Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Elfabrio ja milleks seda kasutatakse

Elfabrio sisaldab toimeainet alfapegunigalsidaasi ja seda kasutatakse ensüümasendusraviks Fabry tõve kinnitatud diagnoosiga täiskasvanud patsientidel. Fabry tõbi on harvaesinev geneetiline haigus, mis võib mõjutada mitmeid erinevaid kehapiirkondi. Fabry tõbe põdevatel patsientidel ei eemaldata keharakkudest rasvaineid, vaid need kogunevad veresoonte seintele, mis võib põhjustada elundipuudulikkust. Neil patsientidel ladestub rasv rakkudesse, kuna neil ei ole piisavalt ensüümi nimega α-galaktosidaas A, mis osaleb rasvade lagundamise protsessis. Elfabriot kasutatakse pikaajaliselt selle ensüümi täiendavaks manustamiseks või asendamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on Fabry tõve kinnitatud diagnoos.

2. Mida on vaja teada enne, kui teile Elfabriot manustatakse

Elfabriot ei tohi kasutada

• kui olete alfapegunigalsidaasi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes tugevalt allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Elfabrio kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Kui teid ravitakse Elfabrioga, võib teil tekkida kõrvaltoime ravimi veeni tilgutamise (infusiooni) ajal või vahetult pärast seda (vt lõik 4). Seda nimetatakse infusiooniga seotud reaktsiooniks ja see võib mõnikord olla raske.

• Infusiooniga seotud reaktsioonid on muu hulgas peapööritus, peavalu, iiveldus, madal vererõhk, väsimus ja palavik. Kui teil tekib infusiooniga seotud reaktsioon, peate sellest kohe oma arstile teatama.

• Kui teil tekib infusiooniga seotud reaktsioon, võidakse teile anda täiendavaid ravimeid reaktsiooni leevendamiseks või selle edaspidise tekke ennetamiseks. Nende ravimite hulka võivad kuuluda ravimid, mida kasutatakse allergiate raviks (antihistamiinid), palavikuvastased ravimid (antipüreetikumid) ja põletikuvastased ravimid (kortikosteroidid).
• Kui infusiooniga seotud reaktsioon on raske, peatab arst viivitamatult infusiooni ja hakkab manustama asjakohaseid ravimeid või vähendab edaspidi infusiooni kiirust.
• Kui infusiooniga seotud reaktsioonid on rasked ja/või selle ravimi toime kaob, teeb arst teile vereanalüüsi, et kontrollida antikehade olemasolu, kuna need võivad mõjutada teie ravitulemust.
• Enamikul juhtudel võib teile Elfabriot manustada ka siis, kui teil tekib infusiooniga seotud reaktsioon.

Väga harva võib juhtuda, et teie immuunsüsteem ei tunne Elfabriot ära; see võib põhjustada immunoloogilist neeruhaigust (membranoproliferatiivne glomerulonefriit). Kliiniliste uuringute ajal esines seda ainult ühel inimesel ja ainsad teatatud sümptomid olid neerutalitluse ajutine halvenemine, millega kaasnes valgusisalduse suurenemine uriinis. Sümptomid taandusid pärast ravi katkestamist.

Ravi jälgimine

Patsiente, kes on üle viidud Elfabrioga ravile annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 4 nädala järel, tuleb jälgida regulaarselt (nt pärast 3., 6., 12., 18. ja 24. kuud). Jälgimine peab hõlmama vähemalt globotriaosüülsfingosiini (globotriaosylsphingosine, Lyso-Gb3), neerude (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [estimated glomerular filtration rate, eGFR], proteinuuria) ja südame (vasaku vatsakese massi indeks, B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment [N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT proBNP], troponiin või EKG) ning biokeemiliste parameetrite hindamist. Iga üksiku parameetri muutusi tuleb tõlgendada patsiendi üldise kliinilise seisundi kontekstis ja kõigi kliiniliselt oluliste halvenemiste korral tuleb raviskeem kohe ümber hinnata.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel ja noorukitel. Elfabrio ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...17 aastat ei ole tõestatud.

Muud ravimid ja Elfabrio Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Elfabriot, kui te olete rase, kuna puuduvad kogemused Elfabrio kasutamise kohta rasedatel. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Ei ole teada, kas Elfabrio eritub rinnapiima. Teatage oma arstile, kui te toidate rinnaga või kavatsete seda teha. Arst aitab teil otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või Elfabrio kasutamine, arvestades rinnaga toitmise kasu teie lapsele ja Elfabrio kasu teile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Elfabrio võib põhjustada peapööritust või vertiigot. Kui teil tekib Elfabrio kasutamise päeval peapööritus või vertiigo või kui te minestate, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid enne, kui teie enesetunne paraneb. Elfabrio sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 46 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 10 ml viaalis. See on võrdne 2%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Ravim sisaldab 11,5 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 2,5 ml viaalis. See on võrdne 1%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas Elfabriot manustatakse

Seda ravimit tohib kasutada ainult Fabry tõve või muude sarnaste haiguste ravis kogenud arsti järelevalve all ja seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja. Soovitatav annus on 1 mg kehakaalu kg kohta manustatuna üks kord iga kahe nädala järel.

Kui patsiendi seisund on ensüümasendusraviga stabiilne, võib ravi manustada ka annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta iga nelja nädala järel.

Kui vastate teatud tingimustele, võib arst teha teile ettepaneku jätkata ravi kodus. Kui soovite ravida end kodutingimustes, pöörduge oma arsti poole.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Elfabrioga ravi ajal tuleb neerutalitlust regulaarselt jälgida. Ulatuliku neerukahjustuse (eGFR < 60 ml/min) olemasolu võib piirata renaalset reaktsiooni ensüümasendusravile, võimalik et pöördumatute kaasuvate patoloogiliste muutuste tõttu. Sellistel juhtudel jääb neerufunktsiooni halvenemine haiguse loomuliku progresseerumisega seostatavasse eeldatavasse vahemikku. Elfabrioga ravi ajal on soovitatav regulaarselt hinnata hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) muutusi.

Vt tervishoiutöötajatele mõeldud teavet pakendi infolehe lõpus.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Enamik kõrvaltoimeid ilmnevad infusiooni ajal või vahetult pärast seda („infusiooniga seotud reaktsioon“, vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Elfabrioga ravi ajal võivad teil tekkida mõned järgmistest reaktsioonidest.

Tõsised kõrvaltoimed Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• ülitundlikkus ja tõsine allergiline reaktsioon (sümptomid on muu hulgas hingamisteede lihaste

ülemäärane ja pikaajaline kokkutõmbumine, mis põhjustab hingamisraskusi (bronhospasm); näo, suu ja kõri turse; vilistav hingamine; madal vererõhk; nõgestõbi; neelamisraskused; lööve; õhupuudus; nahaõhetus; ebamugavustunne rinnus; sügelus; iiveldus; külmavärinad; aevastamine ja ninakinnisus). Nende kõrvaltoimete ilmnemise korral peatage infusioon ja pöörduge viivitamatult arsti poole. Arst annab teile vajaduse korral ravimeid.

Teised kõrvaltoimed on muu hulgas järgmised

Sage (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• infusiooniga seotud reaktsioonid;
• nõrkus;
• iiveldus;
• lööve;
• kõhuvalu;

• peapööritus;
• valu;
• valu rindkeres;
• peavalu;
• valu lihastes ja liigestes;
• aistingud, nagu tuimus, kipitus või torkimine (paresteesia);
• kihelus (sügelus);
• kõhulahtisus;
• oksendamine;
• külmavärinad;
• nahapunetus (erüteem);
• pööritustunne (vertiigo); erutus, ärrituvus või segasus;
• normaalse südamerütmi muutused;
• agitatsioon.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• värinad (treemor);
• kõrge vererõhk (hüpertensioon);
• bronhospasm (bronhilihaste kokkutõmbumine, mis põhjustab õhu liikumise häirumist ehk obstruktsiooni hingamisteedes) ja hingamisraskused;
• kurguärritus;
• pitsitustunne kurgus;
• kehatemperatuuri tõus;
• magamisraskused (unetus);
• rahutute jalgade sündroom;
• närvikahjustus kätes või jalgades, mis põhjustab valu või tuimust, põletustunnet ja kipitust (perifeerne neuropaatia);
• närvivalu (neuralgia);
• põletustunne;
• minestamine;
• õhetus;
• haigus, mille puhul maohape liigub üles söögitorusse (gastroösofageaalne reflukshaigus);
• mao limaskesta põletik (düspepsia);
• seedehäired;
• gaasid (puhitus);
• higistamise vähenemine (hüpohidroos);

• immunoloogiline neeruhaigus, mis põhjustab valgusisalduse suurenemist uriinis ja neerutalitluse häireid (membranoproliferatiivne glomerulonefriit);
• krooniline neeruhaigus;
• valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria);
• koekahjustus tavaliselt veeni infundeeritava ravimi lekkimisest või kogemata infundeerimisest ümbritsevasse koesse (infusioonikoha ekstravasatsioon);
• jala- ja käelabade turse (ödeem);
• käsivarte ja jalgade turse;
• gripilaadne haigus;
• ninakinnisus ja aevastamine;
• valu infusioonikohas;
• kusihappe sisalduse suurenemine veres, valgu/kreatiniini suhte suurenemine uriinis, vere valgeliblede leid uriinis (tuvastatud laborianalüüsidega);
• kehakaalu suurenemine;
• madal vererõhk (hüpotensioon).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Elfabriot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Pärast lahjendamist tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui lahjendatud lahust ei kasutata kohe, tuleb seda hoida külmkapis mitte kauem kui 24 tundi (2 °C…8 °C) või toatemperatuuril (kuni 25 °C) mitte kauem kui 8 tundi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate tahkeid osakesi või värvimuutust.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Elfabrio sisaldab

• Toimeaine on alfapegunigalsidaas. Üks viaal sisaldab 20 mg alfapegunigalsidaasi 10 ml-s või 5 mg alfapegunigalsidaasi 2,5 ml-s (2 mg/ml).
• Teised koostisosad on trinaatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhape ja naatriumkloriid (vt lõik 2 „Elfabrio sisaldab naatriumi”).

Kuidas Elfabrio välja näeb ja pakendi sisu Selge ja värvitu lahus läbipaistvast klaasist viaalis, mis on suletud kummist punnkorgi ja alumiiniumist eemaldatava kattega.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

Tootja Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Chiesi sa/nv Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00 Tel: + 43 1 4073919 България Luxembourg/Luxemburg ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Chiesi sa/nv Тел.: +359 87 663 1858 Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Česká republika Magyarország Chiesi CZ s.r.o. ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Tel: + 420 261221745 Tel.: + 36 70 612 7768

Danmark Malta Chiesi Pharma AB Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tlf: + 46 8 753 35 20 Tel: + 39 0521 2791

Deutschland Nederland Chiesi GmbH Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 49 40 89724-0 Tel: + 31 88 501 64 00

Eesti Norge Chiesi Pharmaceuticals GmbH Chiesi Pharma AB Tel: + 43 1 4073919 Tlf: + 46 8 753 35 20

Ελλάδα Österreich Chiesi Hellas AEBE Chiesi Pharmaceuticals GmbH Τηλ: + 30 210 6179763 Tel: + 43 1 4073919

España Polska Chiesi España, S.A.U. ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Tel: + 34 934948000 Tel.: + 48 799 090 131

France Portugal Chiesi S.A.S. Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tél: + 33 1 47688899 Tel: + 39 0521 2791

Hrvatska România Chiesi Pharmaceuticals GmbH Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 43 1 4073919 Tel: + 40 212023642 Ireland Slovenija Chiesi Farmaceutici S.p.A. CHIESI SLOVENIJA, d.o.o. Tel: + 39 0521 2791 Tel: + 386-1-43 00 901

Ísland Slovenská republika Chiesi Pharma AB Chiesi Slovakia s.r.o. Sími: +46 8 753 35 20 Tel: + 421 259300060

Italia Suomi/Finland Chiesi Italia S.p.A. Chiesi Pharma AB Tel: + 39 0521 2791 Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Κύπρος Sverige Chiesi Farmaceutici S.p.A. Chiesi Pharma AB Τηλ: + 39 0521 2791 Tel: +46 8 753 35 20 Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Lahjendamine (aseptikanõuete kohaselt)

1) Selgitage välja infusiooniks vajalike viaalide koguarv.

Vajalike viaalide arv põhineb iga patsiendi jaoks nõutaval koguannusel, mis tuleb välja arvutada kehakaalu põhjal.

Näide koguannuse arvutamise kohta 80 kg kaaluvale patsiendile, kellele on määratud 1 mg/kg, on järgmine:

• Patsiendi kehakaal (kilogrammides) ÷ 2 = annuse maht (milliliitrites). Näide: 80 kg patsient ÷ 2 = 40 ml (viaalist väljatõmmatav kogus). Selle näite puhul on vaja neli (4) 10 ml viaali (või kuusteist (16) 2,5 ml viaali).

Näide koguannuse arvutamise kohta 80 kg kehakaaluga patsiendile, kellele on määratud 2 mg/kg, on järgmine.

• Patsiendi kehakaal (kilogrammides) = annuse maht (milliliitrites). Näide: 80 kg patsient = 80 ml (viaalist väljatõmmatav kogus). Selle näite puhul on vaja kaheksa (8) 10 ml viaali (või kolmkümmend kaks (32) 2,5 ml viaali).

2) Enne lahjendamist laske vajalikul arvul viaalidel toatemperatuurini soojeneda (see võtab

ligikaudu 30 minutit).

Kontrollige viaale visuaalselt. Kui kork on kadunud või katki, ei tohi viaali kasutada. Kui viaalis on tahkeid osakesi või kui lahus on värvi muutnud, ei tohi seda kasutada. Vältige viaalide raputamist või loksutamist.

3) Tõmmake infusioonikotist välja sama kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust,

nagu on esimeses etapis väljaarvutatud ravimikogus ja visake see ära.

4) Tõmmake viaalidest välja vajalik kogus Elfabrio lahust ja lahjendage see naatriumkloriidi

9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega kogumahuni, mis põhineb patsiendi kehakaalul, nagu on näidatud allolevas tabelis. Infusioonilahuse minimaalne kogumaht patsiendi kehakaalu järgi

Patsiendi kehakaal Infusioonilahuse minimaalne kogumaht

Süstige Elfabrio lahus otse infusioonikotti. ÄRGE süstige infusioonikotis olevasse õhku. Pöörake infusioonikotti lahuse segamiseks ettevaatlikult ümber, vältides hoogsalt raputamist ja loksutamist. Lahjendatud lahus tuleb manustada läbi voolikusisese, väikese valgusiduvusega 0,2 μm filtri.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elfabrio 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 20 mg alfapegunigalsidaasi (pegunigalsidasum alfa) 10 ml-s või 5 mg alfapegunigalsidaasi 2,5 ml-s, (kontsentratsioon 2 mg/ml).

Tugevus näitab alfapegunigalsidaasi kogust, võttes arvesse pegüleerimist.

Alfapegunigalsidaasi toodetakse rekombinantse DNA-tehnoloogia abil tubakarakkudes (Nicotiana tabacum’i BY2 rakud).

Toimeaine alfapegunigalsidaas on prh-α-GAL-A ja polüetüleenglükooli (PEG) kovalentne konjugaat.

Selle ravimi tugevust ei tohi võrrelda mõne teise samasse ravimiklassi kuuluva pegüleeritud või pegüleerimata valgu tugevusega. Lisateave vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 10 ml viaal sisaldab 46 mg naatriumi. Üks 2,5 ml viaal sisaldab 11,5 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Elfabrio on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks kinnitatud Fabry tõve diagnoosiga (alfa-galaktosidaasi puudulikkus) täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Alfapegunigalsidaasiga ravi peab juhtima Fabry tõvega patsientide ravis kogenud arst.

Kui alfapegunigalsidaasi manustatakse patsientidele, kes ei ole varem ravi saanud või kellel on varem esinenud raskeid ülitundlikkusreaktsioone alfapegunigalsidaasi suhtes, peavad asjakohased meditsiinilised abivahendid olema hõlpsasti kättesaadavad. Eelravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega võib olla soovitatav patsientidele, kellel on varem esinenud ülitundlikkusreaktsioone alfapegunigalsidaasi või mõne muu ensüümasendusravi suhtes (vt lõik 4.4).

Annustamine Alfapegunigalsidaasi soovitatav annus on 1 mg kehakaalu kg kohta, mida manustatakse üks kord iga kahe nädala järel.

Kui patsiendi seisund on ensüümasendusraviga stabiilne, võib ravi manustada ka annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga nelja nädala järel (vt lõik 4.4 „Ravi jälgimine“).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Patsiendid, kes lähevad üle ravilt alfa- või beetaagalsidaasiga Alfapegunigalsidaasiga ravi esimese 3 kuu jooksul tuleb eelraviskeemi jätkata ning lõpetada see järk- järgult, juhindudes patsientide ravitaluvusest.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Neerufunktsiooni tuleb alfapegunigalsidaasiga ravi ajal regulaarselt hinnata (vt lõik 4.4).

Eakad (≥ 65-aastased) Alfapegunigalsidaasi ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole hinnatud ning neile ei saa teisi annustamisskeeme soovitada. Eakaid patsiente võib ravida sama annusega kui teisi täiskasvanud patsiente, vt lõik 5.1.

Lapsed Alfapegunigalsidaasi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0...17 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks infusiooniks.

Alfapegunigalsidaasi ei tohi infundeerida koos teiste ravimitega sama infusioonivooliku kaudu.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Pärast ettevalmistamist tuleb lahjendatud ravimpreparaat manustada intravenoosse infusioonina, filtreerituna läbi väikese valgusiduvusega 0,2 μm filtri.

Patsienti tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes kahe tunni jooksul pärast infusiooni; vt lõik 4.4.

Alfapegunigalsidaasi üksikasjalikud käsitsemisjuhised enne manustamist vt lõik 6.6.

Kodus manustamine Kui patsient talub infusioone hästi ja tal pole mitme kuu jooksul tekkinud mõõdukaid ega raskeid infusiooniga seotud reaktsioone, võib kaaluda alfapegunigalsidaasi koduseid infusioone. Otsus üleviimise kohta kodustele infusioonidele tuleb teha pärast raviarsti hinnangut ja soovitust. Patsient peab olema meditsiinilisest seisukohast stabiilne. Koduse infundeerimise infrastruktuur, ressursid ja protseduurid, sealhulgas koolitus, peavad olema loodud ning tehtud ja koduse infusiooni eest vastutavale tervishoiutöötajatele kättesaadavad. Tervishoiutöötaja peab olema kättesaadav kogu koduse infusiooni kestel ja kindlaksmääratud aja jooksul pärast infusiooni.

Raviarst ja/või meditsiiniõde peavad korraldama patsiendile ja/või hooldajale enne koduse infusiooni alustamist asjakohase väljaõppe. Kodutingimustes kasutatav annus ja infundeerimiskiirus peavad olema samad nagu haiglas; neid tohib muuta ainult raviarsti järelevalve all. Infusioonikiirus ja infusiooni kestus

Tabel 1. Soovitatav annus ja infusiooni kestus alfapegunigalsidaasi intravenoosseks manustamiseks 1 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel

Algne infusioon 1 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel Kehakaal (kg) Kogumaht (ml) Infusiooni kestus Infusioonikiirus* < 70 150 ml ≥ 3 tundi 0,83 ml/min (50 ml/h)

70...100 250 ml ≥ 3 tundi 1,39 ml/min (83,33 ml/h) > 100 500 ml ≥ 3 tundi 2,78 ml/min (166,67 ml/h) Säilitusinfusioon Infusiooni sihtkestuse saavutamine oleneb patsiendi ravitaluvusest. Infusioonikiirust tuleb suurendada järk-järgult, alustades esimese infusiooni ajal kasutatud kiirusest. 1 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel Kehakaal (kg) Kogumaht (ml) Infusiooni kestus Infusioonikiirus* < 70 150 ml ≥ 1,5 tundi 1,68 ml/min (100 ml/h) 70...100 250 ml ≥ 1,5 tundi 2,78 ml/min (166,67 ml/h) > 100 500 ml ≥ 1,5 tundi 5,56 ml/min (333,33 ml/h) * Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimise korral võib infusioonikiirust kohandada (vt lõik 4.4)

Tabel 2. Soovitatav annus ja infusiooni kestus alfapegunigalsidaasi intravenoosseks manustamiseks 2 mg/kg kehakaalu kohta iga 4 nädala järel

Algne infusioon 2 mg/kg kehakaalu kohta iga 4 nädala järel Kehakaal (kg) Kogumaht (ml) Infusiooni kestus Infusioonikiirus* < 70 150 ml ≥ 4,5 tundi 0,56 ml/min (33,33 ml/h) 70...100 250 ml ≥ 4,5 tundi 0,93 ml/min (55,56 ml/h) > 100 500 ml ≥ 6 tundi 1,39 ml/min (83,33 ml/h) Säilitusinfusioon Infusiooni sihtkestuse saavutamine oleneb patsiendi ravitaluvusest. Infusioonikiirust tuleb suurendada järk-järgult, alustades esimese infusiooni ajal kasutatud kiirusest. 2 mg/kg kehakaalu kohta iga 4 nädala järel Kehakaal (kg) Kogumaht (ml) Infusiooni kestus Infusioonikiirus* < 70 150 ml ≥ 2 tundi 1,25 ml/min (75 ml/h) 70...100 250 ml ≥ 2 tundi 2,08 ml/min (125 ml/h) > 100 500 ml ≥ 3 tundi 2,78 ml/min (166,67 ml/h) * Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimise korral võib infusioonikiirust kohandada (vt lõik 4.4)

Kui patsiendil tekivad infusiooni ajal infusiooniga seotud reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid või anafülaktilised reaktsioonid, tuleb infundeerimine kohe peatada ja alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.4). Kõik patsiendid, kellel esineb koduse infusiooni ajal kõrvaltoimeid, peavad infundeerimise viivitamatult peatama ja pöörduma tervishoiutöötaja poole. On võimalik, et järgmised infusioonid tuleb teha kliinilises keskkonnas.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ravi jälgimine

Patsiente, kes on üle viidud alfapegunigalsidaasiga ravile annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 4 nädala järel, tuleb jälgida regulaarselt (nt pärast 3., 6., 12., 18. ja 24. kuud). Jälgimine peab hõlmama vähemalt globotriaosüülsfingosiini (globotriaosylsphingosine, Lyso-Gb3), neerude (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [estimated glomerular filtration rate, eGFR], proteinuuria) ja südame (vasaku vatsakese massi indeks, B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment [N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT proBNP], troponiin või EKG) ning biokeemiliste parameetrite hindamist. Iga üksiku parameetri muutusi tuleb tõlgendada patsiendi üldise kliinilise seisundi kontekstis ja kõigi kliiniliselt oluliste halvenemiste korral tuleb raviskeem kohe ümber hinnata.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Teatatud on infusiooniga seotud reaktsioonidest, mida määratletakse kui ükskõik milliseid seotud kõrvaltoimeid, mis tekivad pärast infusiooni algust ja kuni 2 tundi pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud reaktsioonide kõige sagedamini täheldatud sümptomid olid ülitundlikkus, sügelus, iiveldus, peapööritus, külmavärinad ja lihasevalu.

Infusiooniga seotud reaktsioonide ravi peab lähtuma reaktsiooni raskusastmest ning hõlmama infusioonikiiruse vähendamist ja kergete kuni mõõdukate reaktsioonide puhul ravi selliste ravimitega nagu antihistamiinid, palavikualandajad ja/või kortikosteroidid. Eelravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega võib sümptomaatilist ravi vajanud juhtudel edaspidiseid reaktsioone ennetada, ehkki mõnel patsiendil tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid ka pärast eelravi (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes on patsientidel teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Nagu kõigi intravenoossete valgupreparaatide puhul, võivad tekkida allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, sh lokaalne angioödeem (sh näo, suu ja kõri turse), bronhospasm, hüpotensioon, generaliseerunud urtikaaria, düsfaagia, lööve, düspnoe, nahaõhetus, ebamugavustunne rinnus, sügelus, iiveldus, külmavärinad ja ninakinnisus. Raskete allergiliste või anafülaktilist tüüpi reaktsioonide tekkimise korral on soovitatav alfapegunigalsidaasi kasutamine viivitamatult katkestada ja järgida kehtivaid erakorralise ravi meditsiinistandardeid. Patsientidel, kellel on alfapegunigalsidaasi infusiooni ajal esinenud raskeid ülitundlikkusreaktsioone, tuleb ravi uuesti alustada ettevaatusega ning asjakohased meditsiinilised abivahendid peavad olema hõlpsasti kättesaadavad. Patsientide jaoks, kellel tekkis raske ülitundlikkusreaktsioon ensüümasendusravi, sh alfapegunigalsidaasi infusiooni suhtes, peab asjakohane meditsiiniline abi olema hõlpsasti kättesaadav. Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes on täheldatud ravist põhjustatud ravimivastaste antikehade teket (vt lõik 4.8).

Alfapegunigalsidaasi vastaste antikehade olemasolu võib seostada infusiooniga seotud reaktsioonide suurema tekkeriskiga ja ravimivastaste antikehadega patsientidel on raskete infusioonireaktsioonide tekkimise tõenäosus suurem. Patsiente, kellel tekivad alfapegunigalsidaasiga ravi ajal infusiooniga seotud reaktsioonid või immuunreaktsioonid, tuleb jälgida.

Lisaks tuleb jälgida patsiente, kellel on tekkinud muude ensüümasendusravimite vastased antikehad või esinenud ülitundlikkusreaktsioone alfapegunigalsidaasi suhtes, samuti patsiente, kes lähevad üle ravile alfapegunigalsidaasiga. Membranoproliferatiivne glomerulonefriit Ensüümasendusravi ajal võib tekkida immuunkomplekside ladestumine, mis on ravimi suhtes tekkiva immuunreaktsiooni ilming. Alfapegunigalsidaasi kliinilise arenduse faasis teatati ühest membranoproliferatiivse glomerulonefriidi juhust, mille põhjustas immuunkomplekside ladestumine neerudes (vt lõik 4.8). See kõrvaltoime põhjustas neerufunktsiooni ajutist halvenemist, mis paranes pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Neerukahjustusega patsiendid

Ulatuliku neerukahjustuse (eGFR < 60 ml/min) olemasolu võib piirata renaalset reaktsiooni ensüümasendusravile, võimalik et pöördumatute kaasuvate patoloogiliste muutuste tõttu. Sellistel juhtudel jääb neerufunktsiooni halvenemine haiguse loomuliku progresseerumisega seostatavasse eeldatavasse vahemikku. Alfapegunigalsidaasiga ravi ajal on soovitatav regulaarselt hinnata hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) muutusi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 46 mg naatriumi ühes 10 ml viaalis, mis on võrdne 2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ravim sisaldab 11,5 mg naatriumi ühes 2,5 ml viaalis, mis on võrdne 1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ja in vitro metabolismi ei ole uuritud. Arvestades alfapegunigalsidaasi metabolismi, ei ole koostoimed tsütokroom P450 vahendatud ravimitega tõenäoline. Alfapegunigalsidaas on valk ja eeldatavasti toimub selle metaboolne lõhustumine peptiidide hüdrolüüsi teel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfapegunigalsidaasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida alfapegunigalsidaasi kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik. Imetamine

Ei ole teada, kas alfapegunigalsidaas/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamika/toksikoloogia andmed loomadel on näidanud, et alfapegunigalsidaas/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamise või alfapegunigalsidaasiga ravi katkestamise/vältimise üle tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Alfapegunigalsidaasi võimalikku toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõnel patsiendil täheldati pärast alfapegunigalsidaasi manustamist peapööritust, sünkoopi või vertiigot. Need patsiendid peavad hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest kuni sümptomite taandumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, millest teatati 7,8%-l patsientidest; neile järgnesid iiveldus ja asteenia – kummastki teatati 5,6%-l patsientidest, ja peavalu, mida esines 4,2%-l patsientidest.

Kliinilistes uuringutes tekkis 5 patsiendil (3,5%) tõsine reaktsioon, mida peeti alfapegunigalsidaasiga seotuks. Neli neist reaktsioonidest kinnitati kui IgE vahendatud ülitundlikkusreaktsioonid (bronhospasm, ülitundlikkus), mis tekkisid alfapegunigalsidaasi esimese infusiooni ajal ja taandusid ühe päeva jooksul pärast tekkimist.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Allpool toodud teave kajastab 8 kliinilises uuringus alfapegunigalsidaasi saanud Fabry tõvega patsientidelt (n = 141) kogutud andmeid. Andmed koguti pärast ravimi manustamist annuses 1 mg/kg iga kahe nädala järel või 2 mg/kg iga nelja nädala järel ning ravi kestus varieerus ühest infusioonist kuni 7 aastani.

Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 3. Andmed on esitatud organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Alfapegunigalsidaasiga ravi ajal teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus* Psühhiaatrilised häired agitatsioon* unetus Närvisüsteemi häired paresteesia* rahutute jalgade sündroom Kõrva ja labürindi vertiigo kahjustused Vaskulaarsed häired nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja bronhospasm* mediastiinumi häired aevastamine*

Organsüsteemi klass Seedetrakti häired iiveldus* gastroösofageaalne reflukshaigus Naha ja nahaaluskoe lööve* hüpohidroos kahjustused erüteem* Lihaste, luustiku ja sidekoe artralgia kahjustused lihaste ja luustiku valu* Neerude ja kuseteede häired membranoproliferatiivne glomerulonefriit Reproduktiivse süsteemi ja nibuvalu rinnanäärme häired Üldised häired ja asteenia* gripilaadne haigus manustamiskoha külmavärinad* infusioonikoha ekstravasatsioon reaktsioonid valu rindkeres* valu infusioonikohas Uuringud kehatemperatuuri tõus* Vigastus, mürgistus ja infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioon* Südame häired supraventrikulaarsed Tabelis 3 on rühmitatud järgmised eelisterminid:

• ülitundlikkus hõlmab ülitundlikkust ravimite suhtes;
• agitatsioon hõlmab närvilisust;
• kõhuvalu hõlmab ebamugavustunnet kõhus;
• lööve hõlmab makulopapuloosset löövet ja sügelevat löövet;
• lihaste ja luustiku valuna registreeritud lihaste ja luustiku jäikus hõlmab müalgiat;
• asteenia hõlmab haiglast enesetunnet ja väsimust;
• valu rindkeres hõlmab ebamugavustunnet rindkeres ja südamega mitteseotud valu rindkeres;
• valu hõlmab valu jäsemetes;
• perifeerne ödeem on registreeritud ödeemina.

* Eelistermineid, millega kirjeldatakse infusiooniga seotud reaktsioone, käsitletakse järgmises lõigus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid (kõrvaltoimed, mis tekivad kuni 2 tunni jooksul pärast infundeerimist) Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatati kokku 36 patsiendil (25%): 26 patsienti (23%) said ravi annuses 1 mg/kg iga kahe nädala järel ja 10 patsienti (34%) said ravi annuses 2 mg/kg iga nelja nädala järel. Kõige sagedamini teatatud infusiooniga seotud reaktsioonide sümptomiteks olid 1 mg/kg annuse puhul ülitundlikkus, külmavärinad, peapööritus, lööve ja sügelus. Annuse 2 mg/kg puhul olid kõige sagedamini teatatud sümptomiteks valu, peavalu ja iiveldus. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid enamasti kerge või mõõduka intensiivsusega ja taandusid ravi jätkamisel; 5 patsiendil (kõik meessoost, annus 1 mg/kg) tekkis aga 5 infusiooniga seotud rasket reaktsiooni. Need 5 infusiooniga seotud reaktsiooni olid ka tõsised. Neljal juhul viiest kinnitati I tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid ja kolmel juhul pidid patsiendid uuringus osalemise katkestama. Veel ühel patsiendil tekkis hiljem veel üks infusiooniga seotud mõõduka intensiivsusega reaktsioon, mille järgselt ta eemaldati uuringust.

Kõik 5 patsienti paranesid siiski ühe päeva jooksul pärast kõrvaltoime teket asjakohase ravi rakendamisel. Suurem osa infusiooniga seotud kõrvaltoimetest tekkis alfapegunigalsidaasiga ravi esimesel aastal ning alatest teisest raviaastast infusiooniga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Immunogeensus Kliinilistes uuringutes tekkisid 17-l patsiendil 111-st (16%), keda raviti 1 mg/kg alfapegunigalsidaasiga iga kahe nädala järel, ja 1 patsiendil 30-st (3,4%), keda raviti 2 mg/kg alfapegunigalsidaasiga iga nelja nädala järel, ravist tingitud ravimivastased antikehad.

Membranoproliferatiivne glomerulonefriit Alfapegunigalsidaasi kliinilise arenduse faasis teatas üks patsient 141-st pärast kauem kui 2 aastat kestnud ravi raskest membranoproliferatiivsest glomerulonefriidist. Patsiendil olid infusioonide alustamise ajal ravimivastased antikehad. See kõrvaltoime põhjustas eGFR-i ajutist vähenemist ja proteinuuria süvenemist ilma täiendavate nähtude või sümptomiteta. Biopsia tõi esile selle kõrvaltoime immuunkompleksiga seotud olemuse. Pärast ravi katkestamist eGFR-i näitajad stabiliseerusid ning teatati, et glomerulonefriit on taandumas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole alfapegunigalsidaasi üleannustamisest teatatud. Alfapegunigalsidaasi suurim uuritud annus oli 2 mg/kg kehakaalu kohta iga kahe nädala järel ning suuremate annuste järgselt spetsiifilisi nähte ega sümptomeid ei tuvastatud. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioon ja valu jäsemetes. Üleannustamise kahtluse korral tuleb pöörduda erakorralise meditsiini osakonda.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC-kood: A16AB20.

Toimemehhanism Elfabrio toimeaine on alfapegunigalsidaas. Alfapegunigalsidaas on inimese α-galaktosidaas A pegüleeritud rekombinantne vorm. Rekombinantse vormi aminohappejärjestus on sarnane inimese looduslikult esineva ensüümiga.

Alfapegunigalsidaas täiendab või asendab ensüümi α-galaktosidaas A, mis katalüüsib oligosahhariidide ja polüsahhariidide terminaalsete α-galaktosüülirühmade hüdrolüüsi lüsosoomis, vähendades seega globotriaosüültseramiidi (Gb3) ja globotriaosüülsfingosiini (Lyso-Gb3) akumuleerumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus Alfapegunigalsidaasi efektiivsust ja ohutust hinnati 141 patsiendil. Efektiivsust hinnati neist 111 patsiendil, kes said alfapegunigalsidaasi 1 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel, ja 29 patsiendil, kes said alfapegunigalsidaasi 2 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga nelja nädala järel.

Haigusega seotud substraat I/II faasi uuringutes alfapegunigalsidaasi annusega 1 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga kahe nädala järel ravitud, eelnevalt ensüümasendusravi mittesaanud patsientide neerubiopsiate analüüsid näitasid globotriaosüültseramiidi (Gb3) substraadi vähenemist neerude peritubulaarsetes kapillaarides. Hindamiseks kasutati Barisoni lipiide kaasavat hindamissüsteemi (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System, BLISS), valim hõlmas 68% üldpopulatsioonist (sh naised, klassikalise haigusega mehed ja mitteklassikalise haigusega mehed, kellel analüüsiti erinevaid annuseid; n = 13) ja analüüsimine toimus pärast 6-kuulist ravi. Lisaks vähenes 11-l uuritaval 13-st saadaoleva biopsiaga uuritavast pärast 6-kuulist ravi BLISS-i skoor oluliselt (≥ 50%). Lyso-Gb3 sisaldus plasmas vähenes pärast 12-kuulist ravi (n = 16) 49% ja pärast 60-kuulist ravi (n = 10) 83%. III faasi uuringus, kus patsiendid läksid beetaagalsidaasilt üle alfapegunigalsidaasile, manustatuna annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga kahe nädala järel, püsis Lyso-Gb3 sisaldus plasmas pärast 24-kuulist ravi stabiilsena (keskmine väärtus +3,3 nM, n = 48). Avatud III faasi uuringus hinnati 29 patsiendil, kellel oli Fabry tõbi ensüümasendusravi (alfaagalsidaas või beetaagalsidaas) saamisel stabiilne, Lyso-Gb3 väärtusi enne üleminekut ravile alfapegunigalsidaasiga annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga nelja nädala järel ja pärast seda. Enne üleminekut oli Lyso-Gb3 kontsentratsiooni mediaanväärtus (Q1, Q3) plasmas meesoost uuritavatel patsientidel (n = 23) 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l ja naissoost uuritavatel patsientidel (n = 6) 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l. Meestel olid Lyso-Gb3 kontsentratsiooni mediaanväärtuse (Q1, Q3) muutused 1, 2 ja 4 aastat pärast üleminekut võrreldes ülemineku eelsega vastavalt +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (–0,1; 9,4) ja +2,7 (–2,0; 7,4) nmol/l. Naistel olid Lyso-Gb3 kontsentratsiooni mediaanväärtuse (Q1, Q3) muutused 1, 2 ja 4 aastat pärast üleminekut võrreldes ülemineku eelsega vastavalt –0,1 (–0,4; 0,2), +0,2 (–0,2; 0,7) ja –0,3 (–1,0; 1,2) nmol/l.

Neerufunktsioon Neerufunktsiooni hinnati hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse põhjal (eGFR – CKD-EPI võrrand) ja selle mõõtmistulemuste aastapõhine kalle oli mitmes III faasi uuringus efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks. Kahes III faasi uuringus hinnati alfapegunigalsidaasi manustamist annuses 1 mg/kg iga kahe nädala järel: randomiseeritud topeltpime otsene võrdlusuuring BALANCE (põhiuuring) beetaagalsidaasiga pärast üleminekut beetaagalsidaasilt 12. kuul (esmane analüüs) ja 24. kuul ning ühe rühmaga avatud uuring pärast üleminekut alfaagalsidaasilt; mõlemale järgnes pikaajaline jätku-uuring.

Põhiuuringu andmeil (hinnatuna aastapõhise eGFR-i alusel) ei saa teha lõplikku järeldust mittehalvemuse kohta võrreldes beetaagalsidaasiga, kuna esmaste tulemusnäitajate võrdlusandmed 12. kuul ei olnud uuringu ülesehituse ja suuruse tõttu iseenesest piisavalt informatiivsed. Sellegipoolest näis, et pegunigalsidaasi ja võrdlusravimi beetaagalsidaasi eGFR-i kallete mediaanid ravi algusest kuni 24. kuuni olid sarnased. Kaheteistkümnendal kuul olid eGFR-i keskmised kalded alfapegunigalsidaasi rühmas ja beetaagalsidaasi rühmas vastavalt –2,5 ml / min / 1,73 m² aastas ning – 1,7 ml / min / 1,73 m² aastas (erinevus –0,8 [–3,0; 1,5]. Kahekümneneljandal kuul olid eGFR-i kallete mediaanid alfapegunigalsidaasi rühmas ja beetaagalsidaasi rühmas ja vastavalt -2,5 [–3,8; – 1,2] ml / min /1,73 m² aastas ja –2,2 [–3,8; –0,5] (erinevus -0,36 [–2,4; 1,7]).

Neerufunktsiooni hinnati aastapõhise eGFR-i kalde põhjal ka III faasi uuringus, milles uuriti alfapegunigalsidaasi manustamist 2 mg/kg iga nelja nädala järel Fabry tõvega, varem ensüümasendusravi saanud täiskasvanud patsientidel: see oli avatud, ühe ravirühmaga uuring pärast üleminekut beetaagalsidaasilt või alfaagalsidaasilt ning sellele järgnes pikaajaline jätku-uuring.

Keskmine (standardhälve) aastapõhine eGFR-i kalle efektiivsuse populatsioonis oli ravieelselt ja ≥ 4 aastat kestnud ravi ajal alfapegunigalsidaasi annusega 2 mg/kg iga nelja nädala järel vastavalt –1,8 (3,7) ja –2,0 (2,1) ml / min / 1,73 m2 aastas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Elfabrioga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Fabry tõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fabry tõvega täiskasvanud patsientidel kirjeldati alfapegunigalsidaasi farmakokineetika profiile plasmas kliinilise arendusprogrammi käigus pärast annuste 0,2; 1 ja 2 mg/kg manustamist iga 2 nädala järel ja 2 mg/kg manustamist iga 4 nädala järel. Kõigi annustamisskeemide farmakokineetika tulemused (mittekompartmentaalne farmakokineetika analüüs) näitasid, et ensüüm oli saadaval kõigi annustamisintervallide jooksul ning poolväärtusaeg plasmas (t ) oli annuserühmade ja visiidipäevade lõikes vahemikus 53...134 tundi. Eelnevalt ensüümasendusravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel olid 1. päeval annuse järgi normaliseeritud AUC-de keskmised väärtused kõigi annustamisskeemide puhul sarnased, mis näitas annusega lineaarset proportsionaalsust analüüsitud annuste vahemikus (0,2, 1 ja 2 mg/kg iga kahe nädala järel). 3., 6. ja 12. kuul suurenesid AUC-de ja C -i keskmised väärtused rohkem kui annusega proportsionaalselt, varieeruvus oli uuringus osalejate vahel suhteliselt suur 0,2 mg/kg annuse rühmas ja mõnel visiidil 1 ja 2 mg/kg annuse rühmas. Patsientidel, kes said alfapegunigalsidaasi annuses 1 ja 2 mg/kg, suurenesid keskmine t ja AUC koos ravi kestuse pikenemisega ning vastavalt kliirensi ja V vähenemisega, mis viitab kliirensi küllastumisele. z Eelnevalt ensüümasendusravi saanud täiskasvanud patsientidel oli 1 mg/kg iga kahe nädala järel manustamisega annustamisskeemi korral keskmine C vahemikus 21,2…23,3 μg/ml ning keskmine AUC oli vahemikus 972…1156 μg·h/ml. Farmakokokineetika näitajate kõik täheldatud väärtused last näitavad kogu 2-aastase uuringuravi jooksul alfapegunigalsidaasi farmakokineetika ühtlast profiili. 2 mg/kg iga nelja nädala järel manustamisega annustamisskeemi korral oli keskmine C vahemikus 36…47 μg/ml ja keskmine AUC vahemikus 1648…2179 μg·h/ml. Aeg ei näi farmakokineetikat mõjutavat. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimine näitab, et nii eelnevalt ensüümasendusravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon olenemata annustamisskeemist efektiivselt esimesel ravikuul ja akumuleerumine on ebaoluline. Alfapegunigalsidaas on valk ja eeldatavasti toimub selle metaboolne lõhustumine peptiidide hüdrolüüsi teel. Järelikult ei mõjuta maksafunktsiooni häire tõenäoliselt alfapegunigalsidaasi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Alfapegunigalsidaasi molekulmass on ~116 KDa, mis on glomerulaarfiltratsiooni piirväärtusest kaks korda suurem, välistades seega filtreerumise ja/või proteolüütilise lõhustumise neerudes. Populatsiooni farmakokineetika mudel näitas, et 4-nädalase intervalli jooksul on AUC ja C pärast annuse 1 mg/kg manustamist iga kahe nädala järel või pärast annuse 2 mg/kg manustamist iga nelja nädala järel simuleeritud olema sarnane, samas kui C on annuse 2 mg/kg manustamise korral iga nelja nädala järel simuleeritud olema 2 korda suurem ja C on simuleeritud olema 0,4 korda väiksem. Farmakokineetika/farmakodünaamika analüüsi tulemused näitasid, et selget seost alfapegunigalsidaasi ekspositsiooni ja Lyso-Gb3 kontsentratsiooni muutuse vahel 12. ravikuul võrreldes uuringu algusega või eGFR-i aastapõhise kalde vahel ei saa kvantifitseerida. Kuigi andmed ei toeta kontsentratsiooni ja ravivastuse vahelise seose kvantifitseerimist, täheldati pärast ensüümasendusravilt üleminekut ravile annusega 2 mg/kg manustatuna iga nelja nädala järel Lyso-Gb3 kontsentratsiooni mediaanväärtuse [Q1, Q3] kokkulangemist enne üleminekut ning 24 kuud ja 48 kuud pärast üleminekut (vt lõik 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Alfapegunigalsidaasi kartsinogeense ega mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole loomkatseid tehtud. Hiirtega tehtud 6-kuulises korduvtoksilisuse uuringus suurenes neerudes multifokaalse nefropaatia ja interstitsiaalse lümfotsüütide infiltratsiooni ning maksas hepatotsüütide vakuolatsiooni ja nekroosi esinemissagedus ja/või kõrvaltoimete keskmine raskusaste ainult neil isas- ja emasloomadel, kellele manustati ravimit suures annuses – 40 mg/kg süsti kohta (3,2 korda suurem kui ekspositsioon (AUC)

inimesel pärast 1 mg/kg annust); ahvidel täheldati Kupfferi rakkude hüpertroofia esinemissageduse suurenemist maksas (7,6 korda suurem kui AUC inimesel pärast 1 mg/kg annust); kõik leiud taandusid taastumisperioodil. Loomkatsed näitasid väikest süsteemset ekspositsiooni lootel (0,005...0,025% emasloomade süsteemsest ekspositsioonist) ja imetatavatel poegadel (maksimaalselt 0,014% võrreldes emaslooma süsteemse ekspositsiooniga) pärast emasloomade korduvat ravi alfapegunigalsidaasiga. Fertiilsuse ja embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringute käigus fertiilsuse kahjustumisele, embrüotoksilisusele või teratogeensusele viitavaid tõendeid ei leitud. Samas ei ole alfapegunigalsidaasiga pre- ja postnataalseid arengutoksilisuse uuringuid tehtud ning riskid lootele ja poegadele hilise tiinuse ja imetamise ajal on teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trinaatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhape Naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Lahjendatud infusioonilahus

Kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul nii temperatuuril 2 °C...8 °C kui ka kuni 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib üldjuhul säilitada kuni 24 tundi külmkapis (2 °C...8 °C) või 8 tundi temperatuuril kuni 25 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml viaal (15 R läbipaistvast klaasist), mis on suletud kaetud kummist punnkorgi ja alumiiniumist eemaldatava kattega. 2,5 ml viaal (6 R läbipaistvast klaasist), mis on suletud kaetud kummist punnkorgi ja alumiiniumist eemaldatava kattega.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Alfapegunigalsidaas on ainult intravenoosseks infusiooniks. Kasutada tuleb aseptilist meetodit. Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Saastatuse kahtluse korral viaali mitte kasutada. Vältida ravimpreparaadi raputamist või loksutamist.

Infusiooni ettevalmistamise ajal ei ole vaja kasutada filtriga nõelu. Lahjendatavate viaalide arv tuleb määrata iga patsiendi kehakaalu alusel ja vajalikud viaalid tuleb külmkapist välja võtta ja lasta soojeneda toatemperatuurini (see võtab ligikaudu 30 minutit).

Lahjendamine

1) Selgitage välja infusiooniks vajalike viaalide koguarv.

Vajalike viaalide arv põhineb iga patsiendi jaoks nõutaval koguannusel, mis tuleb välja arvutada kehakaalu põhjal.

Näide koguannuse arvutamise kohta 80 kg kaaluvale patsiendile, kellele on määratud 1 mg/kg, on järgmine:

• Patsiendi kehakaal (kilogrammides) ÷ 2 = annuse maht (milliliitrites). Näide: 80 kg patsient ÷ 2 = 40 ml (viaalist väljatõmmatav kogus). Selle näite puhul on vaja neli (4) 10 ml viaali (või kuusteist (16) 2,5 ml viaali).

Näide koguannuse arvutamise kohta 80 kg kehakaaluga patsiendile, kellele on määratud 2 mg/kg, on järgmine.

• Patsiendi kehakaal (kilogrammides) = annuse maht (milliliitrites). Näide: 80 kg patsient = 80 ml (viaalist väljatõmmatav kogus). Selle näite puhul on vaja kaheksa (8) 10 ml viaali (või kolmkümmend kaks (32) 2,5 ml viaali).

2) Enne lahjendamist laske vajalikul arvul viaalidel toatemperatuurini soojeneda (see võtab

ligikaudu 30 minutit).

Kontrollige viaale visuaalselt. Kui kork on kadunud või katki, ei tohi viaali kasutada. Kui viaalis on tahkeid osakesi või kui lahus on värvi muutnud, ei tohi seda kasutada.

Vältige viaalide raputamist või loksutamist.

3) Tõmmake infusioonikotist välja sama kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust,

nagu on esimeses etapis väljaarvutatud ravimikogus ja visake see ära.

4) Tõmmake viaalidest välja vajalik kogus alfapegunigalsidaasi lahust ja lahjendage see

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega kogumahuni, mis põhineb patsiendi kehakaalul, nagu on näidatud allolevas tabelis 4.

Tabel 4. Infusioonilahuse minimaalne kogumaht patsiendi kehakaalu järgi

Patsiendi kehakaal Infusioonilahuse minimaalne kogumaht

Süstige alfapegunigalsidaasi lahus otse infusioonikotti. ÄRGE süstige infusioonikotis olevasse õhku. Pöörake infusioonikotti lahuse segamiseks ettevaatlikult ümber, vältides hoogsalt raputamist ja loksutamist.

Lahjendatud lahus tuleb manustada läbi voolikusisese, väikese valgusiduvusega 0,2 μm filtri.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003 EU/1/23/1724/004 EU/1/23/1724/005 EU/1/23/1724/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04. mai 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Protalix Ltd. 2 Snunit St., Science Park, Carmiel 2161401 Iisrael

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Elfabrio kasutamist kodutingimustes igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima õppeprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsioonivahendite, levitamisviiside ja programmi mis tahes muude aspektide osas.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Elfabriot turustatakse, antakse kõigile Elfabriot välja kirjutama hakkavatele tervishoiutöötajatele tutvustavad materjalid, mis hõlmavad järgmist.

• Tervishoiutöötaja brošüür, mis annab tervishoiutöötajale asjakohast teavet ravimit kodus

manustama hakkava patsiendi ja/või hooldaja koolitamiseks ja kirjeldab järgmisi põhielemente:  kontroll-loend kodus infundeerimise tingimustele vastamise kriteeriumidega;  vajadus määrata ravimeid infusiooniga seotud reaktsioonide raviks ja nõue, et patsient/hooldaja peab oskama neid kasutada;  vajadus (kui tekib) kasutada premedikatsiooni (antihistamiinide ja/või kortikosteroididega) patsientidel, kellel tuli ravida sümptomeid;  infusiooniga seotud reaktsioone tuvastama õpetamise juhised alfapegunigalsidaasi infundeerima hakkavale isikule;  ravimi ettevalmistamise ja manustamise ning logiraamatu kasutamise juhised alfapegunigalsidaasi infundeerima hakkavale isikule;  logiraamatu kasutamise vajadus ja selle roll raviarstiga suhtlemisel;  hooldaja kohaloleku tähtsus juhul, kui on vaja erakorralist arstiabi.

• Patsiendi/hooldaja/tervishoiutöötaja juhend ravimi kodus manustamiseks, milles kirjeldatakse

järgmisi põhielemente:  üksikasjalikud juhised ravimi ettevalmistamise ja manustamistehnika kohta, sealhulgas asjakohase aseptilise meetodi kirjeldus;  annustamine ja infundeerimiskiirus, mille määrab raviarst;  infusiooniga seotud reaktsioonide nähud ja sümptomid ja kuidas neid ravida või leevendada;  vajadus rõhutada hooldaja kohaloleku tähtsust, et jälgida patsienti juhul, kui on vaja erakorralist arstiabi;  infusiooniga seotud reaktsioonide raviks või eelravimitena kasutamiseks raviarsti väljakirjutatud ravimid peavad olema kodus kättesaadavad ja neid tuleb kasutada vastavalt vajadusele;  nõue registreerida infusioonid ja kõik infusiooniga seotud reaktsioonid logiraamatusse ning võtta see kaasa kõigile raviarstivisiitidele.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elfabrio 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pegunigalsidasum alfa

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 20 mg alfapegunigalsidaasi 10 ml-s (2 mg/ml) Üks viaal sisaldab 5 mg alfapegunigalsidaasi 2,5 ml-s (2 mg/ml)

3. ABIAINED

Trinaatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhape Naatriumkloriid Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

infusioonilahuse kontsentraat

20 mg/10 ml 5 mg/2,5 ml 1 viaal 5 viaali 10 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003 EU/1/23/1724/004 EU/1/23/1724/005 EU/1/23/1724/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Elfabrio 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pegunigalsidasum alfa i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg/10 ml 5 mg/2,5 ml

6. MUU