Ecalta

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ECALTA, 100 mg pulber ja lahusti infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100 mg anidulafungiini.

Infusioonilahuse kontsentraat sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 3,33 mg/ml ja lahjendatud

infusioonilahus sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 0,36 mg/ml.

Abiained: Fruktoos – 102,5 mg viaali kohta

Etanool – 6 g viaali kohta

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber ja lahusti infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Pulber: valge kuni kollakasvalge lüofiliseeritud tihke pulber.

Lahusti: läbipaistev värvitu lahus.

Infusioonilahuse kontsentraadi pH on vahemikus 4,0 kuni 6,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Invasiivse kandidoosi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei esine neutropeeniat.

ECALTA kasutamist on uuritud eelkõige kandideemiaga patsientidel ning väga vähestel sügavate

kudede Candida-infektsiooniga patsientidel või abstsessi moodustumisega kulgeva haigusega

patsientidel (vt lõik 4.4 ja lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ECALTAga võib alustada invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst. Enne ravi tuleb

võtta proovid seenekultuuri külvide jaoks. Ravi võib alustada enne külvitulemuste selgumist ja

kohandada nende saabumisel vastavalt tulemustele.

Esimesel ravipäeval tuleb manustada 200 mg algannus ja järgnevalt 100 mg ööpäevas. Ravi kestus

peab põhinema patsiendi kliinilisel ravivastusel. Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14

päeva pärast viimast positiivset külvitulemust.

Enne kasutamist tuleb ECALTA kaasasoleva lahustiga lahustada kontsentratsioonini 3,33 mg/ml ja

seejärel lahjendada kontsentratsioonini 0,36 mg/ml vastavalt lõigus 6.6 toodud juhistele.

ECALTA manustamisel ei tohi infusioonikiirus ületada 1,1 mg minutis (vastab 3,0 ml minutis).

Anidulafungiini manustamisel kiirusega kuni 1,1 mg minutis tekib infusiooniga seotud

reaktsioone harva.

ECALTAt ei tohi manustada boolussüstena.

Neeru- ja maksakahjustus

Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada. Ka

mistahes raskusastmega neerupuudulikkuse korral (sh dialüüsravi saavatel patsientidel) ei ole vaja

annust kohandada. ECALTAt võib manustada hemodialüüsi toimumisajast sõltumatult (vt lõik 5.2).

Ravi kestus

Puuduvad andmed 100 mg annuste manustamise kohta pikema perioodi jooksul kui 35 päeva.

Teised eripopulatsioonid

Täiskasvanud patsientidel puudub vajadus annuse kohandamise järele soo, kehakaalu, etnilise

kuuluvuse, HIV-positiivsuse või vanuse põhjal (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid

ECALTAt ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete

tõttu (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus anidulafungiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Ülitundlikkus teiste ehhinokandiinide ravimirühma kuuluvate ravimite suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ECALTA efektiivsus ei ole tõestatud neil kandideemiaga patsientidel, kellel esineb neutropeenia või

sügavate kudede Candida-infektsioonid või kõhuõõne abstsess ja peritoniit. Kliinilist efektiivsust on

eelkõige hinnatud C. albicans’i poolt põhjustatud infektsioonidega patsientidel, kellel ei olnud

tegemist kaasuva neutropeeniaga ning väiksemal arvul patsientidel, kellel on olnud tegemist mitte-

Candida-infektsioonidega, eelkõige C. glabrata, C. parapsilosis ja C. tropicalis poolt põhjustatud

infektsioonidega. Andmed Candida poolt põhjustatud endokardiidi, osteomüeliidi või meningiidiga

patsientidel ja teadaoleva C. krusei infektsiooniga patsientidel puuduvad.

Toimed maksale

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kellele manustati anidulafungiini, on täheldatud

maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Mõnedel patsientidel, kellel on raske kaasuv haigus ja

kellele manustati teiste ravimite hulgas ka anidulafungiini, tekkisid kliiniliselt tõsised

maksafunktsiooni häired. Kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt täheldatud tõsiseid maksafunktsiooni

häireid, hepatiiti ja maksapuudulikkust.

Patsiente, kellel anidulafungiinravi ajal tekib maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tuleb jälgida

maksafunktsiooni näitajaid ja hinnata tuleb võimalike ohtude ning anidulafungiinravi jätkamisest

tuleneva kasu suhet.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonide süvenemist on mittekliinilistes uuringutes (rottidel) täheldatud

anesteetikumide samaaegsel manustamisel (vt lõiku 5.3). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

Sellest hoolimata tuleb anidulafungiini ja anesteetikumide samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik.

Alkoholisisaldus

See ravim sisaldab 24 mahuprotsenti etanooli (alkohol); see võrdub 6 g etanooliga 100 mg

säilitusannuse puhul (manustatakse 1,5 tunni jooksul) ja 12 g etanooliga 200 mg algannuse puhul

(manustatakse 3 tunni jooksul). Etanool võib olla ohtlik alkoholismiprobleemiga isikutele. Sellega

tuleb arvestada rasedate, rinnaga toitvate naiste, laste ja suure riskiga patsientide puhul (nt

maksahaigusi või epilepsiat põdevad patsiendid).

Ravimis sisalduv alkoholikogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Ravimis sisalduv alkoholikogus võib häirida autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Fruktoosisisaldus

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450

isoensüümidele (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Märkida tuleb, et in vitro uuringute põhjal ei

saa täielikult välistada in vivo koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud viidi läbi ravimitega, mida tõenäoliselt manustatakse koos

anidulafungiiniga. Terapeutiliste annuste manustamisel ei ole kummagi ravimi annuste muutmine

vajalik, kui anidulafungiini manustatakse koos tsüklosporiini, vorikonasooli või takroliimusega.

Anidulafungiini annust ei ole vaja kohandada amfoteritsiin B või rifampitsiini samaaegsel

manustamisel.

4.6 Rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed anidulafungiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Küülikutel täheldati kergeid

arenguhäireid, kui anidulafungiini manustati tiinuse ajal annustes, mis põhjustasid toksilisuse nähte ka

emasloomadel (vt lõiku 5.3). Seetõttu ei soovitata anidulafungiini raseduse ajal kasutada.

Loomkatsed on näidanud, et anidulafungiin eritub ka rinnapiimaga. Ei ole teada, kas anidulafungiin

eritub inimese rinnapiima. Otsus rinnaga toitmise või anidulafungiinravi jätkamise üle tuleb langetada,

lähtudes rinnaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja anidulafungiini kasulikest toimetest emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Ravimis sisalduv alkoholikogus võib häirida autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on anidulafungiini üksik- ja mitmekordseid intravenoosseid annuseid

manustatud üheksasaja kahekümne üheksale (929) indiviidile: 672 patsiendile II/III faasi kliinilistes

uuringutes (287 kandideemia / invasiivse kandidoosiga patsienti, 355 suu/söögitoru kandidoosiga

patsienti, 30 invasiivse aspergilloosiga patsienti) ja 257 patsiendile I faasi uuringutes.

Anidulafungiini tõhusust kandideemiaga ja väikesel arvul sügavate kudede Candida-infektsioonidega

patsientidel hinnati kolmes uuringus (üks uuring oli võrdlev flukonasooliga ja kaks olid

mittevõrdlevad uuringud). Kokku sai soovitatavat ööpäevast annust (100 mg) 204 patsienti;

intravenoosne ravi kestis nimetatud patsientidel keskmiselt 13,5 päeva (1 päevast kuni 38 päevani).

119 patsienti said anidulafungiini ≥14 päeva. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja

andsid harva põhjust ravi lõpetamiseks.

Anidulafungiini kasutamisel on täheldatud ka infusiooniga seotud kõrvaltoimeid; pöördelises ICC

uuringus kuulusid selliste kõrvaltoimete hulka punastamine/kuumahood (2,3%), pruritus (2,3%), lööve

(1,5%) ja urtikaaria (0,8%). Teiste raviga seotud kõrvaltoimete hulka, mis tekkisid pöördelises

uuringus ≥1% patsientidest, kuulusid hüpokaleemia (3,1%), kõhulahtisus (3,1%), ALT aktiivsuse

suurenemine (2,3%), maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (1,5%), vere alkaalse fosfataasi

aktiivsuse suurenemine (1,5%) ja vere bilirubiinitaseme tõus (1,5%).

Järgnevas tabelis on ravimi kõrvaltoimed (MedDRA organsüsteemi klasside kaupa) 100 mg ICC

andmebaasis (N=204) järgmiste esinemissagedustega: sage (³1/100 kuni <1/10) või aeg-ajalt (³1/1000

kuni <1/100); ja spontaansed teated, mille esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Kõrvaltoimete tabel 

Organsüsteem Esinemissagedus on raporteeritud MedDRA eelisterminitega Sage Aeg-ajalt Teadmata^ Vere ja lümfisüsteemi häired Koagulopaatia - -

Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpokaleemia Hüperglükeemia -

Närvisüsteemi häired Krambid, peavalu - -

Vaskulaarsed häired Nahaõhetus Hüpertensioon,

kuumahood

Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

- - Bronhospasm,

düspnoe

Seedetrakti häired Kõhulahtisus,

oksendamine, iiveldus

Valu ülakõhus -

Maksa ja sapiteede häired Alaniinaminotransferaasi,

vere alkaalse fosfataasi,

aspartaataminotransferaasi,

vere bilirubiinitaseme tõus

gammaglutamüültransferaasi

aktiivsuse suurenemine

Kolestaas -

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Lööve, sügelus Urtikaaria -

Neerude ja kuseteede häired Vere kreatiniinitaseme

tõus

Üldised häired ja

manustamiskoha seisundid

- Valu

infusioonikohal

-^ Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

4.9 Üleannustamine

Nagu iga üleannustamise korral, tuleb vajadusel rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Üleannustamise

korral võivad tekkida lõigus 4.8 mainitud kõrvaltoimed.

Kliiniliste uuringute käigus manustati üks kord kogemata algannusena 400 mg annus. Kliinilisi

kõrvaltoimeid ei täheldatud. Annuse suurendamist piiravat toksilisust ei täheldatud ka 10 tervel

vabatahtlikul läbiviidud uuringus, kus ravimit manustati algannusena 260 mg ja järgnevalt annuses

130 mg ööpäevas; 10 isikust 3-l tekkis mööduv, asümptomaatiline transaminaaside aktiivsuse

suurenemine (£3 x üle normi ülemise piiri ULN).

ECALTA ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Üldised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised seentevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC kood:

JO2AX06

Anidulafungiin on poolsünteetiline ehhinokandiin (lipopeptiid), mida sünteesitakse Aspergillus

nidulans’e fermentatsiooniproduktist.

Anidulafungiin inhibeerib selektiivselt 1,3-β-D-glükaani süntaasi – ensüümi, mida leidub seente, aga

mitte imetajate rakkudes. See inhibeerib 1,3-β-D-glükaani teket, mis on seeneraku seina olulise

tähtsusega koostisosa. On näidatud, et anidulafungiinil on fungitsiidne toime Candida pärmiseente

vastu ja Aspergillus fumigatus’e hüüfi piirkondade vastu, kus toimub raku aktiivne kasvamine.

Efektiivsus in vitro

Anidulafungiinil on in vitro toime järgmistesse Candida liikidesse: C. albicans, C. Glabrata, C.

parapsilosis ja C. tropicalis. Tundlikkuse läviväärtust ei ole 1,3-β-D-glükaani sünteesi inhibiitoritel

kindlaks tehtud. Informatsioon antud leidude kliinilise olulisuse kohta on esitatud allpool kliiniliste

uuringute lõigus.

Minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) tehti kindlaks vastavalt Kliiniliste ja Laboratoorsete

Standardite Instituudi meetoditele M27. Mõnedes Candida isolaatides on täheldatud tundlikkuse

vähenemist ehhinokandiinide, sh anidulafungiini suhtes, kuid selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

Efektiivsus in vivo

Parenteraalselt manustatud anidulafungiin oli efektiivne Candida spp. liikide suhtes nii

immunokompetentsete kui ka immuunpuudulikkusega hiirte ja küülikute mudelites. Ravi

anidulafungiiniga vähendas loomade suremust ning 24…96 tundi pärast viimast manustamist teostatud

uurimisel ka Candida spp. sisaldust organites.

Eksperimentaalsed uuringud hõlmasid ka dissemineerunud C. albicans’i infektsiooni neutropeeniaga

küülikutel, flukonasooli suhtes resistentset söögitoru/suuõõne infektsiooni neutropeeniaga küülikutel

ja flukonasooli suhtes resistentset dissemineerunud C. glabrata infektsiooni neutropeeniaga hiirtel.

Teave kliiniliste uuringute kohta

Kandideemia ja teised invasiivse kandidoosi vormid

Anidulafungiini ohutust ja tõhusust hinnati keskses III faasi randomiseeritud topeltpimedas

mitmekeskuselises paljurahvuselises uuringus kandideemia ja/või teiste invasiivse kandidoosi

vormidega valdavalt mitte-neutropeeniaga patsientidel ning väikesel arvul patsientidel, kellel oli

tegemist sügavate kudede Candida-infektsiooni või abstsessi moodustumisega kulgeva haigusega.

[Uuringust arvati spetsiaalselt välja Candida poolt põhjustatud endokardiidi, osteomüeliidi või

meningiidi või C. krusei poolt põhjustatud infektsiooniga patsiendid.] Patsiendid jagati

randomiseeritult gruppidesse, kus neile manustati kas anidulafungiini (200 mg intravenoosse

algannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 100 mg ööpäevas) või flukonasooli (800 mg

intravenoosse algannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 400 mg ööpäevas). Patsiendid

stratifitseeriti APACHE II skoori (≤20 ja >20) ja neutropeenia esinemise või selle puudumise alusel.

Ravi kestis vähemalt 14 päeva, kuid mitte rohkem kui 42 päeva. Mõlemas uuringugrupis lubati

patsientidel pärast vähemalt 10 päeva kestnud intravenoosset ravi üle minna flukonasooli suukaudsele

manustamisele (juhul kui nad talusid suukaudset ravi), olid olnud palavikuta vähemalt 24 tundi ja

nende viimased verekülvid olid olnud Candida suhtes negatiivsed.

Modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat (MITT)) gruppi arvati patsiendid, kes said

vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel tavaliselt steriilsest piirkonnast võetud Candida külv oli

enne uuringusse lülitamist positiivne. Esmases efektiivsusanalüüsis võrreldi MITT populatsioonis

üldist reageerimist anidulafungiini või flukonasooliga läbiviidud intravenoossele ravile. Selleks

kasutati eelnevalt määratletud kaheastmelist statistilist võrdlust (esiteks põhimõttel „uus ravim ei ole

halvem” ja seejärel põhimõttel „uus ravim on parem”). Edukas üldine reageerimine eeldas nii kliinilise

seisundi paranemist kui ka haigustekitaja mikrobioloogilist hävitamist. Patsiente jälgiti 6 nädalat

pärast ravi lõppu.

Kakssada viiskümmend kuus patsienti vanuses 16 kuni 91 aastat randomiseeriti ravi saamiseks ja neile

manustati vähemalt üks annus uuringuravimit. Kõige sagedasemad enne ravi isoleeritud

mikroobitüved olid C albicans (63,8% anidulafungiini puhul, 59,3% flukonasooli puhul), millele

järgnesid C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) ja C. tropicalis (11,8%, 9,3%).

Viimase kolme tekitaja puhul oli anidulafungiini grupis vastavalt 20, 13 ja 15 isoleeritud tüve.

Enamikel patsientidest oli Apache II skoor ≤20 ja väga vähestel esines neutropeenia.

Efektiivsusandmed (nii üldised andmed kui ka erinevate alamgruppide kohta) on esitatud Tabelis 1.

Tabel 1. Üldine edukuse määr MITT populatsioonis: esmane ja teisesed tulemusnäitajad

Anidulafungiin

Flukonasool

Erinevus gruppide

vahela

(95%

usaldusintervall)

Intravenoosse ravi lõpp (esmane

tulemusnäitaja)

96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)

Ainult kandideemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)

Teised steriilsed piirkonnadb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -

Peritoneaalvedelik/IAc abtsess 6/8 5/8

Muu 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -

Mitte-albicans’i liigidd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Apache II skoor ≤20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -

Apache II skoor >20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Ilma neutropeeniata (>500

neutrofiili/mm3)

94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) -

Neutropeeniaga (<500 neutrofiili/mm3) 2/3 2/4 -

Teisesed tulemusnäitajad

Kogu ravi lõpp 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e

2. nädala järelkontroll 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e

6. nädala järelkontroll 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (–3,4, 27,0)e

a Arvutatud järgnevalt: anidulafungiin miinus flukonasool

b Koos kaasuva kandideemiaga või ilma

c Intraabdominaalne

d Esitatud on andmed patsientide kohta, kellel sedastati algselt ainult üks haigusetekitaja.

e 98,3% usaldusintervall, kohandatud post hoc analüüsis sekundaarsete ajahetkede mitmestele

võrdlemistele.

Suremuse määrad anidulafungiini ja flukonasooli grupis on esitatud Tabelis 2.

Tabel 2. Suremus

Anidulafungiin Flukonasool

Üldine suremus uuringus 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)

Suremus uuringuravimi manustamise

ajal

10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)

Candida infektsioonidega seotud

suremus

2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Anidulafungiini farmakokineetilisi omadusi on kirjeldatud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonidel

ja patsientidel. Eri inimestel oli ravimi süsteemne saadavus üldiselt sarnane (variatsioonikoefitsient ~25%). Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast algannuse manustamist

(kahekordne ööpäevane säilitusannus).

Jaotumine

Anidulafungiini farmakokineetikat iseloomustavad kiire jaotumise poolväärtusaeg (0,5…1 tundi) ja

jaotusruumala 30...50 l, mis on sarnane kogu keha vedelike ruumalale. Anidulafungiin seondub

ulatuslikult inimese plasmavalkudega (>99%). Uuringuid anidulafungiini jaotumise kohta

spetsiifilistesse kudedesse ei ole inimestel läbi viidud. Seetõttu puudub teave anidulafungiini

tungimise kohta tserebrospinaalvedelikku ja/või läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Anidulafungiini puhul ei ole maksa kaudu toimuvat metabolismi täheldatud. Anidulafungiin ei ole

kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele. Ei ole

tõenäoline, et anidulafungiin mõjutab kliiniliselt olulisel määral tsütokroom P450 isoensüümide kaudu

metaboliseeruvate ravimite metabolismi.

Anidulafungiin allub füsioloogilise temperatuuri ja pH juures aeglasele keemilisele lagunemisele.

Selle käigus muudetakse ta avatud tsükliga peptiidiks, millel puudub seentevastane aktiivsus.

Füsioloogilistes tingimustes on anidulafungiini in vitro lagunemise poolväärtusaeg ligikaudu 24 tundi.

In vivo transformeeritakse avatud tsükliga peptiid laguproduktideks, mis eritatakse peamiselt sapiga.

Eliminatsioon

Anidulafungiini kliirens on umbes 1 l/h. Anidulafungiini algne eliminatsiooni poolväärtusaeg on

ligikaudu 24 tundi, mis iseloomustab enamikku plasma kontsentratsiooni-aja profiilist, terminaalne

poolväärtusaeg on 40…50 tundi, mis iseloomustab terminaalse eliminatsiooni faasi profiili.Ühekordse

annuse kliinilises uuringus manustati tervetele vabatahtlikele radioaktiivselt märgistatud (14C)

anidulafungiini (~88 mg). Ligikaudu 30% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati

väljaheidetega 9 päeva jooksul (vähem kui 10% ravimist eritus muutumatul kujul). Vähem kui 1%

manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati uriiniga, mis viitab sellele, et ravimi renaalne

kliirens on ebaoluline. Anidulafungiini kontsentratsioonid langesid allapoole kindlakstehtavat taset 6.

päeval pärast annuse manustamist. Ebaolulises koguses leiti ravimist tulenevat radioaktiivsust verest,

uriinist ja väljaheidetest veel 8 nädalat pärast ravimi manustamist.

Lineaarsus

Ühekordse ööpäevase annuse puhul on anidulafungiini farmakokineetika lineaarne üsna suures

annusevahemikus (15…130 mg).

Patsientide eripopulatsioonid

Seeninfektsioonidega patsiendid

Erinevates populatsioonides teostatud farmakokineetilised uuringud on näidanud, et

anidulafungiini farmakokineetika on seeninfektsioonidega patsientidel sarnane tervetel

vabatahtlikel täheldatuga. Ravimi manustamisel annuses 200/100 mg, kui infusioonikiiruseks on

1,1 mg/min, võivad tasakaaluseisundi Cmax ja minimaalne kontsentratsioon (Cmin) ulatuda

ligikaudu vastavalt 7 ja 3 milligrammini liitris ning keskmine tasakaaluseisundi AUC on sellisel

juhul ligikaudu 110 mg×h/l.

Kaal

Kuigi farmakokineetika uuringutes näidati, et kehakaal põhjustab kliirensi varieeruvust, ei ole

kehakaalul anidulafungiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel olid anidulafungiini plasmakontsentratsioonid sarnased. Uuringus, mille

käigus patsientidele manustati ravimit mitu korda, oli ravimi kliirens meestel pisut kiirem (ligikaudu 22%).

Eakad patsiendid

Farmakokineetika uuringutest nähtus, et kliirensi mediaan on eakatel võrreldes noorematega pisut

erinev (≥65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan = 1,07 l/h; <65-aastased patsiendid, kliirensi

mediaan = 1,22 l/h), kuid kliirensi vahemik oli sarnane.

Etniline kuuluvus

Kaukaaslastel, mustanahalistel, asiaatidel ja hispaania keelt kõnelevatest maadest pärinevatel

patsientidel oli anidulafungiini farmakokineetika sarnane.

HIV-positiivsed patsiendid

Vaatamata samaaegsele retroviirusevastasele ravile ei ole HIV-positiivsetel patsientidel annuste

kohandamine vajalik.

Maksapuudulikkus

Anidulafungiin ei metaboliseeru maksas. Anidulafungiini farmakokineetikat hinnati patsientidel, kelle

maksapuudulikkuse astmeks oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni järgi A, B või C. Anidulafungiini

kontsentratsioonid ei suurenenud ühegi maksakahjustuse raskusastme korral. Siiski märgati

patsientidel, kelle maksapuudulikkuse aste oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni järgi C, kerget AUC

langust, mille ulatus jäi aga piiridesse, mida võib eeldada ka tervetel inimestel.

Neerupuudulikkus

Anidulafungiini renaalne kliirens on ebaoluline (<1%). Kliinilises uuringus kerge, mõõduka, raske

või lõppfaasis oleva (dialüüsist sõltuva) neerupuudulikkusega patsientidel sarnanes

anidulafungiini farmakokineetika normaalse neerufunktsiooniga isikutel täheldatuga.

Anidulafungiin ei ole dialüüsitav ja seda võib manustada hemodialüüsi toimumise ajast

sõltumatult.

Lapsed

Anidulafungiini farmakokineetikat uuriti 24 immuunpuudulikkuse ja neutropeeniaga lapsel (2- kuni

11-aastased) ja noorukil (12- kuni 17-aastased) pärast vähemalt viie ööpäevase annuse manustamist.

Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast algannuse manustamist (kahekordne

ööpäevane säilitusannus) ja tasakaaluseisundi Cmax ja AUCss suurenesid annusest sõltuvalt. Pärast

igapäevase säilitusannuse (0,75 mg/kg ja 1,5 mg/kg ööpäevas) manustamist oli süsteemne saadavus

selles populatsioonis võrreldav täiskasvanutel täheldatud süsteemse saadavusega, kui ravimit

manustati vastavalt annustes 50 mg ja 100 mg ööpäevas. Mõlemad ravirežiimid olid nendel

patsientidel hästi talutavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kolm kuud kestnud uuringute käigus täheldati nii rottidel kui ka ahvidel maksatoksilisuse nähte, sh

ensüümide aktiivsuse suurenemist ja morfoloogilisi muutusi, kui ravimit manustati annustes, mille

puhul ekspositsioon ravimile oli neli kuni kuus korda suurem kui kliiniliste annuste puhul eeldada

võiks. In vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud anidulafungiinil genotoksilist

potentsiaali. Anidulafungiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid

läbi viidud.

Anidulafungiini manustamisel rottidele ei avaldanud see reproduktsioonile, sh isas ja emasloomade

viljakusele, mingit toimet.

Rottidel läbis anidulafungiin platsentaarbarjääri ja seda leiti ka loote plasmast.

Embrüonaalse ja lootelise arengu uuringud viidi läbi annustega, mis ületasid 0,2…2 korda (rottidel) ja

1…4 korda (küülikutel) soovitatava terapeutilise säilitusannuse 100 mg/ööpäevas. Anidulafungiin ei

põhjustanud rottidel ravimiga seotud arengutoksilisust ka suurimate uuritud annuste puhul. Küülikutel

täheldatud toimed loote arengule (veidi vähenenud loote kaal) ilmnesid ainult grupis, kus manustati

kõige suuremat uuritud annust, mis põhjustas toksilisuse nähte ka emasloomadel.

Nakatumata täiskasvanutel ja vastsündinud rottidel oli anidulafungiini kontsentratsioon ajus pärast ühe

annuse manustamist väike (aju/plasma suhe ligikaudu 0,2). Samas oli anidulafungiini kontsentratsioon

nakatumata vastsündinud rottide ajus suurenenud pärast viie ööpäevase annuse manustamist

(aju/plasma suhe ligikaudu 0,7). Korduva manustamise uuringutes dissemineerunud kandidoosiga

küülikutel ja kesknärvisüsteemi Candida infektsiooniga hiirtel on leitud, et anidulafungiin vähendab

ajus seenerakkude arvu.

Anidulafungiini manustati rottidele kolmes erinevas annuses ja loomad anesteseeriti ühe tunni jooksul,

kasutades ketamiini ja ksülasiini kombinatsiooni. Suurima annuse grupis tekkisid rottidel infusiooniga

seotud reaktsioonid, mida anesteesia süvendas. Mõnedel rottidel tekkisid sarnased reaktsioonid ka

keskmise annuse grupis, kuid ainult pärast anesteetikumide manustamist. Väikese annuse grupis ei

ilmnenud sõltumata anesteesiast mingeid kõrvaltoimeid ja anesteesia puudumisel ei tekkinud

infusiooniga seotud reaktsioone ka keskmise annuse grupis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber:

Fruktoos

Mannitool

Polüsorbaat 80

Viinhape

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Lahusti:

Veevaba etanool

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada koos teiste ravimite ega elektrolüütidega, välja

arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber ja lahusti: 3 aastat.

Infusioonilahuse kontsentraat:

Infusioonilahuse kontsentraat tuleb edasi lahjendada ühe tunni jooksul. On näidatud, et

infusioonilahuse kontsentraat on temperatuuril 25°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 3 tundi ja

temperatuuril 5°C 2 tundi.

Infusioonilahus

On näidatud, et manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahus on 25°C juures keemiliselt ja

füüsikaliselt stabiilne 24 tundi.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe,

siis vastutab säilitusaja ja –tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Pulber ja lahusti

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Infusioonilahuse kontsentraadi ja infusioonilahuse säilitamise tingimused vt lõik 6.3

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber:

30 ml I-tüüpi klaasist viaal, millel on elastomeerist kork ja alumiiniumrõngaga kinnipitseeritud pealt

äramurtav kaas.

Lahusti:

30 ml 20%-list (mahuprotsent) veevaba etanool süstevees I-tüüpi klaasist viaalis, millel on

elastomeerist kork ja alumiiniumrõngaga kinnipitseeritud pealt äramurtav kaas.

ECALTA on saadaval karbis, milles on 1 viaal 100 mg pulbri ja 1 viaal 30 ml lahustiga.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ECALTA tuleb kasutamiskõlblikuks muuta kaasasoleva lahustiga (20%-line (mahuprotsent) veevaba

etanool süstevees) ja seejärel lahjendada AINULT infusiooniks mõeldud 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega. Kasutamiskõlblikuks muudetud

ECALTA sobivus intravenoosselt manustatavate ainete, lisandite või ravimitega, v.a 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50 mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahusega, ei ole

kindlaks tehtud.

Lahuse valmistamine

Iga viaali sisu tuleb aseptilistes tingimustes lahustada lahustis ((20%-line (mahuprotsent) veevaba

etanool süstevees)) kuni kontsentratsioonini 3,33 mg/ml. Lahuse valmistamiseks kuluv aeg võib olla

kuni 5 minutit. Valmis lahus peab olema selge ega tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Pärast järgnevat

lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui seal on nähtavad osakesed või tekib värvuse muutus.

Infusioonilahuse kontsentraat tuleb edasi lahjendada 1 tunni jooksul ja manustada 24 tunni jooksul.

Lahjendamine ja infusioon

Valmis lahusega viaali(de) sisu tuleb aseptilistes tingimustes viia intravenoosse lahuse kotti (või

pudelisse), milles on kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50 mg/ml (5%)

infusiooniks mõeldud glükoosilahust, nii et anidulafungiini kontsentratsioon on lõpuks 0,36 mg/ml.

Alltoodud tabelis on toodud iga annuse jaoks mõeldud infusioonilahuste kogused.

Lahjendamise nõuded ECALTA manustamiseks Annus Karpide arv Valmislahuse kogus Infusioonilahuse kogusA Infusioonilahuse üldkogus Infusioonilahuse kontsentratsioon Infusioonikiirus

100 mg 1 30 ml (1 karp) 250 ml 280 ml 0,36 mg/ml 3,0 ml/min

200 mg 2 60 ml (2 karpi) 500 ml 560 ml 0,36 mg/ml 3,0 ml/min

A Kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus või 50 mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud

glükoosilahus.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt nähtavate osakeste ja

värvimuutuste suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad. Lahus tuleb ära visata, kui seal on

nähtavaid osakesi või värvus on muutunud.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Ühendkuningriik.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/07/416/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20/09/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel