ATC Kood: L01EB02

Toimeaine: erlotiniib

Tootja: Viatris Limited

Artikli sisukord

100mg

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Erlotinib Viatris, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Erlotinib Viatris ja milleks seda kasutatakse

Erlotinib Viatris sisaldab toimeainena erlotiniibi. Erlotinib Viatris on ravim, mida kasutatakse vähi raviks, takistades valgu aktiivsust, mida nimetatakse epidermaalse kasvufaktori retseptoriks (EGFR). See valk osaleb teadaolevalt vähirakkude kasvus ja levikus.

Erlotinib Viatris on näidustatud täiskasvanutele. Seda ravimit võib teile määrata juhul, kui teil esineb kaugelearenenud staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähk. Seda võib määrata esmase ravina või juhul kui teie haigus püsib pärast esmast keemiaravi suurel määral muutumatuna, eeldusel et teie vähirakkudes on spetsiifilised EGFR-i mutatsioonid. Seda võib määrata ka juhul, kui eelnev keemiaravi ei ole aidanud haiguse arengut peatada.

Seda ravimit võib teile määrata ka koos teise ravimiga, mida nimetatakse gemtsitabiiniks, kui teil esineb metastaatiline pankrease- ehk kõhunäärmevähk.

2. Mida on vaja teada enne Erlotinib Viatris’e võtmist

Erlotinib Viatris’t ei tohi võtta

kui olete erlotiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Kui te võtate teisi ravimeid, mis võivad suurendada või vähendada erlotiniibi sisaldust veres või mõjutada selle toimet (näiteks seenevastased ravimid, nagu ketokonasool, proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin, klaritromütsiin, fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid, rifampitsiin, tsiprofloksatsiin, omeprasool, ranitidiin, liht-naistepuna või proteasoomi inhibiitorid), pidage nõu oma arstiga. Teatud juhtudel võivad need ravimid vähendada Erlotinib Viatris’e toimet või suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust ning arst võib pidada vajalikuks teie ravi korrigeerida. Arst võib Erlotinib Viatris’ega ravi ajal hoiduda teie ravimisest nimetatud ravimitega.
Kui te võtate antikoagulante ehk verevedeldajaid (ravimid, mis aitavad vältida tromboosi ehk verehüüvete teket, nt varfariin), võib Erlotinib Viatris suurendada kalduvust verejooksu tekkeks. Pidage nõu oma arstiga, kes peab teile regulaarselt tegema teatud vereanalüüse.

Kui te võtate statiine (vere kolesteroolitaset langetavad ravimid), võib Erlotinib Viatris’e toimel suureneda statiiniga seotud lihasprobleemide tekkeoht, mis harvadel juhtudel võib viia tõsise lihaskoe lagunemiseni (rabdomüolüüs), mille tagajärjel tekib neerukahjustus. Pidage nõu oma arstiga.
Kui te kasutate kontaktläätsi ja/või teil on anamneesis silmadega seotud probleeme, nagu raske kuivsilmsus, silma eesmise pinna (sarvkesta) põletik või haavandid silma eesmisel pinnal, rääkige sellest oma arstile.

Vt ka „Muud ravimid ja Erlotinib Viatris“ allpool.

Te peate oma arstile teatama:

kui teil tekib järsku hingamisraskus koos köha või palavikuga, sest arst võib pidada vajalikuks ravida teid teiste ravimitega ja katkestada ravi Erlotinib Viatris’ega;
kui teil tekib kõhulahtisus, sest arst võib pidada vajalikuks määrata teile kõhulahtisuse vastase ravimi (näiteks loperamiidi);
kohe, kui teil esineb raske või püsiv kõhulahtisus, iiveldus, söögiisu puudus või oksendamine, sest arst võib pidada vajalikuks ravi Erlotinib Viatris’ega katkestada ning te võite vajada haiglaravi;
kui teil on kunagi olnud probleeme maksaga. Erlotinib Viatris võib põhjustada tõsiseid maksaprobleeme ja mõned juhud on lõppenud surmaga. Selle ravimi võtmise ajal võib arst teha teile vereanalüüse, et jälgida, kas teie maks töötab korralikult;
kui teil tekivad tugev kõhuvalu, raskekujulised nahavillid või naha irdumine. Arst võib pidada vajalikuks teie ravi katkestada või lõpetada;
kui teil tekib äge või süvenev silma punetus või silmavalu, pisaravooluse suurenemine, nägemise hägustumine ja/või valgustundlikkus, rääkige sellest kohe oma arstile või meditsiiniõele, sest te võite vajada kiiret ravi (vt „Võimalikud kõrvaltoimed“ allpool);
kui te võtate ka statiini ja teil tekib ebaselge põhjusega lihasevalu, -hellus, -nõrkus või -krambid. Arst võib pidada vajalikuks teie ravi katkestada või lõpetada.

Vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“.

Maksa- või neeruhaigus Ei ole teada, kas Erlotinib Viatris’el on erinev toime, kui teie maks või neerud ei tööta korralikult. Ravi selle ravimiga ei ole soovitatav, kui teil esineb raske maksa- või neeruhaigus.

Glükuronidatsiooni häire, nagu Gilbert’i sündroom Arst peab teid ettevaatusega ravima juhul, kui teil esineb glükuronidatsiooni häire, nagu Gilbert’i sündroom. Suitsetamine Kui te saate ravi Erlotinib Viatris’ega, soovitatakse teil suitsetamisest loobuda, kuna suitsetamine võib vähendada ravimi sisaldust teie veres.

Lapsed ja noorukid Alla 18-aastastel patsientidel ei ole Erlotinib Viatris’e kasutamist uuritud. Lastel ja noorukitel ei soovitata seda ravimit kasutada.

Muud ravimid ja Erlotinib Viatris Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Erlotinib Viatris koos toidu ja joogiga Ärge võtke Erlotinib Viatris’t koos toiduga. Vt ka lõik 3 „Kuidas Erlotinib Viatris’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Hoiduge Erlotinib Viatris’ega ravi ajal rasestumisest. Kui te olete viljakas eas, kasutage usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui ka vähemalt 2 nädala jooksul pärast viimase tableti võtmist.

Kui te peaksite Erlotinib Viatris’ega ravi ajal rasestuma, informeerige sellest kohe oma arsti, kes otsustab, kas te peaksite ravi jätkama. Ärge toitke last rinnaga ravi ajal Erlotinib Viatris’ega ja vähemalt 2 nädalat pärast viimase tableti võtmist.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Erlotinib Viatris’t ei ole uuritud võimaliku toime suhtes autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele, kuid see toime on väga ebatõenäoline.

Erlotinib Viatris sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Erlotinib Viatris sisaldab suhkrut, mida nimetatakse laktoosmonohüdraadiks Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Erlotinib Viatris’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tablett tuleb võtta vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast söömist.

Soovitatav annus mitteväikerakk-kopsuvähi raviks on üks erlotiniibi 150 mg tablett iga päev.

Soovitatav annus metastaatilise pankreasevähi raviks on üks Erlotinib Viatris’e 100 mg tablett iga päev. Erlotinib Viatris’t kasutatakse kombinatsioonravis gemtsitabiiniga.

Arst võib teie annust muuta 50 mg kaupa.

Kui Erlotinib Viatris ei ole saadaval teile vajaliku tugevusena, peate te kasutama teisi müügilolevaid ravimpreparaate. Pidage nõu oma arsti või apteekriga. Suukaudne.

Kui te võtate Erlotinib Viatris’t rohkem, kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Teie kõrvaltoimed võivad tugevneda ja arst võib ravi katkestada.

Kui te unustate Erlotinib Viatris’t võtta Kui üks või enam Erlotinib Viatris’e annust jääb võtmata, võtke niipea kui võimalik ühendust oma arsti või apteekriga. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Erlotinib Viatris’e kasutamise Oluline on Erlotinib Viatris’t võtta iga päev senikaua, kui arst seda teile määrab.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib mõni allpool loetletud kõrvaltoimetest, võtke oma arstiga ühendust niipea kui võimalik. Teatud juhtudel võib arst Erlotinib Viatris’e annust vähendada või ravi katkestada:

Kõhulahtisus ja oksendamine (väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st). Püsiva ja raske kõhulahtisuse tagajärjel võib tekkida vere kaaliumisisalduse langus ja neerutalitluse häire, eriti kui te saate samaaegselt muud keemiaravi. Kui teil tekib raskem või püsivam kõhulahtisus, võtke kohe ühendust oma arstiga, sest te võite vajada haiglaravi.

Silmaärritus sidekestapõletiku/sarvkesta-sidekestapõletiku (väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) ja sarvkestapõletiku (sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st) tõttu.

Kopsuhaiguse vorm, mida nimetatakse interstitsiaalseks kopsuhaiguseks (eurooplastel aeg-ajalt; jaapanlastel sage: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st Euroopas ja kuni 1 inimesel 10-st Jaapanis). See haigus võib olla seotud ka teie haiguse loomuliku kuluga ning võib mõnel juhul lõppeda surmaga. Kui teil ilmnevad sellised sümptomid, nagu järsku tekkiv hingamisraskus koos köha või palavikuga, võtke kohe ühendust oma arstiga, sest teil võib olla tekkinud nimetatud haigus. Arst võib otsustada, et lõpetab püsivalt teie ravi Erlotinib Viatris’ega.

Täheldatud on seedetrakti perforatsiooni (aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st). Teatage oma arstile, kui teil tekib tugev kõhuvalu. Samuti tuleb arsti teavitada, kui teil on kunagi olnud peptiline haavand või divertikuliit, sest need võivad seda riski suurendada.

Harvadel juhtudel on täheldatud maksapõletikku (hepatiit) (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st). Sümptomite hulka võivad kuuluda üldine halb enesetunne, koos võimaliku ikterusega (naha ja silmade muutumine kollaseks) või ilma, tume uriin, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Harvadel juhtudel on täheldatud maksapuudulikkust. See võib lõppeda surmaga. Kui teie vereanalüüsid näitavad tõsiseid maksatalitluse muutusi, võib arst teie ravi katkestada.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

Lööve, mis võib tekkida või süveneda päikese eest katmata nahapiirkondades. Kui te viibite päikese käes, võib olla soovitatav kaitseriietuse ja/või päikesekaitsevahendite (nt mineraale sisaldavate vahendite) kasutamine
Infektsioon
Söögiisu kaotus, kehakaalu langus
Depressioon
Peavalu, nahatundlikkuse muutused või käte-jalgade tuimus
Hingamisraskus, köha
Iiveldus
Suuärritus
Kõhuvalu, seedehäire ja kõhupuhitus
Kõrvalekalded maksafunktsiooni vereanalüüsides
Sügelus, naha kuivus ja juuste väljalangemine
Väsimus, palavik, külmavärinad

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

Ninaverejooks
Mao- või sooleverejooks
Põletikulised reaktsioonid sõrmeküüne ümbruses
Karvanääpsupõletik
Akne
Nahalõhed
Neerufunktsiooni langus (kui ravimit kasutatakse muudel kui registreeritud näidustustel kombinatsioonis keemiaraviga)

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

Ripsmete muutused

Mehetüüpi liigne karvakasv kehal ja näol
Kulmude muutused
Haprad ja lahtised küüned

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

Peopesade või jalataldade punetus või valu (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom)

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st):

Silma sarvkesta perforatsioon või haavandid
Raskekujulised nahavillid või naha irdumine (viitavad Stevensi-Johnsoni sündroomile)
Silma värvilise osa põletik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Erlotinib Viatris’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Erlotinib Viatris sisaldab

Toimeaine on erlotiniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).
Teised koostisosad on: Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumtärklisglükolaat tüüp A, magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate: polü(vinüülalkohol) (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) tüüp A, naatriumvesinikkarbonaat.

Kuidas Erlotinib Viatris välja näeb ja pakendi sisu Valge kuni kollakas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 8,9 mm, mille ühel küljel on graveering „100“.

Tabletid on saadaval alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrites, milles on 30 tabletti või perforeeritud üksikannuselistes blistrites, milles on 30 x 1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15

DUBLIN Iirimaa

Tootja Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaa) järgmiste nimetustega:

Horvaatia Erlotinib Viatris 150 mg filmom obložene tablete Taani Erlotinib "Viatris" 25 mg, 100 mg. 150 mg, filmovertrukne tabletter Eesti Erlotinib Viatris Prantsusmaa Erlotinib Viatris 25 mg, 100 mg, 150 mg, comprimés pelliculés Ungari Erlotinib Viatris 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmtabletta Itaalia Erlotinib Mylan Läti Erlotinib Viatris 100 mg apvalkotās tabletes Leedu Erlotinib Viatris 100 mg plėvele dengtos tabletės Portugal Erlotinib Mylan Rumeenia Erlotinib Viatris 50 mg comprimate filmate, Erlotinib Viatris 100 mg comprimate filmate, Erlotinib Viatris 150 mg comprimate filmate Holland Erlotinib Viatris, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmomhulde tabletten

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erlotinib Viatris, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

INN. Erlotinibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 95,93 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni kollakas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 8,9 mm, mille ühel küljel on graveering „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mitteväikerakk-kopsuvähk Epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR) aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi.

Üleminek säilitusravile EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus on esmavaliku keemiaravi järgselt stabiilne. Lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi ravi, kui vähemalt üks eelnev keemiaravi skeem on osutunud ebaefektiivseks. Erlotiniib on näidustatud EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonideta vähipatsientidel, kui teisi ravivõimalusi ei peeta sobivaks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvesse võtta tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega.

Pikenenud elulemust või ravi teisi kliiniliselt olulisi toimeid ei ole ilmnenud EGFR-IHC negatiivse kasvajaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Pankreasevähk Erlotiniib kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud metastaatilise pankreasevähi raviks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvesse võtta tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Lokaalselt levinud haigusega patsientidel elulemuse pikenemist ei ilmnenud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Erlotinib Viatrisega peab toimuma vähiravi kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid Heakskiidetud näidustustel tuleb määrata EGFR-i mutatsioon (vt lõik 4.1).

Erlotinib Viatrise soovitatav ööpäevane annus on 150 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki.

Pankreasevähiga patsiendid Erlotinib Viatrise soovitatav ööpäevane annus on 100 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki ja kombinatsioonis gemtsitabiiniga (pankreasevähi näidustuse puhul vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte). Patsientidel, kellel ei teki löövet esimese 4...8 ravinädala jooksul, võib uuesti hinnata edasist ravi Erlotinib Viatrisega (vt lõik 5.1).

Kui vajalik on annuse kohandamine, tuleb annust vähendada 50 mg kaupa (vt lõik 4.4).

Kui Erlotinib Viatris ei ole saadaval vajaliku tugevusena, peab kasutama teisi müügilolevaid ravimpreparaate.

CYP3A4 substraatide ja modulaatorite samaaegsel kasutamisel võib vajalikuks osutuda annuse korrigeerimine (vt lõik 4.5).

Maksakahjustusega patsiendid Erlotiniib metaboliseerub maksas ja eritub sapiga. Kuigi erlotiniibi ekspositsioon oli sarnane mõõduka maksafunktsiooni häire (Child-Pugh’ skoor 7...9) ja adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, peab olema ettevaatlik Erlotinib Viatrise manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Raskete kõrvaltoimete tekkimisel tuleb kaaluda Erlotinib Viatrise annuse vähendamist või ravi katkestamist. Raske maksafunktsiooni häirega (ASAT/SGOT ja ALAT/SGPT väärtused > 5 korda üle normi ülemise piiri) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole soovitatav Erlotinib Viatrist kasutada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 korda üle normi ülemise piiri) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge või keskmise neerukahjustuse korral vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav Erlotinib Viatrist kasutada. Lapsed Erlotiniibi ohutus ja efektiivsus heakskiidetud näidustuste puhul alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. Lastel ei ole soovitatav Erlotinib Viatrist kasutada.

Suitsetajad On tõestatud, et sigarettide suitsetamine vähendab erlotiniibi ekspositsiooni 50...60% võrra. Suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli Erlotinib Viatrise maksimaalne talutav annus 300 mg. 300 mg annus ei näidanud paremat efektiivsust teise valiku ravina pärast keemiaravi ebaõnnestumist võrreldes soovitatud 150 mg annusega patsientidel, kes jätkasid suitsetamist. Ohutusandmed olid 300 mg ja 150 mg annuse korral sarnased, siiski märgati erlotiniibi suuremat annust saanud patsientidel lööbe, interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kõhulahtisuse esinemissageduse arvulist suurenemist. Suitsetajatel tuleb soovitada suitsetamisest loobuda (vt lõigud 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus erlotiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamine Kaaludes Erlotinib Viatrise kasutamist esmavaliku või säilitusravina lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, on tähtis kindlaks määrata patsiendi EGFR-i mutatsioonide staatus.

Vastavalt kohalikule meditsiinitavale tuleb teostada valideeritud stabiilne usaldusväärne ja tundlik eelnevalt kindlaksmäärattud positiivse tulemusega analüüs, mille kasutatavus EGFR-i mutatsioonide staatuse määramisel on tõendatud, kasutades kas koeproovist saadud kasvaja DNA-d või vere- (plasma-) proovist saadud tsirkuleerivat vaba DNA-d (circulating free DNA, cfDNA).

Kui kasutatakse plasmapõhist cfDNA analüüsi ja tulemus aktiveerivate mutatsioonide suhtes on negatiivne, tuleb plasmapõhise analüüsi võimalike valenegatiivsete tulemuste tõttu võimalusel teha koepõhine analüüs.

Suitsetajad Suitsetajatele tuleb soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, kuna suitsetajatel on erlotiniibi plasmakontsentratsioon madalam kui mittesuitsetajatel. Plasmakontsentratsiooni langus on tõenäoliselt kliiniliselt oluline (vt lõigud 4.2, 4.5, 5.1 ja 5.2).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Erlotiniibi mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC), pankreasevähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) sarnaseid tüsistusi, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid. Mitteväikerakk-kopsuvähi keskses uuringus BR.21 oli ILD-sarnaste tüsistuste esinemissagedus (0,8%) ühesugune nii platseebo kui erlotiniibi grupis. NSCLC randomiseeritud kontrolliga kliiniliste uuringute (välja arvatud I faasi ja ühe uuringurühmaga II faasi uuringud kontrollrühma puudumise tõttu) metaanalüüsi põhjal oli ILD-sarnaste tüsistuste esinemissagedus 0,9% erlotiniibi rühmas võrreldes 0,4%-ga kontrollrühma patsientidel. Pankreasevähi uuringus, kus kasutati kombinatsiooni gemtsitabiiniga, oli ILD-sarnaste tüsistuste esinemissagedus 2,5% erlotiniibi pluss gemtsitabiini grupis ning 0,4% platseebo pluss gemtsitabiini grupis. ILD-sarnaste tüsistuste kahtlusega patsientidel esinenud diagnoosid olid pneumoniit, kiirituspneumoniit, ülitundlikkuspneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, interstitsiaalne kopsuhaigus, oblitereeriv bronhioliit, kopsufibroos, ägeda respiratoorse distressi sündroom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), alveoliit ja kopsuinfiltraadid. Sümptomid ilmnesid mõned päevad kuni mitu kuud pärast ravi alustamist erlotiniibiga. Sageli esines segavaid või soodustavaid faktoreid, nagu samaaegne või eelnev keemiaravi, eelnev kiiritusravi, olemasolev parenhümatoosne kopsuhaigus, metastaatiline kopsuhaigus või kopsuinfektsioonid. ILD suuremat esinemissagedust (ligikaudu 5%, suremus 1,5%) on täheldatud Jaapanis läbi viidud uuringutes osalenud patsientide seas. Patsientidel, kellel tekivad ägeda algusega uued ja/või progresseeruvad ebaselge põhjusega kopsusümptomid, nagu hingeldus, köha ja palavik, tuleb ravi erlotiniibiga katkestada kuni diagnoosi selgumiseni. Patsiente, kes saavad samaaegselt ravi erlotiniibi ja gemtsitabiiniga, tuleb hoolikalt jälgida ILD-sarnase toksilisuse tekkimise osas. Kui diagnoositakse interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb erlotiniib ära jätta ja vajadusel alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kõhulahtisus, dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired ja neerupuudulikkus Kõhulahtisust (sh väga harvad surmaga lõppenud juhud) on esinenud ligikaudu 50% erlotiniibiga ravi saanud patsientidest ning mõõdukat või rasket kõhulahtisust tuleb ravida nt loperamiidiga. Mõnel juhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Kliinilistes uuringutes vähendati annuseid 50 mg kaupa. Annuse vähendamist 25 mg kaupa ei ole uuritud. Veetustumist põhjustava raske või püsiva kõhulahtisuse, iivelduse, isutuse või oksendamise korral tuleb ravi erlotiniibiga katkestada ja

rakendada vajalikke meetmeid dehüdratsiooni raviks (vt lõik 4.8). Harva on kirjeldatud hüpokaleemiat ja neerupuudulikkust (sh surmajuhtusid). Mõned juhud tekkisid kõhulahtisuse, oksendamise ja/või isutuse tõttu tekkinud raske dehüdratsiooni tagajärjel, samal ajal kui muude juhtude teket soodustas samaaegne kemoteraapia. Raskema või püsivama kõhulahtisuse korral või dehüdratsiooni põhjustavatel juhtudel, eriti raskendavate riskifaktoritega patsientidel (eriti samaaegselt kasutatav keemiaravi ja muud ravimid, sümptomid või haigused või muud soodustavad seisundid, sh kõrgem vanus), tuleb ravi erlotiniibiga katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid, et patsiendid intensiivselt intravenoosselt rehüdreerida. Lisaks tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi elektrolüütide (sh kaaliumi) sisaldust patsientidel, kellel on risk dehüdratsiooni tekkeks.

Maksatoksilisus Erlotiniibi kasutamise ajal on teatatud tõsistest ravimindutseeritud maksakahjustuse (drug induced liver injury, DILI) juhtudest, sh hepatiit, äge hepatiit ja maksapuudulikkus (sh surmaga lõppenud juhud). Riskitegurite hulka võivad kuuluda olemasolev maksahaigus või samaaegne maksatoksiliste ravimite kasutamine. Ravi ajal erlotiniibiga on soovitatav regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni. Olemasoleva maksakahjustusega või sapiobstruktsiooniga patsientidel peab maksafunktsiooni jälgima sagedamini. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustuse võimalikud sümptomid, tuleb kohe hinnata kliinilist seisundit ja teha maksafunktsiooni analüüsid. Kui tekivad rasked maksafunktsiooni häired, tuleb erlotiniibi manustamine katkestada (vt lõik 4.8). Erlotinib Viatrist ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Seedetrakti perforatsioon Erlotinib Viatrist saavatel patsientidel on suurem risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks, mida on täheldatud aeg-ajalt (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Risk on suurenenud patsientidel, kes saavad samaaegselt angiogeneesi pärssivaid ravimeid, kortikosteroide, MSPVA-sid ja/või taksaani sisaldavat kemoteraapiat või kellel on anamneesis peptiline haavand või divertikuliit. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb ravi Erlotinib Viatrisega püsivalt lõpetada (vt lõik 4.8).

Bulloossed ja eksfoliatiivsed nahakahjustused Kirjeldatud on bulloosseid, villilisi ja eksfoliatiivseid nahakahjustusi, sealhulgas väga harva Stevensi- Johnsoni sündroomile/toksilisele epidermaalsele nekrolüüsile viitavaid juhtusid, mis mõnedel juhtudel lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Raskekujuliste bulloossete, villiliste või eksfoliatiivsete kahjustuste tekkimisel tuleb ravi Erlotinib Viatrisega katkestada või lõpetada. Bulloossete ja eksfoliatiivsete nahakahjustustega patsiente tuleb uurida nahainfektsiooni suhtes ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhenditele.

Silma kahjustused Patsiendid, kellel esinevad keratiidile iseloomulikud tunnused ja sümptomid, nagu äge või progresseeruv silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, hägune nägemine, silmavalu ja/või silma punetus, peavad otsekohe pöörduma oftalmoloogi poole. Kinnituse saanud haavandilise keratiidi diagnoosi korral tuleb ravi Erlotinib Viatrisega katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosi korral tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise kasu ja riske. Erlotinib Viatrist tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud keratiit, haavandiline keratiit või tugev silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise riskifaktor. Väga harva on erlotiniibi kasutamise ajal kirjeldatud silma sarvkesta perforatsiooni või haavandite teket (vt lõik 4.8). Koostoimed teiste ravimitega CYP3A4 tugevad indutseerijad võivad vähendada erlotiniibi toimet, samal ajal kui CYP3A4 tugevad inhibiitorid võivad viia toksilisuse suurenemiseni. Samaaegset ravi sellist tüüpi ravimitega tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste juures, mis on üle 5. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d (nt prootonpumba inhibiitorid, H -retseptorite blokaatorid ja antatsiidid), võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotinib Viatrise annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega tuleb vältida.

Erlotiniibi ning H -retseptorite blokaatorite ja antatsiidide samaaegse manustamise toime on teadmata, kuid tõenäoline on biosaadavuse vähenemine. Seetõttu tuleb nimetatud kombinatsioonide samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Kui Erlotinib Viatrisega ravi ajal on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Erlotinib Viatrise ööpäevase annuse manustamist. Teadaolevat toimet omavad abiained Tablett sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Erlotiniib ja teised CYP substraadid Erlotiniib on CYP1A1 tugevatoimeline inhibiitor ning CYP3A4 ja CYP2C8 mõõdukas inhibiitor ning samuti UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronidatsiooni tugev inhibiitor in vitro. CYP1A1 tugeva inhibeerimise füsioloogiline tähtsus on teadmata, kuna CYP1A1 ekspressioon inimese kudedes on väga piiratud.

Kui erlotiniibi manustati koos tsiprofloksatsiiniga, mis on CYP1A2 mõõdukas inhibiitor, suurenes erlotiniibi ekspositsioon (AUC) märkimisväärselt 39%, samas kui C statistiliselt olulist muutust ei täheldatud. Sarnaselt suurenes aktiivse metaboliidi ekspositsioon, AUC ja C vastavalt ligikaudu 60% ja 48%. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatlik peab olema tsiprofloksatsiini või CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt fluvoksamiini) kombineerimisel erlotiniibiga. Kui täheldatakse erlotiniibiga seotud kõrvaltoimeid, võib erlotiniibi annust vähendada. Eelnev ravi Erlotinib Viatrisega või selle samaaegne manustamine ei muutnud prototüüpsete CYP3A4 substraatide midasolaami ja erütromütsiini kliirensit, kuid vähendas midasolaami suukaudset biosaadavust kuni 24%. Ühest teisest kliinilisest uuringust ilmnes, et erlotiniib ei mõjuta samaaegselt manustatud CYP3A4/2C8 substraadi paklitakseeli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline märkimisväärne mõju teiste CYP3A4 substraatide kliirensile. Glükuronidatsiooni inhibeerimine võib põhjustada koostoimeid ravimitega, mis on UGT1A1 substraadid ja metaboliseeruvad ainult selle kaudu. Patsientidel, kellel on madal UGT1A1 ekspressioonitase või esineb geneetilisi glükuronidatsiooni häireid (nt Gilbert’i sündroom), võib tekkida seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine ja neid tuleb ravida ettevaatusega. Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ka ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja CYP1B1 kaudu kasvajakoes. Võimalikud on koostoimed toimeainetega, mis metaboliseeruvad nende ensüümide kaudu või on nende inhibiitorid või indutseerijad.

CYP3A4 aktiivsuse tugevate inhibiitorite toimel väheneb erlotiniibi metabolism ja suureneb plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus suurenes erlotiniibi ja CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooli (200 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul) koosmanustamisel erlotiniibi ekspositsioon (AUC 86% ja C 69%). Seetõttu peab olema ettevaatlik erlotiniibi kombineerimisel CYP3A4 tugeva inhibiitoriga, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool), proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin või klaritromütsiin. Vajadusel tuleb erlotiniibi annust vähendada, eriti toksilisuse ilmnemisel.

CYP3A4 aktiivsuse tugevate indutseerijate toimel kiireneb erlotiniibi metabolism ja väheneb oluliselt plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus viis erlotiniibi ja CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiini (600 mg suukaudselt üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) koosmanustamine erlotiniibi keskmise AUC 69% vähenemiseni. Rifampitsiini manustamisel koos Erlotinib Viatrise ühekordse 450 mg annusega oli erlotiniibi keskmine ekspositsioon (AUC) 57,5% väiksem kui pärast Erlotinib Viatrise ühekordse 150 mg annuse manustamist ilma rifampitsiini ravita. Seetõttu tuleb vältida Erlotinib Viatrise manustamist koos CYP3A4 tugevate indutseerijatega. Kui Erlotinib Viatrise ja CYP3A4 tugeva indutseerija (nt rifampitsiini) samaaegne kasutamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist 300 mg-ni ja hoolikat ohutuse (sh neeru- ja maksafunktsiooni ning seerumi elektrolüütide) jälgimist, ning kui ravi on hästi talutav enam kui 2 nädala vältel, võib kaaluda annuse edasist suurendamist 450 mg-ni koos hoolika ohutuse jälgimisega. Ekspositsiooni vähenemine võib ilmneda ka teiste indutseerijate puhul, nagu fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid või liht-naistepuna (Hypericum perforatum). Nende toimeainete kombineerimisel erlotiniibiga peab olema ettevaatlik. Võimalusel tuleks kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, millel puudub CYP3A4 tugev indutseeriv toime.

Erlotiniib ja kumariini tüüpi antikoagulandid Erlotinib Viatrist saavatel patsientidel on kirjeldatud koostoimeid kumariini tüüpi antikoagulantidega, sh varfariiniga, mis on viinud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized Ratio, INR) tõusu ja verejooksude tekkeni, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Patsiente, kes võtavad kumariini tüüpi antikoagulante, tuleb jälgida protrombiiniaja või INR võimalike muutuste suhtes.

Erlotiniib ja statiinid Erlotinib Viatrise kombineerimisel statiiniga võib suureneda võimalus statiini poolt indutseeritud müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi tekkeks, mida täheldati harva.

Erlotiniib ja suitsetajad Farmakokineetilise koostoimeuuringu tulemused näitasid AUC , C ja plasmakontsentratsiooni olulist 2,8-, 1,5- ja 9-kordset vähenemist 24 tundi pärast Erlotinib Viatrise manustamist suitsetajatel mittesuitsetajatega võrreldes. Seetõttu tuleb veel suitsetavatele patsientidele soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest nii varakult kui võimalik pärast Erlotinib Viatrisega ravi alustamist, kuna vastasel korral väheneb erlotiniibi plasmakontsentratsioon. Uuringu CURRENTS andmetel ei leitud aktiivsetel suitsetajatel tõendeid mingi kasu kohta erlotiniibi suurema 300 mg annuse võrdluses soovitatava 150 mg annusega. Ohutusandmed olid 300 mg ja 150 mg annuse korral sarnased, siiski märgati erlotiniibi suuremat annust saanud patsientidel lööbe, interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kõhulahtisuse esinemissageduse arvulist suurenemist (vt lõigud 4.2, 4.4, 5.1 ja 5.2). Erlotiniib ja P-glükoproteiini inhibiitorid Erlotiniib on toimeaine kandja P-glükoproteiini substraat. P-glükoproteiini inhibiitorite, nt tsüklosporiin ja verapamiil, samaaegne manustamine võib põhjustada erlotiniibi jaotumise ja/või eliminatsiooni muutumist. Selle koostoime tagajärjed, nt toksiline mõju kesknärvisüsteemile, ei ole kindlaks tehtud. Nimetatud olukordades peab olema ettevaatlik. Erlotiniib ja pH-d muutvad ravimid Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste juures, mis on üle 5. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d, võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitori (PPI) omeprasooliga vähenesid erlotiniibi ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) vastavalt 46% ja 61%. T või poolväärtusaeg ei muutunud. Erlotinib Viatrise samaaegsel manustamisel koos H -retseptorite max 2 blokaatori ranitidiiniga annuses 300 mg vähenesid erlotiniibi ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) vastavalt 33% ja 54%. Erlotinib Viatrise annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Ent kui Erlotinib Viatrist manustati 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini kaks korda ööpäevas manustatavat 150 mg annust, vähenesid erlotiniibi ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ainult 15% ja 17%. Antatsiidide toimet erlotiniibi imendumisele ei ole uuritud, kuid imendumine võib olla häiritud, põhjustades plasmakontsentratsiooni madala taseme.

Kokkuvõttes tuleb vältida erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega. Kui Erlotinib Viatrisega ravi ajal on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Erlotinib Viatrise ööpäevase annuse manustamist. Kui kaalutakse ranitidiini kasutamist, tuleb seda manustada erinevatel kellaaegadel, st Erlotinib Viatrist tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini manustamist.

Erlotiniib ja gemtsitabiin Ib faasi uuringus ei täheldatud gemtsitabiini märkimisväärset toimet erlotiniibi farmakokineetikale ega erlotiniibi märkimisväärset toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja karboplatiin/paklitakseel Erlotiniibi toimel suureneb plaatina kontsentratsioon. Kliinilises uuringus, kus erlotiniibiga samaaegselt manustati karboplatiini ja paklitakseeli, suurenes kogu plaatina AUC 10,6%. Kuigi see erinevus on statistiliselt oluline, ei loetud selle ulatust kliiniliselt oluliseks. Kliinilises praktikas võib esineda muid kaasuvaid tegureid, mis viivad karboplatiini ekspositsiooni suurenemiseni, näiteks neerukahjustus. Puudus karboplatiini või paklitakseeli oluline mõju erlotiniibi farmakokineetikale. Erlotiniib ja kapetsitabiin Kapetsitabiin võib põhjustada erlotiniibi kontsentratsiooni suurenemist. Erlotiniibi manustamisel koos kapetsitabiiniga täheldati erlotiniibi AUC statistiliselt olulist suurenemist ja C piiripealset suurenemist, kui neid väärtusi võrreldi ühes teises uuringus täheldatud väärtustega, kus erlotiniibi kasutati monoteraapiana. Puudus erlotiniibi oluline mõju kapetsitabiini farmakokineetikale. Erlotiniib ja proteasoomi inhibiitorid Toimemehhanismi tõttu võivad proteasoomi inhibiitorid, kaasa arvatud bortesomiib, mõjutada EGFR-i inhibiitorite (sh erlotiniibi) toimet. Seda näitavad piiratud kliinilised andmed ja prekliinilised uuringud, kus ilmnes EGFR-i lagundamine proteasoomi toimel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Erlotiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ole ilmnenud teratogeensust ega kõrvalekaldeid poegimisel. Siiski ei saa välistada kõrvaltoimet rasedusele, sest rottide ja küülikutega läbi viidud uuringutes on täheldatud embrüo/loote letaalsuse suurenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad Erlotinib Viatrisega ravi ajal hoiduma rasestumisest. Ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit. Ravi tohib rasedatel jätkata vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab ohu lootele. Imetamine Ei ole teada, kas erlotiniib eritub rinnapiima. Erlotinib Viatrise mõju rinnapiima tekkele ja ravimi esinemisele rinnapiimas ei ole hinnatud. Kuna võimalik kahjulik toime rinnaga toidetavale imikule on teadmata, tuleb emadele soovitada, et nad ei toidaks last rinnaga Erlotinib Viatrisega ravi ajal ja vähemalt kaks nädalat pärast viimast annust.

Fertiilsus Loomkatsetes ei ole ilmnenud fertiilsuse langust. Siiski ei saa välistada kõrvaltoimet fertiilsusele, sest loomkatsetes on täheldatud toimeid reproduktiivsetele näitajatele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, ent erlotiniib ei ole seotud vaimse võimekuse langusega.

4.8 Kõrvaltoimed

Erlotiniibi ohutuse hindamine põhineb enam kui 1500 patsiendilt saadud andmetel, kes olid raviks saanud vähemalt ühe erlotiniibi monoteraapia 150 mg annuse, ning enam kui 300 patsiendilt saadud andmetel, kes said 100 mg või 150 mg erlotiniibi kombinatsioonis gemtsitabiiniga.

Kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistest uuringutest erlotiniibiga üksinda või kombinatsioonis keemiaraviga on kokku võetud National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) klassi tabelis 1. Loetletud kõrvaltoimed olid teatatud vähemalt 10%-l patsientidest (erlotiniibi rühmas) ja neid esines erlotiniibiga ravi saanud patsientidel sagedamini (≥ 3%) kui võrdlusrühmas. Teised kõrvaltoimed, sealhulgas ka teistest uuringutest, on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 2.

Kliinilistest uuringutest ilmnenud kõrvaltoimed (tabel 1) ja teised kõrvaltoimed (tabel 2) on loetletud MedDRA organsüsteemi klassides. Kõrvaltoimeid liigitatakse esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Mitteväikerakk-kopsuvähk (erlotiniibi manustamine monoteraapiana)

EGFR-i mutatsiooniga patsientide esmane ravi Avatud randomiseeritud III faasi uuringus ML20650, kus osales 154 patsienti, hinnati erlotiniibi ohutust esmavaliku ravina 75-l EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil; nendel patsientidel uusi ohutusalaseid probleeme ei täheldatud.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida täheldati uuringus ML 20650 erlotiniibiga ravitud patsientidel, olid lööve ja kõhulahtisus (iga raskusastmega lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus oli vastavalt 80% ja 57%), nendest enamik oli 1./2. raskusastmega ning taandusid ilma ravita. 3. raskusastme lööve ja kõhulahtisus tekkisid vastavalt 9%-l ja 4%-l patsientidest. 4. raskusastme löövet ega kõhulahtisust ei täheldatud. Nii lööbe kui ka kõhulahtisuse tõttu lõpetati ravi erlotiniibiga 1%-l patsientidest. Annuse muutmine (ravi katkestamine või annuse vähendamine) lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 11%-l ja 7%-l patsientidest.

Säilitusravi Kahes teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) manustati erlotiniibi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi. Nendes uuringutes osales kokku 1532 kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti pärast esmavaliku standardset plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi, uusi ohutusalaseid riske ei ilmnenud. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida täheldati erlotiniibiga ravitud patsientidel uuringutes BO18192 ja BO25460, olid lööve (BO18192: kõik astmed 49,2%; 3. aste: 6,0%; BO25460: kõik astmed 39,4%, 3. aste: 5,0%) ja kõhulahtisus (BO18192: kõik astmed 20,3%; 3. aste: 1,8%; BO25460: kõik astmed 24,2% 3. aste: 2,5%). 4. raskusastme löövet või kõhulahtisust ei täheldatud kummaski uuringus. Lööbe ja kõhulahtisuse tõttu lõpetas ravi erlotiniibiga vastavalt 1% ja < 1% patsientidest uuringus BO18192, samal ajal kui uuringus BO25460 ei lõpetanud lööbe või kõhulahtisuse tõttu ravi ükski patsient. Annuse muutmist (ravi katkestamist või annuse vähendamist) vajas lööbe ja kõhulahtisuse tõttu vastavalt 8,3% ja 3% patsientidest uuringus BO18192 ning 5,6% ja 2,8% patsientidest uuringus BO25460.

Teisene ravi ja lisaravi Randomiseeritud topeltpimeuuringus (BR.21; erlotiniibi manustamine teise valiku ravina) olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed lööve (75%) ja kõhulahtisus (54%). Enamik olid 1./2. raskusastme kõrvaltoimed, mis taandusid ilma ravita. Erlotiniibiga ravitud patsientidel oli 3./4. astme lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus vastavalt 9% ja 6%; kummagi kõrvaltoime tõttu katkestas

uuringu 1% patsientidest. Annuse vähendamine lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 6% ja 1% patsientidest. Uuringus BR.21 oli keskmine aeg lööbe tekkeni 8 päeva ja keskmine aeg kõhulahtisuse tekkeni 12 päeva.

Üldiselt avaldub lööve kerge või mõõduka erütematoosse ja papulopustuloosse lööbena, mis võib tekkida või süveneda päikese eest katmata nahapiirkondades. Patsientidel, kes viibivad päikese käes, soovitatakse kasutada kaitseriietust ja/või päikesekaitsevahendeid (nt mineraale sisaldavaid).

Pankreasevähk (erlotiniibi manustamine gemtsitabiiniga samal ajal)

Keskses uuringus PA.3 pankreasevähiga patsientidel, kes said erlotiniibi 100 mg koos gemtsitabiiniga, olid kõige sagedamad kõrvaltoimed väsimus, lööve ja kõhulahtisus. Erlotiniib koos gemtsitabiiniga grupis täheldati 3./4. raskusastme löövet ja kõhulahtisust 5%-l patsientidest. Aja mediaan lööbe ja kõhulahtisuse tekkeni oli vastavalt 10 ja 15 päeva. Nii lööbe kui ka kõhulahtisuse tõttu vähendati annust 2% patsientidest ja uuringu katkestas ligi 1% patsientidest, kes said erlotiniibi koos gemtsitabiiniga.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mis ilmnesid ≥ 10% patsientidel uuringutes BR.21 (ravitud erlotiniibiga) ja PA.3 (ravitud erlotiniibi ja gemtsitabiiniga) ning kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini (≥ 3%) kui platseebo grupis uuringutes BR.21 (ravitud erlotiniibiga) ja PA.3 (ravitud erlotiniibi ja gemtsitabiiniga)

NCI-CTC raskusaste Mis tahes Mis tahes kategooria MedDRA eelistatud termin % % % % % % Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon* 24 4 0 31 3 < 1 väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia 52 8 1 - - - väga sage Kehakaalu tõus - - - 39 2 0 väga sage Silma kahjustused Kuiv keratokonjunktiviit 12 0 0 - - - väga sage Konjunktiviit 12 < 1 0 - - - väga sage Psühhiaatrilised häired Depressioon - - - 19 2 0 väga sage Närvisüsteemi häired Neuropaatia - - - 13 1 < 1 väga sage Peavalu - - - 15 < 1 0 väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Hingeldus 41 17 11 - - - väga sage Köha 33 4 0 16 0 0 väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus** 54 6 < 1 48 5 < 1 väga sage Iiveldus 33 3 0 - - - väga sage Oksendamine 23 2 < 1 - - - väga sage Stomatiit 17 < 1 0 22 < 1 0 väga sage Kõhuvalu 11 2 <1 - - - väga sage Düspepsia - - - 17 < 1 0 väga sage Kõhupuhitus - - - 13 0 0 väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve*** 75 8 < 1 69 5 0 väga sage Sügelus 13 < 1 0 - - - väga sage Nahakuivus 12 0 0 - - - väga sage Alopeetsia - - - 14 0 0 väga sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus 52 14 4 73 14 2 väga sage Püreksia - - - 36 3 0 väga sage Külmavärinad - - - 12 0 0 väga sage * Rasketeks infektsioonideks koos neutropeeniaga või ilma on olnud pneumoonia, sepsis ja tselluliit. ** Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemia ja neerupuudulikkuse teket. *** Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Vastab piirist madalamale jäävale protsendile.

Tabel 2. Kõrvaltoimete kokkuvõte esinemissageduse kategooriate järgi

Organsüsteem Väga sage Sage (≥ 1/100 Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata8 (≥ 1/10) kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 (< 1/10 000) Silma kahjustused Keratiit Ripsmete Sarvkesta Respiratoorsed, Nina- Inter- rindkere ja verejooks stitsiaalne mediastiinumi kopsuhaigus häired (ILD)3 Seedetrakti häired Kõhulahtisus7 Seedetrakti Seedetrakti Soole Maksa ja Kõrvalekalded Maksa- Äge sapiteede häired maksa- puudulikkus6 hepatiit funktsiooni Hepatiit testides5 Naha ja Lööve Alopeetsia Hirsutism Palmaar- Stevensi- nahaaluskoe Naha kuivus1 Kulmude plantaarne Johnsoni kahjustused Paronühhia muutused erütro- sündroom/ Neerude ja Neeru- Nefriit1 kuseteede häired puudulikkus1 Proteinuuria1 1 Kliinilises uuringus PA.3. 2 Kaasa arvatud sissekasvanud ripsmed, ripsmete ülemäärane kasv ja tihenemine. 3 Sealhulgas surmaga lõppenud juhud erlotiniibi mitteväikerakk-kopsuvähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Suuremat esinemissagedust on täheldatud patsientidel Jaapanis (vt lõik 4.4). 4 Kliinilistes uuringutes on mõningaid juhtusid seostatud varfariini ja mõningaid MSPVA samaaegse manustamisega (vt lõik 4.5). 5 Sealhulgas alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemine. Neid kõrvaltoimeid esines väga sageli kliinilises uuringus PA.3 ja sageli kliinilises uuringus BR.21. Need juhud olid peamiselt kerge või mõõduka raskusega, mööduvad või seotud maksametastaasidega. 6 Sealhulgas surmajuhud. Riskitegurite hulka võivad kuuluda olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine (vt lõik 4.4). 7 Sealhulgas surmajuhud (vt lõik 4.4). 8 Ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Terved isikud on talunud Erlotinib Viatrise ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 1000 mg ja vähipatsiendid kuni 1600 mg. Tervetel isikutel olid korduvad kaks korda ööpäevas manustatavad 200 mg annused halvasti talutavad alles pärast mõnepäevast ravi. Nende uuringute andmete põhjal võivad rasked kõrvaltoimed, nagu kõhulahtisus, lööve ja võimalik maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, ilmneda soovitatava annuse ületamisel.

Ravi Üleannustamise kahtluse korral tuleb Erlotinib Viatrise manustamine lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EB02

Toimemehhanism Erlotiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori/inimese epidermaalse kasvufaktori 1. tüüpi retseptori (EGFR, tuntud ka kui HER1) türosiinkinaasi inhibiitor. Erlotiniib inhibeerib tugevalt EGFR rakusisest fosforüülimist. EGFR on ekspresseeritud tervete rakkude ja vähirakkude pinnal. Mittekliinilistes mudelites viib EGFR-i fosfotürosiini inhibeerimine raku staasi ja/või surmani.

EGFR-i mutatsioonid võivad viia anti-apoptootiliste ja proliferatsiooni signaaliradade konstitutiivse aktivatsioonini. Erlotiniibi tõhus toime EGFR-vahendatud signaalide blokeerimisel nendes EGFR-i mutatsioonidega kasvajates on tingitud erlotiniibi tihedast seondumisest ATP sidumiskohaga EGFR-i muteerunud kinaasi domeenis. Allavoolu signaalide blokeerimise tulemusena lõpeb rakkude proliferatsioon ning raku surm kutsutakse esile seesmise apoptoosiraja kaudu. Kasvaja taandarengut on täheldatud EGFR-i aktiveerivate mutatsioonide ekspressiooni hiiremudelites.

Kliiniline efektiivsus

Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (Erlotinib Viatrise manustamine monoteraapiana)

Erlotiniibi efektiivsust esmavaliku ravina EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel demonstreeriti III faasi randomiseeritud avatud uuringus (ML20650, EURTAC). Selles uuringus osalesid valge nahavärviga patsiendid, kellel oli metastaatiline või lokaalselt levinud mitteväikerakk-kopsuvähk (staadium IIIB ja IV) ning kes ei olnud kaugelearenenud haiguse tõttu eelnevalt saanud kemoteraapiat ega ühtegi süsteemset kasvajavastast ravi ja kellel esinesid mutatsioonid EGFR-i türosiinkinaasi domeenis (ekson 19 deletsioon või ekson 21 mutatsioon). Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama erlotiniibi annuses 150 mg ööpäevas või plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi. Esmane tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS). Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Joonis 1. Uurija poolt hinnatud PFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringus ML20650 (EURTAC) (2012. a aprilli vaheandmete põhjal)

Tabel 3. Erlotiniib versus kemoteraapia efektiivsuse tulemused uuringus ML20650 (EURTAC)

Kavandatud n = 77 n = 76 vaheanalüüs (35% OS-i lõplikud andmed) (n = 153) Vaheandmete kuupäev: august 2010 [0,27…0,64] Uuriv analüüs n = 86 n = 87 (40% OS-i lõplikud andmed) (n = 173) Vaheandmete kuupäev: jaanuar 2011 Ajakohastatud n = 86 n = 87 analüüs (62% OS-i lõplikud andmed) (n = 173) Vaheandmete kuupäev: aprill 2012 CR (complete response) = täielik ravivastus; PR (partial response) = osaline ravivastus. * Täheldati haiguse progresseerumise või surma riski 58% vähenemist. ** Uurija ja sõltumatu hindamiskomisjoni poolt antud hinnangute üldine kokkulangevuse määr oli 70%. *** Täheldati suurt ravivahetuse määra: 82% kemoteraapia rühma patsientidest sai järgnevat ravi EGFR-i türosiinkinaasi inhibiitoriga ja kõik peale kahe nendest patsientidest said selle ravina erlotiniibi.

Mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravi pärast esmavaliku keemiaravi (Erlotinib Viatrise manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi on uuritud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (BO18192, SATURN). Selles uuringus osales 889 lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk- kopsuvähiga patsienti, kelle haigus ei progresseerunud pärast plaatinapreparaati sisaldava keemiaravi nelja tsüklit. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama erlotiniibi annuses 150 mg või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) kõikidel patsientidel. Uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli ECOG sooritusvõime (PS) > 1, märkimisväärne kaasnev maksa- või neeruhaigus. Selle uuringu üldpopulatsioonis ilmnes kasu esmase progressioonivaba elulemuse (PFS) tulemusnäitaja (riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,71; p < 0,0001) ja teisese üldise elulemuse

(overall survival, OS) tulemusnäitaja (HR = 0,81; p = 0,0088) osas. Kuid suurimat kasu täheldati eelnevalt kindlaksmääratud uurivas analüüsis EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (n = 49), mis näitas olulist kasu progressioonivaba elulemuse osas (HR = 0,10; 95% CI; 0,04...0,25; p < 0,0001) ja üldise elulemuse riskitiheduste suhte osas (HR) 0,83 (95% CI, 0,34...2,02). 67% platseebot saanud patsientidest EGFR mutatsiooni suhtes positiivses alarühmas said teise või edasise valiku ravi EGFR-TKI-dega.

Uuringus BO25460 (IUNO) osales 643 kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (ekson 19 deletsioon või ekson 21 L858R mutatsioon) ning kellel ei olnud tekkinud haiguse progresseerumist pärast nelja tsüklit plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi.

Uuringu eesmärk oli võrrelda üldist elulemust pärast esmavaliku säilitusravi erlotiniibiga ja pärast erlotiniibi manustamist haiguse progresseerumise ajal. Uuringus ei saavutatud esmast tulemusnäitajat. Erlotiniibi manustamisel esmavaliku säilitusravina ei olnud üldine elulemus parem kui erlotiniibi kasutamisel teise valiku ravina patsientidel, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (HR = 1,02; 95% CI; 0,85...1,22, p = 0,82). PFS-i teisese tulemusnäitaja osas ei täheldatud erinevust säilitusravina kasutatud erlotiniibi ja platseebo vahel (HR = 0,94; 95% CI; 0,80...1,11; p = 0,48).

Uuringust BO25460 (IUNO) saadud andmete põhjal ei ole soovitatav erlotiniibi kasutamine esmavaliku säilitusravina ilma EGFR-i aktiveeriva mutatsioonita patsientidel.

Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast vähemalt ühe eelneva keemiaravi skeemi osutumist ebaefektiivseks (Erlotinib Viatrise manustamine monoteraapiana)

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust teise/kolmanda valiku ravina demonstreeriti randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (BR.21), kus osales 731 lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kellel oli vähemalt üks keemiaravi skeem osutunud ebaefektiivseks. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama 150 mg erlotiniibi või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas. Uuringu tulemusnäitajateks olid üldine elulemus, progressioonivaba elulemus (PFS), ravivastuse sagedus, ravivastuse kestus, aeg kopsuvähiga seotud sümptomite (köha, hingeldus ja valu) süvenemiseni ja ohutus. Esmane tulemusnäitaja oli elulemus.

Demograafilised tunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Ligikaudu kaks kolmandikku patsientidest olid mehed ja ligikaudu ühel kolmandikul oli uuringueelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) 2 ning 9% oli uuringueelne ECOG PS 3. 93% ja 92% kõigist patsientidest vastavalt erlotiniibi ja platseebo grupis olid saanud eelnevat plaatinapreparaate sisaldavat ravi ning vastavalt 36% ja 37% kõigist patsientidest olid saanud eelnevat taksaanravi. Surma kohandatud riskitiheduste suhe (HR) erlotiniibi grupis platseebo grupi suhtes oli 0,73 (95% CI, 0,60...0,87) (p = 0,001). Patsientide protsent, kes olid elus 12 kuu möödudes, oli 31,2% ja 21,5% vastavalt erlotiniibi ja platseebo grupis. Keskmine üldine elulemus oli erlotiniibi grupis 6,7 kuud (95% usaldusvahemik [CI], 5,5...7,8 kuud) ja platseebo grupis 4,7 kuud (95% CI, 4,1...6,3 kuud).

Mõju üldisele elulemusele uuriti enamiku patsientide alamrühmade lõikes. Erlotiniibi mõju üldisele elulemusele oli sarnane patsientidel, kelle uuringueelne ECOG PS oli 2…3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6...1,0) või 0…1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6...0,9), meestel (HR = 0,76; 95% CI 0,6...0,9) või naistel (HR = 0,80; 95% CI 0,6...1,1), patsientidel alla 65 eluaasta (HR = 0,75; 95% CI 0,6...0,9) või vanematel patsientidel (HR = 0,79; 95% CI 0,6...1,0), patsientidel, kes olid saanud eelnevalt ühe ravikuuri (HR = 0,76; 95% CI 0,6...1,0) või rohkem kui ühe eelneva ravikuuri (HR = 0,75; 95% CI 0,6...1,0), valge rassi (HR = 0,79, 95% CI 0,6...1,0) või Aasia päritolu patsientidel (HR = 0,61; 95% CI 0,4...1,0), adenokartsinoomiga patsientidel (HR = 0,71; 95% CI 0,6...0,9) või lamerakk-kartsinoomiga patsientidel (HR = 0,67; 95% CI 0,5...0,9), kuid mitte teiste histoloogiatega patsientidel (HR = 1,04; 95% CI 0,7...1,5), haiguse IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (HR = 0,92; 95% CI 0,7...1,2) või väiksema kui IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (HR = 0,65; 95% CI 0,5...0,8). Patsientidel, kes ei

olnud kunagi suitsetanud, oli erlotiniibist palju suurem kasu (elulemuse HR = 0,42; 95% CI 0,28...0,64) võrrelduna praeguste või endiste suitsetajatega (HR = 0,87; 95% CI 0,71...1,05). 45% teadaoleva EGFR-ekspressiooni staatusega patsientide seas oli riskitiheduste suhe 0,68 (95% CI 0,49...0,94) EGRF-positiivsete tuumorite ja 0,93 (95% CI 0,63...1,36) EGRF-negatiivsete tuumoritega patsientidel (defineeritud IHC abil, kasutades EGFR pharmDx testikomplekti ja defineerides EGFR- negatiivsena juhul kui värvub vähem kui 10% kasvajarakke). Ülejäänud 55%-l teadmata EGFR- ekspressiooni staatusega patsientidel oli riskitiheduste suhe 0,77 (95% CI 0,61...0,98).

Keskmine progressioonivaba elulemus oli erlotiniibi grupis 9,7 nädalat (95% CI 8,4...12,4 nädalat) ja platseebo grupis 8,0 nädalat (95% CI 7,9...8,1 nädalat).

Objektiivne ravivastuse sagedus RECIST-i järgi oli erlotiniibi grupis 8,9% (95% CI 6,4...12,0%). Esimest 330 patsienti hinnati tsentraalselt (ravivastuse sagedus 6,2%); 401 patsienti hindas uurija (ravivastuse sagedus 11,2%). Keskmine ravivastuse kestus oli 34,3 nädalat, jäädes vahemikku 9,7 ja 57,6+ nädalat. Patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse või haiguse stabilisatsiooni, oli 44,0% ja 27,5% vastavalt erlotiniibi ja platseebo grupis (p = 0,004).

Erlotiniibi elulemust pikendavat toimet täheldati ka patsientidel, kes ei saavutanud objektiivset kasvaja ravivastust (RECIST-i järgi). Seda tõendas surma riskitiheduste suhe 0,82 (95% CI, 0,68...0,99) patsientide seas, kelle parim ravivastus oli stabiilne haigus või haiguse progresseerumine.

Erlotiniib viis sümptomite vähenemiseni, pikendades platseeboga võrreldes oluliselt aega köha, hingelduse ja valu süvenemiseni.

Topeltpimedas randomiseeritud III faasi uuringus (MO22162, CURRENTS) võrreldi erlotiniibi kahte annust (300 mg vs. 150 mg) hetkel suitsetavate patsientide puhul (keskmiselt 38 pakki aastas) lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga teises ravireas pärast keemiaravi ebaõnnestumist; tulemused ei näidanud, et erlotiniibi 300 mg annuse mõju progressioonivabale elulemusele oleks soovitatavast annusest efektiivsem (vastavalt 7,00 vs. 6,86 nädalat).

Tulemused kõigi teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas olid kooskõlas esmase tulemusnäitajaga ning patsientide vahel, keda raviti erlotiniibi annustega 300 mg ja 150 mg ööpäevas, ei täheldatud erinevust üldise elulemuse (OS) osas (HR 1,03; 95% CI 0,80...1,32). Ohutusandmed olid 300 mg ja 150 mg annuse korral sarnased, siiski täheldati erlotiniibi suuremat annust saanud patsientidel lööbe, interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kõhulahtisuse esinemissageduse arvulist suurenemist. Uuringu CURRENTS andmetel ei leitud aktiivsetel suitsetajatel tõendeid erlotiniibi suurema 300 mg annuse mingi kasu kohta võrdluses soovitatava 150 mg annusega. Nimetatud uuringusse ei valitud patsiente sõltuvalt nende EGFR-i mutatsiooni staatusest. Vt lõigud 4.2, 4.4., 4.5 ja 5.2.

Pankreasevähk (erlotiniibi manustamine koos gemtsitabiiniga uuringus PA.3)

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis gemtsitabiiniga esmavaliku ravina hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid lokaalselt levinud, mitteopereeritava või metastaatilise pankreasevähiga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti saama erlotiniibi või platseebot üks kord ööpäevas pideva raviskeemi alusel koos gemtsitabiiniga i.v. (1000 mg/m2, 1. tsükkel – 8-nädalase tsükli päevad 1, 8, 15, 22, 29, 36 ja 43; 2. tsükkel ja järgnevad tsüklid – 4-nädalase tsükli päevad 1, 8 ja 15 [pankreasevähi raviks heakskiidetud annus ja manustamisskeem, vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte]). Erlotiniibi või platseebot manustati suu kaudu üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkeni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Patsientide uuringueelsed demograafilised ja haigust iseloomustavad tunnused olid sarnased kahes ravigrupis, kus manustati 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini või platseebot pluss gemtsitabiini,

välja arvatud naiste veidi suurem osakaal erlotiniibi/gemtsitabiini grupis võrreldes platseebo/gemtsitabiini grupiga:

Uuringueelne tunnus Erlotiniib Platseebo

Naised 51% 44%

Uuringueelne ECOG sooritusvõime (PS) = 0 31% 32% Uuringueelne ECOG sooritusvõime (PS) = 1 51% 51% Uuringueelne ECOG sooritusvõime (PS) = 2 17% 17% Metastaatiline haigus uuringueelselt 77% 76%

Elulemust hinnati ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis elulemuse järelandmete põhjal. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis (metastaatilise ja lokaalselt levinud haigusega patsientide grupi tulemused on saadud uurivast alagrupi analüüsist).

Tulemus Erlotiniib Platseebo Δ Δ CI HR HR CI P-väärtus (kuud) (kuud) (kuud) Üldise 6,4 6,0 0,41 -0,54…1,64 elulemuse mediaan 0,82 0,69…0,98 0,028 Keskmine 8,8 7,6 1,16 -0,05…2,34 üldine elulemus Üldise 5,9 5,1 0,87 -0,26…1,56 elulemuse mediaan 0,80 0,66…0,98 0,029 Keskmine 8,1 6,7 1,43 0,17…2,66 üldine elulemus Üldise 8,5 8,2 0,36 -2,43…2,96 elulemuse mediaan 0,93 0,65…1,35 0,713 Keskmine 10,7 10,5 0,19 -2,43…2,69 üldine elulemus

Post-hoc analüüsi põhjal võivad erlotiniibi ravist suuremat kasu saada patsiendid, kellel on uuringueelselt hea kliiniline seisund (madal valutugevus, hea elukvaliteet ja hea PS). Kasu ilmneb peamiselt madala valutugevuse skoori tõttu.

Post-hoc analüüsi põhjal oli erlotiniibiga ravitud patsientidel, kellel tekkis lööve, pikem üldine elulemus võrreldes patsientidega, kellel löövet ei tekkinud (keskmine üldine elulemus 7,2 kuud vs. 5 kuud, HR = 0,61). 90%-l erlotiniibiga ravitud patsientidest tekkis lööve esimese 44 päeva jooksul. Keskmine aeg lööbe tekkeni oli 10 päeva.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama erlotiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Erlotiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 4 tundi pärast suukaudset manustamist. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus saadi absoluutse biosaadavuse väärtuseks 59%. Toit võib suurendada ravimi ekspositsiooni pärast suukaudse annuse manustamist.

Jaotumine Erlotiniibi keskmine jaotusruumala on 232 l ja ravim jaotub inimeste kasvajakoesse. 4 patsiendi (3 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 1 kõrivähiga patsient) osalusega uuringus, kus manustati erlotiniibi 150 mg ööpäevastes suukaudsetes annustes, oli 9. päeval võetud kasvajaproovides erlotiniibi kontsentratsioon keskmiselt 1185 ng/g koe kohta. See vastas üldisele keskmisele 63% (vahemik 5...161%) püsikontsentratsiooni faasis täheldatud maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Esmaseid aktiivseid metaboliite leidus kasvajas keskmises kontsentratsioonis 160 ng/g koe kohta, mis vastas üldisele keskmisele 113% (vahemik 88...130%) püsikontsentratsiooni faasi maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Erlotiniib seondub seerumi albumiiniga ja alfa-1 happe glükoproteiiniga (alpha-1 acid glycoprotein, AAG). Biotransformatsioon

Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja 1B1 kaudu kasvajakoes.

Kindlaks on tehtud kolm peamist metabolismi rada: 1) ühe või mõlema kõrvalahela O- demetüleerumine, millele järgneb oksüdatsioon karboksüülhapeteks; 2) atsetüleenrühma oksüdatsioon, millele järgneb hüdrolüüs arüülkarboksüülhappeks ja 3) fenüül-atsetüleenrühma aromaatne hüdroksüleerumine. Mittekliinilistes in vitro testides ja in vivo kasvajamudelites oli erlotiniibi põhimetaboliitidel OSI-420 ja OSI-413, mis tekivad kummagi kõrvalahela O-demetüleerumisel, võrreldav toime erlotiniibiga. Nende sisaldus plasmas on < 10% erlotiniibi sisaldusest ja neil on erlotiniibiga sarnane farmakokineetika.

Eritumine Erlotiniib eritub peamiselt roojaga (> 90%) metaboliitide kujul. Neerude kaudu eritub vaid väike kogus (ligikaudu 9%) suukaudsest annusest. Muutumatul kujul eritub alla 2% suukaudselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs erlotiniibi monoteraapiat saanud 591 patsiendil näitab, et keskmine kliirens on 4,47 l/tunnis ja keskmine poolväärtusaeg 36,2 tundi. Seega on püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsiooni saabumise aeg arvatavasti ligikaudu 7...8 päeva.

Farmakokineetika erigruppides Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud kliiniliselt olulist seost prognoositud kliirensi ning patsiendi vanuse, kehakaalu, soo ja etnilise kuuluvuse vahel. Patsiendi faktorid, mis olid korrelatsioonis erlotiniibi farmakokineetikaga, olid seerumi üldbilirubiin, AAG ja suitsetamine. Suuremat seerumi üldbilirubiini sisaldust ja AAG kontsentratsiooni seostati erlotiniibi vähenenud kliirensiga. Nende erinevuste kliiniline tähtsus on teadmata. Samas oli suitsetajatel suurenenud erlotiniibi kliirens. See leidis kinnitust farmakokineetilises uuringus, mis viidi läbi mittesuitsetavatel ja suitsetavatel tervetel uuritavatel, kes said erlotiniibi ühekordse 150 mg suukaudse annuse. C geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 1056 ng/ml ja suitsetajatel 689 ng/ml; suitsetajate ja mittesuitsetajate keskmine suhe oli 65,2% (95% CI: 44,3...95,9; p = 0,031). AUC geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 18726 ng•h/ml ja suitsetajatel 6718 ng•h/ml; keskmine suhe 35,9% (95% CI: 23,7...54,3; p < 0,0001). C geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 288 ng/ml ja suitsetajatel 34,8 ng/ml; keskmine suhe 12,1% (95% CI: 4,82...30,2; p = 0,0001). Keskses III faasi mitteväikerakk-kopsuvähi uuringus saavutasid suitsetajad erlotiniibi püsikontsentratsiooni faasi minimaalse plasmakontsentratsiooni 0,65 µg/ml (n = 16), mis oli ligikaudu kaks korda väiksem kui endistel suitsetajatel või patsientidel, kes ei ole kunagi suitsetanud (1,28 µg/ml, n = 108). Selle toimega kaasnes erlotiniibi plasma kliirensi 24% suurenemine. I faasi annuse järk-järgulise suurendamise uuringus suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel näitasid püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetilised analüüsid erlotiniibi ekspositsiooni annusega proportsionaalset suurenemist, kui erlotiniibi annust suurendati 150 mg-lt kuni maksimaalse talutava annuseni 300 mg. Selles uuringus oli suitsetajatel püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon 300 mg annuse kasutamisel 1,22 µg/ml (n = 17). Vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1. Farmakokineetiliste uuringute tulemuste põhjal tuleb suitsetajatele soovitada, et nad loobuksid ravi ajal erlotiniibiga suitsetamisest, kuna vastasel korral võib väheneda ravimi plasmakontsentratsioon. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib opioidi toimel ravimi plasmakontsentratsioon suureneda ligikaudu 11%. Viidi läbi teine populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis ühendas endas erlotiniibi andmeid 204 pankreasevähiga patsiendilt, kes said erlotiniibi koos gemtsitabiiniga. See analüüs näitas, et erlotiniibi kliirensit mõjutavad ühismuutujad olid pankreasevähi uuringu patsientidel väga sarnased nendega, mida täheldati eelnevas monoteraapia farmakokineetilises analüüsis. Ei tehtud kindlaks uute ühismuutujate toimeid. Gemtsitabiini samaaegsel manustamisel puudus mõju erlotiniibi plasma kliirensile. Lapsed Lastega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Eakad Eakate patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustus Erlotiniib metaboliseerub põhiliselt maksas. Soliidtuumorite ja mõõduka maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh’ skoor 7...9) patsientidel olid erlotiniibi geomeetriline keskmine AUC ja C vastavalt 27 000 ng•h/ml ja 805 ng/ml võrreldes väärtustega 29 300 ng•h/ml ja 1090 ng/ml adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, sealhulgas primaarse maksavähi või maksametastaasidega patsientidel. Kuigi mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel oli C statistiliselt oluliselt väiksem, ei loeta seda erinevust kliiniliselt oluliseks. Puuduvad andmed raske maksafunktsiooni häire mõju kohta erlotiniibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli üldbilirubiini suurenenud sisaldus seerumis seotud erlotiniibi aeglasema kliirensiga. Neerukahjustus Erlotiniib ja selle metaboliidid ei eritu oluliselt neerude kaudu, kuna uriiniga eritub alla 9% ühekordselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud kliiniliselt olulist seost erlotiniibi kliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel, kuid puuduvad andmed patsientide kohta kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalise manustamise toimed, mida täheldati vähemalt ühel loomaliigil või uuringus, olid toime sarvkestale (atroofia, haavandid), nahale (follikulaarne degeneratsioon ja põletik, punetus ja alopeetsia), munasarjadele (atroofia), maksale (maksanekroos), neerudele (papillinekroos ja neerutorukeste laienemine) ning seedetraktile (aeglustunud mao tühjenemine ja kõhulahtisus). Punaste vereliblede parameetrid vähenesid ja valgeliblede (peamiselt neutrofiilide) arv suurenes. Täheldati maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse raviga seotud suurenemist. Neid leide täheldati kontsentratsioonide puhul, mis olid tunduvalt väiksemad kliiniliselt saavutatavatest kontsentratsioonidest.

Toimemehhanismi põhjal on erlotiniib potentsiaalne teratogeen. Andmed reproduktsioonitoksilisuse uuringutest, kus rottidele ja küülikutele manustati maksimaalsele talutavale annusele lähedasi ja/või emasloomale toksilisi annuseid, näitasid reproduktiivseid (embrüotoksilisus rottidel, embrüo resorptsioon ja fetotoksilisus küülikutel) ning arenguhäireid (poegade kasvu aeglustumine ja elulemuse vähenemine rottidel), samas ei ilmnenud teratogeenset toimet ega mõju viljakusele. Neid leide täheldati kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul. Tavalistes genotoksilisuse uuringutes saadi erlotiniibi testimisel negatiivne vastus. Erlotiniibi 2-aastastes kartsinogeensusuuringutes, mis viidi läbi rottide ja hiirtega, saadi negatiivsed tulemused kuni ekspositsiooni väärtusteni, mis olid suuremad inimesel saavutatavast terapeutilisest ekspositsioonist (vastavalt kuni 2 ja 10 korda suuremad C ja/või AUC põhjal). Pärast UV-kiiritust täheldati rottidel kerget fototoksilist nahareaktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat tüüp A Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1 : 1) tüüp A Naatriumvesinikkarbonaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused