RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXDENSUR 100 mg süstelahus pen-süstlis EXDENSUR 100 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 100 mg depemokimabi.

Depemokimab on rekombinantne humaniseeritud (IgG1, kapa) monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

1 ml süstelahust sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80-t.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Värvitu, kollakas kuni pruunikas, läbipaistev kuni pärlendav lahus, mille pH on 6,0 ja osmolaalsus 350 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Astma

EXDENSUR on näidustatud 2. tüüpi põletikuga raske astma, mida iseloomustab vere eosinofiilide arv, täiendavaks säilitusraviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kellel suures annuses inhaleeritavate kortikosteroidide pluss veel ühe astma säilitusravimi kasutamine ei taga piisavat kontrolli (vt lõik 5.1).

Krooniline rinosinusiit koos ninapolüpoosiga EXDENSUR on näidustatud koos ninasiseste kortikosteroididega ninapolüpoosiga raske kroonilise rinosinusiidi täiendavaks raviks täiskasvanutel, kellel ravi süsteemsete kortikosteroididega ja/või kirurgiline ravi ei taga piisavat kontrolli haiguse üle.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi selle ravimpreparaadiga peab määrama arst, kellel on astma või krooniline rinosinusiit koos ninapolüpoosiga (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) diagnoosimise ja ravi kogemus.

Annustamine

See ravim on ette nähtud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise otsus tuleb teha vähemalt üks kord aastas, lähtudes patsiendi haiguse kontrolli tasemest.

Astma

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

Depemokimabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 6 kuu järel.

CRSwNP

Täiskasvanud

Depemokimabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 6 kuu järel.

Unustatud annus

Kui annus ununeb, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Kui unustatud annus manustatakse 1 kuu või kauem pärast ettenähtud annust, tuleb unustatud annuse manustamispäevast alates jätkata ravimi süstimist 6-kuuliste intervallidega.

Patsientide erirühmad

Eakad

≥ 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neeru- või maksakahjustus

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Astma Depemokimabi ohutus ja efektiivsus alla 12 aasta vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

CRSwNP

Puudub depemokimabi asjakohane kasutus lastel CRSwNP raviks.

Manustamisviis

Pen-süstlit või süstlit tohib kasutada ainult subkutaanseks süstimiseks.

Täiskasvanu või nooruk võib ravimit ise süstida või manustab ravimit hooldaja, kui tervishoiutöötaja seda sobivaks peab ning patsient või hooldaja on saanud süstetehnika alase väljaõppe.

Isemanustamise korral on soovitatavad süstekohad kõhu- või reiepiirkond ning süstima peab vähemalt 5 cm kaugusele nabast. Hooldaja võib lahust süstida ka õlavarde. Ravimit ei tohi süstida kohtadesse, kus nahk on verevalumiga, hell, punetav või kõvastunud.

Põhjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Depemokimabi manustamise järgselt võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, näiteks anafülaksia ja angioödeem (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid võivad tekkida tundide jooksul pärast manustamist, kuid mõningatel juhtudel ka hiljem (st päevade jooksul). Ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel on soovitatav alustada sobivat kliiniliselt näidustatud ravi. Pärast depemokimabi uuesti manustamist on soovitatav jälgimine korduva ülitundlikkusreaktsiooni nähtude avastamiseks. Raske või korduva ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb kaaluda depemokimabi manustamise alalist lõpetamist.

Astma ägenemised

Depemokimabi ei tohi kasutada ägedate astmanähtude või astma ägenemiste raviks.

Ravi ajal depemokimabiga võivad tekkida astmaga seotud sümptomid või ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui pärast ravi alustamist depemokimabiga ei allu nende astma endiselt ravile või süveneb.

Kortikosteroidid

Püsiravi (sealhulgas süsteemsete ja inhaleeritavate kortikosteroidide) manustamise järsk lõpetamine pärast depemokimabiga ravi alustamist ei ole soovitatav. Kui püsiravimite annust on vaja vähendada, tuleb seda teha järk-järgult arsti järelevalve all.

Parasitaarsed infektsioonid (helmintoos)

Mõnede parasitaarsete infektsioonide korral võivad immuunvastuses osaleda eosinofiilid. Teadaoleva parasitaarse infektsiooniga patsiendid ei osalenud kliinilistes uuringutes. Eelnevalt olemasoleva parasitaarse infektsiooniga patsientidel tuleb enne depemokimabiga ravi alustamist infektsioon välja ravida. Kui patsiendid saavad nakkuse ravi ajal depemokimabiga ega allu antihelmintilisele ravile, tuleb kaaluda depemokimabi järgmise annuse manustamise edasilükkamist kuni infektsiooni taandumiseni. Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaadid Ravim sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80-t ühes 100 mg annuses (vt lõik 2). Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 100 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Ravimite koostoimete võimalust peetakse väikeseks, sest depemokimab lagundatakse organismis laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt, mis ei

piirdu ainult maksakoega. Riski ravimi ja haiguse koostoime tekkeks kaudse toime tõttu tsütokroom P450 (CYP450) või transporterite geeniekspressioonile peetakse samuti väikeseks, sest depemokimabi spetsiifiline sihtmärk on tsütokiin interleukiin-5 (IL-5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Depemokimabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. IL-5 signaaliülekande radasid sihtmärgistavad loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Raseduse edenedes transporditakse monoklonaalsed antikehad nagu depemokimab eeldatavasti läbi platsenta lineaarselt.

Ettevaatusena on parem vältida EXDENSURi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas depemokimab eritub rinnapiima. On teada, et inimese IgG-d erituvad rinnapiima esimestel päevadel pärast sündi, vähenedes peagi madalate kontsentratsioonideni; seega selle lühikese perioodi jooksul ei saa välistada ohtu rinnapiimaga toidetavale lapsele. Seejärel võib EXDENSURi kasutada rinnaga toitmise ajal, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Fertiilsus

Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud IL-5-vastase ravi ebasoodat toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EXDENSUR ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Depemokimabi puhul kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on paiksed süstekoha reaktsioonid (2%).

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on esitatud järgnevas tabelis (tabel 1).

Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Naha ja nahaaluskoe Sügelus Sage kahjustused Üldised häired ja Manustamisega seotud Sage manustamiskoha reaktsioonid süsteemsed reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süsteemsed reaktsioonid (allergilised)

Teiste IL-5 või selle retseptorit sihtmärgistavate monoklonaalsete antikehade kasutamisel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonide, näiteks anafülaksia ja angioödeemi tekkest. Need reaktsioonid võivad tekkidalähtudes antud ravimklassi puhul saadud kogemustest (vt lõik 4.4).

Süsteemsed reaktsioonid (mitteallergilised)

Kogu kliinilise arendusprogrammi käigus teatati depemokimabi manustamisega seotud mitteallergilistest reaktsioonidest (nt peavalu, väsimus, lööve) 1%-l patsientidest. Astma ja CRSwNP 52-nädalastes platseebokontrolliga uuringutes teatati süsteemsetest mitteallergilistest reaktsioonidest vähem kui 1%-l depemokimabi saanud patsientidest.

Depemokimabi puhul teatatud süsteemsed (mitteallergilised) reaktsioonid olid mittetõsised ning kas kerge või mõõduka tugevusega. Enamik juhtudest olid mööduvad: 88% juhtudest taandus ≤ 7 päeva jooksul pärast ilmnemist, samal ajal kui 67% taandus ≤ 2 päeva jooksul pärast avaldumist.

Paiksed süstekoha reaktsioonid

Kogu kliinilise arendusprogrammi käigus teatati paiksetest süstekoha reaktsioonidest (nt valu, punetus, turse, sügelus) 2%-l depemokimabi saanud patsientidest. Depemokimabi puhul teatatud reaktsioonid olid mittetõsised, kerged ja mööduvad (79% taandus ≤ 7 päeva, enamik juhte (56%) ≤ 2 päeva jooksul pärast avaldumist).

Astma ja CRSwNP platseebokontrolliga uuringutes teatati paiksetest süstekoha reaktsioonidest 1%-l depemokimabi saanud patsientidest võrreldes < 1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Lapsed

Astma kahes 52-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringus (SWIFT-1 ja SWIFT-2) sai ravi depemokimabiga viisteist noorukit (vanuses 12...17 aastat). Ohutusprofiil oli üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Subkutaanselt on manustatud kuni 300 mg üksikannuseid ilma annusest sõltuva toksilisuse ilmnemiseta.

Depemokimabi üleannustamise korral spetsiifilist ravi ei ole. Üleannustamise korral tuleb vajadusel kasutada toetavat ravi koos asjakohase jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, teised süsteemse toimega hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, ATC-kood: R03DX12

Toimemehhanism

Depemokimabi sihtmärk on IL-5 seondumisafiinsusega 10,5 pM, blokeerides seeläbi seondumise IL-5 retseptor alfaga, mis on ekspresseeritud rakupinnal pikomolaarse afiinsusega (IC50 4 pM) in vitro. Depemokimab sisaldab aminohappelist kolmikasendust (YTE) kristalliseeritava fragmendi (Fc) piirkonnas, mis suurendab seonduvust neonataalse Fc-retseptoriga ja seeläbi pikendab poolväärtusaega võrdles metsiktüüpi IgG1-ga.

IL-5 on pleiotroopne tsütokiin, millel on tõestatud toime eosinofiilidele ning teistele immuun- ja strukturaalsetele rakkudele. Raske astma korral on IL-5 inhibeerimisel näidatud epiteliaalse terviklikkuse ja limakorkide paranemist ning kudede remodelleerumise vähenemist. Siiski ei ole toimemehhanism veel lõplikult tõestatud.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilise farmakoloogia uuringus kerge kuni mõõduka astmaga patsientidel viis depemokimabi 100 mg subkutaanse üksikannuse manustamine vere eosinofiilide arvu kiire vähenemiseni. Vere eosinofiilide arv vähenes platseeboga võrreldes 54% 24 tundi pärast manustamist, mis oli esimene annusejärgne hindamine.

Astma ja CRSwNP III faasi uuringutes püsis selline vähenemine raviperioodi vältel ning 52. nädalal oli vere eosinofiilide arvu vähenemine platseeboga võrreldes vastavalt 79% ja 85%.

Immunogeensus

Patsientide seas, kes said vähemalt ühe depemokimabi 100 mg annuse subkutaanselt iga 6 kuu järel, oli 52-nädalaste uuringute jooksul depemokimabi vastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) leid positiivne 9%-l (44/499) astmaga patsientidest (SWIFT-1 ja SWIFT-2) ning 8%-l (21/272) CRSwNP-ga patsientidest (ANCHOR-1 ja ANCHOR-2).

Astma 52-nädalases avatud jätku-uuringus (AGILE; n = 395 andmete kogumisega 104 nädala jooksul) oli ADA suhtes positiivsete patsientide protsent 9% (55/622).

Astma ja CRSwNP näidustustel läbi viidud platseebokontrolliga uuringutes ja astma 52-nädalases avatud jätku-uuringus (AGILE) oli < 1%-l patsientidest (n = 7) positiivne neutraliseerivate antikehade leid. Ravimivastaseid antikehi (ADA) avastati sageli. Puuduvad tõendid ADA mõju kohta farmakokineetikale, farmakodünaamikale, efektiivsusele või ohutusele, kuid andmeid on siiski vaid piiratud hulgal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Astma

Depemokimabi efektiivsust hinnati kahes ühesuguses 52-nädalase ravikestusega randomiseeritud (depemokimab ja platseebo vahekorras 2 : 1) topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus (SWIFT-1 ja SWIFT-2). Kahte uuringusse kaasati patsiendid alates 12 aasta vanusest, kellel oli astma 2. tüüpi põletikuga, mida iseloomustas eosinofiilne fenotüüp.

Nendes uuringutes manustati lisaks standardravile (standard of care, SoC) 100 mg depemokimabi subkutaanselt üks kord iga 6 kuu järel, kokku 2 annust. Patsientidel pidi viimase 12 kuu jooksul olema 2 või enam astma ägenemist, mis vajasid ravi süsteemsete kortikosteroididega (SKS), samal ajal kui nad said keskmises kuni suures annuses inhaleeritavaid kortikosteroide (IKS, ≥ 440 µg flutikasoonpropionaati või samaväärset) pluss veel vähemalt ühte astma püsiravimit. Samuti pidi patsientidel olema vere eosinofiilide arv ≥ 150 rakku/µl skriiningu ajal või ≥ 300 rakku/µl dokumenteerituna uuringuga liitumisele eelneval aastal ning uuringueelselt vähenenud kopsufunktsioon (bronhodilataatori manustamise eelne forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht [forced expiratory volume in 1 second, FEV ] < 80% eeldatavast normist täiskasvanutel ning [FEV ] < 90% või FEV : FVC suhe < 0,8 noorukitel). Patsiendid kaasati uuringusse ilma ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire-5, astmakontrolli küsimustik-5) minimaalse algskoori nõudeta. Depemokimabi manustati lisaks astma püsiravile, mida jätkati uuringute kestel. Täieliku analüüsikogumi (Full Analysis Set, FAS) populatsioon koosnes 762 patsiendist, kes randomiseeriti ja said kahes uuringus (382 uuringus SWIFT-1 ja 380 uuringus SWIFT-2) vähemalt ühe depemokimabi või platseebo annuse. Tabelis 2 on toodud nendes kahes uuringus osalenud patsientide demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused. Tabel 2. Demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused (FAS populatsioon) Patsientide vanus (a), keskmine (SD) 54 (14,2) 53 (16,2) Patsiendid vanuses ≥ 65 aastat, n (%) 98 (26) 96 (25)

Naised, n (%) 223 (58) 241 (63) Europiidse rassi esindajad, n (%) 316 (83) 272 (72) Astma kestus, aastates, keskmine 22 (16,2) 25 (18,5) (SD) Keskmine bronhodilataatori 62 (15,2) 62 (15,9) manustamise eelne FEV % eeldatavast (SD) Keskmine % pöörduvus (SD) 17 (15,3) 18 (17,4) Keskmine ägenemiste arv eelneva 2,2 (0,69) 2,7 (1,92) aasta jooksul (SD) Eosinofiilide arv, rakku/µl, mediaan 310 340 (min, max) (20; 2360) (10; 4440) Üld-IgE, U/µl, mediaan (min, max) 185 180 Keskmine SGRQ üldskoor (SD), 44,3 (20,70) 44,5 (18,69) vahemik 0...100 Patsiendid uuringueelse ACQ 280 (75) 279 (75) skooriga ≥ 1,5, n (%) Keskmises annuses IKS kasutus, 179 (47) 154 (41) n (%)a Suures annuses IKS kasutus, n (%)a 203 (53) 226 (59) IKS + LAMA + LABA kasutus, n 95 (25) 127 (33) (%) OCS säilitusravi kasutus, n (%) 21 (5) 19 (5) FAS = täielik analüüsikogum (Full Analysis Set), FEV = forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht, IgE = immunoglobuliin E, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, ACQ-5 = astmakontrolli küsimustik, IKS = inhaleeritav kortikosteroid, OCS = suukaudne kortikosteroid (oral corticosteroid). a Keskmises annuses IKS = 440 µg FP ööpäevas või samaväärne; suures annuses IKS > 440 µg FP ööpäevas või samaväärne.

Ägenemised

Uuringute SWIFT-1 ja SWIFT-2 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluliste ägenemiste aastane määr 52-nädalase raviperioodi jooksul. Kliiniliselt olulist ägenemist määratleti kui astma halvenemist, mis vajas SKS kasutust (intravenoossed või suukaudsed kortikosteroidid vähemalt 3 päeva jooksul või kortikosteroidi lihasesisene üksikannus) ja/või hospitaliseerimist ja/või erakorralise meditsiini osakonna külastust. SKS säilitusravi saavad patsiendid pidid kasutama vähemalt kahekordset seni kasutatud säilitusannust vähemalt 3 päeva jooksul. Kõik ägenemisega patsiendid said SKS-ravi. Enamik patsiente (95% ja 92% vastavalt uuringutes SWIFT-1 ja SWIFT-2) osales uuringutes kuni lõpuni.

Uuringutes SWIFT-1 ja SWIFT-2 oli astma ägenemiste aastane määr oluliselt väiksem depemokimabi saanud patsientidel võrreldes platseeboga (tabel 3). Hospitaliseerimist ja/või erakorralise meditsiini osakonna külastust vajanud ägenemistega patsientide protsent oli väiksem depemokimabiga ravitud patsientidel (1% ja 4%) võrreldes platseeboga (8% ja 10%) vastavalt uuringutes SWIFT-1 ja SWIFT-2.

Tabel 3. Esmase ägenemiste tulemusnäitaja tulemused (FAS populatsioon) Aastane astma ägenemiste määr Ägenemisega 32% 46% 32% 50% patsientide protsent Ägenemiste määr 0,46 1,11 0,56 1,08 aastas Määrade suhe 0,42 0,52 (95% CI) (0,30; 0,59) (0,36; 0,73) Protsentuaalne vähenemine 58% 48% (95% CI) (41; 70) (27; 64) p-väärtus < 0,001 < 0,001 FAS = täielik analüüsikogum

Teisesed tulemusnäitajad

Täiendavad efektiivsuse hindamised hõlmasid SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) alusel mõõdetud tervisega seotud elukvaliteeti, astmakontrolli küsimustiku (ACQ-5) alusel mõõdetud astmakontrolli ja kopsufunktsiooni (bronhodilataatori manustamise eelne FEV ). Tabelis 4 on toodud nende teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringute SWIFT-1 ja SWIFT-2 FAS populatsioonis.

Tabel 4. Teiseste tulemusnäitajate tulemused (FAS populatsioon)

SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) üldskoor 52. nädalal na 224 114 224 116 LS keskmine muutus -13,0 -9,7 -14,8 -12,5 algväärtusest (SE) (1,11) (1,55) (1,04) (1,46) Kohandatud -3,4 -2,3 ravierinevusb (95% CI) (-7,1; 0,4) (-5,8; 1,2) Astmakontrolli küsimustiku-5 (ACQ-5) skoor 52. nädalal na 224 114 224 116 LS keskmine muutus -0,82 -0,77 -0,81 -0,70 algväärtusest (SE) (0,066) (0,091) (0,065) (0,091) Kohandatud -0,04 -0,11 ravierinevusb (95% CI) (-0,27; 0,18) (-0,33; 0,11) Bronhodilataatori manustamise eelne FEV (ml) 52. nädalal na 224 115 226 112 LS keskmine muutus 160 160 240 184 algväärtusest (SE) (26,3) (36,4) (28,6) (40,7) Kohandatud -1 56 ravierinevusb (95% CI) (-89; 88) (-43; 154) FAS = täielik analüüsikogum, LS = vähimruudud (Least Squares), FEV = forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht a Patsientide arv, kelle puhul olid vastava ajahetke kohta olemas analüüsitavad andmed b Kohandatud ravierinevus (depemokimab vs. platseebo) Avatud jätku-uuring astma korral (AGILE) Uuringu SWIFT-1 või SWIFT-2 lõpetanud patsiendid said liituda avatud jätku-uuringuga (AGILE), kus nad kõik said kuni kaks annust depemokimabi täiendava 52 nädala jooksul. Uuringu AGILE analüüsi (n = 629) põhjal oli aastane ägenemiste määr 0,56 (95% CI: 0,49; 0,65). Krooniline rinosinusiit koos ninapolüpoosiga (CRSwNP)

Depemokimabi efektiivsust CRSwNP-ga täiskasvanud patsientidel hinnati kahes ühesuguses 52-nädalase kestusega randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus (ANCHOR-1 ja ANCHOR-2). Nendes uuringutes hinnati 100 mg depemokimabi efektiivsust, kui seda manustati subkutaanselt iga 6 kuu järel (kokku 2 annust) lisaks standardravile (standard of care, SoC). Patsiendid olid saanud ravi süsteemsete kortikosteroididega (SKS) mis tahes ajal viimase 2 aasta jooksul ja/või neil esines meditsiiniline vastunäidustus/talumatus SKS suhtes ja/või oli haigusloos dokumenteeritud eelnev ninapolüüpide (NP) operatsioon enne skriiningut. Randomiseeritud patsientidel pidi olema ravieelne endoskoopiline kahepoolne NP skoor vähemalt 5 (maksimaalne skoor 8) minimaalse skooriga 2 kummaski ninaõõnes ja keskmine ninaobstruktsiooni VRS (Verbal Response Scale, verbaalse kirjelduse skaala) skoor 2 või suurem. Peale ninaobstruktsiooni ei olnud randomiseerimise ajal muid uuringusse kaasamise tingimusi sümptomite või elukvaliteedi osas. Täieliku analüüsikogumi (FAS) populatsiooni kuulus kokku 528 patsienti (271 uuringus ANCHOR-1 ja 257 uuringus ANCHOR-2).

Nendes kahes uuringus osalenud patsientide demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused on toodud tabelis 5 allpool.

Tabel 5. Demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused (FAS populatsioon) Patsientide vanus (a), keskmine (SD) 54 (13,4) 50 (12,9) Patsiendid vanuses ≥ 65 aastat, n (%) 57 (21) 43 (17) Naised, n (%) 83 (31) 80 (31)

Europiidse rassi esindajad, n (%) 185 (70) 197 (77) CRSwNP kestus (a), keskmine (SD) 13 (11,2) 11 (8,7) Vere eosinofiilide arv, rakku/µl, mediaan (min, 360 360 max) (10; 10 550) (30; 1670) Ninasiseste kortikosteroidide kasutus, n (%) 265 (98) 249 (97) ≥ 1 eelneva NP operatsiooni läbinud patsiendid, 171 (63) 162 (63) n (%) SKS kasutus NP tõttu viimase 12 kuu jooksul, 190 (70) 172 (67) n (%) Meditsiiniline vastunäidustus/talumatus SKS 11 (4) 13 (5) suhtes, n (%) Astma, n (%) 161 (59) 131 (51) AERD, n (%) 43 (16) 42 (16) Endoskoopiline NP üldskoora b c, keskmine (SD), 6,0 (1,35) 5,9 (1,29) maksimaalne skoor = 8 Ninaobstruktsiooni keskmine VRS skoora d, 2,5 (0,48) 2,6 (0,42) keskmine (SD), maksimaalne skoor = 3 Lõhnatundlikkuse kaotuse keskmine VRS skoora d, 2,7 (0,55) 2,8 (0,41) keskmine (SD), maksimaalne skoor = 3 SNOT-22 üldskoora e, keskmine (SD), maksimaalne 57,4 (22,15) 60,1 (19,95) skoor = 110 Patsiendid SNOT-22 üldskooriga ≥ 40, n (%) 204 (75) 207 (81) FAS = täielik analüüsikogum, CRSwNP = krooniline rinosinusiit koos ninapolüpoosiga, SKS = süsteemne kortikosteroid, NP = ninapolüüp, AERD = aspiriiniga ägenenud hingamisteede haigus (aspirin-exacerbated respiratory disease), VRS = verbaalse kirjelduse skaala, SNOT-22 = sinonasaalsete tulemuste test a Suurem skoor näitab suuremat haiguse raskust. b Hinnatuna sõltumatute pimehindajate poolt. c NP skoor on mõlema ninasõõrme puhul saadud skooride summa (skaalal 0...8), kus hinnati kumbagi ninasõõret (0 = polüüpe ei ole; 1 = keskses ninakäigus väikesed polüübid, mis ei ulatu keskmise ninakarbiku alumisest piirist allapoole; 2 = polüübid ulatuvad allapoole keskmise ninakarbiku alumist piiri; 3 = suured polüübid, mis ulatuvad alumise ninakarbiku alumise piirini või polüübid keskmise ninakarbiku keskel; 4 = suured polüübid, mis põhjustavad alumise ninakäigu peaaegu täielikku obstruktsiooni). d Kogutakse igapäevaselt patsientide poolt skaalal 0...3, kus 0 = sümptomid puuduvad, 1 = kerged sümptomid, 2 = mõõdukad sümptomid, 3 = rasked sümptomid. e SNOT-22 on tervisega seotud elukvaliteedi mõõdik, mis sisaldab 22 punkti kuues sümptomite ja CRSwNP-ga seotud mõju domeenis (ninaga seotud, ninaga mitteseotud, kõrvade/näoga seotud, uni, väsimus, emotsionaalsed tagajärjed). Suurem skoor näitab halvemat tervisega seotud elukvaliteeti. Endoskoopiline ninapolüüpide üldskoor ja ninaobstruktsiooni VRS skoor

Kummaski uuringus olid esmased efektiivsuse kaastulemusnäitajad 52. nädalal tsentraalsete pimehindajate poolt hinnatud endoskoopilise NP üldskoori (skaalal 0...8) muutus algväärtusest ja ninaobstruktsiooni keskmise VRS skoori (skaalal 0...3 [0 = sümptomid puuduvad, 1 = kerged sümptomid, 2 = mõõdukad sümptomid, 3 = rasked sümptomid]) muutus algväärtusest nädalatel 49 kuni 52, kirjeldatuna patsientide enda poolt, kasutades igapäevaselt täidetavat päevikut. Uuringute ANCHOR-1 ja ANCHOR-2 esmaste kaastulemusnäitajate tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Esmaste kaastulemusnäitajate tulemused (FAS populatsioon)

Endoskoopiline NP üldskoor 52. nädalala b nc 128 120 120 115

LS keskmine (SE) 5,4 6,2 5,4 6,0 LS keskmine -0,6 0,2 -0,5 0,1 muutus (0,14) (0,15) (0,14) (0,15) algväärtusest (SE) Kohandatud -0,7 -0,6 ravierinevusd (-1,1; -0,3) (-1,0; -0,2) (95% CI) p-väärtus <0,001 0,004

Ninaobstruktsiooni keskmine VRS skoor nädalatel 49 kuni 52a b nc 125 116 119 111 LS keskmine (SE) 1,77 2,00 1,83 2,07 LS keskmine -0,76 -0,53 -0,77 -0,53 muutus (0,079) (0,083) (0,076) (0,078) algväärtusest (SE) Kohandatud -0,23 -0,25 ravierinevusd (-0,46; 0,00e) (-0,46; -0,03) (95% CI) p-väärtus 0,047 0,025

FAS = täielik analüüsikogum, NP = ninapolüüp, LS = vähimruudud, VRS = verbaalse kirjelduse skaala. a Patsientidele, kellele tehti ninaoperatsioon või kes kasutasid muud 2. tüüpi põletikku mõjutavat säilitusravi (sealhulgas CRSwNP raviks näidustatud bioloogilised ravimid, süsteemsete ja ninasiseste kortikosteroidide pikaajaline kasutamine) enne huvipakkuvat ajamomenti, määrati vastava skoori halvim võimalik väärtus kõigi hindamiste puhul pärast operatsiooni või muu 2. tüüpi põletikku mõjutava säilitusravi alustamist. b Põhineb korduvmõõtmistega segamudeli (Mixed Model Repeat Measures, MMRM) analüüsidel, kus kaasmuutujateks olid ravi, algskoor, log(e) ravieelne vere eosinofiilide arv, piirkond, eelnev ninapolüüpide operatsioon, visiit ning visiidi vastastikune mõju algväärtuse ja raviga. c Patsientide arv, kelle puhul olid vastava ajamomendi kohta olemas analüüsitavad andmed. d Kohandatud ravierinevus (depemokimab vs. platseebo). e 95% usaldusvahemiku (CI) ülempiir on ümardatud arv -0,003.

Eraldi uuringute ANCHOR-1 ja ANCHOR-2 analüüsides täheldati ravierinevust depemokimabi kasuks 12. nädalaks (esimene hindamise ajamoment) endoskoopilise NP üldskoori osas ning 1. kuni 4. nädalaks (esimene hindamise ajamoment) ninaobstruktsiooni keskmise VRS skoori osas, mis püsis kuni 52. nädalani (joonised 1 ja 2).

Joonis 1. Endoskoopilise NP üldskoori LS keskmine muutus algväärtusest (95% CI) kuni

52. nädalani uuringutes ANCHOR-1 ja ANCHOR-2 (FAS populatsioon)

IC 1.5 % a 1.0 j ts e s 0.5 u trä ä v 0.0 g la s-0.5 u tu u m-1.0 e n im k-1.5 s e k S -2.0 L ANCHOR 1: depemokimab 100 mg s.c. (N = 143) ANCHOR 2: depemokimab 100 mg s.c. (N = 129) ANCHOR 1: platseebo (N = 128) ANCHOR 2: platseebo (N = 128) LS = vähimruudud; NP = ninapolüüp; FAS = täielik analüüsikogum Joonis 2. Ninaobstruktsiooni keskmise VRS skoori LS keskmine muutus algväärtusest (95% CI) kuni nädalateni 49...52 uuringutes ANCHOR-1 ja ANCHOR-2 (FAS populatsioon) IC 0.5 % a j ts 0.0 e s u trä ä v g -0.5 la s u tu u m -1.0 e n im k s e k -1.5 S L ANCHOR 1: depemokimab 100 mg s.c. (N = 143) ANCHOR 2: depemokimab 100 mg s.c. (N = 129) ANCHOR 1: platseebo (N = 128) ANCHOR 2: platseebo (N = 128) LS = vähimruudud; VRS = verbaalse kirjelduse skaala; FAS = täielik analüüsikogum Ninaoperatsioon, süsteemsete kortikosteroidide kasutamine, muu 2. tüüpi põletikku mõjutava säilitusravi alustamine CRSwNP korral Kahe ANCHOR-uuringu põhiline teisene tulemusnäitaja – patsientide osakaal, kes vajasid ninaoperatsiooni (erakorralist või plaanilist) või alustasid muud 2. tüüpi põletikku mõjutavat säilitusravi (CRSwNP raviks näidustatud bioloogilised ravimid, süsteemsete ja ninasiseste kortikosteroidide pikaajaline kasutamine) – oli depemokimabi rühmas 16% (44/272) ja platseeborühmas 22% (56/256) (riski vähenemine 27% võrra; HR: 0,735; 95% CI: 0,495; 1,092, joonis 3). Patsientide osakaal, kellele tehti ninaoperatsioon või kes alustasid muud 2. tüüpi põletikku mõjutavat säilitusravi CRSwNP korral, oli depemokimabi rühmas 12% (33/272) võrreldes 17%-ga (43/256) platseeborühmas, mis tähendab riski vähenemist 29% võrra (HR: 0,713; 95% CI: 0,453; 1,124).

Joonis 3. Kaplani-Meieri kõver aja kohta esimese ninapolüüpide operatsioonini (erakorraline või plaaniline) või muu 2. tüüpi põletikku mõjutava säilitusravi1 alustamiseni CRSwNP korral kuni 52. nädalani (FAS koondpopulatsioon)

Platseebo Depemokimab 100 mg s.c.

)% s ( u s o ä n e õ t u h u J Riskiga patsientide arv CRSwNP = krooniline rinosinusiit koos ninapolüpoosiga; FAS = täielik analüüsikogum 1Muu 2. tüüpi põletikku mõjutav säilitusravi hõlmab CRSwNP raviks näidustatud bioloogilisi ravimeid, süsteemsete ja ninasiseste kortikosteroidide pikaajalist kasutamist. Kahes ANCHOR-uuringus oli patsientide osakaal, kes vajasid vähemalt ühte SKS kuuri CRSwNP raviks või muud 2. tüüpi põletikku mõjutavat säilitusravi CRSwNP korral või ninaoperatsiooni, oli depemokimabi rühmas 26% (72/272) ja platseeborühmas 36% (92/256) (OR: 0,58, 95% CI: 0,40; 0,86). Lapsed Astma Uuringutes SWIFT-1 ja SWIFT-2 osales 30 noorukit (vanuses 12...17 aastat), kellest 15 said platseebot ja 15 depemokimabi 100 mg subkutaanselt. Nende uuringute kombineeritud analüüsis täheldati kliiniliselt oluliste ägenemiste 43% vähenemist noorukitel pärast ravi depemokimabiga võrreldes platseeboga (määrade suhe 0,57; 95% CI: 0,15; 2,13). Krooniline rinosinusiit koos ninapolüpoosiga (CRSwNP)

Puuduvad kliinilised andmed laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama EXDENSURiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta astma ja CRSwNP korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Astmaga patsientidel näitas depemokimab pärast subkutaanset manustamist ligikaudu annusega proportsionaalset farmakokineetikat annusevahemikus 10...300 mg. Pärast 100 mg depemokimabi subkutaanset manustamist iga 6 kuu järel oli keskmine kontsentratsioon (%CV) tasakaaluseisundis 5,9 µg/ml (28%) ja 5,2 µg/ml (27%) vastavalt astma ja CRSwNP-ga patsientidel. 26. nädalal oli minimaalne kontsentratsioon 1,2 µg/ml (37%) ja 1,0 µg/ml (36%) vastavalt astma ja CRSwNP-ga patsientidel.

Imendumine

Pärast ühekordset subkutaanset manustamist (annused vahemikus 2...300 mg) saavutati maksimaalsed täheldatud plasmakontsentratsioonid (C ) mediaanajaga vahemikus 8...14 päeva. Pärast 100 mg depemokimabi ühekordset subkutaanset manustamist oli keskmine C (%CV) 12,2 µg/ml (16%). Pärast kahte korduvat subkutaanset manustamist 6-kuulise intervalliga oli tasakaalukontsentratsiooni juures depemokimabi kuhjumine ebaoluline (< 10%). Jaotumine Pärast depemokimabi ühekordset subkutaanset manustamist oli keskmine näiv jaotusruumala 6...9 l.

Biotransformatsioon

Depemokimab on monoklonaalne antikeha, mis lagundatakse organismis laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt ning mis ei piirdu maksakoega.

Eritumine

Pärast depemokimabi ühekordset subkutaanset manustamist jäi geomeetriline keskmine terminaalne poolväärtusaeg vahemikku 38...53 päeva, geomeetrilised keskmised näiva kliirensi väärtused jäid vahemikku 0,081...0,16 l/ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Kehakaal

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et kehakaalu suurenedes depemokimabi ekspositsioon väheneb. Kehakaal oli põhiline depemokimabi ekspositsiooni määrav tegur ning vastas konventsionaalsele allomeetriale koefitsientidega 0,841 CL/F-i puhul ja 0,887 V/F-i puhul, mis on tüüpilised monoklonaalsetele antikehadele nagu depemokimab. Kehakaalu vahemikus 54...108 kg (vastav 5. kuni 95. protsentiilile) oli kõigi ekspositsiooni väärtuste erinevus vähem kui 1,3-kordne. Seega ei loeta selle kehakaalu vahemiku puhul kehakaalu mõju suurust depemokimabi ekspositsioonile kliiniliselt oluliseks. Suure kehakaalu (140...160 kg) puhul võib ekspositsioon väheneda 2-kordselt. Sellistel patsientidel ei saa välistada efektiivsuse vähenemist.

Sugu, etniline kuuluvus Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et sool ega rassil ei olnud kliiniliselt olulist mõju depemokimabi farmakokineetikale.

Eakad

Kõigis kliinilistes uuringutes eakate patsientide (≥ 65-aastased, N = 176) kohta saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli depemokimabi farmakokineetika sarnane täiskasvanud patsientidel ning 65-aastastel ja vanematel (kuni 93 aasta vanustel) patsientidel.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju hindamiseks depemokimabi farmakokineetikale ei ole vormikohaseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei ole neerufunktsiooni häiretega patsientidel vaja annust kohandada. Piiratud hulgal andmeid (n = 2) on saadud patsientide kohta, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2, kuid nendel kahel patsiendil jäid CL/F väärtused normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatud vahemikku.

Neerukahjustuse puhul ei ole oodata olulist mõju kliirensile, sest depemokimab ei eritu neerude kaudu.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju hindamiseks depemokimabi farmakokineetikale ei ole vormikohaseid uuringuid läbi viidud. Kuna depemokimab lagundatakse organismis laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt, mis ei piirdu maksakoega, ei mõjuta maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt depemokimab eliminatsiooni. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud ravieelsetel maksafunktsiooni biomarkeritel (alaniini aminotransferaas [ALAT], aspartaadi aminotransferaas [ALAT] ja bilirubiin) kliiniliselt olulist mõju depemokimabi näivale kliirensile.

Lapsed

Astma

Laste kohta on farmakokineetilisi andmeid saadud piiratud hulgal (15 astmaga noorukit). Noorukitel vanuses 12...17 aastat oli depemokimabi farmakokineetika sarnane täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 4.2) ning põhilised farmakokineetilised näitajad on toodud tabelis 7.

Tabel 7. Tuletatud teisesed farmakokineetilised näitajad patsientidel, kes said 100 mg depemokimabi subkutaanselt iga 26 nädala järel kombineeritud uuringutes SWIFT-1 ja SWIFT-2

Näitaja – geomeetriline keskmine (%CV) Noorukid Täiskasvanud Kokku AUC (µg*ööpäev/ml) 1051 (31) 1082 (28) 1081 (28) tau, ss C (µg/ml) 5,8 (31) 5,9 (28) 5,9 (28) av, ss C (µg/ml) 14,6 (30) 13,6 (28) 13,6 (28) max, 26...52 T (päevad) 10,8 (9) 13,7 (18) 13,6 (18) max, 26...52 C min, nädal 52 (µg/ml) 1,1 (39) 1,3 (38) 1,3 (38) t (päevad) 44,7 (9) 48,7 (10) 48,6 (10) 1/2 AUC = kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala manustamisintervalli jooksul püsiseisundis; tau,ss C = keskmine kontsentratsioon manustamisintervalli jooksul; C = maksimaalne av,ss max, 26...52 kontsentratsioon teise manustamisintervalli jooksul; T = maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg teise manustamisintervalli jooksul; C = minimaalne kontsentratsioon teise manustamisintervalli lõpus; t = poolväärtusaeg. Alla 12-aastastel astmaga lastel ei ole depemokimabi farmakokineetika kindlaks tehtud. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline seos Esineb selge seos depemokimabi farmakokineetika ja vere eosinofiilide arvu vähenemise (farmakodünaamika) vahel; maksimaalne saavutatav vähenemine oli ligi 85% ja pool maksimaalsest efektiivsest kontsentratsioonist (EC ) oli 0,19 µg/ml. 90% maksimaalse toimega (EC ) seotud kontsentratsioon oli 0,75 µg/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse tulemusnäitajatega korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Depemokimabiga ei ole genotoksilisuse, kartsinogeensuse ega reproduktsioonitoksilisuse uuringuid läbi viidud. IL-5 signaaliülekande radasid sihtmärgistavates loomkatsetes (nt knockout loomade andmed ja klassiefektid) ei täheldatud mõju arengule.

Toime isaste ja emaste loomade fertiilsusele ei ole tõenäoline, sest makaakide reproduktiivorganites puudusid ebasoodsad histopatoloogilised leiud ekspositsiooni väärtuste puhul, mis ületasid piisavalt maksimaalset inimestel saavutatavat ekspositsiooni. Isastel ja emastel CD-1 hiirtel ei mõjutanud analoogse hiire IL-5 aktiivsust inhibeeriva antikeha saamine paaritumis- ja paljunemisvõimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriid Trehaloosdihüdraat Arginiinvesinikkloriid Dinaatriumedetaat Polüsorbaat 80 (E 433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Mitte loksutada. Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult.

Pen-süstli ja süstli võib külmkapist välja võtta ja hoida neid avamata karbis kuni 7 päeva toatemperatuuril (kuni 30 °C), kaitstuna valguse eest. Kui ravimpreparaati hoitakse väljaspool külmkappi üle 7 päeva, tuleb see hävitada. Pen-süstli või süstli sisu tuleb manustada 8 tunni jooksul pärast karbi avamist. Kui ravimit ei manustata 8 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

EXDENSUR 100 mg süstelahus pen-süstlis

1 ml lahust pen-süstlis olevas fikseeritud nõelaga (roostevaba teras) I tüüpi klaasist süstlas.

Pakendi suurus: 1 pen-süstel

EXDENSUR 100 mg süstelahus süstlis

1 ml lahust fikseeritud nõela (roostevaba teras) ja passiivse nõelakaitsega varustatud I tüüpi klaasist süstlas.

Pakendi suurus: 1 süstel

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kui lahus on hägune, muutunud värvusega või sisaldab tahkeid osakesi, ei tohi seda kasutada.

Pärast pen-süstli või süstli külmkapist väljavõtmist peab enne lahuse süstimist laskma sellel soojeneda toatemperatuurini vähemalt 30 minuti jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EXDENSUR 100 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/25/2007/001

EXDENSUR 100 mg süstelahus süstlis

EU/1/25/2007/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. veebruar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

GlaxoSmithKline LLC 893 River Road Building 40 Conshohocken Pennsylvania (PA) 19428 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana N. 90, 43056 San Polo di Torrile Parma, Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXDENSUR 100 mg süstelahus pen-süstlis depemokimab

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 100 mg depemokimabi.

3. ABIAINED

Sisaldab: histidiin, histidiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, arginiinvesinikkloriid, dinaatriumedetaat, polüsorbaat 80 (E 433), süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis

1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge kasutage, kui karbi turvaelement on rikutud.

AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte loksutada. Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Ravimit võib hoida külmkapist väljas maksimaalselt 7 päeva temperatuuril kuni 30 °C, kaitstuna valguse eest. 7 päeva möödumisel pärast külmakapist väljavõtmist, tuleb pen-süstel hävitada. Pen-süstli sisu tuleb manustada 8 tunni jooksul pärast karbi avamist. Kui ravimit ei manustata 8 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/25/2007/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

exdensur pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

EXDENSUR 100 mg süstevedelik depemokimab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXDENSUR 100 mg süstelahus süstlis depemokimab

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 100 mg depemokimabi.

3. ABIAINED

Sisaldab: histidiin, histidiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, arginiinvesinikkloriid, dinaatriumedetaat, polüsorbaat 80 (E 433), süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge kasutage, kui karbi turvaelement on rikutud.

AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte loksutada. Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Ravimit võib hoida külmkapist väljas maksimaalselt 7 päeva temperatuuril kuni 30 °C, kaitstuna valguse eest. 7 päeva möödumisel pärast külmakapist väljavõtmist, tuleb süstel hävitada. Süstli sisu tuleb manustada 8 tunni jooksul pärast karbi avamist. Kui ravimit ei manustata 8 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/25/2007/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

exdensur syringe

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

EXDENSUR 100 mg süstevedelik depemokimab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU