RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 0,75 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 41,7 mg laktoosmonohüdraati.

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 41,7 mg laktoosmonohüdraati.

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 4 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 104 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ovaalne, valge kuni valkjas katteta tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „0.75“ ja teisel „TCS“.

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Ovaalne, valge kuni valkjas katteta tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „1“ ja teisel „TCS“.

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Ovaalne, valge kuni valkjas katteta tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „4“ ja teisel „TCS“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Envarsus on näidustatud siiriku äratõukereaktsiooni ennetamiseks neeru või maksa võõrsiirikuga täiskasvanud patsientidele.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kes on resistentsed ravi suhtes teiste immunosupressantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Envarsus on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi takroliimusega tuleb piisava kvalifikatsiooni ja varustusega personalil hoolikalt jälgida. Seda ravimit võib määrata ja immunosupressiivset ravi muuta ainult immunosupressiivses ravis ja siirdamispatsientide ravis kogenud arst.

Takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ja toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi tähelepanematusest, tahtmatult või järelevalveta omavahel vahetamine ei ole ohutu. See võib põhjustada siiriku äratõuget või kõrvaltoimete, sealhulgas vähese või ülemäärase immunosupressiooni sagenemist kliiniliselt oluliste erinevuste tõttu takroliimuse süsteemses kontsentratsioonis. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga, sellele vastava igapäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või raviskeemi võib muuta ainult siirdamisarsti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pärast üleminekut alternatiivsele ravimvormile tuleb ravi ravimiga jälgida ja annust kohandada, et tagada takroliimuse süsteemse kontsentratsiooni püsimine.

Annustamine

Allpool esitatud soovitatavad algannused on ainult orienteeruvad. Takroliimust manustatakse operatsioonijärgse perioodi algul rutiinselt koos teiste immunosupressiivsete ainetega. Annus võib sõltuda immunosupressiivse aine valitud raviskeemist.

Envarsuse annustamine peab põhinema eelkõige kliinilisel hinnangul iga patsiendi individuaalsele äratõukereaktsioonile ja taluvuse tõenäosusele, lähtudes sisalduse jälgimisest veres (vt allpool lõiku „Ravi jälgimine ravimiga“). Äratõukereaktsiooni kliiniliste nähtude tekkimisel tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

Takroliimus on aeglase kliirensiga aine, mistõttu annustamisskeemi kohandamisel võib kuluda tasakaalukontsentratsiooni saavutamisele mitu päeva.

Siiriku äratõukereaktsiooni supresseerimiseks tuleb immunosupressiooni alal hoida; seega ei saa suukaudse ravi kestust piirata.

Siirdamisjärgsel perioodil Envarsuse annuseid tavaliselt vähendatakse. Siirdamisjärgsed muutused patsiendi seisundis võivad muuta takroliimuse farmakokineetikat ja tingida annuse edasiste kohandamiste vajaduse. Vahelejäänud annus Unustatud annus tuleb võtta samal päeval niipea kui võimalik. Järgmisel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Neerusiiriku äratõukereaktsiooni ennetamine Ravi Envarsusega tuleb alustada annusega 0,17 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul alates operatsiooni lõpust.

Maksasiiriku äratõukereaktsiooni ennetamine Ravi Envarsusega tuleb alustada annusega 0,11…0,13 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul alates operatsiooni lõpust.

Prografi või Advagrafiga ravitavate patsientide üleviimine ravile Envarsusega – võõrsiirikuga patsiendid Envarsust ei tohi annust muutmata vahetada takroliimust sisaldavate teiste ravimitega (toimeainet kiiresti vabastavad või prolongeeritult vabastavad ravimvormid). Patsientidel, kellele manustatakse kaks korda ööpäevas Prografi (toimeainet kiiresti vabastav ravimvorm) või Advagrafi (üks kord ööpäevas) ja kes on vaja viia üle Envarsuse manustamisele üks kord ööpäevas, tuleb kogu ööpäevane annus teisendada suhtega 1 : 0,7 (mg:mg), seega peab Envarsuse säilitusannus olema 30% väiksem Prografi või Advagrafi annusest. Takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavalt ravimvormilt (kaks korda ööpäevas) Envarsuse kasutamisele (üks kord ööpäevas) kogu ööpäevase annuse suhtega 1 : 0,7 (mg:mg) üleviidud stabiilsetel patsientidel oli takroliimuse keskmine süsteemne kontsentratsioon (AUC ) sarnane takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi kasutamisega. Envarsuse kasutamisel on takroliimuse väikseima sisalduse (C ) suhe süsteemse kontsentratsiooniga (AUC ) sarnane takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi kasutamisega. Patsientide üleviimise kohta Advagrafilt Envarsuse kasutamisele ei ole uuringuid tehtud; tervete vabatahtlikega saadud andmete põhjal on kohaldatav sama teisendamismäär kui üleminekul Prografilt Envarsuse kasutamisele. Üleminekul takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavatelt ravimvormidelt (nt Prografi kapslid) või Advagrafi toimeainet prolongeeritult vabastavatelt kapslitelt Envarsuse kasutamisele tuleb enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut mõõta väikseimat sisaldust. Annust tuleb kohandada, et tagada pärast üleminekut sarnane süsteemne kontsentratsioon. Tuleb märkida, et mustanahalised patsiendid võivad vajada soovitud väikseima sisalduse saavutamiseks suuremaid annuseid. Üleminek tsüklosporiinilt takroliimuse kasutamisele Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel põhinevale ravile tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Ravi alustamisel takroliimusega tuleb võtta arvesse tsüklosporiini kontsentratsiooni veres ja patsiendi kliinilist seisundit. Suure tsüklosporiinisisalduse korral veres tuleb annustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusepõhist ravi alustatud 12 kuni 24 tundi pärast ravi lõpetamist tsüklosporiiniga. Vere tsüklosporiinisisalduse jälgimist tuleb pärast üleminekut jätkata, sest see võib mõjutada tsüklosporiini kliirensit.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi Äratõukereaktsiooni episoodide raviks on kasutatud takroliimuse annuste suurendamist, kortikosteroididega ravi lisamist ja lühiajalisi mono-/polüklonaalsete antikehade ravikuure. Toksilisuse nähtude, näiteks raskete kõrvaltoimete tekkimisel (vt lõik 4.8) võib osutuda vajalikuks Envarsuse annust vähendada. Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi pärast neeru või maksa siirdamist Üleminekuks teistelt immunosupressantidelt takroliimuse kasutamisele üks kord ööpäevas tuleb ravi alustada algse suukaudse annusega, mis on vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral soovitatav siiriku äratõukereaktsiooni ennetamiseks.

Ravi jälgimine ravimiga

Annustamisel tuleb eelkõige lähtuda äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisest hindamisest konkreetsel patsiendil, kasutades takroliimuse väikseima sisalduse jälgimist täisveres.

Annustamise optimeerimiseks on saadaval mitu immunoloogilist analüüsi takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud konkreetsete väärtustega peab olema hindamisel ettevaatlik ja võtma arvesse kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas jälgitakse sisaldust täisveres immunoloogilise analüüsi meetoditega. Takroliimuse väikseimate sisAcceptalduste ja süsteemsete kontsentratsioonide (AUC ) vaheline suhe on hästi korrelatsioonis ning on toimeainet kiiresti vabastaval ravimvormil ja Envarsusel sarnane.

Siirdamisjärgsel perioodil tuleb jälgida takroliimuse väikseimat sisaldust veres. Takroliimuse väikseim sisaldus veres tuleb määrata ligikaudu 24 tunni möödumisel Envarsuse annustamisest, vahetult enne järgmist annust. Takroliimuse väikseimat sisaldust veres tuleb hoolikalt jälgida ka pärast üleminekut takroliimusepõhistelt ravimitelt, annuse kohandamisi, muudatusi immunosupressiivses raviskeemis või samaaegset manustamist ainetega, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsioone täisveres (vt lõik 4.5). Veres sisalduste jälgimise sagedus oleneb kliinilisest vajadusest. Takroliimus on aeglase kliirensiga aine, mistõttu võib soovitud tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks pärast Envarsuse annustamisskeemi kohandamist kuluda mitu päeva. Kliiniliste uuringute andmete kohaselt võib enamikul patsientidest ravi õnnestuda, kui takroliimuse väikseim sisaldus veres püsib alla 20 ng/ml. Täisveres esinevate sisalduste tõlgendamisel tuleb võtta arvesse patsiendi kliinilist seisundit. Kliinilises praktikas on olnud neerusiirdamise patsientide väikseimad sisaldused varajasel siirdamisjärgsel perioodil üldjuhul vahemikus 5…20 ng/ml ja sellele järgnenud säilitusravi ajal 5…15 ng/ml.

Erirühmad

Eakad patsiendid (> 65 aastat) Praegu ei ole tõendeid selle kohta, et eakatel patsientidel tuleb annuseid kohandada.

Maksafunktsiooni kahjustus Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annust vähendada, et hoida takroliimuse väikseim sisaldus veressoovitatud sihtvahemikus.

Neerufunktsiooni kahjustus Takroliimuse farmakokineetikat neerufunktsioon ei mõjuta (vt lõik 5.2), mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Takroliimuse potentsiaalse nefrotoksilisuse tõttu on soovitatav siiski neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (sealhulgas teha järjestikuseid seerumi kreatiniinisisalduse analüüse, arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida uriinikoguseid).

Rass Mustanahalised patsiendid võivad võrreldes europiidse rassiga vajada sarnaste väikseimate sisalduste saavutamiseks takroliimuse suuremaid annuseid. Kliinilistes uuringutes viidi kaks korda ööpäevas Prografi saanud patsiendid üle ravile Envarsusega suhtega 1 : 0,85 (mg:mg).

Sugu Puuduvad tõendid selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid sarnaste väikseimate sisalduste saavutamiseks erinevaid annuseid. Lapsed Envarsuse ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Envarsus on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Envarsuse suukaudne ööpäevane annus on soovitatav manustada üks kord ööpäevas hommikuti. Tabletid tuleb tervelt alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega) kohe pärast nende blistrist väljavõtmist. Maksimaalse imendumise saavutamiseks tuleb Envarsust üldjuhul võtta tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Patsientidele tuleb öelda, et desikanti ei tohi alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Takroliimuse kasutamisel on täheldatud vigu ravimi annustamisel, sealhulgas takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate ja toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut või järelevalveta vahetamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas siiriku äratõuget või teisi kõrvaltoimeid, mis võivad olla takroliimuse vähese või ülemäärase kontsentratsiooni tagajärjed. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga, sellele vastava igapäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või raviskeemi võib muuta ainult siirdamisarsti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Teiste immunosupressiivsete ainete suhtes resistentse võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi kohta täiskasvanud patsientidel Envarsuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga puuduvad seni kliiniliste uuringute andmed.

Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamise kohta südame, kopsu, pankrease või soole võõrsiirikuga täiskasvanud patsientidel Envarsuse kasutamise kliiniliste uuringute andmed seni puuduvad.

Siirdamisjärgse perioodi algul tuleb rutiinselt jälgida järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga vere glükoosisisaldus, elektrolüütide (eelkõige kaaliumi) sisaldus, maksa- ja neerufunktsiooni analüüsid, hematoloogilised parameetrid, hüübimisparameetrite väärtused ja plasmavalkude määramine. Kliiniliselt oluliste muutuste korral tuleb kaaluda immunosupressantide raviskeemi muutmist.

Potentsiaalselt koostoimeid omavad ained

CYP3A4 inhibiitoreid või indutseerijaid võib manustada koos takroliimusega ainult pärast siirdamisspetsialistiga nõu pidamist, sest võivad tekkida ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas äratõukereaktsiooni või toksilisust (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega võib suureneda takroliimuse kontsentratsioon veres, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust, neurotoksilisust ja QT-intervalli pikenemist. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ritonaviir, kobitsistaat, ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin või josamütsiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Hoolikalt tuleb jälgida ka patsiendi neerufunktsiooni, EKG-d, sealhulgas QT-intervalli, ja kliinilist seisundit. Annust tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse seisundi põhjal. Võib osutuda vajalikuks vähendada annust kohe ravi alustamisel (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 inhibiitorite kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres langeda alla terapeutilise taseme; seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada takroliimuse sisaldust veres, mis võib potentsiaalselt suurendada siiriku äratõuke riski. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Samuti tuleb hoolikalt jälgida siiriku funktsiooni (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres tõusta üle terapeutilise taseme; seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

P-glükoproteiin Takroliimuse samaaegsel manustamisel P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega tuleb olla ettevaatlik, sest takroliimuse sisaldus võib suureneda. Takroliimuse sisaldust täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Takroliimuse annust võib olla vaja kohandada (vt lõik 4.5). Taimsed preparaadid

Takroliimuse kasutamise ajal tuleb vältida naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate koostoimete tekkimise ohu tõttu, mis põhjustavad nii takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist veres kui ka selle ravitoime vähenemist (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed

Tuleb vältida tsüklosporiini ja takroliimuse samaaegset kasutamist ja olla ettevaatlik takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on varem saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida rohket kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvate diureetikumide tarbimist (vt lõik 4.5).

Takroliimuse kasutamine samaaegselt teatavate ainetega, millel on teadaolevalt neurotoksiline toime, võib nende toimete riski suurendada (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad kahjustada immuunvastuse tekkimist vaktsineerimisele ning vaktsineerimise toime võib ravi ajal takroliimusega väheneda. Tuleb vältida nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Nefrotoksilisus

Takroliimus võib kahjustada siirdamisjärgselt patsientide neerufunktsiooni. Äge neerukahjustus ilma aktiivse sekkumiseta võib progresseeruda krooniliseks neerukahjustuseks. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib olla vajalik takroliimuse annust vähendada. Takroliimuse manustamisel samaaegselt nefrotoksilisusega seostatavate ravimitega võib nefrotoksilisuse tekkimise risk suureneda (vt lõik 4.5). Takroliimuse samaaegset kasutamist teadaolevate nefrotoksiliste toimetega ravimitega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida takroliimuse minimaalset sisaldust veres ja neerufunktsiooni ning nefotoksilisuse tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud seedetrakti perforatsiooni. Seedetrakti perforatsioon on tähtis meditsiiniline näht, mis võib viia eluohtliku või tõsise seisundini, mistõttu tuleb kohe pärast sümptomite või tunnuste kahtlust kaaluda adekvaatse ravi alustamist. Kuna kõhulahtisuse episoodi ajal võib takroliimuse tase veres märkimisväärselt muutuda, on kõhulahtisuse episoodi ajal soovitatav täiendavalt jälgida takroliimuse kontsentratsiooni. Silma kahjustused

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud silma kahjustusest, mis mõnikord progresseerub kuni nägemise kadumiseni. Mõnedel juhtudel on teatatud nägemise taastumisest üleminekul alternatiivsele immunosupressioonile. Patsientidel tuleb soovitada teatada nägemisteravuse muutustest, värvide nägemise muutustest, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist ning sellistel juhtudel on soovitatav viivitamatult pöörduda silmaarsti poole.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) (sealhulgas trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) ja hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS)) Trombootiline mikroangiopaatia (TMA), sealhulgas trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) ja hemolüütilise ureemilise sündroom (HUS) diagnoosi, mis mõnikord viib neerupuudulikkuse või fataalse lõpptulemuseni, tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, väsimus, kõikuvad neuroloogilised ilmingud, neerukahjustus ja palavik. TMA diagnoosimisel on vajalik kiire ravi ning raviarsti äranägemisel tuleb kaaluda takroliimuse kasutamise katkestamist.

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh trombootiline trombotsütopeeniline purpur ja hemolüütiline ureemiline sündroom) tekkeriski.

Südame häired

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on harvadel juhtudel teatatud kardiomüopaatiatena vatsakeste hüpertroofiast või vaheseina hüpertroofiast. Enamik juhtumeid on olnud pöörduvad ja tekkinud soovitatud maksimaalsetest takroliimuse madalaimatest kontsentratsioonidest veres palju kõrgemate kontsentratsioonide puhul. Teised nende kliiniliste seisundite riski suurendanud täheldatud tegurid olid olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksafunktsiooni häire, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja turse. Seega tuleb olulist immunosupressiooni saavaid kõrge riskiga patsiente jälgida selliste siirdamiseelsete ja -järgsete protseduuridega nagu ehhokardiograafia või EKG (nt algul iga 3 kuu järel ja seejärel 9…12 kuu järel). Kõrvalekallete tekkimisel tuleb kaaluda takroliimuse annuse vähendamist või asendamist mõne teise immunosupressiivse ainega. Takroliimus võib pikendada QT-intervalli, kuid praegu puuduvad kindlad tõendid pöörduvate tippude tahhükardia (Torsades de pointes) põhjustamise kohta. Kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomi diagnoosi või kahtlusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised kasvajad

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud Epsteini-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste protsesside, sealhulgas nahavähkide ja Kaposi sarkoomi tekkimisest (vt lõik 4.8). Samaaegselt kasutatavad immunosupressiivsed ained, näiteks lümfotsüütide vastased antikehad (nt basiliksimab, daklitsumab) suurendavad Epsteini-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsete häirete riski. Epsteini-Barri viiruse kapsiidi antigeenisuhtes negatiivsetel patsientidel on suurenenud lümfoproliferatiivsete häirete tekkimise risk. Seetõttu tuleb selles patsientide rühmas Epsteini-Barri viiruse kapsiidi antigeeni seroloogia enne ravi alustamist Envarsusega kindlaks määrata. Ravi ajal on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida Epsteini-Barri viiruse polümeraasi ahelreaktsiooni suhtes. Positiivne Epsteini-Barri viiruse polümeraasi ahelreaktsioon võib püsida kuid ega näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust ega lümfoomi. Takroliimust kasutanud patsientidel on esinenud Kaposi sarkoomi, sealhulgas selle haiguse agressiivsete vormidega juhtumeid ja surmajuhtumeid. Mõnel juhul on täheldatud pärast immunosupressiooni intensiivsuse vähendamist Kaposi sarkoomi regressiooni. Nagu teistegi tugevatoimeliste immunosupressiivsete ühendite puhul, on teisese vähi tekkimise risk teadmata. Nagu teistegi immunosupressiivsete ainete kasutamisel, tuleb pahaloomuliste nahamuutuste võimaliku ohu tõttu piirata kokkupuudet päikesevalguse ja ultraviolettkiirtega, kandes kaitsvaid rõivaid ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga päevituskreemi.

Infektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid

Immunosupressiivsete ainetega, sealhulgas Envarsusega ravitavatel patsientidel on suurenenud infektsioonide, sh oportunistlike (bakteriaalsete, seen-, viirus- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonide, näiteks CMV infektsioon, BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud

progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) risk. Patsientidel on ka viirusliku hepatiidi infektsiooni suurenenud risk (nt B- ja C-hepatiidi taasaktiveerumine ja uus infektsioon, samuti E- hepatiit, mis võib muutuda krooniliseks). Nende infektsioonidega kaasneb sageli suur üldine immunosupressiivne koormus ja need võivad põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid seisundeid, sealhulgas siiriku äratõukereaktsiooni, mida arst peab võtma arvesse halveneva maksa- või neerufunktsiooniga või neuroloogiliste sümptomitega immunosupressiooniga patsientide diferentsiaaldiagnoosi määramisel. Ennetamine ja ravi peab toimuma kooskõlas asjakohaste kliiniliste juhenditega. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi. Kui takroliimust kasutavatel patsientidel tekivad posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomile viitavad sümptomid nagu peavalu, vaimse seisundi muutused, krambihood ja nägemishäired, tuleb teha radioloogiline uuring (nt MRT). Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi diagnoosimisel on soovitatav korrigeerida vererõhku ja ravida krambihooge ning lõpetada kohe takroliimuse süsteemne kasutamine. Enamik patsientidest paraneb pärast sobivate meetmeid täielikult.

Isoleeritud punavererakuline aplaasia

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud isoleeritud punavererakulise aplaasia juhtumeid. Kõikidel patsientidel esines isoleeritud punavererakulise aplaasia riskifaktoreid nagu parvoviiruse B19 infektsioon, olemasolev haigus või isoleeritud punavererakulise aplaasiaga seostatava ravimi samaaegne kasutamine.

Erirühmad

Mitteeuropiidsest rassist patsientidega ja kõrgenenud immunoloogilise riskiga patsientidega (nt uuesti siirdamine, tõendid paneeli reaktiivsuse antikehade esinemise kohta) on kogemused piiratud. Raske maksakahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annust vähendada (vt lõik 4.2).

Abiained

Envarsus sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorbtsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed Süsteemne takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Tõendeid on ka metabolismist seedetraktis CYP3A4 toimel sooleseinas. Teadaolevalt CYP3A4-d inhibeerivate või indutseerivate ravimite või taimsete preparaatide samaaegne kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ja suurendada või vähendada selle kaudu takroliimuse sisaldust veres. Ka selliste ravimite või taimsete preparaatide kasutamise lõpetamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust ja seega takroliimuse sisaldust veres.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et takroliimuse sisalduse tõus veres samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleneb põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest gastrointestinaalse metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav siirdamisspetsialisti järelevalve all tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti jälgida siiriku funktsiooni, QT pikenemist (EKG-l), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid, sealhulgas neurotoksilisust, ja kohandada vastavalt takroliimuse annust või katkestada manustamine,

et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ka takroliimuse samaaegsel kasutamisel mitme CYP3A4 mõjutava ainega, sest need võivad mõju takroliimuse ekspositsioonile suurendada või avaldada vastupidist mõju.

Takroliimust mõjutavad ravimid on loetletud allpool tabelis. Esitatud näited ravimite koostoimete kohta ei hõlma kõiki võimalikke toimeid, seetõttu tuleb iga ravimi manustamisel koos takroliimusega tutvuda selle ravimi ravimiteabes esitatud andmetega selle metabolismi tee, koostoimete radade, sellega seotud potentsiaalsete riskidega ning erimeetmetega, mida tuleb nende koos manustamisel võtta.

Takroliimust mõjutavad ravimid

Ravimi/aine rühm või Ravimite koostoime Soovitused koos nimetus manustamiseks Greip või greibimahl Võib suurendada takroliimuse Vältida greibi või greibimahla Tsüklosporiin Võib suurendada takroliimuse Tuleb vältida tsüklosporiini ja Teadaolevalt nefrotoksilise või Võivad tugevdada takroliimuse Takroliimuse samaaegset neurotoksilise toimega nefrotoksilist või neurotoksilist kasutamist teadaolevalte ravimid: aminoglükosiidid, toimet. nefrotoksiliste või güraasi inhibiitorid, neurotoksilise toimetega vankomütsiin, ravimitega tuleb vältida. Kui sulfametoksasool + samaaegset manustamist ei ole trimetoprim, mittesteroidsed võimalik vältida, tuleb jälgida põletikuvastased ravimid, neerufunktsiooni ja teisi gantsükloviir, atsikloviir, kõrvaltoimeid ning vajaduse amfoteritsiin B, ibuprofeen, korral kohandada takroliimuse tsidofoviir, foskarnet annust. Tugevatoimelised CYP3A4 Võivad suurendada Samaaegset kasutamist on inhibiitorid: seenevastased takroliimuse minimaalseid soovitatav vältida. Kui ained (nt ketokonasool, kontsentratsioone täisveres ja samaaegne manustamine itrakonasool, posakonasool, suurendada tõsiste tugeva CYP3A4 inhibiitoriga vorikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski on vältimatu, kaaluge makroliidantibiootikumid (nt (nt nefrotoksilisus, takroliimuse annuse telitromütsiin, neurotoksilisus, QT-intervalli vahelejätmist päeval, mil troleandomütsiin, pikenemine), mida on vaja alustatakse tugevatoimelise klaritromütsiin, josamütsiin), hoolikalt jälgida [vt lõik 4.4]. CYP3A4 inhibiitori HIV proteaasi inhibiitorid (nt Takroliimuse sisalduste kiire ja manustamist. Jätkake ritonaviir, nelfinaviir, järske tõuse võib tekkida juba takroliimuse manustamist sakvinaviir), HCV proteaasi 1...3 päeva möödumisel järgmisel päeval vähendatud inhibiitorid (nt telapreviir, koosmanustamise alustamisest annuses, mis põhineb botsepreviir ning ombitasviiri hoolimata takroliimuse annuse takroliimuse sisaldusel veres. ja paritapreviiri kombinatsioon kohesest vähendamisest. Takroliimuse annuses ja/või ritonaviiriga kasutamisel koos Takroliimuse ekspositsioon annustamissageduses tuleb dasabuviiriga ja ilma), võib üldiselt tõusta individuaalselt muudatusi teha nefasodoon, farmakokineetilist > 5 kordselt. Ritonaviiri ja neid vajaduse korral

Ravimi/aine rühm või Ravimite koostoime Soovitused koos nimetus manustamiseks toimet tugevdav aine sisaldavate kohandada takroliimuse kobitsistaat ning kinaasi kombinatsioonravide minimaalsete inhibiitorid idelalisiib ja samaaegsel manustamisel võib kontsentratsioonide alusel, tseritiniib Tugevaid takroliimuse ekspositsioon mida tuleb hinnata ravi koostoimeid on täheldatud ka suureneda > 50 korda. Peaaegu alustamisel ning jälgida kogu makroliidantibiootikumi kõigil patsientidel võib olla ravi ajal sageli (alustades mõne erütromütsiiniga vajalik takroliimuse annust päeva möödumisel ravi Mõõdukad või nõrgad Võivad suurendada Takroliimuse minimaalseid CYP3A4 inhibiitorid: takroliimuse minimaalseid sisaldusi täisveres tuleb sageli seenevastased ained (nt kontsentratsioone täisveres ja jälgida alates samaaegse flukonasool, isavukonasool, suurendada tõsiste manustamise esimestest klotrimasool, mikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski päevadest. Vajadusel tuleb makroliidantibiootikumid (nt (nt neurotoksilisus, takroliimuse annust vähendada asitromütsiin), kaltsiumikanali QT-intervalli pikenemine) [vt [vt lõik 4.2]. Patsiente tuleb blokaatorid (nt nifedipiin, lõik 4.4]. Takroliimuse sisaldus hoolikalt jälgida nikardipiin, diltiaseem, võib kiiresti tõusta. neerufunktsiooni, EKG-l verapamiil), amiodaroon, QT-intervalli pikenemise ja danasool, etünüülöstradiool, muude kõrvaltoimete suhtes. lansoprasool, omeprasool, C-hepatiidi viiruse vastased ravimid elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, tsütomegaloviiruse vastane ravim letermoviir ja türosiinkinaasi inhibiitorid nilotiniib, krisotiniib, imatiniib ning Schisandra sphenanthera ekstrakti sisaldavad (Hiina) taimsed preparaadid In vitro on olnud takroliimuse Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metabolismi potentsiaalsed takroliimuse minimaalseid minimaalseid kontsentratsioone inhibiitorid järgmised ained: kontsentratsioone täisveres ja täisveres ja vajadusel bromokriptiin, kortisoon, suurendada tõsiste takroliimuse annust vähendada dapsoon, ergotamiin, kõrvaltoimete tekkimise riski [vt lõik 4.2]. Patsiente tuleb gestodeen, lidokaiin, (nt neurotoksilisus, hoolikalt jälgida mefenütoiin, midasolaam, QT-intervalli pikenemine) [vt neerufunktsiooni, EKG-l nilvadipiin, noretisteroon, lõik 4.4]. QT-intervalli pikenemise ja kinidiin, tamoksifeen muude kõrvaltoimete suhtes. Tugevad CYP3A4 Võivad vähendada takroliimuse Samaaegset kasutamist on indutseerijad: rifampitsiin, minimaalseid kontsentratsioone soovitatav vältida. Kui see on

Ravimi/aine rühm või Ravimite koostoime Soovitused koos nimetus manustamiseks fenütoiin, karbamasepiin, täisveres ja suurendada vältimatu, võib patsientidel olla apalutamiid, ensalutamiid, äratõukereaktsiooni riski [vt vajalik suurendada takroliimuse mitotaan või naistepuna lõik 4.4]. Maksimaalne toime annust. Takroliimuse annust (Hypericum perforatum) takroliimuse sisaldusele veres tuleb muuta individuaalselt ja Mõõdukad CYP3A4 Võivad vähendada takroliimuse Jälgida takroliimuse indutseerijad: metamisool, minimaalseid kontsentratsioone minimaalseid kontsentratsioone fenobarbitaal, isoniasiid, täisveres ja suurendada täisveres ja vajadusel rifabutiin, efavirens, etraviriin, äratõukereaktsiooni riski [vt takroliimuse annust suurendada nevirapiin lõik 4.4]. [vt lõik 4.2]. Jälgida hoolikalt Nõrgad CYP3A4 indutseerijad: flukloksatsilliin Kaspofungiin Võib vähendada takroliimuse Jälgige takroliimuse Teadaolevalt plasmavalkude Takroliimus seondub Jälgida takroliimuse suhtes suurt afiinsust omavad ulatuslikult plasmavalkudega. minimaalseid kontsentratsioone ravimid, nt mittesteroidsed Tuleb võtta arvesse võimalikke täisveres ja vajadusel põletikuvastased ravimid, koostoimeid teiste takroliimuse annust kohandada suukaudsed antikoagulandid, toimeainetega, millel on [vt lõik 4.2]. suukaudsed diabeediravimid teadaolevalt suur afiinsus Prokineetilised ained: Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metoklopramiid, tsisapriid, takroliimuse minimaalseid minimaalseid kontsentratsioone tsimetidiin ja magneesium- kontsentratsioone täisveres ja täisveres ja vajadusel alumiiniumhüdroksiid suurendada tõsiste takroliimuse annust vähendada

Ravimi/aine rühm või Ravimite koostoime Soovitused koos nimetus manustamiseks Kortikosteroidide Võivad vähendada takroliimuse Jälgida takroliimuse säilitusannused minimaalseid kontsentratsioone minimaalseid kontsentratsioone Suures annuses prednisoloon Manustamisel ägeda Jälgida takroliimuse või metüülprednisoloon äratõukereaktsiooni raviks võib minimaalseid kontsentratsioone Otsese toimega viirusvastased Võivad mõjutada takroliimuse Jälgida takroliimuse ravimid farmakokineetikat otsese minimaalseid kontsentratsioone Kannabidiool (P-gp inhibiitor) Takroliimuse ja kannabidiooli Takroliimuse ja kannabidiooli

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh trombootiline trombotsütopeeniline purpur ja hemolüütiline ureemiline sündroom) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Kuna takroliimuse ravi võib olla seotud hüperkaleemiaga või suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, siis suurt kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvaid diureetikume (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) tuleb vältida (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla takroliimusega samaaegselt manustatavate toimeainetega, mis suurendavad kaaliumi taset seerumis, näiteks trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest on teada, et trimetoprim toimib nagu kaaliumi säästev diureetikum amiloriid. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine. Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolev CYP3A4 inhibiitor; seega võib takroliimuse samaaegne kasutamine ravimitega, mida teadaolevalt metaboliseerib CYP3A4, mõjutada nende ravimite metabolismi. Samaaegsel kasutamisel takroliimusega pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Peale selle võivad tekkida sünergilised/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei ole tsüklosporiini ja takroliimuse

samaaegne kasutamine soovitatav ja tuleb olla ettevaatlik takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on varem saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4,4). Takroliimus suurendas fenütoiinisisaldust veres. Takroliimus võib vähendada steroididel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kliirensit, suurendades hormooni kontsentratsiooni, mistõttu tuleb olla rasestumisvastaste vahendite valimisel ettevaatlik. Takroliimuse koostoimete kohta statiinidega on vähe andmeid. Kliiniliste andmete kohaselt jääb takroliimuse samaaegsel manustamisel statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuks. Loomadega saadud andmed näitavad, et takroliimus võib vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ja pikendada nende poolväärtusaega. Mükofenoolhape Ettevaatlik tuleb olla kombineeritud ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele, kuna see häirib mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni ja võib põhjustada mükofenoolhappe ekspositsiooni muutusi. Ravimid, mis mõjutavad mükofenoolhappe enterohepaatilist tsüklit võivad vähendada mükofenoolhappe plasmataset ja efektiivsust. Ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi võib vajalik olla mükofenoolhappe terapeutiline jälgimine.

Teised kliiniliselt kahjulike tagajärgedega koostoimed

Immunosupressandid võivad kahjustada immuunvastuse tekkimist vaktsineerimisele ning vaktsineerimise toime võib ravi ajal takroliimusega väheneda. Tuleb vältida nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed naiste kohta näitavad, et takroliimus läbib platsenta. Vastsündinutel on oht hüperkaleemia tekkeks (esinemissagedus 8 juhtu 111 vastsündinu kohta, st 7,2%), mis võib normaliseeruda iseenesest. Rasedate ravi takroliimusega võib kaaluda, kui puudub ohutum alternatiiv ja kui võimalik risk lootele on põhjendatav ravi eeldatava kasulikkusega. Kokkupuute korral emakas on soovitatav jälgida vastsündinut takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eelkõige toimeid neerudele). Müügiloa saamise järgse mittesekkuva ohutusuuringu [EUPAS37025] tulemused Müügiloa saamise järgses ohutusuuringus analüüsiti 2905 raseduse andmeid registrist Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), et hinnata takroliimusega ravitud naiste (383 prospektiivselt teatatud, sealhulgas 247 neeru- ja 136 maksasiirdamisega patsienti) ja teiste immunosupressantidega ravitud naiste ravitulemusi. Piiratud andmete põhjal (289 prospektiivselt teatatud rasedust takroliimuse ekspositsiooniga esimesel trimestril) ei viidanud uuringutulemused suuremale suurte väärarengute riskile. Takroliimusega ravitud naiste seas täheldati spontaanse abordi suuremat esinemissagedust võrreldes alternatiivsete immunosupressantidega. Neerusiirdamise patsientide seas oli takroliimusega ravitud naistel suurem ka preeklampsia esinemissagedus. Üldiselt ei olnud siiski piisavalt tõendeid, et teha järeldusi nende tulemuste riski kohta. Neeru- ja maksasiirdamise patsientide seas, kes puutusid kokku takroliimusega, oli 45…55% elussündidest enneaegsed, kusjuures 75…85%-l oli sünnikaal gestatsiooniea kohta normaalne. Sarnaseid tulemusi täheldati ka teiste immunosupressantide puhul, kuigi järelduste tegemist takistas piisava tõendusmaterjali puudumine. Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo ja loote toksilisust emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3).

Imetamine Inimestega saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kahjulikke toimeid vastsündinule ei saa välistada ja seetõttu ei tohi naised Envarsuse kasutamise ajal imetada.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse kahjulikku toimet isasloomade fertiilsusele spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Envarsus mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Takroliimus võib põhjustada nägemishäireid või neuroloogilisi häireid. Seda toimet võib tugevdada Envarsuse manustamine koos alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Takroliimuse kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (tekkisid > 10% patsientidest) on treemor, neerufunktsiooni kahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Takroliimust kasutavatel patsientidel on sageli suurenenud (viirus-, bakteriaalsete, seen- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonide risk. Olemasolevad infektsioonid võivad süveneda. Võib tekkida nii generaliseerunud kui ka paikseid infektsioone. Immunosupressantidega, sealhulgas takroliimusega ravitavatel patsientidel, on esinenud CMV-infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia juhtumeid, samuti JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtumeid. Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud pahaloomuliste kasvajate tekkimise risk. Seoses takroliimusega teostatud raviga on esinenud hea- ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas Epsteini-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivseid häireid, pahaloomulisi nahakasvajaid ja Kaposi sarkoomi.

Immuunsüsteemi häired Takroliimust kasutavatel patsientidel on esinenud allergilisi ja anafülaksialaadseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfi- aneemia, trombo- koagulo- trom-bootiline isoleeritud süsteemi häired tsütopeenia, leuko- paatiad, trombotsüto- puna- Endokriinsüsteemi hirsutism häired Ainevahetus- ja suhkurtõbi, anoreksia, dehüdratsioon, toitumishäired hüper- metaboolsed hüpoglü- glükeemilised atsidoosid, teised keemia, seisundid, elektrolüütide hüpoprotei- hüper- tasakaalu neemia, kaleemia muutused, hüperfosfa- Psühhiaatrilised unetus segasus ja psühhootiline häired desorientatsioon, häire Närvisüsteemi peavalu, närvisüsteemi entsefalo- hüpertoonia müasteenia pöörduv häired treemor häired, krambid, paatia, aju posterioore

Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Silma kahjustused silma kahjustused, kae pimedus nägemisnärvi Kõrva ja labürindi tinnitus hüpakuusia neurosensoorne Kuulmis- kahjustused kurtus kahjustus Südame häired pärgarterite südamepuudu- perikardi Torsades de Vaskulaarsed hüpertensioo trombemboolsed ja jäsemete häired n isheemilised süvaveeni- Respiratoorsed, parenhümatoossed hingamis- äge rindkere ja kopsu häired, puudulikkus, respiratoorne mediastiinumi düspnoe, pleura hingamisteede distressi häired efusioon, köha, häired, astma sündroom Seedetrakti häired kõhulahtisus, seedetrakti nähud ja äge ja pankrease iiveldus sümptomid, krooniline pseudotsüst,

Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Maksa ja sapijuha häired, venooklusiivne Maksa- sapiteede häired maksarakkude maksahaigus, puudulikkus Naha ja lööve, kihelus, dermatiit, toksiline Stevensi- nahaaluskoe alopeetsia, akne, valgustund- epidermaalnekr Johnsoni kahjustused suurenenud likkus olüüs (Lyelli sündroom Lihaste, luustiku artralgia, seljavalu, liigese vähenenud ja sidekoe lihaskrambid, kahjustused liikuvus kahjustused jäsemevalu Neerude ja neerufunkt- neerupuudulikkus, Hemolüütilis- nefropaatia, kuseteede häired siooni äge neerupuudu- ureemiline hemorraagi- kahjustus likkus, toksiline sündroom, line tsüstiit Reproduktiivse düsmenorröa süsteemi ja ja emaka- rinnanäärme verejooks häired Üldised häired ja palavik, valu ja gripilaadne kukkumine, rasvkoe manustamiskoha ebamugavustunne, haigus, haavand, osakaalu reaktsioonid asteenilised närvilisuse- pitsitustunne suurenemine Uuringud kõrvale- vere alkaalse amülaasi kõrvalekalde kalded fosfataasi aktiivsuse d ehhokardio- maksafunkt- aktiivsuse suurenemine grammis siooni suurenemine, veres, analüüside kehakaalu kõrvalekalded vastustes suurenemine EKG

Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vigastus, esmane siiriku mürgistus ja funktsioonihäire protseduuri tüsistused

Täheldatud on vigu ravimi annustamisel, sealhulgas takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate ja toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut või järelevalveta vahetamist. Seoses sellega on esinenud mitmeid siiriku äratõukereaktsiooni juhtumeid.

Envarsust kasutavate neerusiirdamise läbi teinud patsientide kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (vähemalt 2% patsientidest) treemor, suhkurtõbi, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, kuseteede infektsioon, hüpertensioon, BK-viiruse infektsioon, neerufunktsiooni kahjustus, kõhulahtisus, erinevate ainete toksiline toime ja toksiline nefropaatia, mida kõiki teadaolevalt esineb sellel immunosupressiivset ravi saaval patsientide populatsioonil. Kokkuvõttes ei olnud olulisi erinevusi uuritava ravimina üks kord ööpäevas manustatava Envarsuse ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate kapslitega (Prograf) eeldatavalt põhjuslikult seotud kõrvaltoimete profiilides. Envarsust kasutavate maksasiirdamise läbi teinud patsientide kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (vähemalt 2% patsientidest) treemor, peavalu, väsimus, hüperkaleemia, hüpertensioon, neerupuudulikkus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, peapööritus, C-hepatiit, lihasspasmid, naha seeninfektsioon, leukopeenia, sinusiit ja ülemiste hingamisteede infektsioon, mida kõiki teadaolevalt esineb sellel immunosupressiivset ravi saaval patsientide populatsioonil. Nagu neerusiirdamise läbi teinud patsientidelgi, ei olnud olulisi erinevusi üks kord ööpäevas manustatava Envarsuse ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate kapslitega (Prograf) eeldatavate kõrvaltoimete profiilides. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisega on vähe kogemusi. Takroliimuse kasutamisel on esinenud mitu juhusliku üleannustamise juhtumit. Sümptomiteks on olnud treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, nõgestõbi, letargia ja vere uurea lämmastiku, seerumi kreatiniinisisalduse ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Spetsiifilist antidooti takroliimusega ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Suure molekulmassi, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel patsientidel, kellel on sisaldus vereplasmas olnud väga suur, on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või diafiltratsioon. Suukaudse mürgistuse korral võib aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse kohe pärast manustamist. Tuleb siiski märkida, et Envarsuse üleannustamisega otsene kogemus puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil näib takroliimuse toimeid vahendavat seondumine tsütosoolse valguga (FKBP12), mis kutsub esile ühendi rakkudesisest akumulatsiooni. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub spetsiifiliselt ja konkureerivalt kaltsineuriiniga ja inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades T-rakkude signaali edastamisteede kaltsiumist sõltuvat inhibeerimist, takistades sellega tsütokiini geenide diskreetse kogumi transkriptsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Takroliimus on väga tugevatoimeline immunosupressiivne aine, mille aktiivsust on tõestatud in vitro ja in vivo katsetes. Takroliimus inhibeerib eelkõige tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on siiriku äratõukereaktsiooni peamised põhjustajad. Takroliimus supresseerib T-rakkude aktiveerumist ja T-abistajarakkudest sõltuvat B-rakkude proliferatsiooni, samuti lümfokiinide moodustumist (nt interleukiin-2, -3, ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord ööpäevas manustatava takroliimuse kliiniliste uuringute tulemused

Neeru siirdamine Envarsuse ja Prografi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF), kortikosteroididega ja IL-2 retseptori antagonistiga vastavalt standardravile, võrreldi randomiseeritud topeltpimedas topeltplatseeboga uuringus 543-l patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Ühe või rohkem kui ühe kliiniliselt oletatud ja ravitud äratõukereaktsiooni episoodiga patsientide osakaal 360-päevases uuringus oli Envarsuse rühmas (N = 268) 13,8% ja Prografi rühmas (N = 275) 15,6%. Keskselt hinnatud, biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 360-päevase uuringu jooksul oli Envarsuse rühmas (N = 268) 13,1% ja Prografi rühmas (N = 275) 13,5%. Ebaõnnestumise määr, mõõdetuna liittulemusnäitajaga, mis hõlmas surma, siiriku kaotust, keskselt hinnatud biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni ja patsiendi kadumist jälgimisel, oli Envarsuse rühmas 18,3% ja Prografi rühmas 19,6%. Ravimitevaheline (Envarsus – Prograf) erinevus oli –1,35% (95% usaldusvahemik [–7,94%, 5,27%]). Seoses raviga tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli Envarsust kasutanud patsientidel 1,8% ja Prografi kasutanud patsientidel 2,5%. Envarsuse ja Prografi efektiivsust ja ohutust, kasutamisel koos mükofenolaatmofetiili (MMF) või mükofenolaatnaatriumi (MPS) ja kortikosteroididega, võrreldi 324-l stabiilsel patsiendil, kellele oli tehtud neerusiirdamine. Kohalikul hinnangul biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 360 päeva kestnud uuringu jooksul oli pärast Prografilt üleminekut annuse suhtega 1 : 0,7 (mg:mg) Envarsuse rühmas (N = 162) 1,2% ja Prografiga jätkanud rühmas (N = 162) 1,2%. Ebaõnnestumise määr, mõõdetuna liittulemusnäitajaga, mis hõlmas surma, siiriku kaotust, kohalikul hinnangul biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni ja patsiendi kadumist jälgimisel, oli nii Envarsuse kui ka Prografi rühmas 2,5%. Ravimitevaheline (Envarsus – Prograf) erinevus oli 0% (95% usaldusintervall [-4,21%, 4,21%]). Ravi ebaõnnestumise määr, kasutades sama liittulemusnäitajat, keskselt hinnatud biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni oli Envarsuse rühmas 1,9% ja Prografi rühmas 3,7% (95% usaldusintervall [–6,51%, 2,31%]). Seoses raviga tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 1,2% Envarsust kasutanud patsientidel ja 0,6% Prografi kasutanud patsientidel.

Maksa siirdamine Envarsuse ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate kapslite farmakokineetikat, efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos kortikosteroididega võrreldi 117-l patsiendil, kellele oli tehtud maksa siirdamine, kellest 88 said ravi Envarsusega. De novo maksasiirdamise uuringus raviti Envarsusega 29 uuringus osalejat. Biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 360-päevasel uuringuperioodil ei olnud Envarsuse rühmas ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi rühmas oluliselt erinev. Seoses raviga tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus koondpopulatsioonis, de novo ja stabiilsetel patsientidel, kellele oli tehtud neerusiirdamine, ei olnud Envarsuse rühmas ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi rühmas oluliselt erinev.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Envarsuse suukaudne biosaadavus vähenes ravimpreparaadi manustamisel pärast sööki; manustamisel kohe pärast suure rasvasisaldusega söögikorda vähenes imendumise ulatus 55% ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas vähenes 22%. Seetõttu tuleb maksimaalse imendumise saavutamiseks tuleb Envarsust üldjuhul võtta tühja kõhuga. Inimestel saab takroliimus imenduda kogu seedetrakti kaudu. Saadaval olev takroliimus imendub üldjuhul kiiresti. Envarsus on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, millel on pikaajalisem suukaudse imendumise profiil ja keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini veres (C ) tasakaalukontsentratsioonil ligikaudu 6 tundi (t ). max max Takroliimuse imendumine varieerub ja keskmine suukaudne biosaadavus on vahemikus 20…25% (individuaalne varieerumine täiskasvanud patsientidel 6…43%). Siirdatud neeruga patsientidel on Envarsuse suukaudne biosaadavus ligikaudu 40% suurem kui takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi (Prograf) sama annuse puhul.

Envarsuse puhul täheldati suuremat C (~50%), väiksemat madalaima sisalduse maksimaalset varieerumist (C /C ) ja pikemat T -i kui nii takroliimuse toimeainet kiiresti vabastaval max min max ravimvormil (Prograf) kui ka takroliimuse üks kord ööpäevas manustataval ravimvormil (Advagraf). Envarsuse tablettide manustamisel olid C -i keskmised väärtused ning varieerumise ulatus ja aste protsentides tunduvalt väiksemad. Envarsuse puhul on tasakaalukontsentratsioonil AUC ja väikseimate kontsentratsioonide vahel täisveres tugev korrelatsioon. Seetõttu võimaldab väikseimate kontsentratsioonide jälgimine täisveres süsteemset kontsentratsiooni hästi hinnata. In vitro analüüsitulemused näitavad, et puudub risk in vivo annuse enneaegseks vabanemiseks seoses alkoholi tarbimisega. Jaotumine Takroliimuse jaotumist inimorganismis pärast intravenoosset infusiooni võib kirjeldada kahefaasilisena.

Takroliimus seondub süsteemses vereringes tugevasti erütrotsüütidega, mille tulemusena toimub täisvere/plasma kontsentratsioonide jaotumine ligikaudu suhtega 20 : 1. Takroliimus seondub plasmas tugevasti (> 98,8%) plasmavalkudega, põhiliselt seerumi albumiini ja α-1-happe glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub kehas ulatuslikult. Plasmakontsentratsioonidel põhinev jaotusmaht tasakaalukontsentratsioonil on ligikaudu 1300 l (tervetel uuringus osalejatel). Vastav täisverel põhinev keskmine jaotusmaht on 47,6 l.

Biotransformatsioon Takroliimus metaboliseerub laialdaselt maksas, eelkõige tsütokroom P450-3A4 (CYP3A4) ja tsütokroom P450-3A5 (CYP3A5) toimel. Takroliimus metaboliseerub olulisel määral ka sooleseinas. On määratud kindlaks mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on leitud in vitro takroliimusega sarnast immunosupressiivset aktiivsust. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne aktiivsus või see puudub. Süsteemses vereringes esineb madalatel kontsentratsioonidel vaid üht inaktiivset metaboliiti. Seega ei osale metaboliidid takroliimuse farmakoloogilises aktiivsuses.

Eritumine

Takroliimus on aeglase kliirensiga aine. Tervetel uuringus osalejatel oli täisveres esinenud kontsentratsioonide põhjal hinnatud keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h. Täiskasvanud maksa-, neeru- ja südamesiirdamise läbi teinud patsientidel on täheldatud vastavalt väärtusi 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Siirdamisjärgselt täheldatud kõrgemaid kliirenseid arvatakse põhjustavat sellised tegurid nagu väike hematokriti ja valkude sisaldus, mille tulemusena suureneb takroliimuse seondumata fraktsioon, või kortikosteroidide toimel suurenenud metabolism. Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel uuringus osalejatel on keskmine poolväärtusaeg täisveres ligikaudu 30 tundi. Pärast 14C-märgistusega takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist väljus enamus radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Uriinist ja väljaheitest leiti vähem kui 1% muutumatul kujul eritunud takroliimusest, mis näitas, et takroliimus metaboliseerub enne eritumist peaaegu täielikult: põhiline eritumistee on eritumine sapiga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega tehtud toksilisuse uuringutes oli esmased kahjustunud elundid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Küülikutel täheldati pärast takroliimuse intravenoosset manustamist pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid. Rottidel ja küülikutel täheldati toksilisust embrüol ja lootel vaid annustel, mis põhjustasid emasloomadel olulist toksilisust. Toksilised annused kahjustasid rottide emasloomade reproduktiivfunktsiooni, sealhulgas poegimist, ja järglastel oli vähenenud sünnikaal, elujõulisus ja kasv. Rottidel täheldati takroliimuse kahjulikku toimet isasloomade fertiilsusele spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Makrogool 6000 Poloksameer 188 Magneesiumstearaat Viinhape (E334) Butüülhüdroksütolueen (E321) Dimetikoon 350

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast alumiiniumkilest ümbrise avamist: 45 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid-/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 10 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Alumiiniumkilest ümbrisesse on pakitud 3 blistrit koos desikandiga.

Pakendid suurusega 30, 60 ja 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo, 26/A 43122 Parma Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003 Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itaalia

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51-61 D-59320 Ennigerloh Saksamaa

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Austria

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne ravimi turuletulekut igas liikmesriigis, peab müügiloa hoidja kooskõlastama koolitusprogrammi formaadi ja sisu riikliku pädeva asutusega. Müügiloa hoidja peab tagama, et ravimi turuletulekul oleksid kõik tervishoiutöötajad, kes oodatavalt hakkavad Envarsust määrama või välja jagama, on varustatud koolitusmaterjalidega. Koolitusmaterjalid peavad sisaldama järgmist:

• ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht;
• koolitusmaterjal tervishoiutöötajatele;
• patsiendi kaart, mis antakse patsiendile koos ravimiga.

Koolitusmaterjal tervishoiutöötajale peab sisaldama järgmisi põhikomponente:

• registreeritud näidustused;
• ravimit määrates ja välja jagades on vajalik juhtida tähelepanu ravimivormile (prolongeeritud toimeaine vabanemine) ja annustamisele (manustamine üks kord ööpäevas);
• oluline on vältida tahtmatut üleminekut takroliimust sisaldavate teistele ravimitele ning teadlik olla üle- või alaannustamise ohust juhul, kui jälgimine on ebapiisav;
• üle- ja alaannustamisega kaasnevad terviseriskid;
• vajalik on spetsialistiga konsulteerida ja spetsialistipoolne jälgimine, kui tehakse kliiniline otsus viia patsient üle takroliimust sisaldavale teisele ravimile;
• patsiendi kaardi roll on tagada, et patsiendid on teadlikud ravimist mida nad võtavad ning anda soovitusi ohutuks ja tõhusaks kasutamiseks, eelkõige et üks kord ööpäevas manustada ning oluline on vältida takroliimust sisaldavate erinevate ravimite vahetamist, v.a arsti otsusel ja järelevalvel.

Patsiendi kaart peab sisaldama järgmisi põhikomponente:

• ravimi nimi;
• ravimit manustatakse üks kord ööpäevas;
• oluline, et vältida takroliimust sisaldavate erinevate ravimite vahetamist, v.a arsti otsusel ja järelevalvel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 0,75 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Üks kord ööpäevas.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb ära kasutada 45 päeva jooksul alates alumiiniumümbrise avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Envarsus 0,75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimus

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Chiesi

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ALUMIINIUMKILEST ÜMBRIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimus Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti

6. MUU

Kõik toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb ära kasutada 45 päeva jooksul alates alumiiniumümbrise avamisest. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Üks kord ööpäevas.

Chiesi

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Üks kord ööpäevas.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb ära kasutada 45 päeva jooksul alates alumiiniumümbrise avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Envarsus 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimus

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Chiesi

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ALUMIINIUMKILEST ÜMBRIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimus Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti

6. MUU

Kõik toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb ära kasutada 45 päeva jooksul alates alumiiniumümbrise avamisest. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Üks kord ööpäevas.

Chiesi

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 4 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Üks kord ööpäevas.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb ära kasutada 45 päeva jooksul alates alumiiniumümbrise avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Envarsus 4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimus

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Chiesi

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ALUMIINIUMKILEST ÜMBRIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tacrolimus Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti

6. MUU

Kõik toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb ära kasutada 45 päeva jooksul alates alumiiniumümbrise avamisest. Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Üks kord ööpäevas.

Chiesi