Erivedge – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erivedge 150 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg vismodegiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 71,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Roosal läbipaistmatul kapsli kehal on märgistus „150 mg“ ja hallil läbipaistmatul kaanel on musta tindiga märgistus „VISMO“. Kapsel (mõõtmetega 19,0 x 6,6 mm) vastab ’suurusele 1’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erivedge on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on:

• sümptomaatiline metastaatiline basaalrakk-kartsinoom
• lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoom, mille puhul on kirurgiline ravi või kiiritusravi sobimatu (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erivedge’t tohib määrata ja ravi peab toimuma ainult vastava haiguse ravikogemusega spetsialisti järelevalve all.

Annustamine Soovitatav annus on üks 150 mg kapsel üks kord ööpäevas.

Vahelejäänud annused Kui annus jääb manustamata, tuleb patsiente juhendada, et nad jätaksid unustatud annuse võtmata ning võtaksid järgmise annuse selleks ettenähtud ajal. Ravi kestus Kliinilistes uuringutes jätkati ravi Erivedge’ga kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Lubatud olid kuni 4-nädalased ravi katkestused individuaalsest taluvusest lähtuvalt.

Regulaarselt tuleb hinnata ravi jätkamisest saadavat kasu; optimaalne ravi kestus on iga patsiendi puhul erinev.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Kokku 138 patsiendist, kes said Erivedge’t kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi raviks neljas kliinilises uuringus, ligikaudu

40% olid 65-aastased ja vanemad ning nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud ohutuse ja efektiivsuse üldisi erinevusi. Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustuse korral ei ole oodata mõju vismodegiibi eliminatsioonile ning annuse kohandamine ei ole vajalik. Raske neerukahjustusega patsientide kohta saadud andmeid on väga piiratud hulgal. Raske neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik NCIODWG (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, Riikliku Vähiinstituudi organfunktsiooni häirete töörühma) maksakahjustuse kriteeriumide alusel määratletud kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2):

• kerge: üldbilirubiin (total bilirubin, TB) ≤ normivahemiku ülempiirist (upper limit of normal, ULN), aspartaat aminotransferaas (ASAT) > ULN või ULN < TB ≤ 1,5 x ULN, igasugune ASAT
• mõõdukas: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, igasugune ASAT
• raske: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, igasugune ASAT

Lapsed Erivedge ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Ohutuskaalutlustel (vt lõigud 4.4 ja 5.3) ei tohi seda ravimit kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta.

Manustamisviis

Erivedge on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapsleid ei tohi avada, vältimaks patsientide ja tervishoiutöötajate tahtmatut kokkupuudet ravimiga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus või imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Rasestuda võivad naised, kes ei järgi Erivedge raseduse vältimise programmi (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Embrüo-loote surm või rasked väärarengud

Rasedale manustatuna võib Erivedge põhjustada embrüo-loote surma või raskeid väärarenguid (vt lõik 4.6). Hedgehogi raja inhibiitorid (vt lõik 5.1), nagu vismodegiib on paljudel loomaliikidel olnud embrüotoksilised ja/või teratogeensed ning võivad põhjustada raskeid väärarenguid, kaasa arvatud näokolju arenguhäireid, neuraaltoru sulgumise defekte ja jäsemete väärarenguid (vt lõik 5.3). Erivedge’t ei tohi kasutada raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Rasestuda võiva naise kriteeriumid Erivedge raseduse vältimise programmis määratletakse rasestuda võivat naist kui:

• seksuaalselt küpset naist, kellel on menstruatsioonid esinenud mis tahes ajal eelneva 12 järjestikuse kuu jooksul, kellele ei ole tehtud hüsterektoomiat või kahepoolset ooforektoomiat või kellel ei esine

meditsiiniliselt kinnitatud püsivat enneaegset munasarjade puudulikkust,

• kellel ei ole XY-genotüüpi, Turneri sündroomi või emaka ageneesi,

• kellel tekib amenorröa vähiravi, sh Erivedge ravi järgselt.

Nõustamine

Rasestuda võivale naisele Erivedge on vastunäidustatud rasestuda võival naisel, kes ei järgi Erivedge raseduse vältimise programmi. Rasestuda võiv naine peab mõistma, et:

• Erivedge raviga kaasneb risk teratogeenseks toimeks veel sündimata lapsele;
• ta ei tohi kasutada Erivedge’t, kui ta on rase või kavatseb rasestuda;
• 7 päeva jooksul enne Erivedge’ga ravi alustamist tervishoiutöötaja poolt tehtud rasedustest peab andma negatiivse vastuse;
• ravi jooksul kord kuus tehtav rasedustest peab andma negatiivse vastuse, isegi kui on tekkinud amenorröa;
• ta ei tohi rasestuda Erivedge kasutamise ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist;
• ta peab olema võimeline järgima efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid;
• ta peab Erivedge võtmise ajal kasutama kahte soovitatud rasestumisvastast meetodit (vt lõik „Kontratseptsioon“ allpool ja lõik 4.6), välja arvatud juhul, kui ta loobub täielikult seksuaalelust (abstinents);
• ta peab oma tervishoiutöötajat teavitama sellest, kui ravi ajal või 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist leiab aset midagi järgnevalt loetletust: kui ta rasestub või arvab mis tahes põhjusel, et võib olla rase; kui oodatav menstruatsioon jääb vahele; kui ta lõpetab kontratseptsiooni kasutamise, välja arvatud juhul, kui ta loobub täielikult seksuaalelust (abstinents); kui tal on vaja ravi ajal muuta rasestumisvastaseid meetodeid;
• ta ei tohi last rinnaga toita ravi ajal Erivedge’ga ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Meestele Vismodegiibi leidub spermas. Vältimaks loote võimalikku kokkupuudet ravimiga raseduse ajal, peab meespatsient mõistma, et:

• Erivedge kasutamisega kaasneb risk teratogeenseks toimeks veel sündimata lapsele, kui ta on kaitsmata seksuaalvahekorras raseda naisega;
• ta peab alati kasutama soovitatud rasestumisvastast kaitset (vt lõik „Kontratseptsioon“ allpool ja lõik 4.6);
• ta teavitab oma tervishoiutöötajat sellest, kui tema naispartner rasestub ajal, mil ta saab ravi Erivedge’ga, või 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Tervishoiutöötajale Tervishoiutöötajad peavad patsiente teavitama, et nad saaksid aru ja nõustuksid Erivedge raseduse vältimise programmi kõikide tingimustega. Kontratseptsioon

Rasestuda võivad naised Naissoost patsiendid peavad ravi ajal Erivedge’ga ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama kahte soovitatud rasestumisvastast meetodit, sealhulgas ühte väga efektiivset meetodit ja barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Mehed Meessoost patsiendid peavad ravi ajal Erivedge’ga ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama alati kondoomi (võimalusel koos spermitsiidiga), isegi pärast vasektoomiat, kui on seksuaalvahekorras naispartneriga (vt lõik 4.6).

Rasedustestid Rasestuda võivale naisele tuleb tervishoiutöötaja poolt tehtav meditsiiniliselt kontrollitud rasedustest teha 7 päeva jooksul enne ravi alustamist ja ravi ajal üks kord kuus. Rasedustesti minimaalne tundlikkus peab olema 25 mIU/ml vastavalt kohalikule kättesaadavusele. Patsiendid, kellel esineb ravi ajal Erivedge’ga amenorröa, peavad ravi käigus jätkama igakuiste rasedustestide tegemist. Ravimi rasestuda võivale naisele väljakirjutamise ja väljastamise piirangud Erivedge esmane väljakirjutamine ja väljastamine peab toimuma maksimaalselt 7 päeva jooksul pärast rasedustesti negatiivse tulemuse saamist (rasedustesti tegemise päev = 1. päev). Erivedge’t tohib korraga välja kirjutada 28 ravipäevaks ning ravi jätkamiseks tuleb välja kirjutada uus retsept.

Teavitusmaterjal Aitamaks tervishoiutöötajatel ja patsientidel vältida embrüo ja loote kokkupuudet Erivedge’ga, koostab müügiloa hoidja teavitusmaterjalid (Erivedge raseduse vältimise programm), et vähendada ravimi kasutamisega seotud võimalikke riske.

Toime postnataalsele arengule Erivedge’t saanud lastel on kirjeldatud epifüüside enneaegset sulgumist ja enneaegset puberteeti. Ravimi pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu võivad need sündmused tekkida või jätkuda pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Loomaliikidel on vismodegiib põhjustanud raskeid pöördumatuid muutusi kasvavates hammastes (odontoblastide degeneratsioon/nekroos, vedelikuga täidetud tsüstide moodustumine hambasäsis, juurekanali luustumine ja verejooks) ning epifüüsi kasvuplaadi sulgumist. Need epifüüside enneaegse sulgumise leiud näitavad võimalikku lühikese kasvu ja hammaste väärarengute tekke riski imikutel ja lastel (vt lõik 5.3).

Doonorina vere loovutamine Patsiendid ei tohi doonorina verd anda ravi ajal Erivedge’ga ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Doonorina sperma loovutamine Meespatsiendid ei tohi doonorina spermat loovutada ravi ajal Erivedge’ga ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Koostoimed Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin või fenütoiin), sest ei saa välistada vismodegiibi plasmakontsentratsiooni languse ja toime vähenemise riski (vt ka lõik 4.5).

Rasked nahareaktsioonid Turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR-id), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi/toksilise epidermaalse nekrolüüsi (SJS/TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ja ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) juhtudest, mis võivad olla eluohtlikud (vt lõik 4.8). Kui patsiendil tekib vismodegiibi kasutamisel mõni neist reaktsioonidest, ei tohi sellel patsiendil ravi vismodegiibiga enam kunagi taasalustada. Abiained Erivedge kapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite toime vismodegiibile Vismodegiibi ja pH-taset tõstvate ainete vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi (FK) koostoimeid oodata. Kliinilisest uuringust saadud tulemused näitasid seondumata vismodegiibi kontsentratsiooni 33% vähenemist pärast 7-päevast samaaegset ravi 20 mg rabeprasooliga (prootonpumba inhibiitor), mida manustati 2 tundi enne igakordset vismodegiibi manustamist. See koostoime ei tohiks olla kliiniliselt oluline.

Vismodegiibi ja CYP450 inhibiitorite vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid oodata. Kliinilisest uuringust saadud tulemused näitasid seondumata vismodegiibi kontsentratsiooni 57% suurenemist 7. päeval pärast samaaegset ravi 400 mg flukonasooliga (mõõdukas CYP2C9 inhibiitor) ööpäevas, kuid see koostoime ei tohiks olla kliiniliselt oluline. Itrakonasool (tugev CYP3A4 inhibiitor) 200 mg ööpäevas ei mõjutanud vismodegiibi AUC väärtusi pärast 7-päevast samaaegset ravi tervetel vabatahtlikel. Vismodegiibi ja P-gp inhibiitorite vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid oodata. Kliinilisest uuringust saadud tulemused näitasid kliiniliselt olulise farmakokineetilise koostoime puudumist vismodegiibi ja itrakonasooli (tugev P-glükoproteiini inhibiitor) vahel tervetel vabatahtlikel.

Vismodegiibi manustamisel koos CYP indutseerijatega (rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, liht- naistepuna) võib väheneda vismodegiibi ekspositsioon (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Vismodegiibi toime samaaegselt kasutatavatele ravimitele

Hormonaalsed kontratseptiivid Vähihaigetel läbi viidud ravimite koostoimeuuringud näitasid, et koos vismodegiibiga manustamisel ei muutunud etünüülöstradiooli ja noretindrooni süsteemne kontsentratsioon. Kuid koostoimeuuring kestis vaid 7 päeva ning ei saa välistada, et vismodegiib on pikemaajalise ravi korral hormonaalseid kontratseptiive metaboliseerivate ensüümide indutseerija. Induktsioon võib viia hormonaalsete kontratseptiivide süsteemse kontsentratsiooni ja seeläbi rasestumisvastase toime vähenemiseni.

Toime spetsiifilistele ensüümidele ja transporteritele In vitro uuringud näitavad, et vismodegiib võib toimida rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitorina. In vivo koostoimete kohta andmed puuduvad. Ei ole välistatud, et vismodegiib võib põhjustada selle valgu poolt transporditavate ravimite (nt rosuvastatiin, topotekaan ja sulfasalasiin) kontsentratsiooni suurenemist. Samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik ning vajadusel tuleb korrigeerida annust. Vismodegiibi ja CYP450 substraatide vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid oodata. In vitro oli CYP2C8 vismodegiibi inhibeerimise suhtes kõige tundlikum CYP isovorm. Kuid vähihaigetel läbi viidud ravimite koostoimeuuringu tulemused näitasid, et koos vismodegiibiga manustamisel ei muutunud rosiglitasooni (CYP2C8 substraat) süsteemne kontsentratsioon. Seega võib välistada CYP ensüümide inhibeerimise vismodegiibi poolt in vivo.

In vitro on vismodegiib OATP1B1 inhibiitor. Ei saa välistada, et vismodegiib võib põhjustada OATP1B1 substraatide, nt bosentaani, esetimiibi, glibenklamiidi, repagliniidi, valsartaani ja statiinide ekspositsiooni suurenemist. Eriti ettevaatlik peab olema vismodegiibi manustamisel koos ükskõik millise statiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised Vismodegiibiga seotud embrüo-loote surma või raskete väärarengute riski tõttu ei tohi Erivedge’ga ravi saavad naised olla rasedad ega rasestuda ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Erivedge on vastunäidustatud rasestuda võivatel naistel, kes ei järgi Erivedge raseduse vältimise programmi. Rasestumise või menstruatsiooni vahelejäämise korral Kui patsient rasestub, tal jääb menstruatsioon vahele või ta kahtlustab mis tahes põhjusel, et võib olla rase, tuleb sellest otsekohe teavitada raviarsti. Menstruatsioonide püsiva puudumise korral ravi ajal Erivedge’ga tuleb eeldada rasedust kuni vastava meditsiinilise hindamise ja kinnituse saamiseni.

Kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestuda võivad naised Rasestuda võiv naine peab olema võimeline järgima efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid. Ta peab ravi ajal Erivedge’ga ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama kahte soovitatud rasestumisvastast meetodit, sealhulgas ühte väga efektiivset meetodit ja barjäärimeetodit. Rasestuda võivad naised, kelle menstruatsioonid on ebakorrapärased või lõppenud peavad järgima kõiki efektiivse kontratseptsiooniga seotud nõuandeid.

Mehed Vismodegiibi leidub spermas. Vältimaks loote võimalikku kokkupuudet ravimiga raseduse ajal, peavad meessoost patsiendid ravi ajal Erivedge’ga ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama alati kondoomi (võimalusel koos spermitsiidiga), isegi pärast vasektoomiat, kui on seksuaalvahekorras naispartneriga.

Järgnevalt on loetletud soovitatud väga efektiivsed rasestumisvastased meetodid:

• hormonaalne depoopreparaat;
• munajuhade ligeerimine;
• vasektoomia;
• emakasisene vahend.

Järgnevalt on loetletud soovitatud barjäärimeetodid:

• mehe kondoom (võimalusel koos spermitsiidiga);
• pessaar (võimalusel koos spermitsiidiga).

Rasedus Rasedale manustatuna võib Erivedge põhjustada embrüo-loote surma või raskeid väärarenguid (vt lõik 4.4). Hedgehogi raja inhibiitorid (vt lõik 5.1), nagu vismodegiib on paljudel loomaliikidel olnud embrüotoksilised ja/või teratogeensed ning võivad põhjustada raskeid väärarenguid, kaasa arvatud näokolju arenguhäireid, neuraaltoru sulgumise defekte ja jäsemete väärarenguid (vt lõik 5.3). Kui Erivedge’ga ravi saav naine rasestub, tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Imetamine Vismodegiibi rinnapiima eritumise ulatus ei ole teada. Ravimi raskeid arenguhäireid põhjustava toime tõttu ei tohi naised last rinnaga toita ravi ajal Erivedge’ga ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus Ravi Erivedge’ga võib põhjustada naistel fertiilsuse häireid (vt lõik 5.3). Fertiilsuse häirete pöörduvus on teadmata. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud rasestuda võivatel naistel amenorröad (vt lõik 4.8). Enne Erivedge’ga ravi alustamist tuleb rasestuda võiva naisega arutada fertiilsuse säilitamise võimalusi.

Meestel ei ole fertiilsuse häireid oodata (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Erivedge ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines ≥ 30%-l patsientidest, olid lihasspasmid (74,6%), alopeetsia (65,9%), düsgeusia (58,7%), kaalulangus (50,0%), väsimus (47,1%), iiveldus (34,8%) ja kõhulahtisus (33,3%)

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Erivedge ohutust on hinnatud kliinilistes uuringutes, mille käigus said kaugelearenenud basaalrakk- kartsinoomi (mis hõlmab nii metastaatilist kui lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi) ravi 138 patsienti. Neljas avatud I ja II faasi kliinilises uuringus said patsiendid vähemalt ühe Erivedge monoteraapia annuse suuruses ≥ 150 mg. Annused > 150 mg ei põhjustanud kliinilistes uuringutes suuremaid plasmakontsentratsioone ning 150 mg-st suuremaid annuseid saanud patsiendid on kaasatud analüüsi. Lisaks hinnati ohutust müügiloa saamise järgses uuringus, kus osales 1215 kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga ohutuspopulatsiooni patsienti, kes said ravi 150 mg-ga. Üldiselt täheldati nii metastaatilise kui lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga patsientidel ning uuringute lõikes ühesugust ohutusprofiili, nagu on kirjeldatud allpool.

Tabel 1 Erivedge’ga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Esinemissagedus organsüsteemi klass teadmata Endokriinsüsteemi enneaegne häired puberteet**** Ainevahetus- ja söögiisu vähenemine dehüdratsioon toitumishäired Närvisüsteemi häired düsgeusia hüpogeusia Seedetrakti häired iiveldus ülakõhuvalu Maksa ja sapiteede maksaensüümide ravimitest põhjustatud häired aktiivsuse maksakahjustus ***** Naha ja nahaaluskoe alopeetsia ripsmete kadu Stevensi-Johnsoni kahjustused sügelus ebanormaalne sündroom (SJS)/

MedDRA Väga sage Sage Esinemissagedus organsüsteemi klass teadmata Lihaste, luustiku ja lihasspasmid seljavalu epifüüside enneaegne sidekoe kahjustused liigesevalu lihaste ja luustiku valu sulgumine**** Reproduktiivse amenorröa* süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja kehakaalu langus asteenia manustamiskoha väsimus reaktsioonid valu Erineva raskusega kõrvaltoimed põhinevad Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistel terminoloogilistel kriteeriumidel (v 3.0), kui ei ole teisiti märgitud. *138-st kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga patsiendist 10 olid rasestuda võivad naised. Nende naiste seas täheldati amenorröad 3 patsiendil (30%). MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities. **Hõlmab eelistatud termineid: kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. ***Täheldati 1215 ohutuspopulatsiooni patsiendi osalusega müügiloa saamise järgse uuringus. ****Turuletulekujärgselt on teatatud üksikjuhtudest medulloblastoomiga patsientidel (vt lõik 4.4). *****Turuletulekujärgselt on teatatud ravimi poolt põhjustatud maksakahjustuse juhtudest. ******Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (SCAR) (sealhulgas SJS/TEN, DRESS ja AGEP). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Erivedge’t on manustatud annustes, mis on 3,6 korda suuremad soovitatavast 150 mg ööpäevasest annusest. Nendes kliinilistes uuringutes ei täheldatud vismodegiibi plasmakontsentratsiooni suurenemist ega toksilisust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XJ01.

Toimemehhanism Vismodegiib on suu kaudu manustatav Hedgehogi raja väikesemolekuliline inhibiitor. Hedgehogi raja signaali ülekanne SMO (Smoothened) transmembraanse valgu kaudu viib glioomiga seotud onkogeeni (GLI) transkriptsioonifaktorite aktivatsiooni ja tuuma lokalisatsiooni ning Hedgehogi sihtmärkgeenide induktsioonini. Paljud nendest geenidest osalevad rakkude proliferatsioonis, elulemuses ja diferentseerumises. Vismodegiib seondub SMO valguga ja inhibeerib seda, blokeerides sel viisil Hedgehogi signaali ülekande.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Keskne uuring ERIVANCE BCC (SHH4476g) oli rahvusvaheline, ühe uuringuharuga, mitmekeskuseline, 2 kohordiga uuring. Metastaatilist basaalrakulist kartsinoomi määratleti kui kartsinoomi, mis on levinud nahast teistesse kehaosadesse, kaasa arvatud lümfisõlmedesse, kopsu, luudesse ja/või siseelunditesse. Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomiga patsientidel esinesid nahakolded, mille puhul oli kirurgiline ravi sobimatu (mitteopereeritav, lokaalselt retsidiveerunud kasvaja, mille puhul kuratiivset resektsiooni peeti ebatõenäoliseks või kellel operatsiooni tulemuseks oleks märkimisväärne deformatsioon või haigusseisund) ning kiiritusravi ebaedukas või vastunäidustatud või sobimatu. Enne uuringusse kaasamist kinnitati basaalrakulise kartsinoomi diagnoos histoloogiliselt. Uuringusse sobisid Gorlini sündroomiga patsiendid, kellel oli vähemalt üks kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi haiguskolle ja kes vastasid uuringusse kaasamise kriteeriumidele. Patsiendid said ravi Erivedge’ga suukaudses ööpäevases annuses 150 mg.

Keskmine vanus efektiivsuse hindamiseks sobivas populatsioonis oli 62 aastat (46% olid vähemalt 65-aastased), 61% olid mehed ja 100% valge rassi esindajad. Metastaatilise basaalrakulise kartsinoomi kohordis olid 97% patsientidest saanud eelnevat ravi, sh kirurgilist ravi (97%), kiiritusravi (58%) ja süsteemset ravi (30%). Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis (n = 63) olid 94% patsientidest saanud eelnevat ravi, sh kirurgilist ravi (89%), kiiritusravi (27%) ja süsteemset/paikset ravi (11%). Ravi keskmine kestus oli 12,9 kuud (vahemik 0,7...47,8 kuud).

Esmane tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (independent review facility, IRF), nagu on kokku võetud tabelis 2. Objektiivset ravivastust defineeriti kui täielikku või osalist ravivastust, määratuna kahel järjestikusel hindamisel vähemalt 4-nädalase vahega. Metastaatilise basaalrakulise kartsinoomi kohordis hinnati kasvaja ravile reageerimist RECIST kriteeriumide järgi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, soliidtuumorite korral ravivastuse hindamise kriteeriumid, versioon 1.0). Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis hinnati kasvaja ravile reageerimist välise tuumori ja haavandumise visuaalse hindamise, kasvaja piltdiagnostika (võimalusel) ja biopsia alusel. Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis loeti patsient ravile reageerinuks, kui täidetud oli vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest ja patsiendil ei esinenud progresseerumist: (1) haiguskolde suuruse [pikimate läbimõõtude summa (sum of the longest diameter, SLD)] vähenemine ≥ 30% võrra algtulemusest valitud haiguskollete puhul radioloogiliselt; (2) valitud haiguskollete väliselt nähtava suuruse [SLD] vähenemine ≥ 30% võrra algtulemusest; (3) haavandite täielik kadumine kõikides valitud haiguskolletes. Põhiandmete kokkuvõte on toodud tabelis 2:

Tabel 2 SHH4476g Erivedge efektiivsuse tulemused (sõltumatu hindamiskogu hinnatud järelkontroll 21 kuud ja uurija hinnatud järelkontroll 39 kuud pärast viimase patsiendi uuringusse kaasamist): efektiivsuse hindamiseks sobivad patsiendid*,†

Ravile reageerinuid 11 (33,3%) 30 (47,6%) 16 (48,5%) 38 (60,3%) Üldise ravivastuse (19,2%; 51,8%) (35,5%; 60,6%) (30,8%; 66,2%) (47,2%; 71,7%) 95% usaldusvahemik (CI) Täielik ravivastus 0 14 (22,2%) 0 20 (31,7%) Osaline ravivastus 11 (33,3%) 16 (25,4%) 16 (48,5%) 18 (28,6%) Stabiilne haigus 20 22 14 15 Haiguse 1 8 2 6 progresseerumine‡ Ravivastuse 7,6 9,5 14,8 26,2 mediaanne kestus (kuud) (95% CI) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,6; 17,0) (9,0; 37,6) Mediaanne 9,5 9,5 9,3 12,9 progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI) (7,4; 11,1) (7,4; 14,8) (7,4; 16,6) (10,2; 28,0) Mediaanne üldine 33,4 NE elulemus (kuud) (18,1; NE)# (NE; NE) (95% CI) 1 aasta elulemuse 78,7% 93,2% määr (64,7; 92,7) (86,8; 99,6) (95% CI) #NE = mittehinnatav * Efektiivsuse hindamiseks sobivate patsientide populatsiooni määratleti kui kõiki uuringusse kaasatud patsiente, kes said mis tahes koguses Erivedge’t ning kelle puhul oli säilitatud koe või uuringu alguses võetud biopsia sõltumatu patoloogi poolne tõlgendus kooskõlas basaalrakulise kartsinoomi leiuga. † Mittehinnatavad/puuduvad andmed hõlmasid 1 metastaatilise (mBCC) ja 4 lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomiga (laBCC) patsienti. ‡ Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis defineeriti progresseerumist kui vastavust mõnele järgmistest kriteeriumidest: (1) pikimate mõõtude summa (SLD) suurenemine ≥ 20% halvimast tulemusest valitud haiguskollete osas (kas radioloogiliselt või väliselt nähtava suuruse järgi), (2) uute haavandite teke valitud haiguskolletes, mis püsisid ilma paranemise tunnusteta vähemalt 2 nädalat, (3) uued haiguskolded radioloogiliselt või läbivaatusel, (4) mittevalitud haiguskollete progresseerumine RECIST alusel. **54%-l lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomiga patsientidest puudusid 24. nädalal basaalrakulise kartsinoomi patohistoloogilised tunnused. Nagu on näidatud joonistel 1 ja 2 toodud graafikutel, kus on näha valitud haiguskolde (kollete) suuruse maksimaalne vähenemine iga patsiendi kohta, tekkis enamikul mõlema kohordi patsientidest kasvaja kahanemine, hinnatuna IRF-i poolt.

Joonis 1 SHH4476g metastaatiline basaalrakulise kartsinoomi kohort

Märkus: Kasvaja suuruse aluseks on valitud haiguskollete pikimate mõõtude summa. PD = progresseeruv haigus, SD = stabiilne haigus, PR = osaline ravivastus. Kolmel patsiendil oli kasvaja suuruse parim protsentuaalne muutus 0; seda näitavad väikseimad positiivsed tulbad joonisel. Neli patsienti arvati jooniselt välja: kolmel stabiilse haigusega patsiendil hinnati ainult mittevalitud haiguskoldeid ja üks patsient ei olnud hinnatav. Joonis 2 SHH4476g lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohort

Märkus: Kasvaja suuruse aluseks on valitud haiguskollete pikimate mõõtude summa. PD = progresseeruv haigus, SD = stabiilne haigus, R = ravivastus, * = haavandi(te) täielik paranemine. Ravivastuse hindamine põhines eespool määratletud kombineeritud tulemusnäitajal. Nelja patsiendi kohta puudusid haiguskolde mõõtmed ja neid ei kaasatud graafikusse.

Aeg kasvaja suuruse maksimaalse vähenemiseni Kasvaja vähenemise saavutanud patsientide seas oli keskmine aeg kasvaja suuruse maksimaalse vähenemiseni 5,6 ja 5,5 kuud vastavalt lokaalselt kaugelearenenud ja metastaatilise basaalrakulise kartsinoomiga patsientidel IRF-i hinnangu alusel. Uurija hinnangul oli keskmine aeg kasvaja suuruse maksimaalse vähenemiseni 6,7 ja 5,5 kuud vastavalt lokaalselt kaugelearenenud ja metastaatilise basaalrakulise kartsinoomiga patsientidel. Südame elektrofüsioloogia QTc uuringus, kus osales 60 tervet isikut, ei täheldatud Erivedge terapeutiliste annuste toimet QTc-intervallile.

Müügiloa saamise järgse uuringu tulemused Müügiloa saamise järgses avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (MO25616) osales 1232 kaugelearenenud basaalrakkkartsinoomiga patsienti, kellest 1215 patsienti kuulus efektiivsuse ja ohutuse hindamise populatsiooni (lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk- kartsinoom n = 1119 ja metastaatiline basaalrakk-kartsinoom n = 96). Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi määratleti kui nahakoldeid, mille puhul oli kirurgiline ravi sobimatu (mitteopereeritav haigus või mille puhul operatsiooni tulemuseks oleks märkimisväärne deformatsioon) ning kiiritusravi ebaedukas või vastunäidustatud. Metastaatilist basaalrakk-kartsinoomi määratleti kui histoloogiliselt kinnitatud kaugmetastaasidega haigust. Enne uuringusse kaasamist kinnitati basaalrakk-kartsinoomi diagnoos histoloogiliselt. Erivedge ravi suukaudne ööpäevane annus oli 150 mg. Kõikide patsientide mediaanne vanus oli 72 aastat. Enamik patsiente olid mehed (57%); 8%-l patsientidest oli metastaatiline basaalrakk-kartsinoom ja 92%-l lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoom. Metastaatilise basaalrakk-kartsinoomi kohordis oli enamus patsientidest saanud eelnevat ravi, sh kirurgilist ravi (91%), kiiritusravi (62%) ja süsteemset ravi (16%). Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi kohordis oli enamus patsientidest saanud eelnevat ravi, sh kirurgilist ravi (85%), kiiritusravi (28%) ja süsteemset ravi (7%). Ravi mediaanne kestus kõikidel patsientidel oli 8,6 kuud (vahemik 0...44,1).

Mõõdetava ja histoloogiliselt kinnitatud haigusega efektiivsuse hindamiseks sobiva populatsiooni patsientidest saavutas RECIST v1.1 põhjal ravivastuse 68,5% ja 36,9% vastavalt lokaalselt kaugelearenenud ja metastaatilise basaalrakk-kartsinoomi kohordis. Kinnitatud (osalise või täieliku) ravivastusega patsientidel oli ravivastuse kestuse mediaan 23,0 kuud (95% CI: 20,4; 26,7) lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi kohordis ja 13,9 kuud (95% CI: 9,2; NE) metastaatilise basaalrakk-kartsinoomi kohordis. Täieliku ravivastuse saavutas 4,8% patsientidest metastaatilise basaalrakk-kartsinoomi kohordis ja 33,4% patsientidest lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk- kartsinoomi kohordis. Osalise ravivastuse saavutas 32,1% patsientidest metastaatilise basaalrakk- kartsinoomi kohordis ja 35,1% patsientidest lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi kohordis. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Erivedge’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta basaalrakulise kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Erivedge on suure permeaablusega ühend, mille lahustuvus vees on väike (BCS klass 2). Erivedge ühekordse annuse keskmine (CV%) absoluutne biosaadavus on 31,8 (14,5)%. Imendumine on küllastuv, mida näitab kontsentratsiooni annusega proportsionaalse suurenemise puudumine pärast Erivedge 270 mg ja 540 mg ühekordse annuse manustamist. Kliinilisele olukorrale vastavates tingimustes (tasakaaluseisund) ei mõjuta toit vismodegiibi farmakokineetikat. Seetõttu võib ravimit manustada söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine Vismodegiibi jaotusruumala on väike vahemikus 16,4...26,6 l. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul on vismodegiibi in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega suur (97%). Vismodegiib seondub

nii inimese seerumi albumiini kui alfa-1-happelise glükoproteiiniga (AAG). In vitro seonduvus AAG-ga on küllastuv kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul. Ex vivo seonduvus plasmavalkudega inimestel on > 99%. Vismodegiibi kontsentratsioon on tugevas korrelatsioonis AAG tasemega, mida näitavad AAG ja vismodegiibi üldkontsentratsiooni paralleelsed kõikumised aja jooksul ja püsivalt madal seondumata vismodegiibi tase. Biotransformatsioon Vismodegiibi eliminatsioon on aeglane, toimudes metabolismi ja muutumatul kujul ravimi eritumise teel. Vismodegiib esineb plasmas peamiselt muutumatul kujul, moodustades üle 98% kogu tsirkuleerivast kontsentratsioonist (sh seotud metaboliidid). Inimestel toimub vismodegiibi metabolism oksüdatsiooni, glükuronisatsiooni ja püridiinringi lõhustamise teel. CYP2C9 näib osalevat vismodegiibi metabolismis in vivo.

Eritumine Pärast radioloogiliselt märgistatud annuse suukaudset manustamist vismodegiib imendub ja toimub aeglane eliminatsioon metabolismi ja muutumatul kujul ravimi eritumise teel. Suurem osa eritub roojaga (82% manustatud annusest) ja 4,4% uriiniga. Vismodegiib ja sellega seotud metabolismi produktid elimineeruvad peamiselt maksa kaudu. Pärast pidevat üks kord ööpäevas manustamist on vismodegiibi farmakokineetika mittelineaarne küllastuva imendumise ja küllastuva valkudega seonduvuse tõttu. Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist on vismodegiibi terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 12 päeva. Ravimi pideval igapäevasel manustamisel on vismodegiibi poolväärtusaeg tasakaaluseisundi tingimustes hinnanguliselt 4 päeva. Ravimi pideval igapäevasel manustamisel esineb vismodegiibi kogu plasmakontsentratsiooni 3-kordne kuhjumine.

Vismodegiib inhibeerib UGT2B7 in vitro ning ei ole välistatud, et inhibeerimine võib in vivo aset leida sooles.

Patsientide erirühmad

Eakad Vanemate inimeste kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kliinilistes uuringutes olid ligikaudu 40% patsientidest eakad (65-aastased või vanemad). Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et vanusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju vismodegiibi tasakaalukontsentratsioonile.

Sugu 121 mehelt ja 104 naiselt saadud kombineeritud andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud sugu mõju vismodegiibi farmakokineetikale. Rass Mitte-valge rassi esindajate kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Kuna uuritavate arv, kes ei olnud valge rassi esindajad, moodustas vaid alla 3% kõikidest uuritavatest (6 mustanahalist, 219 valge rassi esindajat), siis populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei hinnatud rassi kui muutujat.

Neerukahjustus Suu kaudu manustatud vismodegiib eritub neerude kaudu vähesel määral. Seetõttu ei ole kergel ja mõõdukal neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju vismodegiibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas kerge (kehapinna suuruse [BSA] järgi kohandatud kreatiniini kliirens [CrCl] 50...80 ml/min, n = 58) ja mõõduka (BSA järgi kohandatud CrCl 30...50 ml/min, n = 16) neerukahjustusega patsiente, ei olnud kergetel ja mõõdukatel neerufunktsiooni häiretel kliiniliselt olulist mõju vismodegiibi farmakokineetikale (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustusega patsientide kohta saadud andmeid on väga piiratud hulgal.

Maksakahjustus Vismodegiibi põhilised eliminatsiooniteed on maksas toimuv metabolism ja sekretsioon sappi/soolde. Maksakahjustusega (maksakahjustuse raskus põhines uuritava isiku ASAT ja üldbilirubiini väärtustel)

patsientide kliinilises uuringus demonstreeriti pärast vismodegiibi korduvate annuste manustamist, et kerge (NCIODWG kriteeriumide järgi, n = 8), mõõduka (NCIODWG kriteeriumide järgi, n = 6) ja raske (NCIODWG kriteeriumide järgi, n = 3) maksakahjustusega patsientidel oli vismodegiibi farmakokineetiline profiil võrreldav normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel (n = 9) täheldatuga (vt lõik 4.2). Lapsed Lastelt saadud farmakokineetilisi andmeid on ebapiisaval hulgal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vismodegiibi prekliinilist ohutusprofiili on hinnatud hiirtel, rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisus Üldiselt piirasid rottide ja koertega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes Erivedge taluvust mittespetsiifilised toksilisuse ilmingud, sh vähenenud kaalutõus ja toidu tarbimine. Kliiniliselt oluliste kontsentratsiooni väärtuste puhul täheldatud täiendavad leiud olid väljaheite muutused; skeletilihaste tõmblused või värinad; alopeetsia; tursed, follikulaarne hüperkeratoos ja käpapadjakeste põletik; ning LDL- ja HDL-kolesterooli tõus. Hematokriti või trombotsüütide arvu langust täheldati mõnedel koertel kliiniliselt oluliste kontsentratsiooni väärtuste puhul; samas puudusid nendel loomadel esmase luuüdile avaldatava toime ilmingud.

Kartsinogeensus Kartsinogeensusuuringud viidi läbi hiirte ja rottidega. Kartsinogeenne potentsiaal tuvastati ainult rottidel ja see piirdus healoomuliste karvafolliikuli kasvajatega, sealhulgas pilomatrikoomide ja keratoakantoomidega tasakaaluseisundi AUC väärtuste juures, mis olid vastavalt ≥ 0,1 korda ja ≥ 0,6 korda suuremad inimestele soovitatava annuse manustamisel täheldatust. Kummalgi uuritud loomaliigil pahaloomulisi kasvajaid ei tuvastatud. Healoomulisi karvafolliikuli kasvajaid ei ole kirjeldatud Erivedge kliinilistes uuringutes ning selle leiu tähtsus inimestele on teadmata. Mutageensus In vitro testides (bakteriaalse mutageneesi [Ames] ja inimese lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid) ning in vivo rottide luuüdi mikrotuumade testis ei täheldatud genotoksilisuse ilminguid.

Fertiilsus Vismodegiibiga rottidel läbi viidud spetsiaalses 26-nädalases fertiilsusuuringus täheldati seemnepõiekeste absoluutkaalu olulist suurenemist ja eesnäärme absoluutkaalu vähenemist. Lisaks oli organi kaalu ja lõpliku kehakaalu suhe oluliselt suurenenud munandimanuse, munandimanusesaba, munandite ja seemnepõiekeste puhul. Samas uuringus ei täheldatud 100 mg/kg ööpäevas manustamisel (mille puhul saavutatud tasakaaluseisundi AUC väärtused olid 1,3 korda suuremad inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatust) annustamis- või taastumisperioodi lõpus patohistoloogilisi leide isasloomade reproduktiivorganites ega toimeid isasloomade fertiilsuse tulemusnäitajatele, sh liikumisvõimeliste spermatosoidide protsendile. Lisaks ei täheldatud vismodegiibi kuni 26-nädalase kestusega üldise toksilisuse uuringutes seksuaalselt küpsetel rottidel ja koertel toimeid isasloomade reproduktiivorganitele. 4-nädalases üldise toksilisuse uuringus täheldati ≥ 50 mg/kg ööpäevas manustamisel seksuaalselt mitteküpsetele koertele idurakkude degeneratsiooni suurenemist ja hüpospermiat, mille seost vismodegiibiga ei ole kindlaks tehtud. Vismodegiibiga rottidel läbi viidud spetsiaalses 26-nädalases fertiilsusuuringus täheldati 100 mg/kg ööpäevas kasutamisel vahetult pärast ravi lõpetamist vismodegiibiga seotud toimeid emasloomade reproduktiivorganitele, sealhulgas implantatsioonide vähenemist, implantatsioonieelse loote kaotuse protsentuaalset suurenemist ja elujõuliste embrüotega emasloomade arvu vähenemist. Sarnaseid leide ei täheldatud pärast 16-nädalast taastumisperioodi. Ei täheldatud ka seotud patohistoloogilisi muutusi. Emasloomadel oli 100 mg/kg ööpäevas manustamisel ravimi ekspositsioon 1,2 korda suurem inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavatest tasakaaluseisundi AUC väärtustest. Lisaks täheldati vismodegiibi 26-nädalases üldise toksilisuse uuringus 100 mg/kg ööpäevas

manustamisel kollaskehade arvu langust; see toime ei olnud 8-nädalase taastumisperioodi lõpuks pöördunud. Teratogeensus Embrüo-loote arengu uuringus, kus tiinetele rottidele manustati vismodegiibi igapäevaselt organogeneesi perioodil, läbis vismodegiib platsentat ja oli lootele tugevalt toksiline. Emasloomadele manustatud annuse puhul, mis vastas 20%-le tüüpilisest tasakaalukontsentratsioonist patsientidel, täheldati loodetel väärarenguid, sh näokolju arenguhäireid, avatud perineumi ning puuduvaid ja/või kokkukasvanud sõrmi. Suuremate annuste puhul täheldati embrüoletaalsust 100% esinemissagedusega.

Postnataalne areng Vismodegiibi postnataalset arengut mõjutavat toimet hindavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Kuid ohtu postnataalsele arengule näitavad kasvavate hammaste pöördumatud defektid ja reieluu epifüüsiplaadi enneaegne sulgumine, mida täheldati rottide toksilisuse uuringutes kliiniliselt oluliste kontsentratsiooni väärtuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon (K29/32) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Talk Magneesiumstearaat

Kapsli kest Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Trükitint Šellaki glasuur Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

28 kõvakapslit sisaldav lastekindla korgiga HDPE pudel. Pudeli korgi materjal on polüpropüleen. Korgi sees on alumiiniumfooliumiga kaetud vahatatud lehttselluloosist ketas. Igas pakendis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat tuleb ravi lõppedes otsekohe hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (nt võimalusel peab patsient tagastama kapslid apteekrile või arstile).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/848/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne toote turustamise algust igas liikmesriigis kooskõlastab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega järgmised materjalid:

• Tervishoiutöötajatele suunatud kirja rahvuslik osa
• Metoodika andmete kogumiseks Erivedge kasutamise ja rasedusega seotud ravimiohutuse järelevalve programmi järgimise ja selle efektiivsuse kohta
• Tervishoiutöötajale ja patsiendile suunatud materjali formaat ja sisu

Alustades toote turustamist saadab müügiloa hoidja laiali tervishoiutöötajatele suunatud kirja, mis sisaldab järgmist:

• Raportööriga kooskõlastatud teksti põhiosa
• Riikliku pädeva asutusega kooskõlastatud rahvuslikud erinõuded järgneva kohta: Toote turustamine

• Meetmed tagamaks, et enne Erivedge väljakirjutamist ja väljastamist on läbi viidud kõik vajalikud toimingud

Müügiloa hoidja tagab pidevalt, et kõikidele arstidele, kes võivad Erivedge’t määrata, on antud järgmised materjalid: Ravimiteave Tervishoiutöötaja meelespeakaart Patsiendi teabematerjal st brošüür Patsiendi nõustamisjuhend Tervishoiutöötaja meelespeakaart peab sisaldama järgmisi põhielemente

• Tervishoiutöötaja kohustused seoses Erivedge määramisega Vajadus tagada patsientidele igakülgsed nõuanded ja nõustamine Tagada, et patsiendid on võimelised järgima Erivedge ohutu kasutamise nõudeid Vajadus anda patsientidele patsiendi teabematerjal
• Teave rasestumisvõimelistele naistele Vajadus teha igakuiselt rasedusteste, isegi kui patsiendil on amenorröa

• Vajadus kasutada piisavaid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast ravi Erivedge’ga Keelatud on imetamine ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast ravi Erivedge’ga
• Teave meestele Vajadus kasutada kondoomi, kui on seksuaalvahekorras naispartneriga, ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast ravi Erivedge’ga Keelatud on doonorina sperma loovutamine ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist
• Vajadus juhendada patsiente, et nad teataksid otsekohe raviarstile, kui naispatsiendil või meespatsiendi naissoost partneril kahtlustatakse rasedust Tervishoiutöötaja peab hindama raseduse seisundit, nõustama patsienti teratogeense riski osas ja suunama patsiendi spetsialisti konsultatsioonile Tervishoiutöötaja peab kinnitatud rasedustest teatama müügiloa hoidjale
• Tuletada patsientidele meelde, et ravi lõppedes tuleb kasutamata kapslid tagastada (hävitamine sõltub kohalikest nõuetest)
• Tuletada patsientidele meelde, et nad ei loovutaks doonorina verd ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist

Patsiendi nõustamisjuhend

• Patsiendi nõustamisjuhendit saavad arstid kasutada suunisena, kui teavitavad patsienti Erivedge’ga seotud teratogeensetest riskidest

Erivedge patsiendi teabematerjal st brošüür peab sisaldama järgmisi põhielemente

• Teave patsientidele Erivedge’ga seotud teratogeensete riskide ja vajaduse kohta vältida loote kokkupuudet ravimiga
• Vajadus kasutada piisavat rasestumisvastast kaitset ja piisava rasestumisvastase kaitse määratlus
• Riiklikud ja muud asjakohased erikorraldused Erivedge retsepti väljastamise kohta
• Erivedge’t ei tohi anda ühelegi teisele inimesele
• Teave allesjäänud ravimpreparaadi hävitamise kohta
• Vajadus hoida Erivedge kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas
• Patsient ei tohi doonorina verd anda ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist
• Patsient ei tohi last imetada ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist
• Patsient peab teavitama tervishoiutöötajat võimalikest kõrvaltoimetest
• Teave rasestuda võivatele naistele Raseduse vältimise programmi kirjeldus Vajadus kasutada piisavaid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast ravi Erivedge’ga

• Rasedustest maksimaalselt 7 päeva jooksul enne ravi alustamist ja ravi ajal igakuiselt meditsiiniliselt kontrollitud rasedustestid Raseduse kahtluse korral vajadus lõpetada otsekohe Erivedge kasutamine Patsiendi kohustus teatada raseduse kahtlusest otsekohe raviarstile
• Teave meestele Vajadus kasutada kondoomi (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), kui tema seksuaalpartner on rase või rasestuda võiv naine, ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast ravi Erivedge’ga Partneri rasestumisest tuleb otsekohe teavitada raviarsti Keelatud on doonorina sperma loovutamine ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erivedge 150 mg kõvakapslid vismodegiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg vismodegiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kapslit ei tohi purustada, avada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Raskete väärarengute risk. Mitte kasutada raseduse või imetamise ajal. Järgida tuleb Erivedge raseduse vältimise programmi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata kapslid tuleb ravi lõppedes tagastada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/848/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

erivedge

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erivedge 150 mg kõvakapslid vismodegiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg vismodegiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kapslit ei tohi purustada, avada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Raskete väärarengute risk. Mitte kasutada raseduse või imetamise ajal. Järgida tuleb Erivedge raseduse vältimise programmi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata kapslid tuleb ravi lõppedes tagastada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/848/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED