RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enzalutamide Sandoz 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Enzalutamide Sandoz 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Enzalutamide Sandoz 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg ensalutamiidi. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 58 mg laktoosi (monohüdraadina).

Enzalutamide Sandoz 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg ensalutamiidi. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 116 mg laktoosi (monohüdraadina). INN. Enzalutamidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Enzalutamide Sandoz 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “EN” ja teisel küljel “40”; läbimõõt 11 mm.

Enzalutamide Sandoz 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane, ovaalne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “EN” ja teisel küljel “80”; pikkus 17 mm; laius 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Enzalutamide Sandoz on näidustatud:

• monoteraapiana või kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga kõrge riskiga biokeemilise retsidiveermonoteraapiana või kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga kõrge riskiga biokeemilise retsidiveeruva mittemetastaatilise hormoontundliku eesnärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellele ei sobi päästev kiiritusravi (vt lõik 5.1).uva mittemetastaatilise hormoontundliku eesnärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellele ei sobi päästev kiiritusravi (vt lõik 5.1).
• kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1) metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi ravi täiskasvanud meestel.
• kõrge riskiga mittemetastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi ravi täiskasvanud meestel (vt lõik 5.1).
• metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi ravi täiskasvanud meestel, kellel puuduvad või on vähesed sümptomid pärast androgeen-deprivatsioonravi ning kellel keemiaravi

ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).

• Metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi ravi täiskasvanud meestel, kelle haigus on progresseerunud dotsetakseeliga ravi ajal või järgselt.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ensalutamiidiga peab alustama ja jälgima eesnäärmevähi ravi kogemustega eriarst.

Annustamine Soovitatav annus on 160 mg ensalutamiidi (neli 40 mg õhukese polümeerikattega tabletti või kaks 80 mg õhukese polümeerikattega tabletti) suukaudselt üks kord ööpäevas.

Kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga (castration-resistant prostate cancer, CRPC) või metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga (metastatic hormone- sensitive prostate cancer mHSPC) patsientidel, kellel ei ole teostatud kirurgilist kastratsiooni, tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) analoogiga.

Kõrge riskiga biokeemilise retsidiveeruva (biochemical recurrent BCR) mittemetastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga (non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) patsiente võib ravida Enzalutamide Sandoze LHRH analoogiga või ilma. Patsientidel, kes saavad Enzalutamide Sandoze LHRH analoogiga või ilma, võib ravi peatada, kui PSA on mittemääratav (< 0,2 ng/ml) pärast 36 nädalast ravi. Ravi tuleb uuesti alustada, kui PSA on suurenenud ≥ 2,0 ng/ml-ni patsientidel, kellel oli eelnevalt teostatud radikaalne prostatektoomia, või ≥ 5,0 ng/ml-ni patsientidel, kes said eelnevalt esmast kiiritusravi. Kui PSA on määratav (≥ 0,2 ng/ml) pärast 36 ravinädalat, tuleb ravi jätkata (vt lõik 5.1).

Kui patsient unustab Enzalutamide Sandozt võtta tavapärasel ajal, tuleb ettenähtud annus võtta tavapärasele ajale võimalikult lähedasel ajal. Kui patsient unustab annuse võtmise terveks päevaks, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Kui patsiendil tekib ≥ 3. taseme toksilisus või talumatu kõrvaltoime, tuleb annuse võtmine katkestada üheks nädalaks või kuni sümptomid vähenevad kuni ≤ 2. tasemeni ning seejärel vajadusel jätkata kas sama või vähendatud annusega (120 mg või 80 mg).

Kasutamine koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega Kasutamist koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega tuleb võimalusel vältida. Kui patsiendile tuleb samaaegselt manustada tugevat CYP2C8 inhibiitorit, tuleb ensalutamiidi annust vähendada 80 mg- ni üks kord ööpäevas. Kui tugeva CYP2C8 inhibiitori samaaegne manustamine katkestatakse, tuleb ensalutamiidi annus tõsta uuesti selle väärtuseni, mida võeti enne tugeva CYP2C8 inhibiitori manustamise algust (vt lõik 4.5). Eakad Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A, B või C) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski on raske maksakahjustusega patsientidel täheldatud ensalutamiidi poolväärtusaja suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Neerukahjustus Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ensalutamiid on näidustatudCRPC, mHSPC) ja kõrge riskiga BCR nmHSPC-ga täiskasvanud meestele ning sellel puudub asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis Enzalutamide Sandoz on suukaudseks manustamiseks. Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi tükeldada, purustada ega närida, vaid need tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse veega ning neid võib võtta koos toiduga või ilma. Tableti lõikamine, purustamine ja närimine tekitab suus ebameeldiva maitse. Ravimi polümeerikatte purunemisel võib ravimi toimeaine kiiresti laguneda ja võib patsiendil või hooldajal nahaärrituse tekitada. See võib mõjutada ka ravimi absorptsiooni ja põhjustada vale annustamise.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõigud 4.6 ja 6.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambihoogude oht Ensalutamiidi kasutamist on seostatud krambihoogude tekkega (vt lõik 4.8). Ravi jätkamine patsientidel, kellel esinevad krambihood, tuleb otsustada iga ravijuhu korral eraldi.

Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom Entsalutamiidiga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) teket (vt lõik 4.8). PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, mis võib avalduda kiiresti arenevate sümptomitena, muuhulgas krambihood, peavalu, segasus, pimedus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, eelistatavalt magnetresonantstomograafia (MRI). Patsientidel, kellel tekib PRES, on soovitatav ravi Enzalutamide Sandoz’ega lõpetada.

Teised esmased pahaloomulised kasvajad Kliinilistes uuringutes on ensalutamiidiga ravitud patsientidel teatatud teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtudest. 3. faasi kliinilistes uuringutes olid ensalutamiidiga ravitud patsientide kõige sagedamini teatatud ja platseebost suuremad nähud põievähk (0,3%), jämesoole adenokartsinoom (0,2%), üleminekurakk-kartsinoom (0,2%).

Patsientidele tuleb soovitada pöörduda viivitamatult arsti poole, kui nad avastavad seedetrakti veritsuse märke, makroskoopilise hematuuria või muid sümptomeid, nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Kasutamine koos teiste ravimitega Ensalutamiid on tugev ensüümide indutseerija ja võib põhjustada paljude levinud ravimite toime vähenemist (vt näiteid lõigus 4.5). Seetõttu on ensalutamiidi ravi alustamisel vajalik ülevaade teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest. Üldiselt tuleb vältida samaaegset ensalutamiidi kasutamist koos ravimitega, mis on paljude metabolismis osalevate ensüümide või transporterite suhtes tundlikud substraadid (vt lõik 4.5), kui nende ravitoime on patsiendi jaoks väga oluline ning kui annust ei saa kas tõhususe jälgimise või plasmakontsentratsioonide tõttu kergesti kohandada.

Vältida tuleb kooskasutamist varfariini ja kumariinisarnaste antikoagulantidega. Kui Enzalutamide Sandoz’t manustatakse koos antikoagulandiga, mis metaboliseerub CYP2C9 vahendusel (nt varfariin või atsenokumarool), tuleb läbi viia täiendav rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) jälgimine (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, sest selles patsiendirühmas ei ole ensalutamiidi uuritud.

Raske maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel on täheldatud ensalutamiidi poolväärtusaja suurenemist, mis võib olla seotud ravimi suurenenud jaotumisega kudedes. Selle nähtuse kliiniline olulisus ei ole teada. Siiski on tasakaalukontsentratsiooni saavutamise, maksimaalse farmakoloogilise toime kui ka ensüüminduktsiooni tekke ja kahanemise aeg (vt lõik 4.5) pikenenud.

Hiljutine kardiovaskulaarne haigus III faasi uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli hiljuti olnud müokardi infarkt (viimase 6 kuu jooksul) või ebastabiilne stenokardia (viimase 3 kuu jooksul), südamerike New Yorgi Südameliidu klass (NYHA) III või IV, v.a juhul kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) ≥ 45%, bradükardia või ravi mittesaanud hüpertensioon. Enzalutamide Sandoz’t sellistele patsientidele välja kirjutades tuleb seda arvesse võtta.

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli Patsientidel, kellel on esinenud või esinevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik 4.5) tuleb arstidel hinnata kasu/riski suhet, sealhulgas võimalikku torsade de pointes’i esinemist enne ravi alustamist Enzalutamide Sandoz’ega.

Enzalutamide Sandoz’e ja tsütotoksilise keemiaravi samaaegse kasutamise ohutus ja tõhusus ei ole tõestatud. Ensalutamiidi koosmanustamisel puudub kliiniliselt oluline toime intravenoosselt manustatava dotsetakseeli farmakokineetikale (vt lõik 4.5); sellegipoolest ei saa välistada dotsetakseeli indutseeritud neutropeenia esinemissageduse suurenemist.

Rasked nahaga seotud kõrvaltoimed Ensalutamiidi raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga. Ravimi väljakirjutamisel tuleb patsiente teavitada nähtudest ja sümptomitest ja neid tuleb hoolikalt jälgida nahareaktsioonide suhtes.

Kui tekivad sellele reaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ensalutamiidi kasutamine viivitamatult lõpetada ja kaaluda sobiva alternatiivse ravi kasutamist.

Ülitundlikkusreaktsioonid Ensalutamiidi kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mis avalduvad selliste sümptomitena nagu (kuid mitte ainult) lööve või näo, keele, huulte või neelu turse (vt lõik 4.8). Ensalutamiidi kasutamisel on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest.

Ravimi ravimvormiga seotud düsfaagia Patsientidel on esinenud raskusi ensalutamiidi tablettide allaneelamisega, sealhulgas on teatatud lämbumisest. Patsientidel tuleb soovitada neelata tabletid tervelt alla koos piisava koguse veega.

Enzalutamide Sandoz monoteraapiana kõrge riskiga BCR nmHSPC patsientidel EMBARK uuringu tulemused viitavad sellele, et ensalutamiid monoteraapiana ja kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga ei ole samaväärsed ravivõimalused kõrge riskiga BCR nmHSPC patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ensalutamiid kombinatsioonis androgeeni-deprivatsioonraviga peetakse eelistatud ravivõimaluseks, välja arvatud juhtudel, kui androgeenide deprivatsioonravi lisamine võib põhjustada vastuvõetamatut toksilisust või riski. Enzalutamide Sandoz sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Enzalutamide Sandoz sisaldab naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol ( 23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik mõju ensalutamiidi toimele CYP2C8 inhibiitorid CYP2C8 mängib tähtsat rolli ensalutamiidi eliminatsioonis ja selle aktiivse metaboliidi tekkes. Tugeva CYP2C8 inhibiitori gemfibrosiili suukaudse manustamise järel (600 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanud tervetele meestele tõusis ensalutamiidi AUC 326%, C aga alanes 18%. Sidumata ensalutamiidi ja sidumata aktiivse metaboliidi summas tõusis AUC 77% ja C vähenes 19%. Tugevaid CYP2C8 inhibiitoreid (nt gemfibrosiil) tuleb ensalutamiidiga ravi ajal vältida või kasutada ettevaatlikult. Kui patsiendile tuleb samaaegselt manustada tugevat CYP2C8 inhibiitorit, tuleb ensalutamiidi annust vähendada 80 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). CYP3A4 inhibiitorid CYP3A4 mängib ensalutamiidi metabolismis vähetähtsat rolli. Tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli suukaudse manustamise järel (200 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanud tervetele meestele tõusis ensalutamiidi AUC 41%, C aga jäi samaks. Sidumata ensalutamiidi ja sidumata aktiivse metaboliidi summas tõusis AUC 27% ja C jäi taas samaks. Enzalutamide Sandoz’e samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik. CYP2C8 ja CYP3A4 indutseerijad Mõõduka CYP2C8 ja tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (600 mg üks kord ööpäevas) suukaudse manustamise järel tervetele meestele vähenes ensalutamiidi ja aktiivse metaboliidi AUC 37%, samas kui C jäi muutumatuks. Annuse kohandamine ei ole vajalik, kui Enzalutamide Sandoz´t manustatakse koos CYP2C8 või CYP3A4 indutseerijatega. Ensalutamiidi potentsiaalne mõju teiste ravimite toimele Ensüümide induktsioon Ensalutamiid on tugev ensüümide indutseerija ning suurendab paljude ensüümide ja transporterite sünteesi; seetõttu on võimalik koostoime nende ensüümide või transporterite substraatideks olevate paljude levinud ravimitega. Plasmakontsentratsioonide vähenemine võib olla märkimisväärne ning põhjustada kliinilise toime kadumist või vähenemist. Esineb ka aktiivsete metaboliitide kontsentratsiooni suurenemise risk. Ensüümid, mis võivad olla indutseeritud, on muuhulgas CYP3A maksas ja sooles, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja uridiin-5’-disfosfo-glukuronosüültransferaas (UGT-d – glukuroniidi konjugeerivad ensüümid). Indutseerida võidakse ka mõningaid transportereid, nt multiresistentsusega seostatavat valku 2 (MRP2) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1). In vivo uuringud on näidanud, et ensalutamiid on tugev CYP3A4 indutseerija ning CYP2C9 ja CYP2C19 mõõdukas indutseerija. Ensalutamiidi koosmanustamine (160 mg üks kord ööpäevas) sensitiivsete CYP substraatide ühekordsete suukaudsete annustega eesnäärmevähiga patsientidele andis tulemuseks 86% vähenemise midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC-s, 56% vähenemise S- varfariini (CYP2C9 substraat) AUC-s ning 70% vähenemise omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC-s. Indutseerida võidakse ka UGT1A1. Metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidega läbi viidud kliinilises uuringus puudus ensalutamiidil (160 mg üks kord ööpäevas) kliiniliselt oluline toime intravenoosselt manustatud dotsetakseeli (75 mg/m2 infusioonina iga 3 nädala järel) farmakokineetikale. Dotsetakseeli AUC vähenes 12% [geomeetriliste keskmiste suhe (GMR) = 0,882 (90% usaldusvahemik: 0,767; 1,02)], samas kui C vähenes 4% [GMR = 0,963 (90% usaldusvahemik: 0,834; 1,11)]. Eeldatavasti tekivad koostoimed teatud ravimitega, mis elimineeritakse metaboolselt või aktiivse transpordi teel. Kui nende ravitoime on patsiendi jaoks väga oluline ning annust ei saa kas tõhususe jälgimise või plasmakontsentratsioonide tõttu kergesti kohandada, siis tuleb neid ravimeid vältida või kasutada ettevaatusega. Paratsetamooli manustamise järel tekkiv maksakahjustuse risk on ilmselt suurem patsientidel, keda samaaegselt ravitakse ensüüme indutseerivate ravimitega. Ravimirühmad, mida see võib mõjutada, on teiste hulgas:

• valuvaigistid (nt fentanüül, tramadool)
• antibiootikumid (nt klaritromütsiin, doksütsükliin)

• vähivastased ained (nt kabasitakseel)
• antiepileptikumid (nt karbamasepiin, klonasepaam, fenütoiin, primidoon, valproehape)
• antipsühhootikumid (nt haloperidool)
• antitrombootikumid (nt atsenokumarool, varfariin, klopidogreel)
• beetablokaatorid (bisoprolool, propranolool)
• kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, verapamiil)
• südameglükosiidid (nt digoksiin)
• kortikosteroidid (nt deksametasoon, prednisoloon)
• HIV-viirusevastased ained (nt indinaviir, ritonaviir)
• hüpnootikumid (diasepaam, midasolaam, zolpideem)
• immunosupressandid (nt takroliimus)
• prootonpumba inhibiitorid (nt omeprasool)
• CYP3A4 poolt metaboliseeritavad statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin)
• kilpnäärmehormoonid (nt levotüroksiin)

Ensalutamiidi täielik indutseeriv potentsiaal ei pruugi avalduda enne kui ligikaudu 1 kuu pärast ravi algust, kui saavutatakse ensalutamiidi stabiilne plasmakontsentratsioon, ehkki mõned indutseerivad toimed võivad avalduda ka varem. Patsiente, kes võtavad CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1 substraadiks olevaid ravimeid, tuleb hinnata farmakoloogilise toime võimaliku kao (aktiivsete metaboliitide tekke korral ka suurenemise) osas esimese kuu jooksul alates ensalutamiidiga ravi algusest ning vajadusel tuleb kaaluda annuse kohandamist. Ensalutamiidi pikka poolväärtusaega (5,8 päeva, vt lõik 5.2) arvestades võib toime ensüümidele kesta kuu aega või kauemgi pärast ensalutamiidi võtmise lõpetamist. Ensalutamiidiga ravi lõpetamisel võib osutuda vajalikuks samaaegselt võetava ravimi annuse järkjärguline vähendamine.

CYP1A2 ja CYP2C8 substraadid Ensalutamiid (160 mg üks kord ööpäevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulist toimet kofeiini (CYP1A2 substraat) ega pioglitasooni (CYP2C8 substraat) AUC ega C näitajates. Pioglitasooni AUC tõusis 20%, C vähenes 18%. Kofeiini AUC ja C vähenesid vastavalt 11% ja 4%. CYP1A2 või CYP2C8 max max substraadi samaaegsel manustamisel Enzalutamide Sandoz’ega ei ole vajalik annuse kohandamine. P-gp substraadid In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid võib olla väljavoolutransporteri P-gp inhibiitor. Eesnäärmevähiga patsientide uuringus, kellele manustati enne ensalutamiidi tasakaalukontsentratsioonil ja sellega samaaegselt (samaaegne manustamine järgnes 160 mg ensalutamiidi manustamisele üks kord ööpäevas vähemalt 55 päeva jooksul) valitud P-gp substraadi digoksiini ühekordne suukaudne annus, täheldati ensalutamiidil kerget inhibeerivat toimet P-gp-le. Digoksiini AUC ja C suurenesid vastavalt 33% ja 17%. Ensalutamiidi toimet P-gp substraatidele ei ole in vivo hinnatud; kuid kliinilise uuringu tingimustes võib ensalutamiid olla P-gp indutseerija läbi tuuma pregnaanretseptori (PXR) aktivatsiooni. Digoksiini plasmakontsentratsiooni mõõdeti valideeritud vedelikkromatograafia ja tandem-massispektromeetriga. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimeid, mis on P-gp substraadid (nt kolhitsiin, dabigatraaneteksilaat, digoksiin), tuleb kasutada ettevaatlikult, kui neid manustatakse Enzalutamide Sandoz’ega koos, ja nende optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks võib olla vajalik annuse kohandamine. Laborianalüüsi häirimine Plasma digoksiinisisalduse näilist suurenemist täheldati kemoluminestsentse mikroosakeste immuunanalüüsil (CMIA) ensalutamiidiga ravitavatel patsientidel, sõltumata ravist digoksiiniga. CMIA-ga saadud plasma digoksiinisisalduse vastuseid tuleb seepärast tõlgendada ettevaatlikult ja kinnitada muud tüüpi analüüsiga enne mis tahes otsuste tegemist digoksiini annuse kohta. BCRP substraadid Tasakaalukontsentratsioonil ei põhjustanud ensalutamiid valitud rinnavähiresistentse valgu (BCRP) substraadi rosuvastatiini kontsentratsioonis kliiniliselt olulist muutust eesnäärmevähiga patsientidel, kellele manustati enne ensalutamiidi ja sellega samaaegselt (samaaegne manustamine järgnes 160 mg

ensalutamiidi manustamisele üks kord ööpäevas vähemalt 55 päeva jooksul) valitud BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordne suukaudne annus. Rosuvastatiini AUC vähenes 14% ja C suurenes 6%. BCRP substraadi manustamisel koos ensalutamiidiga ei ole annuse kohandamine vajalik. MRP2, OAT3 ja OCT1 substraadid In vitro andmete põhjal ei saa välistada MRP2 (sooles), samuti orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) ja orgaanilise katioonide transporteri 1 (OCT1) (süsteemset) inhibeerimist. Teoreetiliselt on võimalik ka nende transporterite induktsioon ning koondtoime on hetkel teadmata.

Ravimid, mis pikendavad QT-intervalli Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, siis tuleb Enzalutamide Sandoz’e samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või ravimitega, mis võivad põhjustada torsade de pointes‘t, näiteks nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne, hoolikalt kaaluda (vt lõik 4.4).

Toidu mõju ensalutamiidi toimele Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju ensalutamiidi toime ulatusele. Kliinilistes katsetes manustati ensalutamiidi toiduga arvestamata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Puuduvad andmed ensalutamiidi kasutamisest rasedatel ning see ravim ei ole mõeldud kasutamiseks fertiilses eas naistel. See ravim võib kahjustada sündimata last või põhjustada raseduse katkemist rasedatel naistel (vt lõigud 4.3, 5.3 ja 6.6).

Kontratseptsioon meestel ja naistel Pole teada, kas ensalutamiid või selle metaboliidid esinevad seemnevedelikus. Kui patsient on seksuaalsuhtes raseda naisega, tuleb ensalutamiidiga ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast selle lõppu kasutada kondoomi. Kui patsient astub seksuaalsuhtesse fertiilses eas naisega, tuleb ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast selle lõppu kasutada kondoomi ja veel mõnd rasestumisvastast vahendit. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus Ensalutamiid ei ole mõeldud kasutamiseks naistel. Ensalutamiid on vastunäidustatud naistele, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõigud 4.3, 5.3 ja 6.6).

Imetamine Ensalutamiid ei ole mõeldud kasutamiseks naistel. Ei ole teada, kas ensalutamiid eritub inimese rinnapiima. Ensalutamiid ja/või selle metaboliidid erituvad roti piima (vt lõik 5.3). Fertiilsus Loomkatsed on näidanud ensalutamiidi toimet isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enzalutamide Sandoz võib mõjutada mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna on teatatud psühhiaatrilistest ja neuroloogilistest juhtudest, sh krambihoogudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada psühhiaatriliste või neuroloogiliste nähtude tekkevõimalusest autojuhtimise ja masinatega töötamise ajal. Uuringuid ensalutamiidi toime hindamise kohta auto juhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on asteenia/väsimus, kuumahood, hüpertensioon, luumurrud ja kukkumine. Teised olulised kõrvaltoimed on kognitiivsed häired ja neutropeenia.

Krambihooge esines 0,6% ensalutamiidiga ravitud patsientidest, 0,2% platseebot saanud patsientidest ja 0,3% bikalutamiidiga ravitud patsientidest.

Ensalutamiidiga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi juhtusid (vt lõik 4.4). Ensalutamiidiga ravi ajal on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kliiniliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimed on allpool toodud esinemissageduse järgi. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemide Kõrvaltoime ja sagedus klass Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: leukopeenia, neutropeenia häired Teadmata*: trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Teadmata*: näo turse, keele turse, huulte turse, neelu Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata*: vähenenud söögiisu

Psühhiaatrilised häired Sage: ärevus Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, mälu halvenemine, amneesia, Südame häired Sage: südame isheemiatõbi† Vaskulaarsed häired Väga sage: kuumahood, hüpertensioon Seedetrakti häired Teadmata*: düsfaagia∞ , iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus Naha ja nahaaluskoe Sage: kuiv nahk, pruritus kahjustused Teadmata*: Stevensi-

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage: luumurrud‡ kahjustused Teadmata*: müalgia, lihasspasmid, lihasnõrkus, seljavalu

Reproduktiivse süsteemi ja Sage: günekomastia, rinnanibu valu# , rindade tundlikkus# rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage: asteenia,väsimus manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Väga sage: kukkumine protseduuri tüsistused * Turuletulekujärgsed spontaansed teatised. ¥ Vastavalt kitsa standardiseeritud MedDRA päringu hinnangule „krambid“, sealhulgas krambid, grand mal krambid, komplekssed partsiaalsed krambihood, partsiaalsed krambihood ja status epilepticus. See hõlmab harvad juhud, kus krambihood koos tüsistustega põhjustasid surma.

† Vastavalt kitsa standardiseeritud MedDRA päringu hinnnangule „müokardi infarkt“ ja „muud isheemilised südamehaigused“, sealhulgas järgmised eelistatud terminid, mida täheldati vähemalt kahel patsiendil randomiseeritud platseebokontrolliga 3. faasi uuringus: stenokardia, koronaararteri haigus, müokardiinfarkt, äge müokardiinfarkt, äge koronaarsündroom, ebastabiilne stenokardia, müokardi isheemia ja ateroskleroosne koronaararter. ‡ Hõlmab kõiki eelistatud termineid sõnaga „luumurd“ luudes. # Ensalutamiidi kõrvaltoimed monoteraapiana. ∞ On teatatud düsfaagiat, sealhulgas lämbumist. (vt lõik 4.4)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Krambihood Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud 5110-st patsiendist, keda raviti 160 mg ensalutamiidi ööpäevase annusega, esines krambihooge 31 patsiendil (0,6%); platseebot saavatest patsientidest esines krambihooge neljal patsiendil (0,1%) ja bikalutamiidi saavatest patsientidest ühel patsiendil (0,3%). Annus näib olevat krambiriski puhul oluline näitaja, nagu näitavad prekliinilised andmed ja annuse suurendamise uuringu andmed. Patsiendid, kellel olid anamneesis krambihood või krambivalmidus, jäeti kontrolliga kliinilistest uuringutest välja.

9785-CL-0403 (UPWARD) üheharulises uuringus, milles hinnati krambihoogude esinemist patsientidel, kellel olid soodustavad tegurid krambihoogude tekkeks (1,6% olid varasemalt esinenud krambihood), esinesid krambihood kaheksal patsiendil 366-st (2,2%) ensalutamiidiga ravitud patsientidest. Ravi kestuse mediaan oli 9,3 kuud. Mehhanism, mille abil ensalutamiid krambiläve alandada võib, ei ole teada, aga see võib olla seotud in vitro uuringutest saadud andmetega, mis näitavad, et ensalutamiid ja selle aktiivne metaboliit seonduvad gammaaminovõihappe (GABA) poolt vahendatud kloriidikanaliga ja võivad selle tegevust inhibeerida.

Südame isheemiatõbi Randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes esines südame isheemiatõbi 3,5% ensalutamiidiga ja ADT-ga ravitud patsientidest võrreldes 2% platseebo ja ADT-ga ravitud patsientidega. 14 (0,4%) ensalutamiidi ja ADT-ga ravitud patsiendil ja kolmel (0,1%) platseebot ja ADT-d saanud patsiendil esines südame isheemiatõbi, mis tõi kaasa surma.

EMBARK-i uuringus esines südame isheemiatõbi 5,4%-l patsientidest, keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga, ja 9%-l patsientidest, keda raviti ensalutamiidiga monoteraapiana. Mitte ühelgi patsientidest, keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga, ja ühel patsiendil (0,3%), keda raviti ensalutamiidiga monoteraapiana, oli südame isheemiatõbi, mis põhjustas surma.

Günekomastia EMBARK-i uuringus täheldati günekomastiat (kõik raskusastmed) 29 patsiendil 353-st (8,2%), keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga, ja 159 patsiendil 354-st (44,9%), keda raviti ensalutamiidiga monoteraapiana. 3. või kõrgema raskusastmega günekomastiat ei täheldatud patsientidel, keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga, ja seda täheldati 3 patsiendil (0,8%), keda raviti ensalutamiidiga monoteraapiana.

Rinnanibu valu EMBARK-i uuringus täheldati rinnanibu valu (kõik raskusastmed) 11 patsiendil 353-st (3,1%), keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga, ja 54 patsiendil 354-st (15,3%), keda raviti ensalutamiidiga monoteraapiana. 3. või kõrgema raskusastmega rinnanibu valu ei täheldatud patsientidel, keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga või ensalutamiidiga monoteraapiana.

Rindade tundlikkus EMBARK-i uuringus täheldati rindade tundlikkust (kõik raskusastmed) 5 patsiendil 353-st (1,4%), keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga, ja 51 patsiendil 354-st (14,4%), keda raviti ensalutamiidiga monoteraapiana. 3. või kõrgema raskusastmega rindade tundlikkust ei täheldatud patsientidel, keda raviti ensalutamiidi ja leuproliidiga või ensalutamiidiga monoteraapiana.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ensalutamiidi jaoks puuduvad antidoodid. Üleannustamise korral tuleb ravi ensalutamiidiga lõpetada ning rakendada üldiseid toetavaid meetmeid, arvestades 5,8-päevase poolväärtusajaga. Üleannustamise järgselt võib patsientidel olla suurenenud risk krambihoogude tekkeks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, antiandrogeenid ATC-kood: L02BB04.

Toimemehhanism Eesnäärmevähk on teadaolevalt androgeentundlik ning reageerib androgeeniretseptorite signaalide inhibeerimisele. Hoolimata madalast või isegi tuvastamatust seerumi androgeenisisaldusest soodustab androgeeniretseptori signaal jätkuvalt haiguse progresseerumist. Kasvajarakkude kasvu stimuleerimine androgeeniretseptori kaudu nõuab tuumalokalisatsiooni ja DNA sidumist. Ensalutamiid on androgeeniretseptori signaalide tugev inhibiitor, mis blokeerib mitu etappi androgeeniretseptori signaalteest. Ensalutamiid inhibeerib konkureerivalt androgeenide seondumise androgeeniretseptoritega ja sellest tulenevalt inhibeerib aktiveeritud retseptorite tuumatranslokatsiooni ning inhibeerib aktiveeritud androgeeniretseptori liitumist DNA-ga isegi androgeeniretseptorite üleekspressiooni ning antiandrogeenidele resistentsete eesnäärmevähi rakkude korral. Ravi ensalutamiidiga vähendab eesnäärmevähi rakkude kasvu ja võib indutseerida vähirakkude surma ja kasvaja regressiooni. Prekliinilistes uuringutes puudus ensalutamiidil androgeeniretseptorite agonistlik toime.

Farmakodünaamilised toimed III faasi kliinilistes uuringutes (AFFIRM) patsientidega, kellel varasem dotsetakseeliga kemoteraapia tulemusi ei andnud, vähenes 54%-l ensalutamiidiga ravitud patsientidel eesnäärmespetsiifilise antigeeni (PSA) tase algtasemega võrreldes vähemalt 50%; platseebot saanud patsientidest esines see vaid 1,5%- l.

Teises III faasi kliinilises uuringus (PREVAIL) varem kemoteraapiat mittesaanud patsientidel esines ensalutamiidi saavatel patsientidel oluliselt kõrgem PSA ravivastuse määr (määratletud kui ≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega), võrreldes platseebot saavate patsientidega 78,0% versus 3,5% (erinevus = 74,5%, p < 0,0001).

II faasi kliinilises uuringus (TERRAIN) varem kemoteraapiat mittesaanud patsientidel esines ensalutamiidi saavatel patsientidel oluliselt kõrgem PSA ravivastuse määr (määratletud kui ≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega), võrreldes bikalutamiidi saavate patsientidega 82,1% versus 20,9% (erinevus = 61,2%, p < 0,0001).

Üheharulises uuringus (9785-CL-0410) oli eelnevalt vähemalt 24 nädalat abiraterooniga (pluss prednisooniga) ravitud patsientidel 22,4%-l ≥ 50% PSA tasemete langus algnäitajatest. Vastavalt eelnevale kemoteraapia anamneesile oli patsientide tulemuse osakaal ≥ 50% langus PSA tasemetes 22,1% ja 23,2% vastavalt eelnevalt kemoteraapiat mittesaanud ja saanud patsientide rühmas.

Mittemetastaatilise ja metastaatilise CRPC kliinilises uuringus MDV3100-09 (STRIVE) ilmnes ensalutamiidi saanud patsientidel oluliselt kõrgem üldine kinnitatud PSA ravivastuse määr (mida määratleti kui ≥ 50% vähenemist võrreldes algväärtusega) kui bikalutamiidi saanud patsientidel, 81,3%

versus 31,3% (erinevus = 50,0%, p < 0,0001).

Mittemetastaatilise CRPC kliinilises uuringus MDV3100-14 (PROSPER) ilmnes ensalutamiidi saanud patsientidel oluliselt kõrgem kinnitatud PSA ravivastuse määr (mida määratleti kui ≥ 50% vähenemist võrreldes algväärtusega) kui platseebot saanud patsientidel, 76,3% versus 2,4% (erinevus = 73,9%, p < 0,0001). Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ensalutamiidi efektiivsus tõestati kolmes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], kus osalesid progressiivse eesnäärmevähiga patsiendid, kellel oli haiguse progresseerumine androgeen- deprivatsioonraviga [LHRH analoog või pärast bilateraalset orhidektoomiat]. Uuringusse PREVAIL kaasati metastaatilise CRPC-ga varem kemoteraapiat mittesaanud patsiendid, samas kui uuringusse AFFIRM kaasati metastaatilise CRPC-ga patsiendid, kes olid varem dotsetakseeli saanud, ning uuringusse PROSPER kaasati mittemetastaatilise CRPC-ga patsiendid. Ravimi efektiivsus mHSPC-ga patsientidel tõestust ka ühes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Teises randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises 3. faasi kliinlises uuringus [MDV3100-13 (EMBARK)] määrati kindlaks efektiivsus kõrge riskiga BCR nmHSPC-ga patsientidel. Kõik patsiendid said ravi LHRH analoogiga või neile tehti kahepoolne orhidektoomia, kui ei ole teisiti märgitud.

Aktiivse ravi rühmas manustati Enzalutamide Sandoz’t suukaudselt annuses 160 mg ööpäevas. Viies kliinilises uuringus (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM ja PREVAIL) anti kontrollrühma patsientidele platseebot ning patsientidelt nõutud prednisooni võtmist.

Ainuüksi PSA sisalduse muutus seerumis ei anna veel põhjust eeldada kliinilist kasu. Seetõttu soovitati viies uuringus osalenud patsientidel jätkata uuringuravimi kasutamist kuni ravi peatamise või katkestamise kriteeriumitele vastamiseni (üksikasjad mõlema uuringu kohta allpool).

MDV3100-13 (EMBARK) uuring (kõrge riskiga BCR mittemetastaatilise HSPC-ga patsiendid)

EMBARK-i uuringus osales 1068 kõrge riskiga BCR nmHSPC patsienti, kes randomiseeriti 1 : 1 : 1, saama ravi ensalutamiidiga suu kaudu annuses 160 mg üks kord ööpäevas samaaegselt ADT-ga (N = 355), ensalutamiidiga suu kaudu annuses 160 mg üks kord ööpäevas avatud monoteraapiana (N = 355) või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas samaaegselt ADT-ga (N = 358) (ADT määratletud kui leuproliid). Kõigil patsientidel oli eelnevalt otsustavat ravi radikaalse prostatektoomiana või kiiritusravi (sh brahhüteraapia) või mõlemaga paranemise eesmärgil. Patsientidel pidi olema sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil ülevaatamise (BICR) teel kinnitatud mittemetastaatiline haigus ja kõrge riskiga biokeemiline retsidiveerumine (määratletud PSA kahekordistumise ajana ≤ 9 kuud). Patsientidel pidid olema samuti PSA väärtused ≥ 1 ng/ml, kui neil oli eelnev radikaalne prostatektoomia (kiiritusraviga või ilma) eesnäärmevähi esmase ravina, või PSA väärtused vähemalt 2 ng/ml üle madalaima väärtuse, kui nad said eelnevalt ainult kiiritusravi. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli eelnevalt teostatud prostatektoomia ja kes olid uuringuarsti hinnangul sobivad kiiritusravi kandidaadid.

Patsiendid stratifitseeriti PSA skriinimise (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), PSA kahekordistumise aja (≤ 3 kuud versus > 3 kuud kuni ≤ 9 kuud) ja eelneva hormoonravi (eelnev hormoonravi vs. puudub eelnev hormoonravi) alusel. Patsientidel, kelle PSA väärtused olid mittemääratavad (< 0,2 ng/ml) 36. nädalal, peatati ravi 37. nädalal ja seejärel taasalustati, kui PSA väärtused suurenesid ≥ 2,0 ng/ml-ni eelneva prostatektoomiaga patsientidel või ≥ 5,0 ng/ml-ni eelneva prostatektoomiata patsientidel. Patsientidel, kelle PSA väärtused olid määratavad 36. nädalal (≥ 0,2 ng/ml), jätkus ravi peatamiseta kuni ravi püsiva lõpetamise kriteeriumide täitmiseni. Ravi lõpetati püsivalt, kui tsentraliseeritud ülevaatamise teel kinnitati radiograafilise progressiooni arenemine pärast esialgset lokaalset leidu. Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid kolme ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Üldine mediaanne vanus randomiseerimisel oli 69 aastat (vahemik: 49,0...93,0). Enamik patsiente kogupopulatsioonis olid europiidsed (83,2%), 7,3% asiaadid ja 4,4% negroidsed. Mediaanne PSA kahekordistumise aeg oli 4,9 kuud. Seitsekümmend neli protsenti patsientidest oli eelnevalt otsustav ravi radikaalse

prostatektoomiaga, 75% patsientidest said eelnevalt kiiritusravi (sh brahhüteraapia) ja 49% patsientidest oli eelnevalt teostatud mõlemad ravid. Kolmekümne kahel protsendil patsientidest oli Gleasoni näit ≥ 8. Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG PS) süsteemi skoor oli 0 92%-l patsientidest ja 1 8%-l patsientidest uuringusse kaasamisel.

Metastaasivaba elulemus (metastasis-free survival, MFS) patsientidel, kes said randomiseeritult ensalutamiidi ja ADT-d, võrreldes patsientidega, kes said randomiseeritult platseebot ja ADT-d, oli esmane tulemusnäitaja. Metastaasivaba elulemus määratleti ajana randomisatsioonist radiograafilise progressioonini või surmana uuringus olenevalt sellest, milline sündmus toimus esimesena.

Kordsustestitud teisesed tulemusnäitajad, mida hinnati, olid aeg PSA progressioonini, aeg antineoplastilise ravi esimese kasutuseni ja üldine elulemus. Teine kordsustestitud teisene tulemusnäitaja oli MFS patsientidel, kes randomiseeriti saama ensalutamiidi monoteraapiana, võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti saama platseebot ja ADT-d. Ensalutamiidi ja ADT puhul ja monoteraapiana ilmnes MFS-i statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseebo ja ADT-ga. Põhilised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 2.

Ensalutamiidi ja ADT puhul ja monoteraapiana ilmnes MFS-i statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseebo ja ADT-ga. Põhilised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 2. Tabel 2. Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte patsientidel, keda raviti kas ensalutamiidi ja ADT-ga või ensalutamiidiga monoteraapiana EMBARK-i uuringus (ravikavatsuslik analüüs).

Metastaasivaba elulemus1 Juhtumite arv (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7) Mediaan, kuud (95% NR (NR, NR) NR (85,1; NR) NR (NR, NR) CI)3 Riskitiheduste suhe 0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0.46; 0.87) võrreldes platseebo ja ADT-ga (95% CI)4 P-väärtus võrdluseks p < 0,0001 -- p = 0,0049 platseebo ja ADT-ga5 Aeg PSA progressioonini6 Juhtumite arv (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4) Mediaan, kuud (95% NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) CI)3 Riskitiheduste suhe 0,07 (0,03; 0.14) -- 0,33 (0,23; 0,49) võrreldes platseebo ja ADT-ga (95% CI)4 P-väärtus võrdluseks p < 0,0001 -- p < 0,0001 platseebo ja ADT-ga5 Aeg uue kasvajavastase ravi alustamiseni Juhtumite arv (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7) Mediaan, kuud (95% NR (NR, NR) 76,2 (71,3; NR) NR (NR, NR) CI)3 Riskitiheduste suhe 0,36 (0,26; 0.49) -- 0,54 (0,41; 0,71) võrreldes platseebo ja ADT-ga (95% CI)4 P-väärtus võrdluseks p < 0,0001 -- p < 0,0001 platseebo ja ADT-ga5 Üldine elulemus8 Juhtumite arv (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8) Mediaan, kuud (95% NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) CI)3

Riskitiheduste suhe 0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17) võrreldes platseebo ja ADT-ga (95% CI)4 P-väärtus võrdluseks p = 0,01539 -- p = 0,23049 platseebo ja ADT-ga5 1. Mediaanne järelravi aeg 61 kuud. 2. Varaseima soodustava sündmuse alusel (radiograafiline progressioon või surm). 3. Kaplani-Meieri hinnangute alusel. 4. Riskitiheduste suhe põhineb Cox'i regressioonimudelil, mis on stratifitseeritud, PSA skriinimise, PSA kahekordistumise aja ja eelneva hormoonravi alusel. 5. Kahepoolne P-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, PSA skriinimise, PSA kahekordistumise aja ja eelneva hormoonravi alusel. 6. Eesnäärmevähi kliiniliste uuringute töörühma 2 kriteeriumidele vastava PSA progressiooni alusel. 7. Eesnäärmevähi antineoplastilise ravi esimese algväärtusejärgse kasutuse alusel. 8. Varem kindlaksmääratud vaheanalüüsi andmete lõppkuupäevaga 31. jaanuar 2023 ja mediaanse järelravi aja 65 kuu alusel. 9. Tulemus ei vastanud varem kindlaksmääratud kahepoolsele olulisuse tasemele p ≤ 0,0001.

Joonis 1. MFS-i Kaplani-Meieri kõverad ensalutamiidi ja ADT vs. platseebo ja ADT ravirühmas EMBARK-i uuringus (ravikavatsuslik analüüs).

Joonis 2. MFS-i Kaplani-Meieri kõverad ensalutamiidi monoteraapiana vs. platseebo ja ADT ravirühmas EMBARK-i uuringus (ravikavatsuslik analüüs)

Pärast ADT manustamist ensalutamiidi ja ADT või platseebo ja ADT-na vähenes testosterooni sisaldus kiiresti kastratsiooni tasemeni ja jäi madalaks ravi katkestamiseni 37. nädalal. Pärast katkestust tõusis testosterooni sisaldus järk-järgult peaaegu algtaseme lähedale. Ravi uuesti alustamisel langes see uuesti kastratsiooni tasemeni. Ensalutamiidi monoteraapiana ravirühmas suurenes testosterooni sisaldus pärast ravi alustamist ja langes algtasemele ravi katkestamisel. See suurenes veel kord pärast ensalutamiidiga ravi uuesti alustamist.

Uuring 9785-CL-0335 (ARCHES) (metastaatilise HSPC-ga patsiendid)

Uuringusse ARCHES kaasatud 1150 mHSPC-ga patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama ensalutamiidi pluss ADT või platseebo pluss ADT raviskeemi (ADT määratleti kui LHRH analoogi või kahepoolset orhidektoomiat). Patsiendid said ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N =

574) või platseebot (N = 576).

Uuringusse sobisid metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid, kellel esinesid luumetastaasid luustiku uuringul (luude haaratus) või metastaatilised kolded KT või MRT uuringul (pehmete kudede haaratus). Uuringusse ei sobinud patsiendid, kelle haiguse levik piirdus vaagnapiirkonna regionaalsete lümfisõlmedega. Lubatud oli kuni 6 ravitsüklit dotsetakseeliga, kui viimane ravi toimus 2 kuu jooksul enne 1. päeva ning dotsetakseeliga ravi ajal või pärast selle lõppu puudusid haiguse progresseerumise ilmingud. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid teadaolevad või kahtlustatavad ajumetastaasid või aktiivne leptomeningeaalne haigus või anamneesis krambihood või seisundid, mille puhul esineb eelsoodumus krambihoogude tekkeks.

Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan randomiseerimise ajal oli mõlemas ravirühmas 70 aastat. Enamik uuringupopulatsiooni kuuluvaid patsiente olid valge rassi esindajad (80,5%), 13,5% asiaadid ja 1,4% mustanahalised. Uuringuga liitumise ajal oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (Performance Status, PS) skoor 78%-l patsientidest 0 ja 22%-l 1. Patsiendid stratifitseeriti haiguse väikese või suure mahu ja eelneva eesnäärmevähi dotsetakseelravi järgi. Kolmkümmend seitse protsenti patsientidest oli haiguse väikese mahuga ja 63% patsientidest olid suure haiguse mahuga. Kaheksakümmend kaks protsenti patsientidest ei olnud varem dotsetakseeliga ravi saanud, 2% said 1...5 tsüklit ja 16% said eelnevalt 6 tsüklit. Samaaegne ravi dotsetakseeliga ei olnud lubatud.

Sõltumatul tsentraalsel hindamisel põhinev radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) oli esmane tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega alates randomiseerimisest kuni radiograafilise haiguse progresseerumise esimese objektiivse tunnuse või surma (mis tahes põhjusel alates randomiseerimisest kuni 24 nädala möödumiseni uuringuravimi ärajätmisest) tekkeni, ükskõik kumb saabus esimesena.

Ensalutamiidi kasutamisel näidati rPFS juhtumi riski statistiliselt olulist 61% vähenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Ühesuguseid rPFS tulemusi täheldati suure- või väikesemahulise kasvajaga patsientidel ning eelnevalt dotsetakseeliga ravi saanud ja mittesaanud patsientidel. rPFS juhtumi tekkeni kulunud aja mediaani ensalutamiidi rühmas ei saavutatud ja platseeborühmas oli see 19,0 kuud (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabel 3. Efektiivsustulemuste kokkuvõte ensalutamiidi või platseeboga ravitud patsientidel uuringus ARCHES (ravikavatsuslik analüüs)

Radiograafiline progressioonivaba elulemus

Juhtumite arv (%) 91 (15,9) 201 (34,9) Mediaan, kuud (95% CI)1 NR 19,0 (16,6; 22,2)

Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,39 (0,30; 0,50) P-väärtus2 p < 0,0001 NR = Saavutamata 1. Arvutatud Brookmeyeri ja Crowley meetodil. 2. Stratifitseeritud kasvaja mahu (väike vs. suur) ja dotsetakseeli eelneva kasutuse (jah või ei) alusel.

Joonis 3. rPFS-i Kaplani-Meieri kõver uuringus ARCHES (ravikavatsuslik analüüs)

Uuringus hinnatud peamised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid aeg PSA progresseerumiseni, aeg uue kasvajavastase ravi alustamiseni, PSA tuvastamatu määr (langus < 0,2 µg/l) ja objektiivse ravivastuse määr (RECIST 1.1 sõltumatu ülevaate põhjal). Kõigi nende teiseste tulemusnäitajate puhul näidati ensalutamiidiga ravitud patsientide statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Esimene eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüs üldise elulemuse kohta viidi läbi rPFS analüüsi ajal. Esimese vaheanalüüsi ajal ei olnud üldised elulemuse andmed veel valmis ega näidanud statistiliselt olulist erinevust ensalutamiidiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga [HR = 0,81 (95% usaldusvahemik: 0,53, 1,25), p = 0,3361].

Uuring MDV3100-14 (PROSPER) (mittemetastaatilise CRPC-ga patsiendid)

Uuringusse PROSPER kaasati 1401 asümptomaatilist kõrge riskiga mittemetastaatilise CRPC-ga patsienti, kes jätkasid androgeen-deprivatsioonravi (ADT; määratleti kui LHRH analoogi või eelnevat kahepoolset orhiektoomiat). Patsientidel pidi PSA kahekordistumise aeg olema ≤ 10 kuud, PSA ≥ 2 ng/ml ja mittemetastaatilise haiguse kinnitus pimendatud sõltumatu tsentraalse läbivaatusega (BICR).

Kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega (NYHA I või II klass) patsiendid ja krambiläve langetavaid ravimeid võtvad patsiendid olid uuringusse kaasatud. Patsiendid, kellel oli anamneesis krambihood või, kelle seisund võis soodustada krambihooge või nad olid saanud eelnevalt teatud eesnäärmevähi ravi (s.o. kemoteraapia, ketokonasool, abirateroonatsetaat, aminoglutetimiid ja/või ensalutamiid) jäeti uuringust välja).

Patsiendid randomiseeriti 2:1 saama kas ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 933) või platseebot (N = 468). Patsiendid stratifitseeriti prostata spetsiifilise antigeeni (PSA)

kahekordistumise aja (PSADT) (< 6 kuud või ≥ 6 kuud) ja luutihedust suurendavate ainete kasutamise (jah või ei) järgi).

Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Mediaanvanus randomiseerimise ajal oli 74 aastat ensalutamiidi rühmas ja 73 aastat platseeborühmas. Enamik uuringus osalenud patsiente (ligikaudu 71%) olid valge rassi esindajad, 16% asiaadid ja 2% mustanahalised. Kaheksakümne ühel protsendil (81%) patsientidest oli ECOG-i tulemuslikkuse skoor 0 ja 19% patsientidest oli ECOG tulemuslikkuse staatus 1.

Metastaasivaba elulemus (MFS) oli esmane tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest kuni radioloogilise progresseerumise või surmani 112 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ilma radioloogilise progresseerumise tunnusteta, ükskõik kumb saabus varem. Põhilised teisesed uuringus hinnatud tulemusnäitajad olid aeg PSA progressioonini, aeg uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni (TTA), üldine elulemus (OS). Täiendavad teisesed tulemusnäitajad olid aeg tsütotoksilise kemoteraapia esmakordse kasutamiseni ja kemoteraapiavaba elulemus. Tulemused on toodud allpool (tabel 4).

Ensalutamiidi puhul näidati radioloogilise progresseerumise või surma suhtelise riski statistiliselt olulist 71% vähenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. MFS-i mediaan oli 36,6 kuud (95% CI: 33,1; NR) ensalutamiidi rühmas ja 14,7 kuud (95% CI: 14,2; 15,0) platseeborühmas. Kestvaid MFS tulemusi täheldati ka kõigis eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alarühmades, sealhulgas PSAD (< 6 kuud või ≥ 6 kuud), demograafiline piirkond (Põhja-Ameerika, Euroopa, muu maailm), vanus (< 75 või ≥ 75), eelnev luutihedust suurendava aine kasutamine (jah või ei) (vt joonis 5).

Tabel 4: Uuringu PROSPER efektiivsustulemuste kokkuvõte (ravikavatsuslik analüüs)

Esmane tulemusnäitaja Metastaasivaba elulemus

Juhtumite arv (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Mediaan, kuud (95% CI)1 36,6 (33,1, NR) 14,7 (14,2, 15,0) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,29 (0,24; 0,35) P-väärtus3 p < 0,0001 Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Üldine elulemus4 Juhtumite arv (%) 288 (30,9) 178 (38,0) Mediaan, kuud (95% CI)1 67,0 (64,0, NR) 56,3 (54,4, 63,0) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,734 (0,608, 0,885) P-väärtus3 p = 0,0011 PSA progressiooni aeg Juhtumite arv (%) 208 (22,3) 324 (69,2) Mediaan, kuud (95% CI)1 37,2 (33,1, NR) 3,9 (3,8, 4,0) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,07 (0,05, 0,08) P-väärtus3 p < 0,0001 Aeg uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni Juhtumite arv (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Mediaan, kuud (95% CI)1 39,6 (37,7, NR) 17,7 (16,2, 19.7) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,21 (0,17, 0,26) P-väärtus3 p < 0,0001 NR = saavutamata. 1. Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. 2. Riskitiheduste suhe (HR) põhineb Coxi regressioonimudelil (kus ravi on ainus kovariant), stratifitseerituna PSA kahekordistumise aja ja luutihedust suurendava ravimi eelneva või samaaegse kasutuse järgi. HR platseebo suhtes < 1 näitab ensalutamiidi paremust.

3. P-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil PSA kahekordistumise aja (< 6 kuud, ≥ 6 kuud) ja luutihedust suurendava ravimi eelneva või samaaegse kasutuse (jah, ei) järgi. 4. Põhineb etteantud vaheanalüüsil, mille andmete lõppkuupäev on 15. oktoober 2019.

Joonis 5. Metastaasivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PROSPER (ravikavatsuslik analüüs) Üldise elulemuse lõppanalüüsis, mis viidi läbi pärast 466 surmajuhtumi täheldamist, täheldati ensalutamiidi ravirühma randomiseeritud patsientidel statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes platseeborühma randomiseeritud patsientidega; suremuse risk vähenes 26,6% [HR = 0,734 (95% usaldusintervall: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (vt joonis 6). Järelkontrolli mediaanne aeg oli vastavalt 48,6 ja 47,2 kuud. 33% ensalutamiidiga ravitud ja 65% platseebot saanud patsientidest said vähemalt ühe järgneva antineoplastilise ravi, mis võib pikendada üldist elulemust.

XTANDI=ensalutamiid Joonis 6. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PROSPER (ravikavatsuslik analüüs)

Ensalutamiidi puhul näidati PSA progressiooni suhtelise riski statistiliselt olulist 93% vähenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediaanaeg PSA progressioonini oli 37,2 kuud (95% CI: 33,1; NR) ensalutamiidi rühmas ja 3,9 kuud (95% CI: 3,8; 4,0) platseeborühmas.

Ensalutamiidi puhul näidati uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediaanaeg uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni oli 39,6 kuud (95% CI: 37,7; NR) ensalutamiidi rühmas ja 17,7 kuud (95% CI: 16,2; 19,7) platseeborühmas (vt joonis 4).

Joonis 7. Uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni kulunud aja Kaplani-Meieri kõverad uuringus PROSPER (ravikavatsuslik analüüs)

Uuring MDV3100-09 (STRIVE) (kemoteraapiat mittesaanud mittemetastaatilise/metastaatilise CRPC- ga patsiendid)

Uuringusse STRIVE kaasati 396 mittemetastaatilise või metastaatilise CRPC-ga patsienti, kellel esines esmasest androgeen-deprivatsioonravist hoolimata haiguse seroloogiline või radioloogiline progresseerumine ning kes randomiseeriti saama kas ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 198) või bikalutamiidi annuses 50 mg üks kord ööpäevas (N = 198). Progressioonivaba elulemus (PFS) oli esmane tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest kuni radioloogilise progresseerumise varaseima objektiivse leiu, PSA progressiooni või surmani uuringu ajal. PFS-i mediaan oli 19,4 kuud (95% CI: 16,5; saavutamata) ensalutamiidi rühmas ja 5,7 kuud (95% CI: 5,6; 8,1) bikalutamiidi rühmas [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Ensalutamiini püsivat tõhusamat toimet PFS-ile kui bikalutamiinil täheldati kõigis eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alamrühmades. Mittemetastaatilise haiguse alamrühmas (N = 139) ilmnesid PFS juhtumid kokku 19-l ensalutamiidiga ravitud patsiendil 70-st (27,1%) ja 49-l bikalutamiidiga ravitud patsiendil 69-st (71,0%) (kokku 68 juhtumit). Riskitiheduste suhe oli 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) ja mediaanaeg PFS juhtumi tekkeni oli ensalutamiidi rühmas saavutamata ja bikalutamiidi rühmas 8,6 kuud (vt joonis 8).

Joonis 8. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus STRIVE (ravikavatsuslik analüüs)

Uuring 9785-CL-0222 (TERRAIN) (metastaatilise CRPC-ga kemoteraapiat mittesaanud patsiendid)

Uuringusse TERRAIN kaasati 375 kemo- ja antiandrogeenravi mittesaanud metastaatilise CRPC-ga patsienti, kes randomiseeriti saama kas ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 184) või bikalutamiidi annuses 50 mg üks kord ööpäevas (N = 191). Ensalutamiidi saanud patsientidel oli PFS-i mediaan 15,7 kuud ja bikalutamiidi saanud patsientidel 5,8 kuud [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Progressioonivaba elulemust määratleti kui sõltumatul tsentraalsel hinnangul põhinevat haiguse radioloogilise progresseerumise objektiivset leidu, skeletiga seotud juhtumeid, uue antineoplastilise ravi alustamist või mis tahes põhjusel surma, ükskõik mis saabus esimesena. Püsivat PFS kasu täheldati kõikides eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alamrühmades.

MDV3100-03 (PREVAIL) uuring (metastaatilise CRPC-ga varem kemoteraapiat mittesaanud patsiendid)

Kokku 1717 asümptomaatilist või kergelt sümptomaatilist varem kemoteraapiat mittesaanud patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas suukaudset ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N =

872) või suukaudset platseebot üks kord ööpäevas (N = 845). Osaleda lubati patsientidel, kellel oli

siseelundite haigus, anamneesis kerge või mõõdukas südamepuudulikkus (NYHA klass I või II) ja neil, kes võtsid krambiläve alandamisega seotud ravimpreparaate. Patsiente, kellel oli anamneesis krambihoog või seisund, mille puhul esineb eelsoodumus krambihoogude tekkeks ja patsiente, kellel eesnäärmevähk põhjustas mõõdukat või tugevat valu, uuringusse ei kaasatud. Uuringuravi jätkus kuni haiguse progresseerumiseni (tõendid radiograafilisest progresseerumisest, luustikuga seotud tüsistus või kliiniline progressioon) ja kas tsütotoksilise kemoteraapia või uuringuravimi kasutamise alustamiseni või lubamatu toksilisuse ilmnemiseni. Patsientide demograafilised näitajad ning haiguse algnäitajad olid ravirühmade vahel tasakaalus. Vanuse mediaan oli 71 aastat (vahemik 42...93) ja rassid jaotusid järgnevalt: valgenahalisi 77%, asiaate 10%, mustanahalisi 2% ning teisi või teadmata rasse 11%. Kuuekümne kaheksal protsendil (68%) patsientidest oli ECOG jõudlusskoor 0 ja 32% patsientidest oli ECOG jõudlusskoor 1. Ravieelne valu oli 67% patsientidest hinnanguliselt 0...1 (asümptomaatiline) ning 32% patsientidest 2...3 (kergelt sümptomaatiline), defineeritud valu mõõteskaala kinnitatud lühivormi alusel (tugevaim valu viimase 24 tunni jooksul skaalal 0...10). Ligikaudu 45% patsientidest oli uuringu alguses mõõdetav pehmete kudede haigus ja 12% patsientidest olid vistseraalsed (kopsus ja/või maksas) metastaasid.

Esmased tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Lisaks esmastele tulemusnäitajatele vaadeldi kasu hindamisel ka aega tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni, pehmete kudede parimat üldist ravivastust, aega luustikuga seotud esimese tüsistuseni, PSA ravivastust (≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega), aega PSA progresseerumiseni ning aega FACT-P koguskoori degradeerumiseni.

Radiograafilist progressiooni hinnati järjestikuste tomograafia uuringute abil lähtuvalt „Eesnäärmevähi kliiniliste uuringute töörühm 2” [Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2)] ja/või „Ravivastuse hindamiskriteeriumid soliidtuumorites” [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1)] kriteeriumide (pehmete kudede haiguskolletele) definitsioonist. rPFS abil tsentraalselt ülevaadatud radiograafiline progressiooni hinnangu analüüs.

Eelnevalt kindlaksmääratud üldise elulemuse vaheanalüüsis, mis viidi läbi pärast 540 surmajuhtumi täheldamist, näitas ravi ensalutamiidiga statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes platseeboga; suremuse risk vähenes 29,4% [HR = 0,706 (95% usaldusintervall: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Uuendatud elulemusanalüüs viidi läbi siis, kui täheldatud oli 784 surmajuhtumit. Selle analüüsi tulemused olid kooskõlas vaheanalüüsi tulemustega (tabel 5). Uuendatud analüüsi ajaks olid 52% ensalutamiidiga ravitud ja 81% platseebot saanud patsientidest saanud järgnevat metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi ravi, mis võib pikendada üldist elulemust.

5 aasta PREVAIL andmete lõplik analüüs näitas üldise elulemuse statistiliselt olulise pikenemise püsimist ensalutamiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes [HR = 0,835 (95% CI: 0,75; 0,93); p-väärtus = 0,0008] vaatamata sellele, et 28% platseebot saanud patsientidest läks üle ensalutamiidile. 5 aasta üldise elulemuse määr oli ensalutamiidi rühmas 26% ja platseeborühmas 21%.

Tabel 5. Üldine elulemus patsientidel, keda raviti uuringus PREVAIL ensalutamiidi või platseeboga (ravikavatsuse alusel)

Eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüs Surmajuhtumite arv (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%) Elulemuse mediaan, kuudes (95% usaldusintervall) 32,4 (30,1; NR) 30,2 (28,0; NR)

p-väärtus1 p < 0,0001 Riskitiheduste suhe (95% usaldusintervall)2 0,71 (0,60; 0,84) Uuendatud elulemusanalüüs Surmajuhtumite arv (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%) Elulemuse mediaan, kuudes (95% usaldusintervall)2 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2)

p-väärtus1 p = 0,0002 Riskitiheduste suhe (95% usaldusintervall) 0,77 (0,67; 0,88)

5-aasta elulemuse analüüs Surmajuhtumite arv (%) 689 (79) 693 (82) Elulemuse mediaan, kuudes (95% usaldusintervall) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8) p-väärtus1 p = 0,0008 Riskitiheduste suhe (95% usaldusintervall)2 0,835 (0,75, 0,93) NR = saavutamata. 1. P-väärtus on saadud stratifitseerimata logaritmilisest astaktestist. 2. Riskitiheduste suhe on saadud stratifitseerimata võrdeliste riskide mudelist. Riskitiheduste suhe < 1 näitab ensalutamiidi paremust.

Joonis 7. 5-aasta elulemusanalüüsil põhineva üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PREVAIL (ravikavatsuslik analüüs)

Joonis 10. 5-aasta üldise elulemuse analüüs alamrühmade järgi: riskitiheduste suhe ja 95% usaldusvahemik uuringus PREVAIL (ravikavatsuslik analüüs)

Eelnevalt kindlaksmääratud rPFS analüüsis ilmnes ravirühmade lõikes statistiliselt oluline paranemine; radiograafilise progressiooni või suremuse risk vähenes 81,4% võrra [HR = 0,19 (95% usaldusintervall: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Tüsistusi tekkis ühesaja kaheksateistkümnel (14%) ensalutamiidiga ravitud patsiendil ja 321 (40%) platseebot saanud patsiendil. rPFS mediaanväärtus jäi saavutamata ensalutamiidiga ravitud rühmas (95% usaldusintervall: 13,8; saavutamata) ning oli platseebo rühmas 3,9 kuud (95% usaldusintervall: 3,7; 5,4) (joonis 11). Kõigi eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevat rPFS paranemist (nt vanus, ravieelne ECOG jõudlusskoor, ravieelne PSA ja LDH, Gleasoni näit diagnoosimisel ning siseelundite haigus sõeluuringul). Eelnevalt kindlaksmääratud, uurija radiograafilise progressiooni hinnangul tuginevas järelkontrolli rPFS analüüsis ilmnes ravirühmade lõikes statistiliselt oluline paranemine; radiograafilise progressiooni või suremuse risk vähenes 69,3% võrra [HR = 0,31 (95% usaldusintervall: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Ensalutamiidi rühmas oli rPFS mediaanväärtus 19,7 kuud ja platseebo rühmas 5,4 kuud.

Esmase analüüsi ajaks oli randomiseeritud 1633 patsienti. Joonis 11. Radioloogilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PREVAIL (ravikavatsuslik analüüs)

Lisaks esmastele tulemusnäitajatele näidati statistiliselt olulist paranemist ka järgmistes prospektiivselt määratletud tulemusnäitajates.

Ensalutamiidi saavatel patsientidel oli tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni kulunud aja mediaan 28,0 kuud ja platseebot saavatel patsientidel 10,8 kuud [HR = 0,35 (95% usaldusintervall: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Mõõdetava haigusega, ensalutamiidiga ravitud patsientide osakaal, kellel tekkis pehmete kudede objektiivne ravivastus, oli 58,8% (95% usaldusintervall: 53,8; 63,7) võrreldes 5,0%-ga (95% usaldusintervall: 3,0; 7,7) platseebot saanud patsientidest. Absoluutne erinevus pehmete kudede objektiivses ravivastuses ensalutamiidi ja platseebo rühmade vahel oli [53,9% (95% usaldusintervall: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Täielikust ravivastusest teatati 19,7% ensalutamiidiga ravitud patsientidel võrreldes 1,0%-ga platseebot saanud patsientidel ning osalisest ravivastusest teatati 39,1% ensalutamiidiga ravitud patsientidel vs 3,9%-ga platseebot saanud patsientidel .

Ensalutamiid vähendas oluliselt (28%) luustikuga seotud esimese tüsistuse tekkeriski [HR = 0,718 (95% usaldusintervall: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Luustikuga seotud tüsistust määratleti kui eesnäärmevähi ravimise eesmärgil tehtud kiiritusravi või luuoperatsiooni, patoloogilist luumurdu, selgroo kompressiooni või muutust luuvaluvastases antineoplastilises ravis. Analüüs hõlmas 587 luustikuga seotud tüsistust, millest 389 tüsistust (66,3%) olid seotud luu kiiritusega, 79 tüsistust (13,5%) selgroo kompressioonid, 70 tüsistust (11,9%) patoloogilised luumurrud, 45 tüsistust (7,6%) muutused luuvaluvastases antineoplastilises ravis ja 22 tüsistust (3,7%) seotud luuoperatsiooniga.

Ensalutamiidi saavatel patsientidel esines oluliselt kõrgem PSA ravivastuse määr (määratletud kui ≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega) kui platseebot saanud patsientidel – 78,0% vs 3,5% (erinevus = 74,5%; p < 0,0001).

PCWG2 kriteeriumide alusel oli ensalutamiidiga ravitud patsientidel PSA progressioonini kulunud aja mediaan 11,2 kuud ja platseebot saanud patsientidel 2,8 kuud [HR = 0,17; (95% usaldusintervall: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

Võrreldes platseeboga vähendas ensalutamiidiga ravi FACT-P degradeerumise riski 37,5% võrra (p < 0,0001). Ensalutamiidi rühmas oli FACT-P degradeerumiseni kulunud aja mediaan 11,3 kuud ja platseeborühmas 5,6 kuud.

CRPC2 (AFFIRM) uuring (metastaatilise CRPC-ga patsiendid, kes said eelnevalt kemoteraapiat)

Ensalutamiidi tõhusust ja ohutust metastaatilise CRPC-ga patsientidel, kes olid varem saanud dotsetakseeli ja kasutasid LHRH analoogi või läbinud orhidektoomia, hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus. 1199 patsienti randomiseeriti vahekorras 2:1 saama kas ensalutamiidi suukaudselt annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 800) või platseebot üks kord ööpäevas (N = 399). Patsientidel lubati võtta prednisooni, aga see ei olnud nõutav (maksimaalne lubatud ööpäevane annus oli 10 mg prednisooni või selle ekvivalenti). Kummassegi harusse randomiseeritud patsiendid pidid jätkama ravi kuni haiguse progressioonini (määratletud kui kinnitatud radiograafiline progressioon või luuline juhtum) ning uue süsteemse antineoplastilise ravi alguseni, talumatu toksilisuse või uuringust eemaldamiseni.

Patsientide demograafilised andmed ja haiguse algnäitajad olid ravirühmade vahel tasakaalus. Vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik 41...92) ning rassiline jaotumine 93% valge rass, 4% must rass, 1% asiaadid ning 2% muu. ECOG jõudlusskoor oli 91,5% patsientide puhul 0...1 ning 8,5% patsientide puhul 2; 28% patsientidest näitas lühiajalise valu skoori ≥ 4 (patsiendi poolt teatatud viimase 24 tunni tugevaima valu keskmine, arvutatud seitse päeva enne randomiseerimist). Suuremal osal patsientidest (91%) olid luumetastaasid ning 23% patsientidest hõlmatud kopsud ja/või maks. Uuringusse sisenemisel oli 41% patsientidest vaid PSA progressioon, 59% patsientidest radiograafiline progressioon. Viiskümmend üks protsenti (51%) patsientidest sai uuringu eelselt bisfosfonaat.

Uuringusse AFFIRM ei kaasatud patsiente, kelle meditsiiniline seisund soodustas krambihoogude teket (vt lõik 4.8) ning kes võtsid ravimeid, mis teadaolevalt alandavad krambiläve, samuti patsiente, kellel oli kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, nt ravimata hüpertensioon, hiljutine müokardi infarkt või ebastabiilne stenokardia, New Yorgi Südameliidu III või IV klassi südamepuudulikkus (v.a väljutusfraktsiooniga ≥ 45%), kliiniliselt olulised ventrikulaarsed arütmiad või AV-blokaad (ilma püsiva südamerütmurita).

Pärast 520 surmajuhtumit läbi viidud uuringuplaanipõhine eelnevalt määratletud vaheanalüüs näitas statistiliselt olulist paremust üldises elulemuses neil patsientidel, keda raviti ensalutamiidiga, võrreldes nendega, kes said platseebot (tabel 5 ja joonised 12 ja 13).

Tabel 6. Üldine elulemus patsientidel, keda raviti uuringus AFFIRM ensalutamiidi või platseeboga (analüüs ravikavatsuse alusel)

Surmajuhtumid (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%) Elulemuse mediaan (kuudes) (95% 18,4 (17,3, NR) 13,6 (11,3, 15,8) uPs-valädäurtsuinste rvall) p < 0,0001 Riskitiheduste suhe (95% 0,63 (0,53, 0,75) usaldusintervall)

NR = saavutamata. 1. P-väärtus on saadud ECOG sooritusvõime skoori (0...1 vs. 2) ja keskmise valuskoori (< 4 vs. ≥ 4) järgi stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. 2. Riskitiheduste suhe on saadud stratifitseeritud võrdeliste riskide mudelist. Riskitiheduste suhe < 1 näitab ensalutamiidi paremust

Joonis 12. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus AFFIRM (ravikavatsuslik analüüs)

ECOG: Ida Onkoloogia Koostöögrupp (Eastern Cooperative Oncology Group); BPS-SF: lühiajalise valu lühiküsimustik (Brief Pain Inventory-Short Form); PSA: eesnäärmespetsiifiline antigeen (Prostate Specific Antigen) Joonis 13. Üldine elulemus alamrühmade järgi uuringus AFFIRM – riskitiheduste suhe 95% usaldusvahemik

Lisaks täheldatud paranemisele üldistes elulemusnäitajates oli ensalutamiid parem ka oluliste teiseste tulemusnäitajate osas (PSA progressioon, radiograafilise progressioonita elulemus, aeg esimese luulise juhtumini) ning näitajad olid statistiliselt olulised ka pärast kohandamist mitmekordsele analüüsile.

Radiograafilise progressioonita elulemus (hinnatuna uurija poolt RECIST v1.1 alusel kui ilmnemine pehmekoes ning 2 või mitme luukahjustuse esinemine luuskaneerimisel) oli 8,3 kuud ensalutamiidiga ravitud patsientide puhul ning 2,9 kuud platseebot saanud patsientide puhul [HR = 0,40 (95% usaldusintervall: 0,35, 0,47]; p < 0,0001]. Analüüsi kaasati 216 surmajuhtumit ilma dokumenteeritud progressioonita ning 645 dokumenteeritud progressioonijuhtu, millest 303 (47%) tekkis pehmekoes, 268 (42%) luukahjustustena ning 74 (11%) nii pehmekoes kui ka luukahjustustena.

Kinnitatud PSA vähenemine 50% või 90% esines vastavalt 54,0% või 24,8% neil patsientidest, kes said ensalutamiidi, ja 1,5% või 0,9% neil patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001). PSA progressioonini kulunud aja mediaan oli 8,3 kuud ensalutamiidi saavatel patsientidel ja 3,0 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,25 (95% usaldusintervall: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Esimese luulise juhtumini kulunud aja mediaan oli 16,7 kuud ensalutamiidi saavatel patsientidel ja 13,3 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,69 (95% usaldusintervall: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Luuline juhtum määratleti kui luu kiiritusravi või kirurgia, patoloogiline luumurd, lülisamba kompressioon või

luuvalu ravimiseks kasutatava antineoplastilise ravi muutus. Analüüsi kaasati 488 luulist juhtumit, millest 277 juhtu (62%) tähendasid luu kiiritusravi, 95 juhtu (21%) lülisamba kompressiooni, 47 juhtu (10%) olid patoloogilised murrud, 36 juhtu (8%) muutused luuvaluvastases antineoplastilises ravis ning 7 juhtu (2%) olid luukirurgia .

9785-CL-0410 uuring (ensalutamiid pärast abiraterooni metastaatilise CRPC-ga patsientidel)

Üheharuline uuring hõlmas 214 patsienti progresseeruva metastaatilise CRPC-ga, kes said ensalutamiidi (160 mg üks kord ööpäevas) pärast vähemalt 24 nädalat kestnud ravi abirateroonatsetaadi ja prednisooniga. Uuringu esmane tulemusnäitaja , rPFS’i (radioloogiline progressioonivaba elulemus) mediaan oli 8,1 kuud (95% CI: 6,1; 8,3). Üldise elulemuse mediaani ei saavutatud. PSA ravivastus (defineeritud kui ≥ 50% langus algnäitajatest) oli 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). Varem kemoteraapiat saanud 69 patsiendi rPFS’i mediaan oli 7,9 kuud (95% CI: 5,45; 10,84). PSA ravivastus oli 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). 145 kemoteraapiat mittesaanud patsiendi rPFS’i mediaan oli 8,1 kuud (95% CI: 5,7; 8,3). PSA ravivastus oli 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7) ).

Kuigi mõnede patsientide ravivastus ensalutamiidile pärast ravi abiraterooniga oli piiratud, on selle põhjus praegu teadmata. Uuringu ülesehitus ei võimalda tuvastada tõenäoliselt kasu saanud patsiente ega ka ensalutamiidi ja abiraterooni optimaalse kasutamise järjestust .

Eakad Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud 5110-st patsiendist, kes said ensalutamiidi, 3988 patsienti (78%) olid 65-aastased ja vanemad ning 1703 patsienti (33%) olid 75-aastased ja vanemad. Nende eakate patsientide ja nooremate patsientide ohutuses ega efektiivsuses üldisi erinevusi ei täheldatud.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ensalutamiidi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade eesnäärmevähi ravi kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ensalutamiid on vees halvasti lahustuv. Ensalutamiidi lahustuvust on tõstetud emulgeerijate/pindaktiivsete ainetena kasutatavate kaprülokaproüülmakrogoolglütseriididega. Prekliinilistes uuringutes suurenes ensalutamiidi imendumine, kui see oli lahustatud kaprülokaproüülmakrogoolglütseriidides. Ensalutamiidi farmakokineetikat on hinnatud eesnäärmevähiga patsientidel ja tervetel meessoost patsientidel. Ensalutamiidi keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) pärast ühekordset suukaudset annust on 5,8 päeva (vahemik 2,8...10,2 päeva) ning tasakaalukontsentratsioon saavutatakse umbes ühe kuuga. Igapäevase suukaudse manustamise korral akumuleerib ensalutamiid ühekordse annusega võrreldes umbes 8,3-kordselt. Igapäevased kõikumised plasmakontsetratsioonis on madalad (maksimaalse - minimaalse suhe 1,25). Ensalutamiidi eritumine toimub peamiselt maksa kaudu, selle käigus tekib aktiivne metaboliit, mis on sama aktiivne kui ensalutamiid ning esineb umbes samasugusel plasmakontsentratsioonil kui ensalutamiidki. Imendumine Ensalutamiidi kaetud tablettide suukaudset imendumist hinnati tervetel meessoost vabatahtlikel pärast ensalutamiidi õhukese polümeerikattega tablettide ühekordse 160 mg annuse manustamist ja farmakokineetilist modelleerimist ning simuleerimist kasutati farmakokineetilise profiili prognoosimiseks tasakaalukontsentratsioonil. Nende prognooside ja muude toetavate andmete alusel oli

mediaanaeg ensalutamiidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saabumiseni 2 tundi (vahemikus 0,5 kuni 6 tundi) ja ensalutamiidi ning selle aktiivse metaboliidi stabiilsed tasemed olid sarnased kaetud tablettide ning ensalutamiidi pehmekapslite korral. Pärast kapslite (ensalutamiidi igapäevane 160 mg annus) suukaudset manustamist metastaatilise CRPC-ga patsientidele olid ensalutamiidi ja selle aktiivse metaboliidi keskmised C -i väärtused tasakaalukontsentratsioonil vastavalt 16,6 μg/ml (23% CV) ja 12,7 μg/ml (30% CV). Inimestel läbi viidud massi-tasakaalu uuringutes hinnati ensalutamiidi suukaudne imendumine olevat vähemalt 84,2%. Ensalutamiid ei ole väljavoolutransporterite P-gp või BCRP substraat. Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju imendumise ulatusele. Kliinilistes uuringutes manustati ensalutamiidi toiduga arvestamata.

Jaotumine Ensalutamiidi keskmine näiv jaotusmaht (V/F) patsientidel pärast ühekordset suukaudset annust on 110 l (29% CV). Ensalutamiidi jaotusruumala on suurem kui keha veesisaldus, osutades laiaulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Närilistega läbi viidud uuringud näitavad, et ensalutamiid ja selle aktiivne metaboliit läbivad hematoentsefaalbarjääri.

Ensalutamiid on u 97...98% seotud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Aktiivne metaboliit on 95% seotud plasmavalkudega. Ensalutamiidi ja teiste kõrge valguseonduvusega ravimite (varfariin, ibuprofeen ja salitsüülhape) vahel väljatõrjumist in vitro ei esinenud.

Biotransformatsioon Ensalutamiid metaboliseeritakse laiaulatuslikult. Inimplasmas on kaks peamist metaboliiti: N- desmetüül-ensalutamiid (aktiivne) ja karboksüülhappe derivaat (inaktiivne). Ensalutamiidi metaboliseerib CYP2C8 ja vähemal määral ka CYP3A4/5 (vt lõik 4.5), millest mõlemad mängivad rolli aktiivse metaboliidi tekkel. In vitro metaboliseeritakse N-desmetüül-ensalutamiid karboksüülesteraas 1 abil karboksüülhappe metaboliidiks; karboksüülesteraas 1 mängib väheolulist rolli ka ensalutamiidi metaboliseerumisel karboksüülhappe metaboliidiks. In vitro andmetel N-desmetüül-ensalutamiid CYP- de vahendusel ei metaboliseerunud.

Kliinilistes kasutustingimustes on ensalutamiid CYP3A4 tugev indutseerija, keskpärane CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerija ning ei oma kliiniliselt olulist toimet CYP2C8-le (vt lõik 4.5).

Eritumine Ensalutamiidi keskmine näiv kliirens (CL/F) patsientidel jääb vahemikku 0,520...0,563 l/h.

Pärast 14C-ensalutamiidi suukaudset manustamist eritub 84,6% radioaktiivsusest 77 päeva jooksul pärast annustamist: 71,0% eritub uriini teel (peamiselt inaktiivse metaboliidina, sisaldades väga väikeses koguses ensalutamiidi ja selle aktiivset metaboliiti) ning 13,6% roojaga (0,39% annusest muutumata kujul ensalutamiidina). In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid ei ole OATP1B1, OATP1B3 ega OCT1 substraat ja N- desmetüülensalutamiid ei ole P-gp ega BCRP substraat.

In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid ja selle peamised metaboliidid ei inhibeeri kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides järgmisi transportereid: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1.

Lineaarsus

Annusevahemikus 40...160 mg ei ole täheldatud suuri hälbeid annuse proportsionaalsusest. Ensalutamiidi ja aktiivse metaboliidi tasakaalukontsentratsiooni C väärtused individuaalsetes patsientides jäid püsivaks enam kui ühe aasta pikkuse pikaajalise ravi vältel, näidates aeglineaarset farmakokineetikat pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist. Neerukahjustus Ensalutamiidiga ei ole läbi viidud vormikohaseid neerukahjustuse uuringuid. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle seerumi kreatiniin oli > 177 μmol/l (2 mg/dl). Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei ole vajalik annuse kohandamine patsientidel, kelle arvestuslik kreatiniini kliirensi (CrCl) väärtus on ≥ 30 ml/min (vastavalt Cockcrofti ja Gaulti valemile). Ensalutamiidi ei ole hinnatud raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ning nende patsientide ravimisel on soovitatav olla ettevaatlik. Ei ole tõenäoline, et ensalutamiidi saaks suuremahuliselt eemaldada regulaarse hemodialüüsiga või pideva ambulatoorse peritoneaalse dialüüsiga.

Maksakahjustus Maksakahjustusel puudus märgatav mõju ensalutamiidi või selle aktiivse metaboliidi kogu ekspositsioonile. Ensalutamiidi poolväärtusaeg kahekordistus raske maksakahjustusega patsientidel võrreldes tervete kontrollisikutega (10,4 päeva võrreldes 4,7 päevaga), mis võib olla seotud ravimi suurenenud jaotumisega kudedes.

Ensalutamiidi farmakokineetikat uuriti isikutel, kellel oli uuringu alguses kerge (N = 6), keskmine (N =

8) või raske (N = 8) maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass A, B või C) ning 22 sobitatud kontrollisikul,

kelle maksafunktsioon oli normaalne. Pärast ensalutamiidi ühekordset suukaudset 160 mg annust tõusis kerge kahjustusega uuritavatel ensalutamiidi AUC 5% ja C 24%, ning keskmise kahjustusega uuritavatel vastavalt tõusis 29% ja vähenes 11% ja ensalutamiidi AUC ja C suurenes vastavalt 5% ja vähenes 41% raske kahjustusega isikutel võrreldes tervete kontrollisikutega. Sidumata ensalutamiidi pluss sidumata aktiivse metaboliidi koondarvestuses tõusis kerge kahjustusega uuritavatel ensalutamiidi AUC 14% ja C 19%, ning keskmise kahjustusega uuritavatel vastavalt tõusis 14% ja vähenes 17% max AUC ja C suurenes vastavalt 34% ja vähenes 27% raske kahjustusega isikutel võrreldes tervete max kontrollisikutega. Rass Suurem osa kliinilistes uuringutes osalenud patsiente (> 75%) olid valgest rassist. Eesnäärmevähiga jaapani ja hiina päritolu patsientidega läbi viidud uuringu farmakokineetika andmetel puudusid kliiniliselt olulised erinevused nende populatsioonide patsientide ekspositsioonis. Ensalutamiidi farmakokineetika võimalike erinevuste hindamiseks teistel rassidel on andmed puudulikud Eakad Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud vanuse kliiniliselt olulist toimet ensalutamiidi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ensalutamiidiga ravitud tiinetel hiirtel suurenes embrüofetaalse surma ning väliste ja luustiku muutuste esinemissagedus. Ensalutamiidiga ei ole läbi viidud fertiilsuse uuringuid, aga uuringutes, mis viidi läbi rottidega (4 ja 26 nädalat) ja koertega (4 , 13 ja 39 nädalat) täheldati reproduktiivsüsteemi atroofiat, aspermiat/hüpospermiat ning hüpertroofiat/hüperplaasiat, mis vastasid ensalutamiidi farmakoloogilisele toimele. Hiirte (4 nädalat), rottide (4 ja 26 nädalat) ja koertega (4 , 13 ja 39 nädalat) läbi viidud uuringutes täheldati ensalutamiidiga seoses reproduktiivorganite muutusi, milleks olid organi massi vähenemine, eesnäärme ning munandite atroofia. Hiirtel (4 nädalat) ja koertel (39 nädalat) täheldati

Leydigi rakkude hüpertroofiat ja/või hüperplaasiat. Teised muutused reproduktiivorganite koes olid muu hulgas hüpofüüsi hüpertroofia/hüperplaasia ning seemnepõiekeste atroofia rottidel ning munandite hüpospermia ja seemnejuhade degeneratsioon koertel. Soolisi erinevusi täheldati rottide piimanäärmetes (isastel atroofia ja emastel sagarike hüperplaasia). Reproduktiivorganite muutused mõlemal liigil vastasid ensalutamiidi farmakoloogilisele toimele ning olid pöörduvad või osaliselt kaduvad pärast 8- nädalast taastusperioodi. Teistes organsüsteemides, sh maksas, ei leitud kummalgi liigil teisi olulisi muutusi ei kliinilises patoloogias ega histopatoloogias.

Uuringud tiinete rottidega näitasid ensalutamiidi ja/või selle metaboliitide levikut lootesse. Pärast radioaktiivselt märgistatud 14C ensalutamiidi manustamist rottidele tiinuse 14 päeval annuses 30 mg/kg (1̴ ,9-kordne maksimaalne annus inimesel) avaldus maksimaalne radioaktiivsuse tase lootes 4 tundi pärast manustamist ja oli madalam kui ema vereplasmas (suhe kude/vereplasma on 0,27). 72 tundi pärast manustamist vähenes radioaktiivsuse tase lootes 0,08 korda maksimaalsest kontsentratsioonist.

Uuringud imetavatel rottidel näitasid, et ensalutamiid ja/või selle metaboliidid erituvad roti piima. Pärast radioaktiivselt märgistatud 14C ensalutamiidi manustamist imetavatele rottidele annuses 30 mg/kg (1̴ ,9- kordne maksimaalne annus inimesel) avaldus maksimaalne radioaktiivsuse tase piimas 4 tundi pärast manustamist ja oli kuni 3,54 korda kõrgem kui ema vereplasmas. Uuringu tulemused näitasid, et ensalutamiid ja/või selle metaboliidid liiguvad roti järglaste kudedesse piima kaudu ja eemaldatakse hiljem.

Ensalutamiid oli genotoksilisuse suhtes negatiivne in vitro ja in vivo standardanalüüsi testides. Transgeensete rasH2 hiirtega läbi viidud 6-kuulises uuringus ei ilmnenud ensalutamiidi kartsinogeenset potentsiaali (neoplastilised leiud puudusid) annuste kuni 20 mg/kg manustamisel ööpäevas (AUC ~317 μg h/ml), mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid sarnased 24h kliinilise ekspositsiooniga (AUC ~322 μg h/ml), mida täheldati 160 mg ööpäevas saanud metastaatilise CRPC-ga patsientidel. Ensalutamiidi igapäevane annustamine rottidele kahe aasta jooksul põhjustas neoplastiliste leidude sagenemist. Nende hulka kuulusid healoomuline tümoom, fibroadenoom piimanäärmetes, healoomulised Leydigi raku kasvajad munandites ning uroteeliumi papilloom ja kusepõie kartsinoom meestel; healoomuline granuloosrakkude kasvaja munasarjades naistel ja adenoom hüpofüüsi pars distalis’es mõlemal sool. Ei saa välistada tümoomi, hüpofüüsi adenoomi ja piimanäärme fibroadenoomi, samuti uroteeliumi papilloomi ja kusepõie kartsinoomi olulisust inimesele. In vitro ei olnud ensalutamiid fototoksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Laktoosmonohüdraat Kroskarmelloosnaatrium (E468) Mikrokristalliline tselluloos (E460 Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464)

Makrogool Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC//alumiinium blister HDPE pudel kuivatusainega (ränigeel), suletud lastekindla polüpropüleenist keeratava korgiga ja induktsioonkuumutatud tihendiga.

Pakendi suurused: 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blisterpakend:

• 28 ja 112 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrites või blisterpakendites, mis on paigutatud

kartongtaskusse)

• 28x1 ja 112x1 õhukese polümeerikattega tabletti (perforeeritud üheannuselistes blistrites)

Pudel:

• 112 õhukese polümeerikattega tabletti

Pakendi suurused 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Blisterpakend:

• 14 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrites või blisterpakendites, mis on paigutatud

kartongtaskusse)

• 14x1 ja 56x1 õhukese polümeerikattega tabletti (perforeeritud üheannuselistes blistrites)

Pudel:

• 56 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enzalutamide Sandoz’t ei tohi käsitseda muud isikud peale patsiendi või tema hooldajate. Tulenevalt toimemehhanismist ja hiirtel täheldatud embrüo/loote toksilisusest võib Enzalutamide Sandoz kahjustada arenevat loodet. Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda, ei tohi käsitseda kahjustatud või avatud ensalutamiidi tablette ilma kaitsevahendeid, nt kindaid kasutamata. Vt lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“. Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi närida, lõigata ega purustada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

40 mg: 1129923 80 mg: 1130023

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.10.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026