Pakendi infoleht: teave patsiendile

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ezetimibe/Atorvastatin Olpha ja milleks seda kasutatakse

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha on ravim, mida kasutatakse vere liigse kolesteroolisisalduse vähendamiseks. Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha on ravim, mida kasutatakse täiskasvanutel üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvade sisalduse langetamiseks veres. Lisaks suurendab Ezetimibe/Atorvastatin Olpha „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha vähendab teie kolesteroolisisaldust kahel viisil. See vähendab kolesterooli imendumist teie seedetraktist, aga ka kolesterooli, mida teie organism ise toodab. Kolesterool on üks mitmest vereringes leiduvast rasvast. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL- kolesteroolist.

LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu ladestumine põhjustada arterite ahenemist. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate elunditeni, näiteks südame ja ajuni. Verevoolu blokeerumise tagajärjel võib tekkida südamelihase infarkt või ajuinsult.

HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli ladestumist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu.

Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad veres, mis võivad suurendada südamehaiguse tekkeriski.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t kasutatakse patsientidel, kellel ei piisa kolesteroolisisalduse vähendamiseks ainult dieedist. Selle ravimi võtmise ajal peate jätkama kolesteroolisisaldust langetavat dieeti.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust alandavale dieedile, kui teil on:

• kõrgenenud kolesteroolisisaldus veres (esmane hüperkolesteroleemia [heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik]) või kõrgenenud rasvasisaldus veres (segatüüpi hüperlipideemia) mis ei allu hästi ravile ainult statiiniga; mille raviks olete kasutanud statiini ja esetimiibi eraldi tablettidena.
• pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis suurendab teie vere kolesteroolisisaldust. Võite saada ka muud ravi.
• südamehaigus. Ezetimibe/Atorvastatin Olpha vähendab südamelihase infarkti, insuldi, südame verevarustust parandava operatsiooni või rinnus oleva valu tõttu haiglaravile sattumise riski.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha ei aita teil kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada enne Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmist

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t ei tohi võtta, kui

• te olete atorvastatiini, esetimiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus;
• teil on esinenud maksafunktsiooni näitavates vereanalüüsides teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi;
• te ole viljakas eas naine ning ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• te olete rase, üritate rasestuda või imetate;
• te kasutate kombineeritud ravimit glekapreviir/pibrentasviir C-hepatiidi raviks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui

• teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väikesed vedeliku kogumid ajus;
• teil on mõni neeruhaigus;
• teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism);
• teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihashaigusi;
• teil on esinenud lihashaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks teiste statiinide või fibraatidega);
• te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;

• teil on esinenud mõni maksahaigus;
• teie vanus on üle 70 aasta;
• arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid. Enne selle ravimi võtmist võtke ühendust oma arstiga;
• te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs);
• teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui teil tekib Ezetimibe/Atorvastatin Olpha kasutamise ajal seletamatu lihaste valu, hellus või nõrkus, võtke kohe ühendust oma arstiga. See on vajalik sest harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid olla tõsised, sealhulgas lihaste lagunemine, mille tulemuseks on neerukahjustus. On teada, et atorvastatiin põhjustab lihasprobleeme ja samuti on lihasprobleemidest teatatud esetimiibi kasutamisel.

Samuti rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on püsiv lihasnõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad osutuda vajalikuks täiendavad analüüsid ja ravimid.

Kontrollige enne Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmist koos oma arsti või apteekriga:

• ega teil ei ole rasket hingamispuudulikkust.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta (või kui te pole päris kindel), rääkige enne Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmist oma arsti või apteekriga, sest teie arst peab enne ravi alustamist Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’ga ja võimalik, et ka ravi ajal, tegema vereanalüüse, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Ezetimibe/Atorvastatin Olpha“).

Kui te saate ravi selle ravimiga ja teil on suhkurtõbi või suhkurtõve tekkerisk, jälgib teie arst teid hoolikalt. Kui teil on veres kõrge suhkru- ja rasvasisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk, ohustab suhkurtõbi teid suurema tõenäosusega.

Rääkige oma arstile kõigist teil esinevatest haigustest, sealhulgas allergiatest.

Fibraatide (kolesterooli alandavad ravimid) kasutamist tuleb Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmise ajal vältida, kuna Ezetimibe/Atorvastatin Olpha ja fibraatide samaaegset kasutamist ei ole uuritud.

Lapsed Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Ezetimibe/Atorvastatin Olpha Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad Ezetimibe/Atorvastatin Olpha toimet muuta või vastupidi –Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võib muuta teiste ravimite toimet (vt lõik 3). Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet:

• tsüklosporiin (ravim, mida kasutatakse sageli pärast elundi siirdamist);
• erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, fusidiinhape**, rifampitsiin (bakteriaalsete infektsioonide

ravimid);

• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool (seeninfektsioonide ravimid);
• gemfibrosiil, teised fibraadid, nikotiinhappe derivaadid, kolestipool, kolestüramiin (vere lipiidisisaldust

reguleerivad ravimid);

• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks

amlodipiin, diltiaseem;

• digoksiin, verapamiil, amiodaroon (südame rütmihäirete ravimid);
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, nt ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir,

tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsioon jne (AIDS-i ravimid), mõned ravimid, mida kasutatakse C- hepatiidi raviks, nt telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri kombinatsioon, ledipasviir/sofosbuviir;

• letermoviir, ravim, mis aitab vältida tsütomegaloviirusesse haigestumist;

• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ja baktereemia

raviks).

**Kui teil on tarvis võtta suukaudset fusidiinhapet bakteriaalseid infektsiooni raviks, peate te ajutiselt selle ravimi kasutamise katkestama. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu Ezetimibe/Atorvastatin Olpha raviga uuesti alustada. Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihaste nõrkust, hellust või valu (rabdomüolüüs). Rabdomüolüüsi kohta vaata rohkem infot lõigust 4.

• Teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’ga suukaudsed kontratseptiivid (kasutatakse raseduse vältimiseks), stiripentool (krambivastane epilepsiaravim), tsimetidiin (kõrvetiste ja peptiliste haavandite korral kasutatav ravim), fenasoon (valuvaigisti), antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid),

• varfariin, fenrprokumoon, akenokumarool või fluindioon (trombidevastased ravimid), kolhitsiin (podagra ravim) naistepuna ürt (kasutatakse depressiooni korral).

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha koos toidu ja alkoholiga Vt lõik 3 „Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t võtta“. Palun pidage silmas järgmist: Greipfruudi mahl Ärge tarvitage päevas üle ühe või kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest greipfruudimahla suured kogused võivad mõjutada Ezetimibe/Atorvastatin Olpha toimet.

Alkohol Vältige selle ravimi võtmise ajal suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 "Hoiatused ja ettevaatusabinõud" täpsema teabe saamiseks.

Rasedus, imetamine ja viljakus Ärge võtke Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Ärge võtke Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t, kui te olete võimeline rasestuma, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te rasestute Ezetimibe/Atorvastatin Olpha kasutamise ajal, lõpetage otsekohe selle võtmine ja öelge seda oma arstile.

Ärge võtke Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t, kui te imetate.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha kasutamise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud.

Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ezetimibe/Atorvastatin Olpha ei mõjuta eeldatavalt teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski tuleb arvestada, et mõnel inimesel võib pärast Ezetimibe/Atorvastatin Olpha võtmist tekkida pearinglus.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab laktoosi Ezetimibe/Atorvastatin Olpha tabletid sisaldavad suhkrut, mida nimetatakse laktoosiks. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist oma arstiga konsulteerima.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab naatriumi

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Teie arst määrab teile sobiliku tugevusega tableti, sõltuvalt teie praegusest ravist ja personaalsest riskistaatusest. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne kui alustate Ezetimibe/Atorvastatin Olpha kasutamist, peate üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
• Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t võttes peate te seda kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti jätkama.

Kui palju ravimit võtta Soovituslik annus on üks Ezetimibe/Atorvastatin Olpha tablett suu kaudu üks kord ööpäevas.

Millal ravimit võtta Võtke Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t mistahes ajal päeva jooksul. Te võite seda võtta koos toiduga või ilma.

Kui arst on teile Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’ga samaaegselt määranud kolestüramiini või mis tahes teist sapphapete sekvestranti (kolesteroolisisaldust vähendavaid ravimeid), tuleb Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t võtta vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Kui te võtate Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t rohkem, kui ette nähtud Pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t võtta Ärge võtke kahekordset annust; lihtsalt võtke järgmine Ezetimibe/Atorvastatin Olpha annus järgmisel päeval tavalisel ajal.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge oma arsti või apteekri poole.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Ezetimibe/Atorvastatin Olpha põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda ning võtke oma tabletid kaasa.

• tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada

tõsist hingamisraskust

• tõsine haigus koos naha ketendamise ja tursega; naha, suu, silmade- ja genitaalide limaskesta raske

villiline lööve ja palavik; nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võivad olla villidega kaetud

• lihaste nõrkus, hellus või valu, lihasrebend või punakas-pruunika värvusega uriin ja eriti kui te samal

ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik, see võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste lagunemisest, mis võib olla eluohtlik ning põhjustada neeruprobleeme

• luupuse-laadse haiguse sündroom (sh lööve, liigeste häired ja toimed vererakkudele).

Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või veritsust, pidage niipea kui võimalik nõu oma arstiga, kuna see võib viidata maksakahjustusele.

Teatatud on järgmistest sagedastest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhulahtisus,
• lihasvalud.

Teatatud on järgmistest aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• gripp,
• depressioon; raskused magamisega; unehäired,

• pearinglus; peavalu; torkimistunne,
• aeglane südame löögisagedus,
• kuumahood,
• õhupuudus,
• kõhuvalu; kõhupuhitus; kõhukinnisus; seedehäired; kõhugaasid; sagedane väljaheide; maopõletik; iiveldus; ebamugavustunne maos; ärritunud kõht,
• akne; nõgestõbi,
• liigesevalu; seljavalu; jalakrambid; lihaste väsimus, spasmid või nõrkus; valu kätes ja jalgades,
• ebatavaline nõrkus; väsimus või halb enesetunne; turse, eriti pahkluude piirkonnas (ödeem),
• maksa- või lihasfunktsiooni mõnede laboratoorsete vereanalüüside (kreatiini kinaas) tulemuste tõus,
• kehakaalutõus.

Lisaks on esetimiibi/atorvastatiini tablette või eraldi esetimiibi või atorvastatiini tablette kasutavatel inimestel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• allergilised reaktsioonid, sealhulgas näo, huulte, keele ja/või kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi (mis nõuab viivitamatut ravi),
• nahapinnast kõrgem punane lööve, mõnikord märklauakujuliste kahjustustega,
• maksaprobleemid,
• köha,
• kõrvetised,
• söögiisu vähenemine; isutus,
• kõrge vererõhk,
• nahalööve ja sügelus; allergilised reaktsioonid, sealhulgas lööve ja nõgestõbi,
• kõõluste vigastus,
• sapikivid või sapipõie põletik (mis võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist),
• kõhunäärmepõletik, sageli koos tugeva kõhuvaluga,
• vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid/verejooksu (trombotsütopeenia),
• ninakäikude põletik; ninaverejooks,
• kaelavalu; valu; valu rinnus; valu kurgus,
• veresuhkru taseme tõus ja langus (kui teil on diabeet, peate jätkama oma veresuhkru taseme hoolikat jälgimist),
• õudusunenäod,
• tuimus või kipitustunne sõrmedes ja varvastes,
• tundlikkuse vähenemine valu või puudutuse suhtes,
• maitsetundlikkuse muutus; suukuivus,
• mälukaotus,
• kohin kõrvades ja/või peas; kuulmislangus,
• oksendamine,
• röhitsemine,
• juuste väljalangemine,

• kehatemperatuuri tõus,

• valgete vereliblede leid uriinianalüüsis,
• hägune nägemine; nägemishäired,
• günekomastia (rindade suurenemine meestel),
• myasthenia gravis (haigus, mis põhjustab üldist lihasnõrkust, sealhulgas mõnel juhul hingamisel kasutatavaid lihaseid),
• silmalihaste müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Rääkige oma arstiga, kui teil tekib käte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast aktiivset liikumist, kahelinägemine või silmalau allavaje, neelamisraskused või õhupuudus.

Võimalikud kõrvaltoimed, mida on teatatud mõnede statiinide puhul:

• seksuaalfunktsiooni häired,
• depressioon,
• hingamishäired, sh püsiv köha ja/või hingeldus või palavik,
• suhkurtõbi. See on tõenäolisem, kui teil on veres kõrge suhkru- ja rasvasisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal,
• lihaste valulikkus, hellus või nõrkus, mis on püsiv, eriti kui tunnete end samal ajal halvasti või teil on kõrge palavik, mis ei pruugi pärast Ezetimibe/Atorvastatin Olpha kasutamise lõpetamist taanduda (esinemissagedus teadmata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin Olpha’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab Toimeained on esetimiib ja atorvastatiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Teised koostisosad on kaltsiumkarbonaat; kolloidne veevaba ränidioksiid; kroskarmelloosnaatrium; hüdroksüpropüültselluloos; laktoosmonohüdraat; povidoon; magneesiumstearaat; mikrokristalliline tselluloos; polüsorbaat 80; naatriumlaurüülsulfaat (E487).

Tableti kate sisaldab: hüpromelloosi, laktoosmonohüdraati, titaandioksiidi, makrogooli, talki.

Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin Olpha välja näeb ja pakendi sisu

Kapslikujulised, kaksikkumerad, valged kuni valkjad õhukese polümeerikattega tabletid.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg tabletid: ühel küljel on pimetrükis “1T”. Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/20 mg tabletid: ühel küljel on pimetrükis “2T”. Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/40 mg tabletid: ühel küljel on pimetrükis “4T”. Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/80 mg tabletid: ühel küljel on pimetrükis “8T”.

Pakendi suurused: Pakendis on 10, 30, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti blisterpakendis (alu/alu).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja: Müügiloa hoidja Olpha AS Rupnicu iela 5 Olaine, Olaines novads, LV-2114 Läti

Tootja Delorbis Pharmaceuticals LTD, 17 Athinon street, Ergates Industrial Area, 2643 Ergates Lefkosia, Küpros

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Holland Ezetimibe/Atorvastatine Olpha 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, Eesti Ezetimibe/Atorvastatin Olpha Prantsusmaa Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, Läti Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, Leedu Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, Slovakkia Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, Hispaania Ezetimiba/Atorvastatina Olpha 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg,

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin Olpha 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). INN. Ezetimabum, atorvastatinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 153,83 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180,79 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 234,71 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 342,55 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

10 mg/10 mg tablett: Valged kuni valkjad, kapslikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega ligikaudu 13 mm x 5 m, mille ühel küljel on pimetrükis “1T” ja teine külg on sile. 10 mg/20 mg tablett: Valged kuni valkjad, kapslikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega ligikaudu 15 mm x 6 mm, mille ühele küljele on pimetrükis “2T ja teine külg on sile. 10 mg/40 mg tablett: Valged kuni valkjad, kapslikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega ligikaudu 16 mm x 6 mm, mille ühele küljele on pimetrükis “4T” ja teine külg on sile. 10 mg/80 mg tablett: Valged kuni valkjad, kapslikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega ligikaudu 19 mm x 8 mm, mille ühele küljele on pimetrükis “8T” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, keda on või ei ole varem statiiniga ravitud.

Hüperkolesteroleemia Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kui kombinatsioonravimi kasutamine on asjakohane:

• patsiendid, kellel ainult statiiniga ei saavutata piisavat tulemust;
• patsiendid, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile. Patsiendid võivad lisaks saada ka muud ravi (nt madala tihedusega lipoproteiini (LDL) aferees).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Hüperkolesteroleemia ja/või südame isheemiatõbi (anamneesis äge koronaarsündroom) Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda ravi ajal esetimiibi/atorvastatiiniga.

Esetimiibi/atorvastatiini annuste vahemik on 10 mg/10 mg ööpäevas kuni 10 mg/80 mg ööpäevas. Tavaline annus on 10 mg/10 mg üks kord ööpäevas. Ravi alustamisel või annuse kohandamisel tuleb arvesse võtta patsiendi madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) taset, südame isheemiatõve riski ja vastust praegusele kolesteroolitaset langetavale ravile.

Esetimiibi/atorvastatiini annus tuleb määrata individuaalselt, lähtudes esetimiibi/atorvastatiini erinevate annuste teadaolevast efektiivsusest (vt lõik 5.1, tabel 4) ja vastusest praegusele kolesteroolitaset langetavale ravile. Annust tuleb kohandada 4-nädalaste või pikemate intervallidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Esetimiibi/atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia patsientidele on 10 mg/10 mg kuni 10mg/80 mg ööpäevas. Esetimiibi/atorvastatiini võib nendel patsientidel kasutada lisaks teistele lipiidide taset langetavatele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või juhul, kui sellised ravimeetodid ei ole kättesaadavad.

Manustamine koos teiste ravimitega Esetimiibi/atorvastatiini tuleb manustada kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Patsientidel, kes võtavad C-hepatiidi viirusevastaseid aineid elbasviiri/grasopreviiri või letermoviiri tsütomegaloviiruse infektsiooni profülaktikaks samaaegselt esetimiibi/atorvastatiiniga, ei tohi esetimiibi/atorvastatiini annus ületada 10 mg/20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Esetimiibi/atorvastatiini ei soovitata kasutada patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Esetimiibi/atorvastatiini tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Esetimiibi/atorvastatiini kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3)

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Esetimiibi/atorvastatiini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis Esetimiib/atorvastatiin on suukaudseks manustamiseks. Esetimiibi/atorvastatiini manustatakse ühekordse annusena mis tahes ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ravi esetimiibi/atorvastatiiniga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Esetimiib/atorvastatiin on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge põhjusega püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis, mis ületab kolm korda normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN).

Esetimiib/atorvastatiin on vastunäidustatud patsientidele, kes saavad C-hepatiidi vastast ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raske müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Ezetimibe/Atorvastatin Olpha kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Müopaatia/rabdomüolüüs Turuletulekujärgselt on seoses esetimiibiga teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samal ajal esetimiibi ja statiini. Rabdomüolüüsist on siiski väga harva teatatud seoses esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva seoses esetimiibi lisamisega ravile teiste ainetega, mis teadaolevalt on seotud suurema riskiga rabdomüolüüsi tekkeks.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha tablett sisaldab toimeainena atorvastatiini. Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potsentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri, ULN), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust. Enne ravi alustamist Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb esetimiibi/atorvastatiini määrata ettevaatusega. Enne ravi alustamist tuleb määrata kreatiinfosfokinaasi (CPK) taset järgmistes olukordades:

• neerukahjustus, hüpotüreoidism, pärilik lihashaigus isiklikus või perekonna anamneesis, varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel, varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi, eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust,

• olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja patsientide erirühmad, sealhulgas geneetilised alamrühmad (vt lõik 5.2).

Nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CPK tase on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 × ULN), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi määramine Kreatiinfosfokinaasi (CPK) ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt kreatiinfosfokinaasi taset suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui kreatiinfosfokinaasi sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks uuesti määrata.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik või kui lihasnähud ja sümptomid püsivad ka pärast esetimiibi/atorvastatiini kasutamise katkestamist.
• Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal esetimiibi/atorvastatiiniga, tuleb patsiendil määrata kreatiinfosfokinaasi sisaldust. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui kreatiinfosfokinaasi sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid lahenevad ja kreatiinfosfokinaasi sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist esetimiibi/atorvastatiiniga või alustada muu statiini sisaldava ravimi väikseima annusega ja patsienti hoolikalt jälgida.
• Ravi esetimiibi/atorvastatiiniga tuleb katkestada, kui esineb kreatiinfosfokinaasi sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (>10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüs.
• Teatud statiinidega ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.

Esetimiibi/atorvastatiini atorvastatiinkomponendi sisalduse tõttu on rabdomüolüüsi risk suurem, kui esetimiibi/atorvastatiini manustada koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nt tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C-hepatiidi viirusevastaste ravimite ( HCV) (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini või niatsiini manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid (koostoimeteta) ravimeetodeid (vt lõik 4.8).

Kui nende ravimite manustamine koos esetimiibi/atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga kaasnevat kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiini sisaldust, soovitatakse kasutada esetimiibi/atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel kaaluda esetimiibi/atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist, samuti on soovitatav nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega hädavajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasnõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinraviga võib uuesti alustada 7 päeva pärast fusidiinhappe viimast annust.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb esetimiibi/atorvastatiini ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust hinnata ainult juhupõhiselt ja pideva meditsiinilise järelevalve all.

Daptomütsiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja daptomütsiini koosmanustamisel on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. HMG-CoA reduktaasi inhibiitori määramisel koos daptomütsiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest mõlemad ravimid võivad ka eraldi manustamisel põhjustada müopaatiat ja/või rabdomüolüüsi. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda esetimiibi/atorvastatiini manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul, kui samaaegse manustamise kasu on suurem kui risk. Daptomütsiini potentsiaalse koostoime kohta HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (sh atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja jälgimise lisajuhiste kohta lugege daptomütsiini ravimiteabest (vt lõik 4.5).

Maksaensüümid Kontrollrühmaga kliinilistes koostoime uuringutes on esetimiibi ja atorvastatiini samal ajal saanud patsientidel täheldatud korduval määramisel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 × ULN) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb määrata maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus püsib 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri, soovitatakse esetimiibi/atorvastatiini annust vähendada või ravi katkestada.

Esetimiibi/atorvastatiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad ülemäärastes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Maksapuudulikkus Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, ei soovitata esetimiibi/atorvastatiini kasutada (vt lõik 5.2).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud, seetõttu ei ole esetimiibi/atorvastatiini ja fibraatide koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Esetimiibi/atorvastatiini lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi/atorvastatiini ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid

Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse esetimiib/atorvastatiin, tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist normitud suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemiline atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõne statiini kasutamisel on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja häireid üldises terviseseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm võivad suurendada vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riskipatsiente (kellel on glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus, hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele ravijuhenditele.

Abiained Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkus või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ezetimibe/Atorvastatin Olpha sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikke koostoimeid HMG Co-A reduktaasi inhibiitoritega võivad kaasa aidata mitmed mehhanismid. Ravimid või taimsed preparaadid, mis inhibeerivad teatud ensüümide (nt CYP3A4) ja/või transporteri (nt OATP1B) radasid, võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski.

Lisateabe saamiseks võimalike koostoimete kohta atorvastatiiniga ja/või ensüümi või transporteri võimalike muutuste ning annuse ja raviskeemi võimaliku kohandamise kohta lugege kõigi samaaegselt kasutatavate ravimite ravimiomaduste kokkuvõtteid.

Farmakodünaamilised koostoimed Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on maksa transportvalkude, orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui multiravimresisentse valgu 1 (MDR1) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni

suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda esetimiibi/atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed Esetimiibi/atorvastatiini kombinatsioon Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiiniga.

Teiste ravimite toime esetimiib/atorvastatiinile

Esetimiib

Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi/atorvastatiini lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (LDL-kolesterool) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin: Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said tsüklosporiini stabiilses annuses ja kelle kreatiniini kliirens oli üle 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemik 2,3...7,9 korda) võrreldes tervete kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitut muud ravimit, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega, suurenes 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Esetimiibi/atorvastatiini lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi/atorvastatiini ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Fibraadid: Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Kuigi suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, ei ole siiski esetimiibi/atorvastatiini ja fibraatide koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4). Atorvastatiin

CYP3A4 inhibiitorid: tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned viirustevastased ravimid HCV raviks (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja esetimiibi/atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda esetimiibi/atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos

statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili või amiodarooni koostoimeid atorvastatiiniga ei ole uuritud. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos esetimiibi/atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda esetimiibi/atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav pärast inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitorid: koosmanustamine rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitoritega (nt elbasviir ja grasopreviir) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ning müopaatia suurenenud riskini; seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini annuse korrigeerimist sõltuvalt määratud annusest. Elbasviiri ja grasopreviiri manustamine koos atorvastatiiniga suurendab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni 1,9 korda (vt tabel 1); seetõttu ei tohi esetimiibi/atorvastatiini annus ületada 10/20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt elbasviiri ja grasopreviiri sisaldavaid ravimeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsütokroom P4503A4 indutseerijad: atorvastatiini manustamine samal ajal tsütokroom P450 3A indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemist erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse esetimiibi/atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni olulise vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

Transporteri inhibiitorid: transportvalkude inhibiitorid võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, nt OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Maksa tagasihaarde transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav esetimiibi/atorvastatiini annust vähendada ja ravi tõhusust patsiendil jälgida (vt tabel 1). Patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga, ei soovitata atorvastatiini kasutada (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid: fibraatide kasutamisel monoteraapiana esineb vahetevahel lihashäireid, sealhulgas rabdomüolüüsi. Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib suurendada nende häirete tekkimise riski. Esetimiib: esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkimise riski. Soovitatav on patsientide kohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool: atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel oli atorvastatiini ning selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon väiksem (ligikaudu 25% võrra). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimpreparaadi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape: süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud).

Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin: kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimeid ei ole uuritud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, mistõttu peab atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel olema ettevaatlik.

Daptomütsiin: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski. Kaaluda tuleb esetimiibi/atorvastatiini kasutamise ajutist peatamist daptomütsiini kasutavatel patsientidel, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski (vt lõik 4.4).

Botsepreviir: atorvastatiini ekspositsioon suureneb botsepreviiriga koosmanustamisel. Kui koosmanustamine esetimiibi/atorvastatiiniga on vajalik, tuleb kaaluda esetimiibi/atorvastatiini väikseima võimaliku algannuse kasutamist ja tiitrida annust soovitud kliinilise toimeni jälgides ohutusprofiili, kuid annus ei tohi ületada 10 mg/20 mg ööpäevas. Samaegselt esetimiibi/atorvastatiini võtvatel patsientidel ei tohi esetimiibi/atorvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg/20 mg koosmanustamisel botsepreviiriga.

Esetimiibi/atorvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale

Esetimiib Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N- atsetüültransferaas.

Antikoagulandid: kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turustamisjärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariini või fluindiooni ravile. Kui esetimiib/atorvastatiin lisatakse varfariinile, mõne teise kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin Digoksiin: digoksiini korduvate annuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel suurenes natuke digoksiini tasakaalukontsentratsioon. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid: atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide koosmanustamisel suurenevad noretisterooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonid. Varfariin: pikaajaliselt varfariini saavate patsientidega tehtud kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini manustamine koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiinravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest on teatatud väga harva, tuleb kumariinantikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust esetimiibi/atorvastatiiniga ja piisava sagedusega ravi varases järgus, et välistada olulisi muutusi protrombiiniajas. Pärast protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaegu edaspidi jälgida ajavahemike järel, mida soovitatakse tavaliselt kumariin-antikoagulantidega ravitavate patsientide puhul. Kui esetimiibi/atorvastatiini annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Ravi atorvastatiiniga ei ole seostatud verejooksude ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Tabel 1. Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem

Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, ↑ 9,4-kordne Kui on vaja manustada ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks 10 mg 20. päeval samaaegselt korda ööpäevas, 8 päeva (päevad esetimiibi/atorvastatiiniga, 14…21) ei tohi Tsüklosporiin 5,2 mg/kg ööpäevas, 10 mg üks ↑ 8,7-kordne stabiilne annus kord Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks ↑ 5,9kordne Kui on vaja manustada ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks kord samaaegselt korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 esetimiibi/atorvastatiiniga, Klaritromütsiin 500 mg kaks korda 80 mg üks ↑ 4,4-kordne ööpäevas, 9 päeva kord Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks ↑ 3,9-kordne Kui on vaja manustada ööpäevas/ritonaviir 300 mg kaks korda kord samaaegselt ööpäevas (alates päevast 5…7, ööpäevas, 4 esetimiibi/atorvastatiiniga, suurendatud kuni 400 mg kaks korda päeva soovitatakse kasutada ööpäevas 8. päeval), päevad 5…18, väiksemat 30 min pärast atorvastatiini annust esetimiibi/atorvastatiini Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks ↑ 3,3-kordne säilitusannust. Kui ööpäevas/ritonaviir 100 mg kord esetimiibi/atorvastatiini kaks korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 4 annus ületab 10 mg/40 Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse ↑ 3,3-kordne kliiniliselt jälgida. ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks ↑ 2,5-kordne korda ööpäevas/ritonaviir 100 kord mg kaks korda ööpäevas, ööpäevas, 4 14 päeva päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 10 mg üks ↑ 2,3-kordne ööpäevas, 14 päeva kord

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem

Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks ↑ 1,7^-kordne Spetsiifilised soovitused ööpäevas, 14 päeva kord puuduvad. Greipfruudi mahl, 240 ml üks kord 40 mg, ühekordse ↑ 37% Ravi ajal ööpäevas* annusena esetimiibi/atorvastatiiniga ei Diltiaseem 240 mg üks kord ööpäevas, 40 mg, ühekordse ↑ 51% Patsientide asjakohane 28 päeva annusena kliiniline jälgimine on Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse ↑ 33%^ Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse annusena 80 mg, ühekordse ↑ 18% Spetsiifilised soovitused Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks ↓ vähem kui Spetsiifilised soovitused ööpäevas, 2 nädalat kord 1%^ puuduvad. Antatsiidi suspensioon (magneesium- 10 mg üks ↓ 35%^ Spetsiifilised soovitused ja alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli kord puuduvad. korda ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 4 Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas, 10 mg, 3 päeva ↓ 41% Spetsiifilised soovitused 14 päeva puuduvad. Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse ↑ 30% Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena saa vältida, on soovitatav manustatud) esetimiibi/atorvastatiini ja Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse ↓ 80% rifampitsiini täpselt ühel ajal ööpäevas, 5 päeva (eraldi annustena) annusena manustada ja patsienti Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg, ühekordse ↑ 35% Ei ole soovitatav. ööpäevas, 7 päeva annusena Fenofibraat 160 mg üks kord ööpäevas, 40 mg, ühekordse ↑ 3% Ei ole soovitatav. 7 päeva annusena Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg, ühekordse ↑ 2,3-kordne Soovitatav on kasutada ööpäevas, 7 päeva annusena väiksemat algannust ja patsiente

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem

Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordse ↑ 1,94-kordne Manustamisel koos elbasviiri ööpäevas/grasopreviir 200 mg üks annusena või grasopreviiri sisaldavate kord ööpäevas, 13 päeva ravimitega ei tohi ületada

Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord ↑ 8,3-kordne Samaaegne manustamine koos ööpäevas/pibrentasviir 120 mg üks ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on

Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse ↑ 3,29-kordne Manustamisel koos ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate & x kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet atorvastatiini koosmanustamise ja ainult atorvastatiini vahel (st 1-kordne = muutust ei ole). % kujul esitatud andmed näitavad protsentuaalset erinevust võrreldes ainult atorvastatiiniga (st 0% = muutuseta). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse kohta. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC- d 20,4% võrra. Greipfruudimahla suurte koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ^ Atorvastatiini ekvivalentne koguaktiivsus Suurenemine on tähistatud kui "↑", vähenemine kui "↓" Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem

80 mg üks kord ööpäevas, Digoksiin 0,25 mg üks kord ↑ 15% Digoksiini saavaid patsiente 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida

40 mg üks kord ööpäevas, Suukaudne rasestumisvastane Spetsiifilised soovitused 22 päeva preparaat üks kord ööpäevas, puuduvad

80 mg üks kord ööpäevas, *Fenasoon, 600 mg üksikannus ↑ 3% Spetsiifilised soovitused 15 päeva puuduvad 10 mg üks kord ööpäevas, Fosamprenaviir 1400 mg kaks ↓ 27% Spetsiifilised soovitused 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva puuduvad & Protsentuaalse muutusena esitatud andmed, vastavad protsentuaalsele erinevusele võrreldes ainult atorvastatiini kasutamisega (st 0% = muutust ei ole). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse. Suurenemine on tähistatud kui "↑", vähenemine kui "↓"

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiididesisaldust vähendavate ravimpreparaatide kasutamise katkestamine raseduse ajaks ei mõjuta eriti primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvaid pikaajalisi riske.

Esetimiib/atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Esetimiibi/atorvastatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi/atorvastatiini ei tohi kasutada rasedatel ning naistel, kes soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi esetimiibi/atorvastatiiniga tuleb katkestada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega esetimiibi/atorvastatiini rühmas esines testitavate ainetega seotud skeleti variatsiooni suurenemine „rinnakuluu luustumise vähenemine“. See võib olla seotud loote kehakaalu vähenemisega. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid).

Atorvastatiin Ohutust rasedatele ei ole tõestatud. Rasedatel ei ole läbi viidud kontrolliga kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootel. Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi ainuravimina kasutamisel loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Esetimiib/atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tekkeriski tõttu ei tohi esetimiibi/atorvastatiini kasutavad naised oma imikuid rinnaga toita. Uuringud rottidega on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja rinnapiimas võrdsed. Ei ole teada, kas esetimiib/atorvastatiin erituvad inimeste rinnapiima (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Esetimiibi/atorvastatiini toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

Atorvastatiin Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isas- või emasloomade fertiilsust.

Esetimiib Esetimiib ei mõjutanud isas- või emasrottide fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Esetimiib/atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vaatamata sellele tuleb sõidukit juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamist on 7 kliinilises uuringus hinnatud enam kui 2400 patsiendil.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Esetimiibi/atorvastatiini, esetimiibi või atorvastatiini kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esetimiibi/atorvastatiini, esetimiibi või atorvastatiini kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 3. Need reaktsioonid on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gripp Teadmata ninaneelupõletik Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata ülitundlikkus, sealhulgas anafülaksia; angioeödeem; Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata söögiisu vähenemine; anoreksia; hüperglükeemia; Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt depressioon; unetus; unehäired

Teadmata õudusunenäod Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt pearinglus; düsgeusia; peavalu; paresteesia Teadmata hüpesteesia; amneesia; perifeerne neuropaatia; Silma kahjustused Teadmata hägune nägemine; nägemishäired; okulaarne Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata tinnitus; kuulmislangus Südame häired Aeg-ajalt siinusbradükardia

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood Teadmata kõrge vererõhk Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt düspnoe Teadmata köha; farüngolarüngeaalne valu; ninaverejooks Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus Aeg-ajalt ebamugavustunne kõhus; kõhupuhitus; kõhuvalu; Teadmata pankreatiit; gastroösofageaalne reflukshaigus; Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit; kolestaas; fataalne ja Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt akne; urtikaaria

Teadmata alopeetsia; nahalööve; sügelus; multiformne erüteem; Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage müalgia Aeg-ajalt artralgia; seljavalu; lihaste väsimus; lihasspasmid; Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs; lihasrebend; tendinopaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Teadmata günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia; väsimus; üldine halb enesetunne; turse Teadmata valu rindkeres; valu; perifeerne turse; palavik Uuringud Aeg-ajalt ALAT ja/või ASAT aktiivsuse tõus; alkaalse Teadmata leukotsüütide esinemine uriinis

Laboratoorsed analüüsid Kontrolliga kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 × ULN) kliiniliselt olulise tõusu esinemissagedus esetimiibi/atorvastatiiniga ravitud

patsientidel 0,6%. Need tõusud olid üldjuhul asümptomaatilised, ei olnud seotud kolestaasiga, ja pärast ravi lõpetamist või ravi jätkumisel taastusid algtasemele (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired
• erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)

• suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Esetimiib/atorvastatiin Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Jälgida tuleb maksafunktsiooni näitajaid ja seerumi CPK tasemeid.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva või 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. On teatatud vähestest üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Loomkatsetes ei täheldatud mingisugust toksilisust pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel.

Atorvastatiin Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA05.

Esetimiib/atorvastatiin on lipiididesisaldust langetav ravim, mis inhibeerib selektiivselt kolesterooli ja sellega seotud taimsete steroolide imendumist sooles ning pärsib kolesterooli endogeenset sünteesi.

Toimemehhanism Esetimiib/atorvastatiin Vere kolesteroolisisaldus tuleneb sooles imendumisest ja endogeense kolesterooli biosünteesist. Esetimiib ja atorvastatiin on kaks lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on teineteiste täiendavad toimemehhanismid. Esetimiib/atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiini B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (mitte-HDL-C) kõrgenenud taset ning suurendab kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) taset, takistades kolesterooli imendumist ja sünteesi kahel viisil.

Esetimiib Esetimiib pärsib kolesterooli imendumist sooles. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja sellel on teistest kolesteroolitaset vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on steroolide transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa; statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18-l hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib kolesterooli imendumist sooles võrreldes platseeboga 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis 14C-ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D- vitamiinide imendumist.

Atorvastatiin Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (very low-density lipoproteins, VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (low-density lipoprotein, LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL-retseptor) poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i sidumise ja katabolismi võimendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-osakeste arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-osakeste kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontrolliga kliinilistes uuringutes vähendas esetimiib/atorvastatiin märkimisväärselt üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni ja triglütseriidide taset ning suurendas hüperkolesteroleemiaga patsientidel HDL-kolesterooli taset.

Primaarne hüperkolesteroleemia Platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 628 hüperlipideemiaga patsienti 12 nädalaks saama platseebot, esetimiibi (10 mg), atorvastatiini (10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg) või koosmanustatult esetimiibi/atorvastatiini (10/10, 10/20, 10/40 ja 10/80).

Patsiente, kes said esetimiibi/atorvastatiini kõiki annuseid, võrreldi nendega, kes said kõiki atorvastatiini annuseid. Esetimiib/atorvastatiin alandas üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B, triglütseriidide ja mitte-HDL-C taset ning suurendas HDL-C taset oluliselt enam kui ainult atorvastatiin (vt tabel 4).

Tabel 4. Primaarse hüperlipideemiaga patsientide ravivastus esetimiibile/atorvastatiinile (Keskminea protsentuaalne muutus ravieelsest algväärtusestb 12. nädalal)

Ravi (päevane annus) erool lesterool esterool kolesterool Koondandmed (kõik esetimiibi/atorvastatiini annused) Koondandmed (kõik atorvastatiini 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 c annused) Esetimiib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Platseebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Esetimiib/atorvastatiin annuse järgi 10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatiin annuse järgi 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Triglütseriidide puhul protsentuaalse muutuse mediaan võrreldes algväärtusega b Algväärtus – lipiididesisaldust alandava ravimita c Esetimiib/atorvastatiini annuste (10/10...10/80 mg) koondandmed: vähenesid märkimisväärselt üldkolesterooli, LDL-C, Apo B, TG ja mitte-HDL-C sisaldus ning suurenes oluliselt HDL-C tase võrreldes kõigi atorvastatiini annuste (10...80 mg) koondandmetega. Kontrolliga uuringus uuringus Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO), osales 184 patsienti, kelle LDL-C tase oli ≥2,6 mmol/l ja ≤4,1 mmol/l ning kellel oli mõõdukalt kõrge südame-veresoonkonna haiguse (Coronary Heart Disease (CHD)) risk. Enne randomiseerimist võtsid patsiendid 20 mg atorvastatiini vähemalt 4 nädalat. Patsiendid, kelle LDL-C tase ei olnud <2,6 mmol/l, randomiseeriti saama samaaegselt kas esetimiibi ja atorvastatiini (vastavalt esetimiibi/atorvastatiini 10mg/20mg) või 40 mg atorvastatiini 6 nädala jooksul. Esetimiib/atorvastatiin 10mg/20mg oli oluliselt efektiivsem kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 40 mg-ni, vähendades märgatavalt üldkolesterooli (-20% vs. -7%), LDL-C (-31% v.s -11%), Apo B (-21% vs. -8%) ja mitte-HDL-C taset (-27% vs. -10%). HDL-C ja TG tulemused kahe ravirühma vahel oluliselt ei erinenud. Samuti saavutas LDL-C taseme <2,6 mmol/l oluliselt rohkem patsiente esetimiibi/atorvastatiini 10mg/20mg rühmas kui 40 mg atorvastatiini rühmas, 84% vs 49%.

Kontrolliga uuringus The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (EZ-PATH), osales 556 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C oli ≥1,8 mmol/l ja ≤4,1 mmol/l ning kes said 40 mg atorvastatiini vähemalt 4 nädalat enne randomiseerimist. Patsiendid, kelle LDL-C tase ei olnud <1,8 mmol/l, randomiseeriti saama samaaegselt kas esetimiibi ja atorvastatiini (vastavalt esetimiibi/atorvastatiini 10mg/40mg) või 80

mg atorvastatiini 6 nädala jooksul.

Esetimiib/atorvastatiin 10mg/40mg oli oluliselt efektiivsem kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 80 mg-ni, vähendades märgatavalt üldkolesterooli (-17% vs. -7%), LDL-kC (-27% vs. -11%), Apo B (-18% vs. -8%), TG (-12% vs. -6%) ja mitte-HDL-C taset (-23% vs. -9%). HDL-C tulemused kahe ravirühma vahel oluliselt ei erinenud. Samuti saavutasid esetimiibi/atorvastatiini 10/40 saanud patsiendid LDL-C taseme <1,8 mmol/l oluliselt rohkem kui 80 mg atorvastatiini saanud patsiendid, 74% vs. 32%.

Platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, randomiseeriti 308 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said atorvastatiini ja ei olnud saavutanud riikliku kolesterooliteavitusprogrammi (National Cholesterol Education Program, NCEP) LDL-C eesmärki (LDL-C eesmärk põhineb LDL-C algtasemel ja südame isheemiatõve riskistaatusel), saama 10 mg esetimiibi või platseebot lisaks käimasolevale ravile atorvastatiiniga.

Patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~83%), saavutas oluliselt enam patsiente, kes said esetimiibi koos atorvastatiiniga, oma LDL-C eesmärgi, võrreldes patsientidega, kes said platseebot koos atorvastatiiniga, 67% vs. 19%. Atorvastatiinile lisatud esetimiib alandas LDL-C taset oluliselt rohkem kui atorvastatiinile lisatud platseebo, 25% vs. 4%. Atorvastatiinile lisatud esetimiib langetas oluliselt ka üldkolesterooli, Apo B ja TG taset võrreldes atorvastatiinile lisatud platseeboga.

Kontrolliga 12-nädalases kahefaasilises uuringus, kus osales 1539 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C tase oli vahemikus 2,6...4,1 mmol/l ja kes said 10 mg atorvastatiini ööpäevas, randomiseeriti saama 20 mg atorvastatiini, 10 mg rosuvastatiini või 10 mg/10 mg esetimiibi/atorvastatiini. Pärast 6-nädalast ravi (I faas) viidi 20 mg atorvastatiini võtnud patsiendid, kes ei saavutanud LDL-C taset <2,6 mmol/l, üle 6 nädalaks 40 mg atorvastatiini või 10 mg/20 mg esetimiibi/atorvastatiini kasutamisele (II faas), ja sarnased patsiendid, kes võtsid I faasi ajal 10 mg rosuvastatiini, vahetasid ravi kas 20 mg rosuvastatiini või 10 mg/20 mg esetimiibi/atorvastatiini vastu. LDL-C taseme langus ja võrdlus esetimiibi/atorvastatiini rühma ja teiste uuritud ravirühmade vahel on näidatud tabelis 5.

Tabel 5. Ravivastus esetimiib/atorvastatiinile* kõrge riskiga patsientidel, kellel 10 mg atorvastatiini ööpäevase annuse kasutamisel registreeriti LDL-C algväärtus vahemikus 2,6…4,1 mmol/l

Ravi N Protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega† Faas I Üleminek 10 mg atorvastatiinilt Esetimiib/atorvastatiin 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 Atorvastatiin 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ Rosuvastatiin 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ Faas II Üleminek 20 mg atorvastatiinilt Esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Atorvastatiin 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Üleminek 10 mg rosuvastatiinilt Esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Rosuvastatiin 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2 +0,8 -6,4Þ * Esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisel, mis on võrdvõrdväärne ravimiga esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg või ravimiga esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg † M-hinnangud (põhinevad Huberi meetodil; 95% CI ja p-väärtus saadi tugeva regressioonimudeli sobitamisel ravitingimuste ja algtasemega) ‡ Triglütseriidide geomeetrilised keskmised protsentuaalsed muutused algväärtusest arvutati kasutades

mudelipõhise vähimruutude (LS) keskmiste astendamise tagasiteisendamise kaudu ja see esitati (geomeetriline keskmine – 1) korrutatuna 100-ga § p<0,001 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg ¶ p<0,01 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg # p<0,05 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg Þ p<0,001 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg ß p<0,05 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg

Tabel 5 ei sisalda andmeid, mis võrdleksid 10 mg/10 mg või 10 mg/20 mg esetimiibi/atorvastatiini toimeid suuremate annustega kui 40 mg atorvastatiini või 20 mg rosuvastatiini.

Platseebokontrolliga uuringus Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering (MIRACL) randomiseeriti ägeda koronaarsündroomiga (ilma Q-sakita müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendid saama 80 mg atorvastatiini ööpäevas (n=1538) või platseebot (n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast haiglaravi ja kestis 16 nädalat. 80 mg atorvastatiini ööpäevas vähendas esmase kombineeritud tulemusnäitaja riski 16% (p=0,048): surm ükskõik millisel põhjusel, mittefataalne müokardiinfarkt, elustatud südameseiskus või haiglaravi vajav stenokardia koos müokardi isheemia tunnustega. See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018).

Ravim esetimiib/atorvastatiin sisaldab atorvastatiini. Platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) käigus hinnati 10 mg atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame koronaarhaigusele 10 305 hüpertensiivsel patsiendil vanuses 40...80 aastat, kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l ja kellel esines vähemalt kolm kardiovaskulaarset riskifaktorit. Patsientide jälgimisaja mediaan oli 3,3 aastat. 10 mg atorvastatiini vähendas oluliselt (p<0,001) suhtelist riski: fataalse südame koronaarhaiguse ja mittefataalse müokardiinfarkti riski 36% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,1%); kardiovaskulaarsete juhtumite ja revaskulariseerimisprotseduuride koguarvu 20% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,9%); ja koronaarjuhtumite koguarvu 29% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,4%).

Platseebokontrolliga uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) hinnati 10 mg atorvastatiini toimet kardiovaskulaarsete haiguste tulemusnäitajatele 2838 patsiendil vanuses 40...75 aastat, kellel oli 2. tüüpi diabeet, üks või rohkem kardiovaskulaarset riskifaktorit, LDL-C ≤4,1 mmol/l ja TG ≤6,8 mmol/l. Patsientide jälgimise aja mediaan oli 3,9 aastat. 10 mg atorvastatiini vähendas oluliselt (p<0,05): raskete kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissagedust 37% võrra (absoluutne riski vähenemine = 3,2%); insuldiriski 48% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,3%); ja müokardiinfarkti riski 42% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,9%)

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esetimiibi/simvastatiini mitmekeskuselisse randomiseeritud topeltpimedasse aktiivraviga kontrollitud uuringusse kaasati 18144 patsienti 10 päeva jooksul pärast ägeda koronaarsündroomi (äge müokardi infarkt või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseerimist. Kõik patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas 10 mg/40 mg esetimiibi/simvastatiini (n=9067) või 40 mg simvastatiini (n=9077) ja nende jälgimise mediaan oli 6,0 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid meessoost, 84% olid europiidid ja 27% olid diabeetikud. Uuringusse kvalifitseeruva sündmuse ajal oli LDL-C keskmine väärtus 80 mg/dl (2,1 mmol/l) lipiidide sisaldust alandavat ravi saanutel (n = 6390) ja 101 mg/dl (2,6 mmol/l) lipiidide sisaldust alandavat ravi mittesaanutel (n = 11 594). Enne uuringusse kvalifitseeruva ägeda koronaarsündroomi tõttu hospitaliseerimist raviti 34% patsientidest statiinidega. Ühe aasta möödudes oli uuringuravi jätkavate patsientide keskmine LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) simvastatiini monoteraapia rühmas.

Esmane tulemusnäitaja oli koondtulemusnäitaja, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, raske koronaarjuhtum (major coronary event, MCE; defineeritud kui mittefataalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud haiglaravi vajanud ebastabiilne stenokardia või mis tahes koronaararterite revaskuleerimisprotseduur, mis esines vähemalt 30 päeva pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mittefataalne insult. Uuring näitas, et ravi esetimiibi/simvastatiiniga andis kasvavat kasu, vähendades esmast koondtulemusnäitajat (kardiovaskulaarne surm, MCE ja mittefataalne insult) võrreldes ainult simvastatiini raviga (suhteline riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmase tulemusnäitaja saavutasid 2572 patsientil 9067-st (Kaplani-Meieri [KM] 7 aasta määr 32,72%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsienti 9077-st (KM 7 aasta määr 34,67%) simvastatiini rühmas. (Vt joonis 1 ja tabel 6.) See kasvav kasu on eeldatavasti sarnane ka esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisel. Üldsuremus selles kõrge riskiga rühmas ei muutunud.

Üldist kasu täheldati kõigi insultide puhul, siiski esines väike statistiliselt mitteoluline hemorraagilise insuldi esinemissageduse suurenemine esetimiibi/simvastatiini rühmas võrreldes simvastatiini rühmaga. Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevama toimega statiinidega ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.

Esetimiibi/simvastatiini ravitoime oli üldiselt sarnane mitmete alarühmade, sealhulgas sugu, vanus, rass, suhkurtõve eelnev esinemine, lipiidide sisalduse algtase, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensiooni, üldiste tulemustega.

Joonis 1: Esetimiibi/simvastatiini toime esmasele koondtulemusnäitajale – kardiovaskulaarne surm, raske koronaarjuhtum või mittefataalne insult

Tabel 6. IMPROVE-IT uuringusse randomiseeritud patsientide rasked kardiovaskulaarsed juhtumid ravirühmade kaupa

Tulemusnäitaja 10 mg/40 mg* 40 mg† Efektiivsuse esmane koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, raske koronaarjuhtum 2 572 32,72% 2 742 34,67% 0,016 ja mittefataalne insult) Esmase koondtulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (vastava seisundi esmane avaldumine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89% 538 6,84% (0,887, 0,997 Rasked koronaarjuhtum Mittefataalne müokardi infarkt 945 12,77% 1 083 0,002 Hospitaliseerimist vajav 1,059 (0,846, ebastabiilne stenokardia 1326) Pärgarterite revaskularisatsioon 30 päeva 1 690 21,84% 1 793 0,107 möödudes Mittefataalne insult 0,802 (0,678, * 6% juhtudel suurendati esetimiibi/simvastatiini annus 10 mg/80 mg-ni. † 27% juhtudel suurendati simvastatiini annus 80 mg-ni. ‡ Kaplani-Meieri hinnanguline väärtus 7 aasta möödudes. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati kliinilise ja/või geneetilise HoPH diagnoosiga patsiendid. Andmeid analüüsiti patsientide alamrühmas (n=36), kes said algtasemel 40 mg atorvastatiini. Atorvastatiini annuse suurendamine 40 mg-lt 80 mg-le (n=12) põhjustas 2%-lise LDL-C taseme languse võrreldes uuringueelse 40 mg atorvastatiini kasutamisega. Samaaegselt manustatud esetimiib ja atorvastatiin, mis on võrdväärne esetimiibi/atorvastatiiniga (10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg koondandmed, n=24), vähendas 40 mg atorvastatiini kasutamisel LDL-C taset 19% võrreldes algtasemega. Patsientidel, kellele manustati koos esetimiibi ja atorvastatiini, mis on võrdväärne esetimiibi/atorvastatiiniga (10 mg/80 mg, n=12), vähendas 40 mg atorvastatiini kasutamine LDL-C taset 25% võrreldes algtasemega. Pärast 12-nädalase uuringu lõpetamist määrati sobivatele patsientidele (n=35), kes said algtasemel 40 mg atorvastatiini, täiendavalt kuni 24 kuuks esetimiibi ja atorvastatiini, mis on võrdväärne esetimiibi/atorvastatiiniga 10 mg/40 mg. Pärast vähemalt 4-nädala pikkust ravi võis atorvastatiini annust kahekordistada kuni maksimaalse annuseni 80 mg. 24. kuu lõpus saavutas esetimiib/atorvastatiin (10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg koondandmed) LDL-C taseme languse, mis oli kooskõlas 12-nädalases uuringus täheldatuga. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama esetimiib/atorvastatiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Esetimiibi/atorvastatiini kombinatsioon On täheldatud, et esetimiibi/atorvastatiini kombinatsioon on bioekvivalentne vastava annusega esetimiibi ja atorvastatiini tablettide samaaegse manustamisega.

Imendumine Esetimiibi/atorvastatiini kombinatsioon Rasvase toidu mõju esetimiibi ja atorvastatiini farmakokineetikale, kui neid manustatakse esetimiibi/atorvastatiini tablettidena, on võrreldav eraldi tablettide puhul teatatud mõjuga.

Esetimiib Esetimiib imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi max absoluutset biosaadavust ei ole võimalik kindlaks määrata, sest see ühend on süstimiseks sobivates vesilahustes praktiliselt lahustumatu. 10 mg tablettide samaaegne manustamine toiduga (suure rasvasisaldusega või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust.

Atorvastatiin Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. max Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99%, võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Esetimiib Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88... 92%.

Atorvastatiin Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Esetimiib Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ja eritub seejärel sapiga. Kõikidel uuritud liikidel on täheldatud minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon). Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised ravimist pärinevad plasmast leitud ühendid, mis moodustavad vastavalt ligikaudu 10...20% ja 80...90% kogu plasmas sisalduvast ravimist. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Atorvastatiin Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need ühendid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu

70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastavalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud plasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Atorvastatiin Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Siiski ei paista ravimil olevat märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on teadaolevalt ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Lapsed Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on sarnane ≥ 6 aastastel lastel ja täiskasvanutel. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus lastel ja noorukitel hõlmab HoPH, HePH või sitosteroleemiaga patsiente.

Atorvastatiin Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja LDL-C algväärtusega ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat), kellel oli Tanneri staadium 1 (N=15) ja Tanneri staadium ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 mg või 10 mg närimistablettide või 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Eakad Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) kaks korda suurem kui noortel täiskasvanutel (18…45-aastased). Esetimiibiga ravitud vanemate ja nooremate patsientide seas on LDL- kolesterooli vähenemine ning ohutusprofiil võrreldavad. Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Maksakahjustus Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Childi-Pugh' skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Atorvastatiin Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). Neerukahjustus Esetimiib Võrreldes tervete isikutega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens 30 ml/min/1,73 m2 ) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda.

Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli esetimiibi koguekspositsioon 12 korda suurem.

Atorvastatiin Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Sugu Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi (ligikaudu 20%) suurem kui meestel. LDL-kolesterooli vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon naistel erineb meeste omast (C ligikaudu 20% kõrgem ja AUC 10% madalam). Erinevus meeste ja naiste vahel ei olnud kliiniliselt oluline ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. SLCO1B1 polümorfism Atorvastatiin Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini, hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud haaramine hepatotsüütidesse. Selle võimalikud tagajärjed ravimi tõhususele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiib/atorvastatiin Kolm kuud kestnud esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamise uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Statiinile sarnased histopatoloogilised leiud piirdusid maksaga. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi koostoimeid.

Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega (1000/108,6 mg/kg) esetimiibi/atorvastatiini rühmas suurenes testitavate ainetega seotud skeleti variatsioon „rinnakuluu luustumise vähenemine“. See võib olla seotud loote kehakaalu vähenemisega.

Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid).

In vivo ja in vitro uuringutes esetimiibi manustamisel monoteraapiana või koos atorvastatiiniga genotoksilist toimet ei täheldatud.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud toksiliste toimete sihtorganeid. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes kolesterooli sisaldus sapis koefitsiendiga 2,5 kuni 3,5. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduval manustamisel annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

Atorvastatiin Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC0–24 h, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) esinesid hepatotsellulaarsed adenoomid isasloomadel ja hepatotsellulaarsed kartsinoomid emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuid emasloomale toksilistes annustes märgati lootetoksilisust rottidel ja küülikutel. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Rottide puhul on tõendatud platsentaarbarjääri läbitavus. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Esetimiibi kiht Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Atorvastatiini kiht Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumkarbonaat Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos Polüsorbaat 80 Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid Makrogool Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu-blister.

Pakendis 10, 30, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS Rupnicu iela 5 Olaine, Olaines novads, LV-2114 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/10 mg: 1141024 10 mg/20 mg: 1139924 10 mg/40 mg: 1141124 10 mg/80 mg: 1140124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025