetel loomadel võib rekombinantne krisantaspaas rasedale naisele manustamisel embrüot ja loodet kahjustada (vt lõik 5.3).

Fertiilses eas naistel tuleb teha enne ravi alustamist Enrylaze’iga rasedustest. Enrylaze’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi ja sellega on potentsiaalne risk lootele põhjendatud. Ravimi kasutamisel raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal Enrylaze’iga, tuleb naist teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas rekombinantne krisantaspaas eritub rinnapiima. Potentsiaalsete raskete kõrvaltoimete tekkimise riski tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb emadel soovitada mitte imetada last ravi ajal Enrylaze’iga ja kahe nädala jooksul pärast viimast annust.

Fertiilsus Andmed rekombinantse krisantaspaasi mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus rottidel Erwinia chrysanthemi krisantaspaasi kasutamisega toimeid emas- või isasloomade fertiilsusele ei esinenud (piirväärtused inimesel saavutatavate kontsentratsioonide suhtes < 1) (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enrylaze mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See mõju põhineb kõrvaltoimetel, mis võivad ravi ajal tekkida (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilises uuringus esines raskeid kõrvaltoimeid 59%-l Enrylaze’i kasutanud patsientidest. Kõige sagedamad rasked kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia (29%), palavik (10%), oksendamine (8%), sepsis (7%), ülitundlikkus ravimi suhtes (6%), iiveldus (6%) ja pankreatiit (5%).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid aneemia (52%), oksendamine (49%), trombotsütopeenia (42%), neutropeenia (41%), iiveldus (38%), febriilne neutropeenia (32%), väsimus (32%), palavik (32%), isu vähenemine (29%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (29%), kõhuvalu (27%), vere valgeliblede arvu vähenemine (27%), peavalu (25%), kõhulahtisus (22%) ja lümfotsüütide arvu vähenemine (20%). Kõrvaltoimete tabel Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed allpool tabelis 1 on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on tuvastatud patsientide põhjal (n = 228), kes said Enrylaze’i 6 annust koos mitmest ravimist koosneva keemiaravi skeemiga. Teatavad allpool loetletud kõrvaltoimed, näiteks luuüdi supressioonist tulenevad reaktsioonid ning infektsioonid, on teadaolevalt seotud mitmest ravimist koosnevate keemiaravi skeemidega ning Enrylaze’i panus nende tekkimisse ei ole selge. Kõrvaltoimete üksikjuhtudel võis oma mõju olla ka raviskeemi teistel ravimitel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmituses on kõrvaltoimed esitatud kahaneva tõsiduse järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed Enrylaze’i koos mitmest ravimist koosneva keemiaraviga kasutanud patsientidel (uuring JZP458-201)

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja Sage Sepsis infestatsioonid Vere ja Väga sage Aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia, febriilne lümfisüsteemi neutropeenia häired Immuunsüsteemi Väga sage Ülitundlikkus ravimi suhtes häired Ainevahetus- ja Väga sage Isu vähenemine, hüperglükeemia, hüpoalbumineemia toitumishäired Psühhiaatrilised Väga sage Ärevus häired Närvisüsteemi Väga sage Peavalu häired Vaskulaarsed Sage Hüpotensioon häired Respiratoorsed, Sage Kopsuarterite trombemboolia rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus

Naha ja Sage Makulopapuloosne lööve, sügelus, lööve, nõgestõbi, nahaaluskoe erütematoosne lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja Väga sage Jäsemevalu sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine, vere Vigastus, mürgistus Väga sage Põrutus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ülitundlikkus Enrylaze’i kliinilises uuringus esines kõrvaltoimetena ülitundlikkusreaktsioone. Ülitundlikkust ravimi suhtes esines 11%-l ning see oli raske 8%-l patsientidest. Anafülaktilist reaktsiooni esines 2%-l ning see oli kõigil patsientidel raske. Kokkuvõttes esines ülitundlikkusreaktsioone sagedamini patsientidel, kellele manustati Enrylaze’i intravenoosselt. Ravi katkestamist põhjustanud ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli 10% (vt lõik 4.4). Pankreatiit Enrylaze’i kliinilises uuringus esines pankreatiidi juhtumeid, sealhulgas eluohtlikke juhtumeid. Pankreatiidi esinemissagedus oli 7%, raskete pankreatiidi juhtude esinemissagedus oli 5%, eluohtliku pankreatiidi esinemissagedus oli 1%. Ühel patsiendil tekkis pärast ägedat pankreatiiti pankrease pseudotsüst, mis kadus järelnähtudeta. Ravi katkestamist põhjustanud pankreatiidi esinemissagedus oli uuringus JZP458-201 5% (vt lõik 4.4). Täiskasvanud ja muud erirühmad Kuigi üle 25 aasta vanuste täiskasvanute ohutusprofiili ei ole uuritud, on mõningaid kõrvaltoimeid, nagu hepatotoksilisus, tromboos ja pankreatiit, esinenud teisi asparaginaase kasutanud ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanutel sagedamini kui lastel.

