Ebetrex 20mgml - süstelahus süstlis (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebetrex 20 mg/ml, süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 20 mg metotreksaati (21,94 mg dinaatriummetotreksaadina).

Üks süstel 0,375 ml süstelahusega sisaldab 7,5 mg metotreksaati. Üks süstel 0,5 ml süstelahusega sisaldab 10 mg metotreksaati. Üks süstel 0,625 ml süstelahusega sisaldab 12,5 mg metotreksaati.. Üks süstel 0,75 ml süstelahusega sisaldab 15 mg metotreksaati. Üks süstel 0,875 ml süstelahusega sisaldab 17,5 mg metotreksaati. Üks süstel 1 ml süstelahusega sisaldab 20 mg metotreksaati.

Üks süstel 1,125 ml süstelahusega sisaldab 22,5 mg metotreksaati. Üks süstel 1,25 ml süstelahusega sisaldab 25 mg metotreksaati. Üks süstel 1,375 ml süstelahusega sisaldab 27,5 mg metotreksaati. Üks süstel 1,5 ml süstelahusega sisaldab 30 mg metotreksaati.

INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml süstelahust sisaldab 0,18 mmol/ml naatriumi (4,13 mg/ml naatriumi).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Läbipaistev, kollane süstelahus.

KLIINILISED ANDMED

– Raske aktiivse juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitilised vormid, mis ei allu ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA).

– Ravile allumatu raskekujuline invaliidistav psoriaas, mis ei allu piisavalt teistele raviviisidele (nt fototeraapia, PUVA-ravi ja retinoidid) ning raske psoriaatiline artriit täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Hoiatus metotreksaadi annustamise kohta:

Reumaatiliste või nahahaiguste raviks tohib metotreksaati manustada ainult üks kord nädalas. Metotreksaadi vale annustamine võib põhjustada tõsiseid, sh surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Palun lugege tähelepanelikult seda ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku.

Ebetrexi võib määrata ainult ravimi iseärasusi ja toimemehhanismi tundev arst. Ebetrexi süstitakse üks kord nädalas.

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et seda ravimit manustatakse ainult üks kord nädalas. Soovitatav on määrata kindel nädalapäev „süstipäevaks”.

Annus reumatoidartriidiga patsientidel

Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, manustatuna subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Olenevalt haiguse aktiivsusest ja patsiendi taluvusest võib algannust suurendada. Üldjuhul ei tohi nädalane annus ületada 25 mg. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, kaasneb siiski toksilisuse oluline suurenemine, eelkõige luuüdi supressioon. Ravivastus tekib ligikaudu 4...8 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Annus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriidi vormide korral Soovitatav annus on 10…15 mg kehapinna m² kohta nädalas. Ebapiisava ravivastuse korral võib annust suurendada kuni 20 mg kehapinna m² kohta nädalas. Annuse suurendamisel on näidustatud sagedasem jälgimine.

Kuna lastel ja noorukitel on intravenoosse kasutamise kogemus piiratud, siis parenteraalne manustamine hõlmab subkutaanset ja intramuskulaarset manustamist.

JIA-ga patsiendid peaksid saama ravi reumatoloogia osakonnas, mis on spetsialiseerunud laste/noorukite ravile.

Lastel vanuses alla 3 aasta ei soovitata kasutada ebapiisavate andmete tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta selles populatsioonis.

Annus psoriasis vulgaris’e raskete vormidega ja psoriaatilise artriidiga patsientidel

Üks nädal enne ravi alustamist on soovitatav manustada parenteraalselt prooviannus 5…10 mg, et teha kindlaks idiosünkraatilised kõrvaltoimed. Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, manustatuna subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Annust tuleb vajadusel järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada metotreksaadi maksimumannust 25 mg nädalas. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas võib kaasneda märkimisväärne toksilisuse tõus, eriti luuüdi supressioon. Ravivastus tekib tavaliselt ligikaudu 2…6 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni. Annust võib suurendada vastavalt vajadusele, kuid ei tohi ületada maksimaalset soovitatud annust nädalas, mis on 25 mg. Kliiniliselt põhjendatud üksikjuhtudel võib annus suurem olla, kuid metotreksaadi maksimaalne annus nädalas ei tohi ületada 30 mg, sest toksilisus suureneb märkimisväärselt.

Neeru- ja maksakahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab Ebetrexi kasutama ettevaatlikult. Annust tuleb kohandada järgmiselt:

Olulise maksahaigusega patsientidele või seda varem põdenutele, eriti alkoholist tingituna, tohib metotreksaati manustada äärmise ettevaatusega või üldse mitte. Kui bilirubiini sisaldus on >5 mg/dl (85,5 mikromooli/l), on metotreksaat vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad

Peab kaaluma annuse vähendamist seoses maksa ja neerutalitluse ning folaadivarude ealise langusega.

Kasutamine kolmanda jaotusruumiga (pleuraefusioon, astsiit) patsientidel

Patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum, võib metotreksaadi poolväärtusaeg olla normist 4 korda pikem, mistõttu võib osutuda vajalikuks metotreksaadi annust vähendada või mõnikord manustamine katkestada (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Ravi kestus ja manustamisviis

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ebetrexi süstelahust võib manustada intramuskulaarselt, intravenoosselt või subkutaanselt (lastele ja noorukitele ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt).

Täiskasvanutele manustatakse ravim intravenoosselt boolussüstina. Vaata ka lõik 6.6.

Ravi kestuse määrab arst.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida.

Kasutada tohib ainult läbipaistvat, praktiliselt osakestevaba lahust.

Tuleb vältida naha ja limaskestade mistahes kontakti metotreksaadiga. Kokkupuute korral tuleb kahjustatud ala koheselt loputada rohke veega. Vt lõik 6.6.

Reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, raske psoriasis vulgaris’e ja psoriaatilise artriidi ravi Ebetrexiga on pikaajaline.

Reumatoidartriit

Ravivastus tekib ligikaudu 4...8 nädala pärast. Pärast ravi katkestamist võivad sümptomid uuesti tekkida.

Psoriasis vulgaris’e rasked vormid ja psoriaatiline artriit

Ravivastus tekib ligikaudu 2…6 nädala pärast. Sõltuvalt kliinilisest seisundist ja laboratoorsete näitude muutustest jätkatakse ravi või mitte.

Märkus:

Metotreksaadi varieeruva biosaadavuse tõttu suukaudsel manustamisel võib üleminekul suukaudselt manustamiselt parenteraalsele manustamisele osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

Võib kaaluda foolhappe või foliinhappe täiendavat manustamist vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Vastunäidustused

Ebetrex on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus metotreksaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• raske maksakahjustus, kui seerumi bilirubiinisisaldus on > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vt ka lõik 4.2);
• alkoholi kuritarvitamine;
• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või kui seerumi kreatiniini väärtused on üle 2 mg/dl (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4);
• ravieelne vereloomesüsteemi funktsiooni häire, nt luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või väljendunud aneemia;
• immuunpuudulikkus;
• tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, nt tuberkuloos ja HIV;
• stomatiit, suuõõne haavandid ja äge seedetrakti haavand;
• rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6);
• samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Patsiente tuleb selgelt teavitada, et ravimit manustatakse üks kord nädalas ja mitte iga päev. Ebaõige metotreksaadi kasutamine võib põhjustada raskeid, potentsiaalselt surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Tervishoiutöötajaid ja patsiente tuleb selgelt juhendada.

Eelkõige on teatatud surmaga lõppenud juhtudest just eakatel patsientidel, kui nädala annus on ekslikult manustatud ööpäevase annusena.

Tingituna võimalikust toksilisest toimest maksale, ei tohi ravi ajal metotreksaadiga patsiendile manustada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik, samuti tuleb vältida alkoholi tarvitamist või seda oluliselt vähendada (vt lõik 4.5).

Neerufunktsioon

Riskitegurite olemasolul, näiteks neerufunktsiooni kahjustuse ilmnemisel (seda ka juhul, kui see on piiripealne), ei ole mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegne kasutamine soovitatav (suurenenud toksilisuse võimaluse tõttu).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb ravi ajal metrotreksaadiga olla väga ettevaatlik ning metotreksaadi aeglustunud eritumise tõttu kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2).

Kuna metotreksaat eritub peamiselt neerude kaudu, võib neerufunktsiooni kahjustuse korral eeldada suuremaid plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada raskeid kõrvaltoimeid, näiteks neerufunktsiooni kahjustusest neerupuudulikkuseni. Samaaegsel manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega on teatatud rasketest kõrvaltoimetest, sealhulgas surmajuhtudest.

Ravi korral metotreksaadiga võib ilmneda neerufunktsiooni halvenemine, millega kaasneb teatud laboratoorsete parameetrite (seerumi kreatiniini-, uurea- ja kusihappesisaldus) väärtuste suurenemine.

Gastrointestinaalne toksilisus

Haigusseisundid, mille korral esineb dehüdratsioon (oksendamine, kõhulahtisus, stomatiit), võivad samuti suurendada metotreksaadi toksilisust tingituna selle suuremast sisaldusest vereplasmas. Sellistel juhtudel tuleb metotreksaadi kasutamine kuni vastavate sümptomite möödumiseni lõpetada.

Metotreksaat ja pleuraefusioon/astsiit

Patsientidel, kellel on tegemist vedeliku patoloogilise kogunemisega kehaõõntesse (nn kolmandasse vedelikuruumi), näiteks astsiidi või pleuraefusiooni korral, on metotreksaadi eritumisaeg vereplasmast pikenenud, mis võib kaasa tuua ootamatu toksilisuse.

Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb pleuraefusioon ja astsiit dreenida.

Eriti ettevaatlik tuleb olla insuliinsõltuva diabeediga patsientide ravimisel, samuti kopsufunktsiooni halvenemisega patsientide puhul.

Infektsioonid või immunoloogilised seisundid

Arvestades metotreksaadi võimalikku toimet immuunsüsteemile, võib metotreksaat vähendada vaktsineerimiste efektiivsust ja põhjustada immuunreaktsioonide hindamiseks kasutatavate testide valesid tulemusi.

Seetõttu tuleb metotreksaatravi saavatel patsientidel vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega. Metotreksaatravi saavate patsientide rõugetevastase vaktsineerimise järel on teatatud dissemineerunud lehmarõugete infektsioonist.

Metotreksaat on põhjustanud B-hepatiidi infektsiooni reaktiveerumist ja C-hepatiidi infektsiooni süvenemist, kusjuures mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga. Mõned B-hepatiidi reaktiveerumise juhud tekkisid pärast ravi lõpetamist metotreksaadiga. Et kliiniliselt hinnata olemasolevat makshaigust B-hepatiidi või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel, tuleb teha vastavad kliinilised ja laboratoorsed testid. Nende tulemuste põhjal võib metotreksaatravi olla mõnedele patsientidele sobimatu.

Inaktiivse kroonilise infektsiooni korral, nagu vöötohatis või tuberkuloos, tuleb nende võimalikku aktiveerumist silmas pidades olla eriti ettevaatlik.

Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid, sealhulgas Pneumocystis carinii pneumoonia, mis võib lõppeda surmaga.

Pulmonaalne toksilisus

Metotreksaatravi ajal tekkivad kopsudega seotud tüsistused, näiteks pleuraefusioon, alveoliit või pneumoniit, mille sümptomiteks võivad olla üldine halb enesetunne, kuiv ärritusköha, hingeldus (kuni hingelduseni rahuolekus), köha, valu rindkeres, palavik, hüpokseemia ja infiltraadid rindkere röntgeniuuringul, võivad viidata võimalikule ohtlikule kahjustusele ja lõppeda surmaga.

Metotreksaadi põhjustatud kopsuhaigus, näiteks pneumoniit, võib äkki tekkida igal ajal ravi vältel ja see ei taandunud alati täielikult. Samuti on sellest teatatud igasuguste annuste korral, sealhulgas ka väikeste annuste kasutamisel (7,5 mg nädalas).

Kui kahtlustatakse eelpool mainitud tüsistusi, tuleb ravi metotreksaadiga kohe lõpetada ning läbi viia diferentsiaaldiagnostika infektsioonidest (sealhulgas pneumoonia).

Peale selle on metotreksaadi kasutamisel reumatoloogilistel ja sellega seotud näidustustel teatatud kopsualveoolide verejooksu juhtudest. See võib olla seotud vaskuliidi ja muude kaasuvate haigustega. Kopsualveoolide verejooksu kahtlusel peab diagnoosi kinnitamiseks kohe tegema uuringud.

Toksilisus nahale

On täheldatud raskeid, mõnedel juhtudel surmaga lõppenud allergilisi nahareaktsioone, nagu Stevensi- Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs (Lyelli sündroom).

Kiiritusest tingitud dermatiit ja päikesepõletus võivad ravi ajal metotreksaadiga uuesti avalduda (nn kiirituse taastumise reaktsioon). UV-kiirguse ja metotreksaadi samaaegse manustamise mõjul võivad psoriaasikahjustused ägeneda.

Patsientidel, keda ravitakse metotreksaadi väikeste annustega, võib mõningatel juhtudel tekkida pahaloomuline lümfoom, mis mõnedel juhtudel taandareneb pärast ravi lõpetamist metotreksaadiga. Kui lümfoom iseenesest ei taandarene, tuleb alustada tsütotoksilist ravi. Siiski ei leitud hiljuti läbi viidud uuringus metotreksaatravi saavatel haigetel lümfoomide esinemissageduse suurenemist.

Metotreksaadi intravenoosne manustamine võib põhjustada ägeda entsefaliidi (ajupõletik) ja ägeda entsefalopaatia (ebanormaalne ajutalitlus), mis võib lõppeda surmaga.

Kasutamine eakatel

Eelkõige on teatatud surmaga lõppenud juhtudest just eakatel patsientidel, kui nädala annus on ekslikult manustatud ööpäevase annusena. Samuti tuleb eakaid patsiente sageli jälgida toksilisuse varaste nähtude suhtes. Metrotreksaadi annust tuleb vähendada kõrgema vanuse ja halvenenud maksa- ja neerufunktsiooni tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lastel ja noorukitel võib ravi metotreksaadiga alustada ja seda peab jälgima spetsialist, kellel on piisav kogemus vastava haiguse diagnoosimisel ja ravimisel.

Fertiilsus ja reproduktsioon

Fertiilsus

On leitud, et metotreksaat põhjustab inimestel ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad ning vähendab viljakust, kahjustades manustamisperioodi ajal spermatogeneesi ja ovogeneesi. Ravi lõpetamisel need toimed arvatavasti taanduvad.

Teratogeensus – risk reproduktiivsusele

Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Seetõttu tuleb rasestumisvõimeliste naispatsientidega arutada võimalikke riske seoses toimega reproduktiivsusele, raseduse katkemisega ja kaasasündinud väärarengutega (vt lõik 4.6). Mitteonkoloogiliste näidustuste korral tuleb enne ravi alustamist ravimiga Ebetrex kinnitada raseduse puudumine. Suguküpses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Nõuanded meestele raseduse vältimiseks on lõigus 4.6.

Soovitatavad uuringud ja ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb ravi ajal metotreksaadiga hoolikalt jälgida, et toksilisuse sümptomid võimalikult varakult avastada.

Enne ravi alustamist:

• täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga;
• maksaensüümid (ALT [GPT), AST [GOT]), bilirubiin;
• seerumi albumiin
• rindkere röntgenuuring (vajaduse korral);
• neerufunktsiooni analüüsid (vajadusel koos kreatiniini kliirensi määramisega);
• hepatiidi seroloogia (A, B, C);
• vajaduse korral tuleb välistada tuberkuloos.

Ravi ajal (esimesel kahel nädalal üks kord nädalas, järgneval kuul iga kahe nädala järel; edaspidi sõltuvalt leukotsüütide arvust ja patsiendi seisundi stabiilsusest vähemalt üks kord kuus järgneva kuue kuu jooksul ja pärast iga kolme kuu järel):

Annuse suurendamisel või kui metotreksaadisisaldus vereplasmas on suurenenud (näiteks tingituna dehüdratsioonist, metotreksaadi suurenenud toksilisuse korral) tuleb kaaluda ka jälgimissageduse suurendamist.

1. Suu ja neelupiirkonna jälgimine limaskesta muutuste suhtes.
2. Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga.
3. Maksaensüümide sisalduse jälgimine vereseerumis.

13...20 % patsientidest on olnud transaminaaside aktiivsuse ajutist suurenemist kaks kuni kolm korda üle normväärtuse. Raske maksakahjustuse näitajateks võivad olla püsivad maksaensüümide normist kõrvalekalded ja/või albumiinisisalduse langus vereseerumis.

Ensüümdiagnostika ei võimalda usaldusväärselt hinnata morfoloogilise maksakahjustuse teket, nt isegi transaminaaside normväärtuse korral võib olla tegemist ainult histoloogiliselt tuvastatava maksafibroosi või harvem ka maksatsirroosiga. Kui maksaensüümide sisalduse suurenemine püsib, tuleb kaaluda metotreksaadi annuse vähendamist või ravi ajutist katkestamist. Psoriaasi kõige raskemate vormide kohta vt ka lõik 6 „Maksabiopsia“.

Neerufunktsiooni jälgimine/vereseerumi kreatiniinisisalduse jälgimine

Kui seerumi kreatiniinisisaldus on suurenenud, tuleb metotreksaadi annust vähendada. Kui seerumi kreatiniinisisaldus on üle 2 mg/dl, ei tohi metotreksaati manustada.

Piiripealse neerufunktsiooni korral (näiteks kõrge vanusega patsientidel) tuleb haiget sagedamini (ja hoolikamalt) jälgida. See kehtib eriti juhul, kui koos metotreksaadiga manustatakse ravimeid, mis vähendavad metotreksaadi eritumist, põhjustavad nefrotoksilisust (näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või võivad põhjustada vereloomehäireid.

1. Patsiendi küsitlemine võimaliku kopsufunktsiooni halvenemise suhtes ja vajaduse korral kopsufunktsiooni testide läbiviimine.
2. Maksabiopsia

Kasutamisel reumatoloogiliste näidustuste korral puuduvad tõendid, mis toetavad maksabiopsia kasutamist hepatotoksilisuse jälgimiseks. Maksabiopsia vajalikkus psoriaasiga patsientidel enne ravi ja ravi ajal on vaieldav. Et selgitada, kas korduvad maksaensüümide testid või tüüp III kollageeni propeptiidi määramine aitab tuvastada hepatotoksilisust piisavalt, on vaja teha lisauuringuid. See hinnang peaks eristama riskiteguriteta patsiente patsientidest, kellel esinevad riskitegurid, nt eelnev liigne alkoholi tarbimine, püsiv maksaensüümide sisalduse suurenemine,

maksahaigus anamneesis, perekondlik või pärilik maksakahjustus, suhkurtõbi, rasvumine ja eelnev kokkupuude hepatotoksiliste ravimite või kemikaalidega ning metotreksaadi pikaajaline ravi või 1,5 g või suuremate kumulatiivsete annuste kasutamine.

Püsiva maksaensüümide sisalduse suurenemise korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Märkused

Raskete või isegi surmaga lõppevate toksiliste reaktsioonide võimaluse tõttu peab arst patsienti põhjalikult teavitama kõikidest kaasnevatest ohtudest (sh toksilisuse varased nähud ja sümptomid) ja soovitatavatest ohutusmeetmetest. Patsiente tuleb teavitada vajadusest kohe arstiga konsulteerida, kui tekivad intoksikatsiooni sümptomid, samuti intoksikatsiooni sümptomite edasisest jälgimisvajadusest (sh regulaarsed laboratoorsed analüüsid).

Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, võib kaasneda märkimisväärne toksilisuse suurenemine, eriti luuüdi supressioon.

Erimärkus

Metotreksaadi kokkkupuudet naha ja limaskestadega tuleb vältida. Kokkupuute korral tuleb vastavat kohta loputada rohke veega.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Loomkatsetes on mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh salitsüülhape, põhjustanud metotreksaadi tubulaarse sekretsiooni vähenemist ja sellega seonduvat toksilisuse tõusu. Vaatamata sellele ei täheldatud kõrvaltoimete lisandumist kliinilistes uuringutes, milles reumatoidartriidiga patsientidele manustati kaasuva ravina MSPVA-sid ja salitsüülhapet. Reumatoidartriidi ravi selliste ravimitega võib madalaannuselise ravi ajal metotreksaadiga jätkata, kuid ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Prootonpumba inhibiitorite (omeprasool, pantoprasool, lansoprasool) samaaegne manustamine võib aeglustada või pärssida metotreksaadi eritumist neerude kaudu ja põhjustada metotreksaadi sisalduse suurenemist vereplasmas, millele kaasnevad metotreksaadi toksilisuse kliinilised nähud ja sümptomid. Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosus suureneb regulaarsel alkoholi tarvitamisel ja teiste hepatotoksiliste ravimite kaasuval manustamisel.

Patsiente, kes ravi ajal metotreksaadiga võtavad samaaegselt teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, sulfasalasiin ja retinoidid), peab hoolikalt jälgima võimaliku suurenenud hepatotoksilisuse tõttu. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi alkoholi tarbida.

Salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin, barbituraadid, trankvillisaatorid, suukaudsed kontratseptiivid, tetratsükliinid, amidopüriini derivaadid, sulfoonamiidid ja p-aminobensoehape tõrjuvad metotreksaadi välja sidemest seerumi albumiiniga, mistõttu suureneb biosaadavus (kaudne annuse suurenemine).

Probenetsiid ja nõrgad orgaanilised happed võivad vähendada metotreksaadi tubulaarset eliminatsiooni ning põhjustada annuse kaudset suurenemist.

Antibiootikumid, näiteks penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit; seega võib metotreksaadi sisaldus seerumis suureneda, millega võib kaasneda hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisuse avaldumine.

Tsiprofloksatsiin vähendab metotreksaadi tubulaarset renaalset sekretsiooni. Metotreksaadi kasutamisel koos antud ravimiga tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Suukaudsed antibiootikumid nt tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitteimenduvad laia toimespektriga antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi imendumist või mõjutada enterohepaatilist tsirkulatsiooni soole mikrofloora inhibeerimise või bakteriaalse metabolismi allasurumise teel.

Eelneva või kaasuva ravi korral ainetega, mis võivad kõrvaltoimena kahjustada luuüdi (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin), peab arvestama väljendunud hematopoeetiliste häirete ohuga ravi ajal metotreksaadiga.

Folaadipuudust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Seetõttu peab foolhappepuudusega patsientidega olema eriti ettevaatlik.

Teisalt võivad samaaegselt manustatud foliinhapet sisaldavad ravimid või vitamiinipreparaadid, mis sisaldavad foolhapet või nende derivaate, mõjutada metotreksaadi efektiivsust.

Metotreksaadi manustamisel koos teiste põhiravimitega (nt kullaühendid, penitsillamiin, hüdroksüklorokiin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) ei ole metotreksaadi toksilisuse tõus üldiselt ootuspärane.

Kuigi metotreksaadi kasutamine koos sulfasalasiiniga võib suurendada metotreksaadi efektiivsust seoses sulfasalasiinist tingitud foolhappe sünteesi pärssimisega, millega võib kaasneda kõrvaltoimete ohu suurenemine, on seda täheldatud üksnes üksikutel patsientidel mitmetes uuringutes.

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit. Seetõttu tuleb samaaegsel ravil metotreksaadiga kontrollida teofülliini sisaldust veres.

Ravi ajal metotreksaadiga peab vältima kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad karastusjoogid, must tee) rohket tarbimist, sest metotreksaadi efektiivsus võib langeda, tingituna metotreksaadi ja metüülksantiini võimalikust koostoimest adenosiinretseptoritel.

Kombinatsioonravi metotreksaadi ja leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia ohtu. Metotreksaat kutsub esile merkaptopuriinide sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu võib samaaegse ravi korral osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Dilämmastikoksiidi kasutamine tugevdab metotreksaadi toimet folaadi metabolismile, suurendades omakorda toksilisuse, näiteks raske prognoosimatu müelosupressiooni ja stomatiidi riski. Ehkki seda toimet on võimalik vähendada kaltsiumfolinaadi manustamisega, tuleb metotreksaadi ja dilämmastikoksiidi samaaegset kasutamist vältida.

Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mitteonkoloogilistel näidustustel on metotreksaat raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui metotreksaatravi ajal või kuni 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist tekib rasedus, tuleb tagada meditsiiniline nõustamine seoses metotreksaatravi kahjulike toimete riskiga lapsele ja teha ultraheliuuringud, et kinnitada loote normaalset arengut.

Katseloomadel tehtud uuringud on tõendanud metotreksaadi reproduktiivtoksilisust, eriti tiinuse esimesel trimestril (vt lõik 5.3). On tõendatud, et metotreksaat on inimestel teratogeenne, põhjustades teadaolevalt loote surma, raseduse katkemist ja/või kaasasündinud väärarenguid (nt kolju ja näopiirkonna, südame-veresoonkonna, kesknärvisüsteemi ja jäsemete väärarengud).

Metotreksaat on inimesele tugevalt teratogeenne ning suurendab iseenesliku abordi, üsasisese kasvupeetuse ja kaasasündinud väärarengute riski, kui seda manustatakse raseduse ajal.

• Iseeneslik abort tekkis 42,5%l naistest, kes kasutasid raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati ning 22,5%l naistest, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.
• Raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati kasutanud naiste seas esines 6,6%l elussündidest olulisi sünnidefekte, võrreldes 4%ga elussündidest naistel, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.

Metotreksaadi rasedusaegse kasutamise kohta suuremas annuses kui 30 mg nädalas ei ole piisavalt andmeid, kuid arvatavalt suurendab see iseenesliku abordi ja kaasasündinud väärarengute riski.

Kui metotreksaadi kasutamine lõpetati enne viljastumist, on teatatud normaalse kuluga rasedustest.

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased meetmed naistel

Naised ei tohi metotreksaatravi ajal rasestuda ning peavad metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4). Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada metotreksaadiga seostatavast väärarengute riskist ja usaldusväärsete meetoditega, näiteks rasedustesti abil, tuleb välistada rasedus. Ravi ajal tuleb rasedustesti vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastast meetodit ei ole mõnda aega kasutatud) korrata. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada seoses raseduse vältimise ja planeerimisega.

Rasestumisvastased meetmed meestel

Ei ole teada, kas metotreksaat satub seemnerakkudesse. Katseloomadel tehtud uuringud on tõendanud metotreksaadi genotoksilist toimet ning seetõttu ei saa täielikult välistada riski, et metotreksaat avaldab genotoksilist toimet seemnerakkudele. Piiratud kliiniliste tõendite kohaselt ei ole juhul, kui meespartner on kasutanud väikeses annuses metotreksaati (vähem kui 30 mg nädalas), väärarengute või raseduse katkemise risk suurem. Suuremate annuste kasutamise kohta ei ole piisavalt andmeid, et hinnata väärarengute või raseduse katkemise riski pärast meespartneri kokkupuudet.

Ettevaatusabinõuna on seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel soovitatav kasutada metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Mehed ei tohi metotreksaatravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist olla spermadoonoriks.

Imetamine

Metotreksaat imendub rinnapiima ja võib põhjustada toksilisuse nähte imikul, ravi on vastunäidustatud imetamisperioodil (vt lõik 4.3). Kui ravi on vajalik imetamisperioodil, tuleb imetamine lõpetada enne ravi algust.

Fertiilsus

Metotreksaat mõjutab spermatogeneesi ja ovogeneesi ning võib vähendada viljakust. Inimestel on metotreksaat põhjustanud oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad. Enamikul juhtudel kõnealused toimed pärast ravi lõpetamist taandusid.

Toime reaktsioonikiirusele

Kuna ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida sellised kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed, nagu näiteks väsimus ja vertiigo, võib üksikutel juhtudel olla häiritud autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võime (vt lõik 4.8). See kehtib eriti koostoimes alkoholiga.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad Ebetrexi annuse suurusest ja manustamissagedusest. Rasked kõrvaltoimed võivad esineda isegi väikeste annuste korral, mistõttu on hädavajalik, et arst jälgib patsienti regulaarselt lühikeste intervallidega.

Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, avastatuna varakult. Kõrvaltoime tekkides tuleb vähendada annust või ravi katkestada ning tarvitusele võtta vastavad meetmed (vt lõik 4.9). Ravi taasalustamisel

metotreksaadiga peab olema ettevaatlik, kaaludes hoolikalt ravi vajalikkust ja suurema valvsusega toksilisuse võimaliku taastekke suhtes.

Kõrvaltoimed on määratletud esinemissageduse alusel alljärgnevalt:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täiendavad üksikasjad on esitatud järgnevas tabelis. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Järgmised kõrvaltoimed võivad tekkida:

1. Metotreksaatravi lõpetamisel paljudel juhtudel taanduvad.
2. Nende eluohtlike tüsistuste esmased sümptomid võivad olla palavik, kurguvalu, suulimaskesta haavandid, gripilaadsed sümptomid, tugev väsimus, ninaverejooks ja dermatorraagia. Kui vererakkude arv tugevalt väheneb, tuleb ravi metotreksaadiga kohe katkestada.
3. Tuleb välistada bakteriaalne või mükootiline septitseemia!
4. Sealhulgas arteriaalne ja peaaju tromboos, tromboflebiit, süvaveenide tromboos, võrkkesta veenide tromboos, kopsuembol.
5. Ei sõltu metotreksaadi annusest ega ravi kestusest.
6. Kõhulahtisuse või suuõõne ja neeluhaavandite tekkimisel võib olla vajalik ravi katkestamine seedetrakti perforatsiooni või hemorraagilise enteriidi riski tõttu.
7. Eriti esimese 24…48 tunni jooksul pärast Ebetrexi manustamist.
8. Hoolimata regulaarsest jälgimisest ja tavapärastest maksaensüümide väärtustest esineb sageli. 9 Metotreksaadi subkutaanne manustamine on lokaalselt hästi talutav. Seni on täheldatud ainult kergeid paikseid nahareaktsioone, mille esinemine vähenes ravi jätkudes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lümfoom / lümfoproliferatiivsed häired: teatatud on üksikutest lümfoomi ja muude lümfoproliferatiivsete häirete juhtudest, mille korral nähud pärast metotreksaatravi taandusid.

Kõrvaltoimed, mida täheldati onkoloogias kasutatavate metotreksaadi tavapäraselt suuremate annuste korral, olid järgmised.

Aeg-ajalt: raske nefropaatia, neerupuudulikkus.

Väga harv: ebatavaline tunne koljus, mööduva iseloomuga pimesus/nägemise kadumine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

a) Üleannustamise sümptomid

Turuletulekujärgne kogemus on näidanud, et metotreksaadi üleannustamine tekkis eelkõige suukaudsel kasutamisel, aga ka pärast intravenoosset või intramuskulaarset manustamist. Kõrvaltoime teatistes, mis käsitlesid üleannustamist suukaudsel manustamisel, võeti nädalast annust ekslikult iga päev (kas ühekordse annusena või mitme üksikannusena). Suukaudse üleannustamise sümptomiteks olid eelkõige vereloome ja seedetrakti kahjustus.

Sümptomid on leukotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, luuüdi depressioon, mukosiit, stomatiit, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline.

Üleannustamisega seoses on teatatud surmajuhtudest. Nimetatud juhtudel on teatatud veel sepsisest, septilisest šokist, neerupuudulikkusest ja aplastilisest aneemiast.

b) Üleannustamise ravi

Spetsiifiline antidoot metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on kaltsiumfolinaat.

Kui leukotsüütide arv väheneb metotreksaadi väikeste annuste korral, võib niipea kui võimalik intravenoosselt või intramuskulaarselt manustada näiteks 6…12 mg kaltsiumfolinaati, korrates sama annust 3…6-tunniste intervallide järel mitu korda (vähemalt 4 korda).

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Teatatud on metotreksaadi efektiivsest kliirensist kiire vahelduva hemodialüüsiga, kasutades kõrgvoo (high-flux) dialüsaatorit.

Reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise polüartriidi, psoriaatilise artriidi või psoriasis vulgaris’ega patsientidel võib foolhappe või foliinhappe manustamine vähendada metotreksaadi toksilisust

(seedetrakti sümptomid, suulimaskesta põletik, juuste väljalangemine ja maksaensüümide aktiivsuse tõus), vt lõik 4.5. Enne foolhapet sisaldavate toodete kasutamist on soovitatav kontrollida B- vitamiini sisaldust, kuna eriti üle 50 aasta vanustel täiskasvanutel võib foolhape maskeerida B- vitamiini olemasolevat puudulikkust.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; antimetaboliidid; foolhappe analoogid. ATC-kood: L01BA01

Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide kui tsütotoksiliste ainete rühma. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pärssimises, mille kaudu see inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja kroonilise polüartriidi ravis on tingitud põletikuvastasest või immuunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

Farmakokineetilised omadused

1. Metotreksaat imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist. Väikestes annustes manustatuna (7,5...80 mg/m2 kehapinna kohta) on keskmine biosaadavus ligikaudu 70%, kuid võimalik on ka suur varieerumine erinevate isikute vahel ja samal isikul (25...100%). Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse 1...2 tunniga. Biosaadavus pärast subkutaanset, intravenoosset ja intramuskulaarset manustamist on samaväärne. Metotreksaat seondub vereplasma valkudega ligikaudu 50% ulatuses. Jaotumisel kudedesse satub see polüglutamaatidena suurtes kontsentratsioonides eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus see võib püsida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat liikvorisse minimaalses koguses. Suurte annuste (300 mg/kg kehakaalu kohta) manustamisel on liikvoris mõõdetud kontsentratsioone vahemikus 4...7 mikrogrammi/ml. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6...7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3...17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast 4 korda pikem. Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse maksas. Põhiline metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat.

Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul eelkõige neerude kaudu, glomerulaarfiltratsiooni teel ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites. Ligikaudu 5...20% metotreksaadist ja 1...5% 7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapiga. Eksisteerib väljendunud enterohepaatiline tsirkulatsioon.

Neerupuudulikkuse korral aeglustub eliminatsioon märkimisväärselt. Pole teada, kas maksafunktsiooni häire pärsib eliminatsiooni.

Rottidel ja ahvidel läbib metotreksaat platsentaarbarjääri.

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnes toksiline toime seedetrakti kahjustuste, müelosupressiooni ja hepatoksilisusena.

Mutageenne ja kantserogeenne toime

Pikaajalised uuringud rottide, hiirte ja hamstritega ei näidanud metotreksaadi kasvajat tekitavat toimet. Metotreksaat kutsub esile geeni ja kromosoomi mutatsioone nii in vitro kui in vivo. Inimesel kahtlustatakse mutageenset toimet.

Reproduktiivne toksikoloogia

Nelja liigi (rotid, hiired, küülikud, kassid) puhul on kindlaks tehtud teratogeenne toime. Reesusmakaakidel ei ilmnenud arenguhäireid, mis oleksid võrreldavad inimestel esinenutega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast avamist tuleb ravim koheselt kasutada. Vt lõik 6.6.

Säilitamise eritingimused

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ebetrex on värvitust klaasist (I tüüp, Ph.Eur) süstlis mahuga 1,25 ml (kogused 0,375 ml, 0,5 ml,

0,625 ml, 0,75 ml ja 0,875 ml), 2,25 ml (kogused 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml ja 1,375 ml) ja 3,0 ml (kogus 1,5 ml) elastomeerist otsikukatte ja elastomeerist kolviga.

Sõltuvalt pakendist on karbis 1, 4, 5, 6, 12 või 30 süstlit, mis sisaldavad 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml või 1,5 ml süstelahust, süstlanõelad ühekordseks kasutamiseks koos turvakanüüliga või ilma ja alkoholiga immutatud puhastuslapid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitleda ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste ravimite kohta. Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Ebetrexi käsitleda ja/või manustada.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitsemist puudutavatele kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.05.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018