RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 20 mg atorvastatiini (kaltsiumtrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 40 mg atorvastatiini (kaltsiumtrihüdraadina). INN. Ezetimibum, atorvastatinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,76 mg laktoosi. Üks Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5,81 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtmetega ligikaudu 11,6 x 7,1 mm.

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtmetega ligikaudu 16,1 x 6,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne ja homosügootne, perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kellel atorvastatiini ja esetimiibi samade annuste samaaegne manustamine on andnud piisavaid ravitulemusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze tablett ööpäevas. Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze maksimaalne soovitatav annus on 10 mg/80 mg ööpäevas.

Patsient peab järgima lipiidisisaldust vähendavat dieeti ning jätkama seda ravi ajal Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega.

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz ei sobi ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga annusele.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Maksakahjustusega patsiendid Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt ei ole soovitatav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child Pugh > 7, vt lõigud 4.4 ja 5.2). Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Manustamine koos sapphappeid väljutavate ainetega Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt tuleb manustada ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappeid väljutava preparaadi võtmist.

Manustamine koos teiste ravimitega Patsientidel, kes võtavad tsütomegaloviiruse infektsiooni profülaktikaks atorvastatiiniga samaaegselt C-hepatiidi viirusvastaseid aineid elbasviiri/grasopreviiri või letermoviiri, ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini ei soovitata kasutada patsientidel, kes kasutavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamisviis Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz on suukaudseks manustamiseks. Tablett neelatakse alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäis vett). Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt võib manustada ühekordse annusena mis tahes ajal (kuid eelistatavalt alati samal ajal) päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravi Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge põhjusega püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis, mis ületab kolm korda normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), ja patsientidele, kes saavad C-hepatiidi vastast ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs Turuletulekujärgselt on seoses esetimiibiga teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samaaegselt esetimiibiga statiini. Esetimiibi monoteraapia

korral on rabdomüolüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva ka esetimiibi lisamisel teistele teadaolevalt rabdomüolüüsi tekkeriski suurendavatele ainetele.

Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib ka atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märkimisväärselt suurenenud kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) sisaldus (> 10 × ULN), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust. Väga harvadel juhtudel on teatatud ravi ajal või pärast ravi statiinidega immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). Kliiniliselt iseloomustab IMNM-i püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiini ravi lõpetamist.

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Enne ravi alustamist Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt määrata ettevaatusega. Enne ravi alustamist tuleb mõõta CPK taset järgmistes olukordades:

• neerukahjustus,
• hüpotüreoidism,
• pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis,
• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel,
• varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi,
• eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust,
• olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja patsientide erirühmad, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CPK tase on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 × ULN), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi määramine Kreatiinfosfokinaasi (CPK) ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt CPK taset suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui CPK sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti määrata. Jälgimine ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik või kui lihasnähud ja sümptomid püsivad ka pärast Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze kasutamise katkestamist.
• Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega, tuleb patsiendil määrata CPK sisaldus. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui CPK sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid leevenevad ja CPK sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega või alustada muu statiini sisaldava ravimiga, väikseima annusega ja patsienti hoolikalt jälgida.
• Ravi Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega tuleb kohe katkestada, kui esineb CPK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüs.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze atorvastatiinkomponendi sisalduse tõttu on rabdomüolüüsi risk suurem, kui ravimit manustada koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nt tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir, ledipasviir/sofosbuviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C-hepatiidi viirusvastaste ravimite (hepatitis C virus, HCV) (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir), erütromütsiini või esetimiibi manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid (koostoimeteta) ravimeetodeid.

Kui nende ravimite manustamine koos Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga kaasneva kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze väiksemat maksimaalset annust. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel tuleb kaaluda Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze väiksema algannuse kasutamist ja soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega hädavajalikuks, tuleb statiini ravi katkestada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasnõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiini raviga võib uuesti alustada 7 päeva pärast fusidiinhappe viimast annust.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust hinnata ainult juhupõhiselt ja pideva meditsiinilise järelevalve all.

Daptomütsiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja daptomütsiini koosmanustamisel on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. HMG-CoA reduktaasi inhibiitori määramisel koos daptomütsiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest mõlemad ravimid võivad ka eraldi manustamisel põhjustada müopaatiat ja/või rabdomüolüüsi. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul, kui samaaegse manustamise kasu on suurem kui risk. Daptomütsiini potentsiaalse koostoime kohta HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (nt atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja jälgimise lisajuhiste kohta lugege daptomütsiini ravimiteabest (vt lõik 4.5). Maksaensüümid Koosmanustamise kontrollitud kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samal ajal saanud patsientidel täheldatud korduval määramisel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 × ULN) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus püsib rohkem kui 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri, soovitatakse Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze annust vähendada või ravi katkestada.

Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad ülemäärastes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Maksapuudulikkus Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, ei soovitata Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt nendel patsientidel kasutada (vt lõik 5.2).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole samaaegne ravi Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega soovitatav (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz, tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist normitud suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Ajuinfarkti ennetamine kolesteroolisisalduse agressiivse langetamise teel [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)] Ajuinfarkti alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud ajuinfarkt või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist ajuinfarkti rohkem neil patsientidel, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Uuringusse lülitamisel oli eriti märgatav suurenenud risk patsientidel, kellel oli varem esinenud hemorraagiline ajuinfarkt või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise ajuinfarktiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise ajuinfarkti tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on teatatud erandlikest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Suhkurtõbi On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm võivad suurendada vere glükoosisisaldust ning mõnedel kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, mis vajab hoolikat jälgimist ja ravi. See ei ole siiski statiini ravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riskipatsiente (kelle on vere glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6...6,9 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus, kõrge vererõhk) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kohalikele ravijuhenditele. Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Võimalikke koostoimeid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega võivad soodustada mitmed

mehhanismid. Ravimid või taimsed ravimid, mis inhibeerivad teatud ensüüme (nt CYP3A4) ja/või transporterite (nt OATP1B) radasid, võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski.

Lisateabe saamiseks võimalike koostoimete kohta atorvastatiiniga ja/või ensüümi või transporteri võimalike muutuste ning annuse ja režiimi võimaliku kohandamise kohta lugege kõigi samaaegselt kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Farmakokineetilised koostoimed

Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Teiste ravimite toimed Ezetimibe/Atorvastatin Sandozele

Esetimiib Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin. samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL‑C) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin: uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said tsüklosporiini stabiilses annuses ja kelle kreatiniinikliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemik 2,3...7,9 korda), võrreldes tervete kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga 12 korda. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega, suurenes 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga kliinilisi uuringuid esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel. Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Fibraadid: fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Kuigi seda suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, ei ole Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze ja fibraatide koosmanustamine soovitatav.

Atorvastatiin

Samaaegselt manustatavate ravimite toimed atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone-transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui multiravimiresistentsusega seotud valgu 1 (MDR1) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini koosmanustamisel teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nt fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned viirusevastased ravimid HCV raviks (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Juhul kui nende ravimite ja atorvastatiini koosmanustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist ning soovitav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada atorvastatiini plasmakonsentratsioone (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeriski suurenemist. Amiodarooni või verapamiili koostoimeuuringuid atorvastatiiniga ei ole läbi viidud. Nii amiodaroon kui ka verapamiil inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamisel atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine. Asjakohane kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori esmase või järgneva annuse kohandamist.

Rinnavähi resistentse valgu (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) inhibiitorid Koosmanustamine BCRP inhibiitoritega (nt elbasviir või grasopreviir) võib suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia tekkeriski; seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini annuse kohandamist sõltuvalt määratud annusest. Elbasviiri ja grasopreviiri manustamine koos atorvastatiiniga suurendab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni 1,9 korda (vt tabel 1); seetõttu ei tohi Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze annus ületada 10/20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt elbasviiri või grasopreviiri sisaldavaid ravimeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad: atorvastatiini samaaegne manustamine koos tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna ürt) võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemist erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A4 indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt samal ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni olulise vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, letermoviir) võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Hepatotsüütidesse haaramise transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze annust vähendada ja ravi efektiivsust patsiendil jälgida (vt tabel 1).

Atorvastatiini ei soovitata kasutada patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/ fibriinhappe derivaadid: fibraatide monoteraapia on vahetevahel seotud lihashäiretega, sh rabdomüolüüsiga. Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib suurendada nende häirete tekkimise riski.

Esetimiib: esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sh rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkimise riski. Soovitatav on patsientide vastav kliiniline jälgimine.

Kolestipool: atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel oli atorvastatiini ja selle aktiivsete

metaboliitide plasmakontsentratsioon väiksem (atorvastatiin suhteline kontsentratsioon: 0,74). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimpreparaadi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape: süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada (lõik 4.4).

Kolhitsiin: kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoime uuringuid ei ole tehtud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, mistõttu peab atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel olema ettevaatlik.

Daptomütsiin: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda müopaatia ja/või rabdomüolüüsi risk. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul, kui samaaegse manustamise kasu on suurem kui risk (vt lõik 4.4).

Botsepreviir: atorvastatiini ekspositsioon suurenes botsepreviiriga koosmanustamisel. Kui koosmanustamine Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega on vajalik, tuleb kaaluda Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze väikseima võimaliku algannuse kasutamist ja tiitrida annust soovitud kliinilise toimeni, jälgides ohutusprofiili, kuid annus ei tohi ületada 10/20 mg ööpäevas. Samaaegselt Ezetimibe/Atorvastatin Sandozt võtvatel patsientidel ei tohi Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze ööpäevane annus ületada 10/20 mg koosmanustamisel botsepreviiriga.

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze toime teiste ravimite farmakokineetikale

Esetimiib Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N‑atsetüültransferaas. Kliinilistes koostoimete uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Antikoagulandid: kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariini või fluindiooni ravile. Kui Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz lisatakse varfariinile, mõne teise kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin

Digoksiin: mitmete digoksiini annuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon suurenes natuke. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid: atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide koosmanustamisel suurenevad noretisterooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonid.

Varfariin: pikaajalist ravi varfariiniga saavate patsientidega tehtud kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini manustamine koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval

protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest on teatatud väga harva, tuleb kumariinantikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust atorvastatiiniga ja piisava sagedusega ravi varases järgus, et välistada oluliste muutuste tekkimist protrombiiniajas. Pärast püsiva protrombiiniaja dokumenteerimist võib protrombiiniaegu edaspidi jälgida ajavahemike tagant, mida soovitatakse tavaliselt kumariinantikoagulantidega ravitavate patsientide puhul. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Atorvastatiiniga ravi ei ole seostatud veritsuste ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Tabel 1. Samaaegselt manustatavate ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt manustatud ravim Atorvastatiin ja annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus#

Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 10 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on korda ööpäevas, 8 päeva (päevad vajalik, ei tohi ületada annust 14…21) 10 mg atorvastatiini Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg, ühekordse 7,9 ööpäevas. Soovitatav on järel, 10 päeva annusena nende patsientide kliiniline Tsüklosporiin 5,2 mg/kg ööpäevas, 10 mg üks kord 8,7 jälgimine. stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on korda ööpäevas, 14 päeva vajalik, on soovitav kasutada Klaritromütsiin 500 mg kaks korda 80 mg üks kord 4,5 väiksemaid atorvastatiini ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva säilitusannuseid. Kui Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ritonaviir 300 mg kaks ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on korda ööpäevas (alates päevast vajalik, on soovitav kasutada 5…7, suurendatud kuni 400 mg väiksemaid atorvastatiini kaks korda ööpäevas 8. päeval), säilitusannuseid. Kui päevad 4…18, 30 min pärast atorvastatiini annus ületab atorvastatiini annust 40 mg, on soovitatav neid Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 patsiente kliiniliselt jälgida. ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg, ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 10 mg üks kord 2,5 ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordse 1,95 Manustamisel koos elbasviiri ööpäevas/grasopreviir 200 mg üks annusena või grasopreviiri sisaldavate kord ööpäevas, 13 päeva ravimitega ei tohi

Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg, ühekordse 3,29 Manustamisel koos ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Manustamine koos ööpäevas/pibrentasviir 120 mg üks ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Greipfruudimahl, 240 ml üks kord 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ööpäevas* annusena ole soovitav juua suurtes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatav on väiksem ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalne annus ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Konkreetseid soovitusi ei ole. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Konkreetseid soovitusi ei ole. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ööpäevas,7 päeva (samaaegselt annusena ei saa vältida, on soovitatav manustatud) atorvastatiini manustada Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse 0,20 samal ajal rifampitsiiniga ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg, ühekordse 1,35 Soovitatav on väiksem ööpäevas, 7 päeva annusena algannus ja nende patsientide Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,03 Soovitatav on väiksem ööpäevas, 7 päeva annusena algannus ja nende patsientide Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg, ühekordse 2,3 Soovitatav on väiksem ööpäevas, 7 päeva annusena algannus ja nende patsientide Ledipasviir + sofosbuviir Teadmata ↑Statiinid Koostoimeid teiste HMG-CoA

& Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Kliinilise tähtsuse kohta vt lõigud 4.4 ja 4.5. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Greipfruudimahla suurte koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 22 päeva preparaat üks kord ööpevas, 2 kuud 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 15 päeva annusena 10 mg, ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Konkreetseid soovitusi ei ole. annusena ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad.

Atorvastatiin Ohutust rasedatele ei ole tõestatud. Rasedatel ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi

sisaldust lootel. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide sisaldust vähendavate ravimpreparaatide kasutamise katkestamine raseduse ajaks ei mõjuta eriti primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvaid pikaajalisi riske.

Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi kasutamisel monoteraapiana loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Atorvastatiin Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3).

Esetimiib Uuringud rottidega on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed Ezetimibe/Atorvastatin Sandoze toime kohta inimese fertiilsusele.

Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil ega esetimiibil mõju isaste või emaste loomade fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vaatamata sellele tuleb sõidukit juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja Ninaneelupõletik Sage - - infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Harv Teadmata* - häired Immuunsüsteemi Allergilised reaktsioonid Sage - - häired Anafülaktilised reaktsioonid Väga harv - - Ainevahetus- ja Hüperglükeemia Sage - - toitumishäired Hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, Aeg-ajalt - - Psühhiaatrilised häired Luupainajad, unetus Aeg-ajalt - -

Närvisüsteemi häired Peavalu Sage - Sage Silma kahjustused Hägustunud nägemine Aeg-ajalt - - Kõrva ja labürindi Tinnitus Aeg-ajalt - - kahjustused Kuulmislangus Väga harv - - Respiratoorsed, Farüngolarüngeaalne valu, Sage - - rindkere ja ninaverejooks mediastiinumi häired Köha - Aeg-ajalt - Seedetrakti häired Kõhupuhitus, kõhulahtisus Sage Sage - Maksa ja sapiteede Hepatiit Aeg-ajalt Teadmata* - häired Kolestaas Harv - - Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria, nahalööve, sügelus Aeg-ajalt - Aeg-ajalt kahjustused Alopeetsia Aeg-ajalt - - Lihaste, luustiku ja Artralgia, lihasspasmid Sage Aeg-ajalt - sidekoe kahjustused Liigeste tursed Sage - -

Reproduktiivse Günekomastia Väga harv - - süsteemi ja rinnanäärme häired Vaskulaarsed häired Kuumahood, hüpertensioon - Aeg-ajalt - Üldised häired ja Perifeersed tursed Aeg-ajalt - Aeg-ajalt manustamiskoha Asteenia Aeg-ajalt Teadmata* Aeg-ajalt

reaktsioonid Valu rindkeres Aeg-ajalt Aeg-ajalt - Uuringud Maksanäitajate kõrvalekalded, Sage - - * Turuletulekujärgne kogemus (statiiniga või ilma).

Mõnede statiinide kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

• seksuaalfunktsiooni häired,
• depressioon,
• erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4),
• suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Jälgida tuleb maksafunktsiooni näitajaid ja seerumi CPK tasemeid.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva või 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. On teatatud vähestest üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

Atorvastatiin Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA05

Toimemehhanism Vere kõrge kolesteroolisisaldus tuleneb soolest imendumisest ja endogeense kolesterooli biosünteesist.

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini, kahte lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on üksteise toimet täiendavad omadused.

Esetimiib Esetimiib kuulub uude lipiidide sisaldust alandavate ühendite rühma, mis inhibeerivad selektiivselt kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja erineb toimemehhanismi poolest teistest kolesteroolitaset langetavate ühendite rühmadest (nt statiinid, sapphappe sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid). Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille toimel toimub kolesterooli ja fütosteroolide tagasihaare soolest. Esetimiib paigutub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusel väheneb kolesterooli transport soolest maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%. Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on tehtud mitu prekliinilist uuringut. Esetimiib pärssis 14C‑ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide (TG), rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A‑ ja D‑vitamiinide imendumist.

Atorvastatiin Atorvastatiin on seevastu selektiivne ja konkureeriv maksa kolesterooli biosünteesi inhibiitor. See pärsib HMG-CoA reduktaasi, ensüümi, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (very low-density lipoproteins, VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (low-density lipoprotein, LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin alandab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide taset (14%...33%) ning suurendab samal ajal kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

Seetõttu vähendab kombineeritud preparaat kõrgenenud üldkolesterooli (kogu C), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (mitte-HDL-C) taset ning suurendab kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C), takistades kolesterooli imendumist ja sünteesi kahel viisil.

Kliiniline efektiivsus

Primaarne hüperkolesteroleemia

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti kokku 148 primaarse hüperkolesteroleemia ja südame isheemiatõvega (CHD) meest ja naist, kes said 6 nädala jooksul raviks kas esetimiibi (EZE) 10 mg + atorvastatiini (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) või platseebot/atorvastatiini 10 mg (ATV; n = 76). Esmane efektiivsuse muutuja oli madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest uuringu tulemusnäitajani. 6. nädalal andis EZE + ATV oluliselt suurema LDL-C korrigeeritud keskmise muutuse uuringueelsest tasemest võrreldes ATV monoteraapiaga (-50,5% vs. -36,5%; p < ,0001), mis tähendab täiendavat 14,1%-list vähenemist (95% Cl -17,90, -10,19) LDL-C sisalduses. Märkimisväärselt suurem osa patsientidest, kes said EZE + ATV, saavutasid Briti Ühisühingute (Joint British Societies, JBS 2) soovitatud LDL-C eesmärgi < 2 mmol/l (62% vs. 12% ainult ATV-ga; p < ,0001) ja JBS 2 minimaalse ravistandardi < 3 mmol/l (93% vs. 79% ainult ATV-ga). EZE + ATV saanud patsiendid saavutasid 12 korda suurema tõenäosusega LDL-C eesmärgid (koefitsientide suhtarv 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p < 0,0001) võrreldes ATV monoteraapiat saanud patsientidega.

Metaanalüüsis (Ai, 2018), mis hõlmas 17 uuringut 5206 osalejaga analüüsiti esetimiibi ja atorvastatiini kombineeritud ravi võrdluses atorvastatiini monoteraapiaga. Kõik uuringud olid randomiseeritud, üle 4-nädalase kestvusega paralleelrühmaga uuringud, 9 olid topeltpimedad uuringud. Uuringutesse olid kaasatud patsiendid, kellel oli LDL-C tase ≥ 70 mg/dl (1,81 mmol/L) (kõrge riskiga CHD tekkeks) või kellel oli hüperkolesteroleemia. LDL-C, HDL-C ja TC muutused olid uurimise all 17 uuringus, 15 uuringus raporteeriti TG muutusi. Võrdlused sisaldasid ka 4 annust: esetimiibi (10 mg) ja atorvastatiini (10 mg) kombineeritud ravi (E10 + A10) vs. atorvastatiini (20 mg) monoteraapia (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Võrreldes atorvastatiini monoteraapiaga, oli esetimiibi ja atorvastatiini kombineeritud ravi üldine efektiivus märkimisväärne, vähendades LDL- C (keskmiste erinevus (mean difference, MD) = −15,38, 95% CI: −16,17...−14,60; I2 = 26,2%, n = 17 uuringut), TC (MD = −9,51, 95% CI: −10,28...−8,74; I2 = 33,7%, n = 17 uuringut) ja TG (MD = −6,42, 95% CI: −7,78...−5,06; I2 = 0%, n = 15 uuringut). Samuti oli kombineeritud ravil oluline efektiivsus HDL-C suurenemisel (MD = 0,95, 95% CI: 0,34...1.57; I2 = 0%, n = 17 uuringut).

5.2 Farmakokineetilised omadused

On näidatud, et kombineeritud ravimi biosaadavus on ekvivalentne esetimiibi ja atorvastatiini tablettide vastavate annuste samaaegse manustamisel saadavaga.

Imendumine Esetimiib Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest aine ei ole süstelahusele sobivas vesikeskkonnas lahustatav. 10 mg tablettide manustamine koos toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust.

Atorvastatiin Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. max Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99%, võrreldes suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitori toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Esetimiib Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seotakse inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88%...92%.

Atorvastatiin Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Esetimiib Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsiooni) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Atorvastatiin Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Esetimiib Pärast 14C‑esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastvalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud plasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Atorvastatiin Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilise anioone-transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui multiravimi resistentse valgu 1 (MDR1) ja rinnanäärmevähile resistentse valgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit. Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid atorvastatiini enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ezetimibe/Atorvastatin Sandozega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta.

Esetimiib Esetimiibi imendumine ja ainevahetus on lastel ja noorukitel (10 kuni 18‑aastased) täiskasvanutega sarnane. Esetimiibi koguandmete põhjal ei ole noorukite ja täiskasvanute vahel farmakokineetikas erinevusi. Farmakokineetilised andmed < 10‑aastastel lastel puuduvad.

Atorvastatiin Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL- C väärtusega ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate

atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Eakad Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65‑aastased) ligikaudu 2 korda suurem kui noortel (18...45‑aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL‑C vähenemine ja ohutusprofiil võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Maksakahjustus Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh' skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda võrreldes tervetega. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Atorvastatiin Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda). Neerukahjustus Esetimiib Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda.

Ühel selle uuringu patsiendil (siiratud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Atorvastatiin Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Sugu Esetimiib Kogu esetimiibi kontsentratsioon plasmas on naistel veidi (ligikaudu 20%) kõrgem kui meestel. LDL‑C vähenemine ja ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel erinevad meeste omast (naised: C ligikaudu 20% kõrgem ja AUC ligikaudu 10% madalam). Erinevus meeste ja naiste vahel max ei olnud kliiniliselt oluline ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. SLCO1B1 polümorfism Atorvastatiin Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini

ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib suurendada rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud haaramine hepatotsüütidesse. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud toksiliste toimete sihtorganeid. Koertel, keda raviti 4 nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes sapi kolesteroolisisaldus faktorilt 2,5 3,5‑le. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele anti annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Esetimiibi pikaajalise kantserogeensuse uuringud olid negatiivsed. Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti ei esinenud mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas manustatuna läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

Atorvastatiin Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isastel loomadel ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emastel loomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuid emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Esetimiibi ja statiini koosmanustamine Esetimiibi ja statiinide (sh atorvastatiin) koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad). Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes manustamisel koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidel teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid). Esetimiibi koosmanustamine lovastatiiniga tekitas loote surmasid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos 101 (E460) Mannitool (E 421) Kaltsiumkarbonaat (E170)

Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Polüsorbaat 80 (E433) Kollane raudoksiid (E172) Magneesiumstearaat (E470b) Povidoon K29/32 (E1201) Naatriumlaurüülsulfaat (E487)

Tableti kate Opadry valge OY-L-28900: Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid, mis sisaldavad 10, 30, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti. OPA/Al/PVC//Al perforeeritud üheannuselised blistrid, milles on 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 ja 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/20 mg: 1045321 10 mg/40 mg: 1045421

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2021

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026