Immunogeensus Andmete kohaselt on krisantaspaasil vähe ristreaktiivsust teiste E. coli’st valmistatud asparaginaasidega või see puudub.

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, võib tekkida immunogeensus. Immunogeensuse analüüsid olenevad suuresti analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest ning neid võivad mõjutada mitu tegurit, nagu analüüsi metoodika, proovide käsitsemine, proovi võtmise aeg, samaaegne ravi ja olemasolev haigus. Neil põhjustel võib Enrylaze’i vastaste antikehade esinemissageduse võrdlemine teiste ravimite vastaste antikehade esinemissagedusega olla eksitav.

Enrylaze’i kas intramuskulaarse süstina (n = 167) või intravenoosse infusioonina (n = 61) saanud patsientide analüüs näitas, et 116 (51%) patsienti 228-st olid kinnitatult positiivsed Enrylaze’i-vastaste antikehade suhtes, 8 (7%) neist olid ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed enne 1. annust.

Kokku 23 (20%) patsiendil, kellel olid ravimivastased antikehad, tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid, neist 6-l (5%) olid neutraliseerivad antikehad. Seitsmel 112-st ravimivastaste antikehade suhtes negatiivsest patsiendist (6%) tekkis ülitundlikkusreaktsioon.

Ravikuuri ajal olid 73 (63%) patsienti vähemalt ühel korral ravimivastaste antikehade suhtes negatiivsed.

Intravenoosne infusioon

• Kokku 34 (56%) patsienti leiti olevat ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed.
• 1 patsient oli ravimivastaste antikehade suhtes positiivne enne 1. annust.
• 33 patsiendil tekkisid Enrylaze’i vastased antikehad pärast Enrylaze’i manustamist. Neist 18 patsienti olid uuringu jooksul vähemalt ühel korral ravimivastaste antikehade suhtes negatiivsed.
• 12 (35%) patsiendil tekkisid uuringu ajal ülitundlikkusreaktsioonid ja neist kahel patsiendil olid neutraliseerivad antikehad. Neljal 27-st ravimivastaste antikehade suhtes negatiivsest patsiendist (15%) tekkis ülitundlikkusreaktsioon.

Intramuskulaarne süstimine

• Kokku 82 (49%) patsienti leiti olevat ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed.
• 7 patsienti olid ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed enne 1. annust.

• 75 patsiendil tekkisid Enrylaze’i vastased antikehad pärast Enrylaze’i manustamist. Neist 55 patsienti olid uuringu jooksul vähemalt ühel korral ravimivastaste antikehade suhtes negatiivsed.
• 11 (13%) patsiendil tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid ja neist 4 patsiendil tekkisid neutraliseerivad antikehad. Ravimivastaste antikehade suhtes negatiivsetest patsientidest seitsmel 85-st (8%) tekkis ülitundlikkusreaktsioon.

Ravimivastaste antikehade olemasolu ei näi olevat korrelatsioonis ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisega. Asparaginaasi aktiivsust seerumis need kohalduvatel ravimivastaste antikehade suhtes positiivsetel patsientidel ei mõjutanud, sest SAA aktiivsused püsisid neil 1. kuuri ajal kõigis saadaval olnud 48 ja 72 tunni ajapunktides ≥ 0,1 U/ml. Mõju Enrylaze’i farmakokineetikale ei täheldatud ning ravimivastaste antikehade olek ei leitud olevat populatsiooni farmakokineetika analüüsis oluline tegur.

Lapsed Enamik uuringus JZP458-201 osalenud patsientidest olid < 18 aasta vanused lapsed 197/228 (86%), mistõttu kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse võrdlemine nende andmetega teistes vanuserühmades ei ole sobiv.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamisssüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste sümptomitega Enrylaze’i üleannustamise juhtudest ei ole teatatud ja spetsiaalne antidoot puudub. Ravi on sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained ATC-kood: L01XX02.

Toimemehhanism Asparaginaas on ensüüm, mis katalüüsib aminohappe L-asparagiini konverteerumist L- asparagiinhappeks ja ammoniaagiks. Enrylaze’i farmakoloogiline toime põhineb leukeemiarakkude hävitamises aspargiini eemaldamise teel vereplasmast. Leukeemiarakud, milles asparagiini süntetaas on madala ekspressioonitasemega, on vähem võimelised asparagiini sünteesima ning sõltuvad seetõttu ellujäämisel eksogeensest asparagiini allikast. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Enrylaze’i efektiivsus ja ohutus määrati kindlaks kliinilistes uuringutes, avatud kaheosalises, mitme kohordiga, mitme uuringukeskusega, mitme ravimiga keemiaravi uuringus, milles raviti 228 täiskasvanud patsienti, kellel oli äge lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoom ning kellel oli tekkinud ülitundlikkus pika toimeajaga E. coli’st toodetud asparaginaaside suhtes. Patsientide mediaanne vanus oli 10 aastat (vahemikus 1 kuni 25 aastat). Varasem ravi pika toimeajaga E. coli’st toodetud asparaginaasiga oli kõigi patsientide puhul ravi pegaspargaasiga, välja arvatud ühel patsiendil, kes oli kasutanud teist tüüpi E. coli’st toodetud asparaginaasi. Uuringus JZP458-201 oli tekkinud 190 (83%) patsiendil ülitundlikkus (≥ 3. aste) pika toimeajaga E. coli’st valmistatud asparaginaaside suhtes, 15 (7%) patsiendil tekkis vaikne inaktiveerumine ja 23 (10%) patsiendil tekkis allergiline reaktsioon koos inaktiveerumisega. Enrylaze’i kuuride arv oli 1 kuni 15.

Patsientidele manustati Enrylaze’i 6 annust, kas intramuskulaarselt 25 mg/m2 või 37,5 mg/m2 kolm korda nädalas (esmaspäeval/kolmapäeval/reedel) või 25 mg/m2 esmaspäeval ja kolmapäeval, seejärel 50 mg/m2 reedel intravenoosse infusioonina või intramuskulaarse süstina iga patsiendi ravikavas veel ettenähtud E. coli’st toodetud asparaginaasi annuse asemel.

Efektiivsuse kindlaksmääramisel lähtuti seerumi asparaginaasi aktiivsuse madalaimate sisalduste (nadir serum asparaginase activity, NSAA) ≥ 0,1 U/ml saavutamise ja säilitamise tõestamisest. Madalaim asparaginaasi aktiivsus seerumis ≥ 0,1 U/ml oli korrelatsioonis asparagiini eemaldamisega, mille põhjal võib prognoosida kliinilist efektiivsust (vt lõik 5.2).

Kliinilistes uuringutes näidustatud annustamisskeemide puhul täheldatud NSAA sisaldused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes täheldatud NSAA sisaldused ≥ 0,1 U/ml

Ajapunkt intramuskulaarselt 25 (E, K)/ intravenoosselt 25 (E, K)/

Viimased 48 tundi 95,9% 89,8% Viimased 72 tundi 89,8% 40,0% E, K = esmaspäeval, kolmapäeval; E, K, R = esmaspäeval, kolmapäeval, reedel

Teised soovitatavad annustamisskeemid põhinevad farmakokineetika (pharmacokinetic, PK) interpoleerimisel ja ravivastuse määradel, mida täheldati väga sarnaste uuritud raviskeemide puhul

Lapsed Kavandatud kehapindalapõhiste annustamisskeemide järgimisel terapeutilise NSAA ≥ 0,1 U/ml saavutamise tõenäosuses vanusest (1 kuust kuni 39 aastani) olenevaid kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Enrylaze’i PK määrati kindlaks SAA põhjal. Patsientidele manustati 6 annust Enrylaze’i eri annustes intramuskulaarselt esmaspäeval, kolmapäeval ja reedel või 25 mg/m2 manustatuna intramuskulaarselt või intravenoosselt esmaspäeval ja kolmapäeval ja 50 mg/m2 reedel algses ravikavas veel ettenähtud pika toimeajaga E. coli’st valmistatud asparaginaasi iga annuse asemel. Rekombinantse krisantaspaasi maksimaalne SAA (C ) ning SAA ja aja kõveraalune pindala (AUC) suurenevad annusevahemikus 12,5 kuni 50 mg/m2 ligikaudu proportsionaalselt. Rekombinantse krisantaspaasi minimaalne SAA 48 tundi (C ) või 72 tundi (C ) pärast viimast annust on esitatud kokkuvõtlikult tabelis 3. trough,48 trough,72 Tabel 3. Enrylaze’i farmakokineetilised parameetrid SAA põhjal

Farmakokine etiline parameetera C (U/ml) N = 49 0,66 (0,54...0,77) N = 59 0,25 (0,20...0,29) trough,48 C (U/ml) N = 49 0,47 (0,35...0,59) N = 50 0,10 (0,07...0,13) trough,72 a: C : minimaalne SAA 48 tundi pärast viimast 25 mg/m2 annust 1. tsüklis; C : minimaalne trough,48 trough,72 SAA 72 tundi pärast viimast 50 mg/m2 annust 1. tsüklis. Imendumine Rekombinantse krisantaspaasi mediaanne T on pärast intramuskulaarset manustamist 16 tundi. Keskmine absoluutne biosaadavus intramuskulaarsel manustamisel on 38%. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist on rekombinantse krisantaspaasi jaotusruumala geomeetriline keskmine (%CV) 1,75 l/m2 (14%). Biotransformatsioon Rekombinantne krisantaspaas metaboliseerub eeldatavalt kataboolsete teede kaudu väikesteks peptiidideks. Eritumine Pärast intravenoosset manustamist on rekombinantse krisantaspaasi kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) 0,14 l/h/m2 (20%). Poolväärtusaja geomeetriline keskmine (%CV) on pärast intravenoosset manustamist 8,6 tundi (13%) ja pärast intramuskulaarset manustamist 18,8 tundi (11%). Erirühmad Neeru- või maksakahjustus Enrylaze’iga seotud neeru- või maksakahjustusi ei ole spetsiaalselt uuritud.

Patsientidel, kelle üldbilirubiini sisaldus on ≤ 3 korda üle normi ülempiiri, ei ole annuse kohandamine vajalik ravi ajal. Enrylaze’i kasutamise kohta patsientidel, kelle üldbilirubiini sisaldus on > 3 korda

kuni ≤ 10 korda üle normi ülempiiri, on andmed piiratud.

Annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kellel on olemasolev kerge või mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiini sisaldus > 1 kuni 3 korda üle normi ülempiiri või AST > normi ülempiir). Patsientidel, kellel on olemasolev raske maksakahjustus, on andmed on annuse soovituse toetamiseks ebapiisavad. Patsientidel, kellel on olemasolev kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus, on andmed on annuse soovituse toetamiseks ebapiisavad.

Vanus, kehakaal, kehapindala ja sugu Enrylaze’i farmakokineetikas ei olnud kehakaalul (9 kuni 131 kg) või sool (n = 138 mehed; n = 88 naised) põhinevaid kliiniliselt olulisi erinevusi pärast annuse kohandamist kehapindalaga. Rekombinantse krisantaspaasi jaotusruumala ja kliirens kehapindala suurenedes (0,44 kuni 2,53 m2) suurenevad. Vanus mõjutab imendumise kiiruse konstanti, kusjuures noorematel uuringus osalejatel on imendumise kiiruse konstandi väärtus suurem, mistõttu T saavutatakse varem. Rass Mustanahalistel või afromeeriklastest patsientidel (n = 24) oli kliirens 25% väiksem, mis võib suurendada SAA ekspositsiooni võrreldes populatsiooni keskmise tasemega (n = 226). Afroameeriklaste rühmal ei ole annuse kohandamine vajalik. Hispaaniakeelsetest (n = 73) ja mittehispaaniakeelsetest (n=139) patsientide vahel kliirensis kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud.

Neutraliseerivad antikehad Nagu teistegi asparaginaasi preparaatide puhul, tuvastati korduval annustamisel spetsiifiliste neutraliseerivate antikehade tekkimine.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Uuringus manustati rekombinantset krisantaspaasi intravenoosselt rottide rühmadele kuni 14 päeva järjest. Kõrvaltoimeid, mis olid tüüpilised asparaginaaside suhtes, täheldati eelnevalt ravimata loomadel kontsentratsioonidel, mis olid 3,6 korda suuremad maksimaalsetest kontsentratsioonidest inimesel.

Kartsinogeensuse, mutageensuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole Enrylaze’iga läbi viidud.

Embrüo-loote arengu uuringutes rottidel ja küülikutel tekitas Erwinia chrysanthemi L-asparaginaas emasloomal toksilisust, suurenenud resorptsioone, implantatsioonijärgseid tiinuse katkemisi, embrüo- loote toksilisust ja/või suuri arengu kõrvalekaldeid kliiniliselt täheldatud kontsentratsioonidest madalamatel kontsentratsioonidel (kontsentratsioonide piirväärtused < 1).

Rottide fertiilsuse ja pre- ja postnataalse arengu uuringutes Erwinia chrysanthemi L-asparaginaasiga kõrvaltoimeid fertiilsusele ega arengule ei esinenud, kuid kontsentratsioonid olid kliiniliselt täheldatud kontsentratsioonidest madalamad (kontsentratsioonide piirväärtused < 1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trehaloosdihüdraat Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Dinaatriumvesinikfosfaat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. See hõlmab ka teiste ravimite infundeerimist Enrylaze’iga sama infusioonisüsteemi kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4 aastat.

Kasutusaegse stabiilsuse andmed Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kui avamise/lahjendamise viis välistab mikrobioloogilise saastumise ohu. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Intramuskulaarne preparaat Polüpropüleensüstlas sisalduvate intramuskulaarsete ravimpreparaatide keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 8 tunni jooksul toatemperatuuril (15 °C...25 °C) või 24 tunni jooksul külmkapis (2 °C...8 °C).

Intravenoosne preparaat Intravenoossete ravimpreparaatide kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 12 tunni jooksul toatemperatuuril (15 °C...25 °C) või 24 tunni jooksul külmkapis (2 °C...8 °C). Säilitusajad algavad avamata viaalidest vajaliku mahu väljatõmbamisel. Säilivusaeg polüetüleenist sisevoodriga intravenoosses kotis sisaldab manustamisaega 2 tunni jooksul (vt lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C) püstiasendis.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi selge borosilikaatklaasist viaal, suletud halobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumümbrisega ja lilla plastkaanega. Pakendi suurus: 3 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevaatusabinõud Sobivust on tõestatud järgmiste materjalidega. Teisi materjale ei ole uuritud.

• Polüpropüleenist süstlad;
• PVC-st, polüolefiinist, polüamiidist ja etüleenvinüülatsetaadist intravenoosse infusiooni komplektid.

Valmistamisjuhised

• Määrake kindlaks konkreetse patsiendi kehapindalast olenev Enrylaze’i annus ja viaalide arv lõigu 4.2 kohaselt. Täielikuks annuseks võidakse vajada mitut viaali.
• Võtke vajalik arv Enrylaze’i viaale külmkapist välja. Ärge viaale loksutage. o Iga viaali sisu tuleb kontrollida osakeste suhtes. Kui on näha osakesi ja/või kui vedelik o viaalis ei ole selge, ei tohi seda viaali kasutada.
• Tõmmake vajalik kogus Enrylaze’i süstlasse.

Edasised sammud intravenoosse infusiooni ettevalmistamiseks

• Süstlas ettevalmistatud Enrylaze’i annust tuleb seejärel lahjendada infusioonikotis, mis sisaldab 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.
• Intravenoosseks infusiooniks ettevalmistatud annus peab olema selge vedelik, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. Kui intravenoosseks infusiooniks ettevalmistatud annuses täheldatakse osakesi, ei tohi o lahust kasutada. Mainitud säilivusaeg algab vajaliku koguse viaalist väljatõmbamisest (vt lõik 6.3). o 12- või 24-tunnine säilivusaeg sisaldab soovitatavat 2-tunnist infusiooni kestust. o

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1747/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

AGC Biologics, Inc. (juriidiline nimi CMC Biologics, Inc.) Vandtaarnsvej 83B Soeborg Copenhagen DK-2860 Taani Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enrylaze’ süste-/infusioonilahus, 10 mg / 0,5 ml rekombinantne krisantaspaas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 0,5 ml 10 mg rekombinantse krisantaspaasi lahust.

3. ABIAINED

Trehaloosdihüdraat, naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, polüsorbaat 80 ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus 3 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarseks või intravenoosseks kasutamiseks. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1747/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enrylaze’ süste-/infusioonilahus, 10 mg / 0,5 ml rekombinantne krisantaspaas i.v. või i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU