Emselex

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 7,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 7,5 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Valge ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühele küljele on pressitud “DF” ja teisele “7.5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uriinipidamatuse ja/või sagenenud urineerimise ning uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse

põie sündroomiga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Soovitatav algannus on 7,5 mg ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb hinnata ravivastust. Kui

sellest annusest ei piisa sümptomite leevendamiseks, võib vastavalt individuaalsele ravivastusele

annust suurendada kuni 15 mg-ni ööpäevas.

Eakad patsiendid (³65 eluaasta)

Soovitatav algannus eakatele on 7,5 mg ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb hinnata selle ohutust

ja efektiivsust. Kui sellest annusest ei piisa sümptomite leevendamiseks, võib rahuldava talutavuse

korral ravimi annust suurendada kuni 15 mg-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed

Emselex’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18-eluaasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate

andmete tõttu.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Selle patsiendigrupi ravisse tuleb

siiski suhtuda ettevaatlikkusega (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child Pugh’ A) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellel patsientide

grupil võib esineda ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh’ B) patsientidele võib ravimit määrata vaid siis kui eeldatav

kasu ületab võimaliku kahju ning ravimi annus ei tohiks ületada 7,5 mg päevas (vt lõik 5.2). Emselex

on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child Pugh C) patsientidel (vt lõik 4.3).

3

Patsiendid, kes kasutavad aineid, mis võivad inhibeerida CYP2D6 või kes kasutavad mõõdukaid

CYP3A4 inhibiitoreid

Patsientidel, kes kasutavad aineid, mis võivad inhibeerida CYP2D6, nagu paroksetiin, terbinafiin,

kinidiin ja tsimetidiin, tuleb ravi alustada annusega 7,5 mg. Kui ravim on hästi talutav, võib parema

ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini päevas. Annuse suurendamisse

tuleb suhtuda ettevaatusega.

Patsientidel, kes kasutavad mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid nagu flukonasool, greibimahl ja

erütromütsiin, tuleb ravi alustada annusega 7,5 mg. Kui ravim on hästi talutav, võib parema

ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini päevas. Annuse suurendamisse

tuleb suhtuda ettevaatusega.

Manustamisviis

Emselex on suukaudseks manustamiseks. Tablette võetakse kord päevas koos vedelikuga. Ravimit

võib manustada söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult. Tabletid tuleb neelata tervelt, neid ei tohi

närida, poolitada ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Emselex on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Uriinipeetus.

- Mao tühjenemise häired.

- Ravile allumatu kitsanurga glaukoom.

- Myasthenia gravis.

- Raske maksapuudulikkus (Child Pugh’ C).

- Raskekujuline haavandiline koliit.

- Toksiline megakoolon.

- Samaaegne CYP3A4 inhibiitorite kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Emselex’i peab ettevaatusega manustama patsientidele, kellel esineb autonoomne neuropaatia,

hiaatuse song, kliiniliselt oluline põiest väljavoolutee sulgus, uriinipeetuse oht, tugev kõhukinnisus

või seedetrakti obstruktiivne haigus, näiteks pülooruse stenoos.

Emselex’i peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kes saavad ravi kitsanurga glaukoomi tõttu (vt

lõik 4.3).

Sagedase urineerimise muud võimalikud põhjused (südamepuudulikkus, neeruhaigus) tuleb välja

selgitada enne Emselex’iga ravi alustamist. Kuseteede infektsiooni korral tuleb alustada lisaks ka

antibakteriaalset ravi.

Ettevaatusega tuleb Emselex’i kasutada patsientidel vähenenud gastrointestinaalse motoorika ja

gastroösofageaalse refluksi korral ja/või patsientidel, kes tarvitavad samaaegselt ösofagiidi ägenemist

soodustada võivaid ravimeid (näiteks bisfosfonaadid).

Ravimi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud detruusorlihase neurogeense liigaktiivsusega patsientidel.

Ettevaatusega tuleb kasutada antimuskariinikume patsientidel, kellel esineb eelnev südamehaigus.

Nagu ka teiste antimuskariinikumide puhul, tuleb patsiente juhendada Emselex’i ravi katkestama ja

koheselt arsti poole pöörduma, kui neil esineb keele või kõri-neeluturse või hingamisraskus (vt lõik

4.8).

4

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toime darifenatsiinile

Darifenatsiini metabolismi vahendavad põhiliselt tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP3A4.

Seetõttu võivad nende ensüümide inhibiitorid suurendada darifenatsiini ekspositsiooni.

CYP2D6 inhibiitorid

CYP2D6 inhibeerivaid aineid (nagu paroksetiin, terbinafiin, tsimetidiin ja kinidiin) kasutavatele

patsientidele on soovitatav algannus 7,5 mg päevas. Kui ravim on hästi talutav, võib parema

ravitulemuse saavutamiseks annust suurendada kuni 15 milligrammini päevas. Samaaegne CYP2D6

inhibeerivate omadustega ravimite kasutamine võib suurendada ekspositsiooni (näiteks 33% 20 mg

paroksetiini kasutamisel koos 30 mg darifenatsiiniga).

CYP3A4 inhibiitorid

Darifenatsiini ei tohi kasutada koos CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.3), nagu proteaasi inhibiitorid

(näiteks ritonaviir), ketokonasool ja itrakonasool. Vältida tuleb ka võimalikke P-glükoproteiini

inhibiitorite nagu tsüklosporiin ja verapamiil kasutamist. Darifenatsiini 7,5 mg annuse samaaegne

kasutamine koos CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 400 mg annusega põhjustas püsikontsentratsiooni

faasis darifenatsiini 5 kordse AUC suurenemise. Aeglastel metaboliseerijatel suurenes darifenatsiini

ekspositsioon ligikaudu 10 korda. Kuna CYP3A4 mõju on olulisem darifenatsiini suuremate annuste

manustamisel, võib oletada et ketokonasooli ja 15 mg darifenatsiini kombinatsiooni kasutamisel on

see toime väljendunud suurema ulatusega.

Mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, flukonasool

ja greibimahl) koosmanustamisel on darifenatsiini soovitatav algannus 7,5 mg päevas. Kui ravim on

hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini

päevas. Darifenatsiini 30 mg annuse manustamisel üks kord päevas olid kiiretel metaboliseerijatel

AUC24 ja Cmax vastavalt 95% ja 128% suuremad kui seda manustati koos mõõduka CYP3A4

inhibiitori erütromütsiiniga võrrelduna ainult darifenatsiini kasutamisega.

Ensüümi indutseerijad

CYP3A4 indutseerivad ained, nagu rifampitsiin, karbamasepiin, barbituraadid ja naistepuna

(Hypericum perforatum), võivad vähendada darifenatsiini plasmakontsentratsiooni.

Darifenatsiini toime teistele ravimpreparaatidele

CYP2D6 substraadid

Darifenatsiin on ensüümi CYP2D6 mõõdukas inhibiitor. Ettevaatus on vajalik darifenatsiini

kasutamisel koos ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja millel

on kitsas terapeutiline ulatus, nagu näiteks flekainiid, tioridasiin või tritsüklilised antidepressandid

(näiteks imipramiin). Darifenatsiini toime CYP2D6 substraatide metabolismile on kliiniliselt oluline

reeglina CYP2D6 substraatide puhul kui nende annust tiitritakse individuaalselt.

CYP3A4 substraadid

Ravi darifenatsiiniga põhjustab CYP3A4 substraadi midasolaami ekspositsiooni mõõduka

suurenemise. Kuid olemasolevad andmed ei näita, et darifenatsiin muudaks midasolaami kliirensit või

biosaadavust. Seetõttu võib järeldada, et darifenatsiini manustamine ei muuda CYP3A4 substraatide

farmakokineetikat in vivo. Midasolaamiga koostoimel puudub kliiniline tähtsus ja seetõttu ei ole vaja

CYP3A4 substraatide annust muuta.

Varfariin

Varfariini kasutamisel tuleb jätkata tavalist protrombiiniaja jälgimist. Manustamisel koos

darifenatsiiniga varfariini toime protrombiiniajale ei muutunud.

5

Digoksiin

Digoksiini kasutamisel tuleb selle sisaldust jälgida nii darifenatsiiniga ravi alustamisel kui ka

lõpetamisel, samuti darifenatsiini annuse muutmisel. Darifenatsiini (30 mg üks kord päevas, mis on

kaks korda suurem soovitatavast ööpäevasest annusest) manustamine koos digoksiiniga

püsikontsentratsiooni faasis viis digoksiini ekspositsiooni vähese suurenemiseni (AUC: 16% ja

Cmax: 20%). Digoksiini ekspositsiooni suurenemine võib olla põhjustatud darifenatsiini ja digoksiini

konkurentsist P-glükoproteiinile. Välistada ei saa ka teisi transporteritega seotud koostoimeid.

Kolinoblokeerivad ained

Nagu ka teiste kolinoblokeerivate omadustega ainete puhul, võib ka kolinoblokeerivate ravimite nagu

oksbutüniin, tolterodiin ja flavoksaat samaaegsel kasutamisel suureneda kõrvaltoimete

esinemissagedus. Parkinsonismivastaste ravimite ja tritsükliliste antidepressantide antikoliinergilised

toimed võivad potentseeruda nende kasutamisel koos selliste ravimitega. Täiendavaid uuringuid

selgitamaks koostoimeid parkinsonismivastaste ravimite ning tritsükliliste antidepressantidega ei ole

läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Darifenatsiini kasutamise kohta fertiilses eas inimestel puuduvad andmed. Darifenatsiinil puudus

mõju emaste või isaste rottide fertiilsusele ja mõlema sugupoole rottide ja koerte

reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Fertiilses eas naisi peab tevitama andmete puudumisest ja

Emselex’i võib kasutada ainult peale individuaalsete riskide ja kasude kaalumist.

Rasedus

Darifenatsiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet sünnitusele (vt lõik 5.3). Emselex’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Darifenatsiin eritub rottidel piima. Ei ole teada, kas darifenatsiin eritub rinnapiima. Riski imetatavale

vastsündinule ei saa välistada. Otsus, kas lõpetada imetamine või Emselex ravi imetamise ajal, peab

põhinema võimalike riskide ja kasude hindamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Emselex’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Nagu ka teiste kolinoblokaatorite korral võib ka Emselex’i kasutamisel esineda peapööritust ja

nägemise hägustumist, unetust ja unisust. Nende nähtude esinemisel ei tohiks patsiendid juhtida autot

või käsitseda mehhanisme. Emselex’i kasutamisel on neid kõrvaltoimeid täheldatud harva.

4.8 Kõrvaltoimed

Kooskõlas ravimi farmakoloogilise toimega olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed suukuivus

(20,2% ja 35% vastavalt 7,5 mg ja 15 mg annuse, 18,7% pärast paindlikku annuse tiitrimist ja.

8%...9% platseebo puhul) ja kõhukinnisus (14,8% ja 21% vastavalt 7,5 mg ja 15 mg annuse vs. 5,4%

platseebo puhul, 20,9% pärast paindlikku annuse tiitrimist ja 5,4%...7,9% platseebo puhul). Tavaliselt

sõltuvad antikoliinergilised toimed kasutatavast annusest.

Nende kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi vähe patsiente (suukuivus: 0% ja 0,9% ja kõhukinnisus:

0,6%...2,2% sõltuvalt darifenatsiini annusest ning platseebo korral suukuivuse ja kõhukinnisuse tõttu

vastavalt 0% ja 0,3%).

6

Tabel 1: Emselex 7,5 mg ja 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kõrvaltoimed

Esinemissagedused: väga sage (³1/10), sage (³1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (³1/1000 kuni <1/100),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt Kuseteedeinfektsioon

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt Unetus, mõtlemishäired

Närvisüsteemi häired

Sage Peavalu

Aeg-ajalt Pearinglus, maitsetundlikkuse muutused, unisus

Silma kahjustused

Sage Silmade kuivus

Aeg-ajalt Nägemishäired, sh hägune nägemine

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage Ninakuivus

Aeg-ajalt Hingeldus, köha, riniit

Seedetrakti häired

Väga sage Kõhukinnisus, suukuivus

Sage Kõhuvalu, iivelus, düspepsia

Aeg-ajalt Kõhupuhitus, kõhulahtisus, haavandiline stomatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt Lööve, kuiv nahk, sügelus, higistamine

Teadmata Angioödeem

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt Uriinipeetus, kuseteede häire, põievalu

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt Impotentsus, vaginiit

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Perifeersed tursed, asteenia, näoturse, tursed

Uuringud

Aeg-ajalt Suurenenud aspartaataminotransferaasi tase,

suurenenud alaniinaminotransferaasi tase

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Aeg-ajalt Vigastus

Eelnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati kesksetes kliinilistes uuringutes Emselex

7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamisel. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või keskmise raskusega ning

nende tõttu ei olnud suurel osal patsientidest vaja ravi katkestada.

Ravi Emselex’iga võib maskeerida sapihaiguste sümptomid. Siiski ei täheldatud sapiteedega seotud

kõrvaltoimete esinemises seoseid darifenatsiiniga ravitud patsientide ja vanuse suurenemise vahel.

Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus vähenes

kuni 6-kuulise raviperioodi jooksul. Samasugust vähenemist täheldati ka ravi katkestamise osas.

7

Turustamisjärgne kogemus

Järgnevatest ülemaailmsetest turustamisjärgsetest kõrvaltoimete juhtudest on teatatud seoses

darifenatsiini kasutusega: üldised ülitundlikkusreaktsioonid, kaasa arvatud angioödeem, depressiivne

meeleolu/meeleolu kõikumised, hallutsinatsioonid. Kuna need spontaanselt raporteeritud

kõrvaltoimed pärinevad ülemaailmsetest kõrvaltoimete kogemustest, siis kasutatavatest andmetest ei

ole kõrvaltoimete sagedus teda.

4.9 Üleannustamine

Emselex’i on manustatud kliinilistes uuringutes annustes kuni 75 mg (viiekordne terapeutiline annus).

Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid suukuivus, kõhukinnisus, peavalu, kõhulahtisus ja

ninakuivus. Samas võib darifenatsiini liigne annus viia raskete antikoliinergiliste toimete tekkeni ning

neid tuleb vastavalt ravida. Ravi peab olema suunatud antikoliinergiliste sümptomite vähendamisele

ning toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Neid sümptomeid võib aidata vähendada selliste

ainete nagu füsostigmiin kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Kuseteedesse spasmolüütiliselt toimivad ained, ATC-kood: G04BD10

Darifenatsiin on in vitro selektiivne M3-kolinoretseptorite blokaator (M3 SRA). M3 on nende

retseptorite põhiline alatüüp ning kontrollib põielihaste kontraktsioone. Pole teada, kas selektiivsus

M3 retseptoritele omab kliinilist tähendust üliaktiivse põie sündroomi ravis.

Darifenatsiiniga läbiviidud tsüstomeetrilistes uuringutes põielihaste tahtmatute kontraktsioonidega

patsientidel ilmnes darifenatsiinravi järgselt suurenenud põiemaht, ebastabiilsete kontraktsioonide

suurenenud lävimaht ja detruusorlihase ebastabiilsete kontraktsioonide sageduse vähenemine.

Ravi Emselex annustega 7,5 mg või 15 mg ööpäevas on üliaktiivse põie sümptomitega meestel ja

naistel uuritud neljas topeltpimedas, faas III, randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus. Nagu

selgub allolevast tabelist 2, näitas kolme uuringu koondanalüüs statistiliselt olulist tulemusväljundi

paranemist; võrrelduna platseeboga vähenes Emselex’i annuste 7,5 mg kui ka 15 mg kasutamisel

inkontinentsiepisoodide arv.

Tabel 2: koondanalüüs kolmest faas III uuringust Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg fikseeritud annuste

kasutamisel

Annus N Inkontinentsiepisoodide arv nädalas 95% CI P väärtus2

Algväärtus

(keskmine)

Nädal 12

(keskmine)

Muutus

algväärtusest

(keskmine)

Erinevus

platseebost1

(keskmine)

Emselex 7,5 mg

üks kord päevas

335 16,0 4,9 -8,8 (-68%) -2,0 (-3,6, -

0,7)

0,004

Platseebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54%) -- -- --

Emselex 15 mg üks

kord päevas

330 16,9 4,1 -10,6 (-77%) -3,2 (-4,5, -

2,0)

<0,001

Platseebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58%) -- -- --

1 Hodges Lehmann’i hinnang: keskmine erinevus platseebost võrrelduna muutusega algväärtusest

2 Stratified Wilcoxon’i test, erinevus platseebost.

8

Emselex’i annused 7,5 mg ja 15 mg vähendasid oluliselt nii uriinipakitsuste raskust kui ka arvu,

samuti liigsagedast urineerimist. Võrrelduna algväärtusega suurenes samal ajal oluliselt keskmine

ühekorraga väljutatud uriini hulk.

Platseeboga võrreldes seostati Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamist statistiliselt ja

kliiniliselt olulise paranemisega mõnede elukvaliteedi erinevate näitajate osas vastavalt Kings Health

Questionnaire’le, nagu uriinipidamatuse mõju, tegevuse piiratus, sotsiaalsed piirangud ja hinnang

haiguse raskusele.

Uriinipidamatuse episoodide arvu keskmine vähenemine võrreldes algväärtusega oli nii meestel kui ka

naistel ligilähedane nii annuste 7,5 mg kui ka 15 mg kasutamisel. Võrrelduna platseeboga oli meestel

nii absoluutne kui ka protsendiline uriinipidamatuse episoodide arvu vähenemine väiksem kui naistel.

Darifenatsiini annuste 15 mg ja 75 mg mõju QT intervalli pikenemisele jälgiti uuringus milles osales

179 tervet täiskasvanut (44% mehed, 56% naised) vanuses 18 kuni 65 aastat 6 päeva jooksul (kuni

püsikontsentratsiooni saavutamiseni). Darifenatsiini terapeutiliste ja sellest suuremate annuste

kasutamisel ei täheldatud QT/QTc intervalli pikenemist algväärtusest võrrelduna platseeboga

darifenatsiini maksimaalse ekspositsiooni korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darifenatsiini metaboliseerivad CYP3A4 ja CYP2D6. Geneetiliste erinevuste tõttu on umbes 7%

valge nahavärviga inimestest CYP2D6 ensüümi puudulikkus ning neid nimetatakse aeglasteks

metaboliseerijateks. Mõnel protsendil populatsioonist on ensüümi CYP2D6 tase suurenenud (ülikiired

metaboliseerijad). Alltoodud informatsioon kehtib CYP2D6 normaalse aktiivsusega isikute kohta

(kiired metaboliseerijad), kui ei ole märgitud teisiti.

Imendumine

Darifenatsiin imendub ulatuslikult esmasel maksapassaažil ning seetõttu on biosaadavus

püsikontsentratsiooni faasis umbes 15% ja 19% vastavalt päevaste annuste 7,5 mg või 15 mg

manustamisel. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 7 tundi pärast toimeainet

prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist ning püsikontsentratsioon plasmas saabub

kuuendaks ravipäevaks. Püsikontsentratsiooni faasis on darifenatsiini maksimaalse ja minimaalse

plasmakontsentratsiooni vaheline erinevus väike (PTF: 0,87 annuse 7,5 mg ja 0,76 annuse 15 mg

korral), mis tagab terapeutilise plasmakontsentratsiooni püsimise kogu manustamisintervalli jooksul.

Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide korduval manustamisel ei mõjuta toit darifenatsiini

farmakokineetikat.

Jaotumine

Darifenatsiin on lipofiilne alus ja selle seonduvus plasmavalkudega (põhiliselt alfa-1-happe

glükoproteiiniga) on 98%. Püsikontsentratsiooni faasis on jaotusruumala (Vss) 163 liitrit.

Metabolism

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub darifenatsiin ulatuslikult maksas.

Darifenatsiini peamisteks metaboliseerijateks on tsütokroom CYP3A4 ja CYP2D6 maksas ning

CYP3A4 sooleseinas. Kolm põhilist metabolismi teed on järgmised:

dihüdrobensofuraaniringi monohüdroksüleerimine;

dihüdrobensofuraaniringi avamine;

pürrolidiinlämmastiku N-dealküleerimine.

Hüdroksüleerimise ja N-dealküleerimise produktid on põhilised tsirkuleerivad metaboliidid, kuid need

ei oma märkimisväärselt darifenatsiini üldist kliinilist toimet.

Ensüümi CYP2D6 küllastumise tõttu on püsikontsentratsiooni faasis darifenatsiini farmakokineetika

annusest sõltuv.

9

Darifenatsiini annuse kahekordistamine annuselt 7,5 mg kuni 15 mg viis ekspositsiooni suurenemiseni

150% võrra püsikontsentratsiooni faasis. See sõltuvus annusest võib olla tingitud CYP2D6

katalüüsitud metabolismi küllastumisest arvatavasti koos CYP3A4 poolt vahendatud sooleseina

metabolismi küllastumisega.

Eritumine

Tervetele vabatahtlikele 14C-darifenatsiini lahuse suukaudse manustamise järgselt oli ligikaudu 60%

radioaktiivsusest määratav uriinis ja 40% roojas. Vaid väike osa annusest eritus muutumatul kujul

darifenatsiinina (3%). Darifenatsiini kliirens on hinnanguliselt 40 liitrit/tunnis. Pärast kestvat

manustamist on darifenatsiini eritumise poolestusaeg ligikaudu 13...19 tundi.

Patsientide erirühmad

Sugu

Patsiendiandmete populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et darifenatsiini ekspositsioon oli

meestel 23% väiksem kui naistel (vt lõik. 5.1).

Eakad patsiendid

Faas III uuringutes osalenud 60…89 aastaste patsientide andmete populatsiooni farmakokineetika

analüüsist ilmnes kliirensi vähenemine vanuse suurenedes (19% aastakümne kohta, vt lõik 4.2).

Lapsed

Lastel ei ole darifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad

Aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel toimub darifenatsiini metabolism põhiliselt CYP3A4

vahendusel. Läbiviidud farmakokineetika uuringus oli aeglastel metaboliseerijatel

püsikontsentratsiooni faasis ekspositsioon 164% ja 99% kõrgem vastavalt üks kord päevas kasutatud

annustele 7,5 mg ja 15 mg. Faas III uuringute populatsiooni farmakokineetika andmete alusel oli

aeglastel metaboliseerijatel püsikontsentratsiooni faasis keskmine ekspositsiooni suurenemine siiski

66% võrrelduna kiirete metaboliseerijatega. Nende kahe populatsiooni ekspositsiooni väärtustes oli

täheldatav oluline kattumine (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus

Väikeses uuringus, kus erineva raskusega neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens vahemikus

10...136 ml/min) patsientidele (n=24) manustati 15 mg darifenatsiini üks kord ööpäevas kuni

püsikontsentratsiooni saavutamiseni, puudus seos neerufunktsiooni ja darifenatsiini kliirensi vahel (vt

lõik 4.2).

Maksapuudulikkus

Darifenatsiini farmakokineetikat uuriti kerge (Child Pugh’ A) või mõõduka (Child Pugh’ B)

maksafunktsiooni häirega patsientidel, kellele manustati 15 mg üks kord päevas kuni

püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Kerge maksafunktsiooni häire ei mõjutanud darifenatsiini

farmakokineetikat. Keskmine maksafunktsiooni häire mõjutas siiski darifenatsiini seondumist

valkudega. Mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel oli seondumata darifenatsiini ekspositsioon

4,7 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Puudus toime emaste ja isaste rottide

fertiilsusele suukaudsetes annustes kuni 50 mg/kg/päevas (78 kordne AUC0-24h plasma

kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes). Puudus toime mõlema

sugupoole koerte reproduktiivorganitele suukaudsetes annustes kuni 6 mg/kg/päevas 1 aasta jooksul

(82 kordne AUC0-24h plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes).

Darifenatsiin ei osutunud teratogeenseks rottidele annustes kuni 50 mg/kg/päevas ja jänestele

10

annustes kuni 30 mg/kg/päevas. Annustes 50 mg/kg/päevas (59 kordne AUC0-24h plasma

kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes) täheldati rottidel sakraalsete

ja sabalülide luustumise aeglustumist. Annustes 30 mg/kg/päevas (28 kordne AUC0-24h plasma

kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes) täheldati jänestel kahjulikku

toimet rasedusele ja loote tervisele (raseduse katkemiste tõus ja vähenenud elujõuliste loodete arv

raseduse kohta). Süsteemsetes annustes kuni 11 kordse AUC0-24h plasma kontsentratsiooni korral

maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes täheldati peri- ja postnataalsetes uuringutes

rottidega sünnitushäireid, emakasiseste surmade tõusu ja kahjulikku toimet postnataalsele arengule

(kehakaal ja areng).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba

Hüpromelloos

Magneesiumstearaat

Kilekate:

Polüetüleenglükool

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/CTFE/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium blistrid pakendites, mis sisaldavad

7, 14, 28, 49, 56 või 98 tabletti kokkuvolditavas karbis või hulgipakend, milles on

140 (10x14) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

11

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22.10.2004

Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 22.10.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel