RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EnaHEXAL Comp 20 mg/12,5 mg, tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 20 mg enalapriilmaleaati ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Enalaprilum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 89,6 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

EnaHEXAL Comp 20 mg/12,5 mg: valge ovaalne, kaksikkumer, mõlemal küljel murdejoon, ühel küljel märge "E H". Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel enalapriili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei anna piisavat tulemust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kui patsienti on eelnevalt ravitud ainult diureetikumiga, siis 2…3 päeva enne EnaHEXAL Compile üleviimist tuleb diureetikumravi lõpetada. Pärast EnaHEXAL Compi esimest annust tuleb selliseid patsiente hoolikalt jälgida hüpotensiooni objektiivsete ja subjektiivsete sümptomite osas (vt lõik 4.4). Algannus on pool tabletti üks kord ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada kuni ühe tabletini ööpäevas. Maksimaalne annus on kaks tabletti üks kord ööpäevas. Neerupuudulikkuse või renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidele ei tohi EnaHEXAL Comp 20 mg/12,5 mg algannusena manustada (vt lõik 4.4).

Annused neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) ja eakatel inimestel (üle 65 aasta vanustel): Annust tuleb eriti tähelepanelikult kohandada (üksikkomponente tiitrida).

Lapsed Kuna EnaHEXAL Compi manustamise efektiivsust ja ohutust lastel ei ole tõestatud, ei soovitata neil seda ravimit kasutada.

Manustamisviis ja -kestus EnaHEXAL Compi manustamine ei olene toidust. Nimetatud ööpäevane annus tuleb manustada rohke vedelikuga hommikul.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus enalapriilmaleaadi, hüdroklorotiasiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min);
• anuuria;
• varasem AKE inhibiitoritega seotud angioneurootiline turse;
• pärilik või idiopaatiline angioödeem;
• ülitundlikkus sulfoonamiidilaadsete ainete suhtes;
• raske maksakahjustus;
• raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6);
• imetamine;
• samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi EnaHEXAL Compiga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5);
• EnaHEXAL Compi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enalapriilmaleaat - hüdroklorotiasiid

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide tasakaalu häired Harvadel juhtudel on tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni. Sümptomaatilise hüpotensiooni teke EnaHEXAL Compi saavatel hüpertensiivsetel patsientidel on tõenäolisem, kui patsiendil on hüpovoleemia, nt diureetikumravi, piiratud soolasisaldusega dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise korral (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt mõõta elektrolüütide sisaldust seerumis. Eriti tähelepanelik tuleb olla patsientide puhul, kellel on südame isheemiatõbi või peaaju verevarustuse häire, sest liigne vererõhu langetamine võib viia müokardiinfarkti või peaajuatakini. Patsientidel, kellel on hüpertensioon ja südamepuudulikkus, millega võib, aga ei pruugi kaasneda neerupuudulikkus, on täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni. Hüpotensiooni korral tuleb patsient panna lamama ning vajadusel infundeerida veeni isotoonilist naatriumkloriidilahust. Mööduv hüpotensiivne reaktsioon ei ole vastunäidustuseks edasisele ravile, mida võib tavaliselt jätkata ilma raskusteta pärast seda, kui vererõhk on veremahu suurendamise järel taastunud.

Neerufunktsiooni kahjustus EnaHEXAL Compi ei tohi manustada neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 80 ml/min, kuid > 30 ml/min), enne kui enalapriili tiitrimisel on selgunud, et vajatakse selles ravimvormis olevat annust (vt lõik 4.2).

Mõnedel hüpertensiooniga patsientidel, kellel ei esine varasemat ilmset neeruhaigust, kuid kes kasutasid samal ajal enalapriili ja diureetikumi, on esinenud vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.4 - „Enalapriilmaleaat“, „Neerufunktsiooni kahjustus“; „Hüdroklorotiasiid“, „Neerufunktsiooni kahjustus“). Kui see peaks juhtuma ravi ajal EnaHEXAL Compiga, tuleb ravi lõpetada. Sellise situatsiooni korral on suurenenud olemasoleva neeruarteri stenoosi tõenäosus (vt lõik 4.4 - „Enalapriilmaleaat“, „Renovaskulaarne hüpertensioon“).

AKE-inhibiitorite, k.a enalapriil, kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või aliksireeniga on vastunäidustatud neerupuudulikkusega patsientidel (GFR <30 ml/min) (vt lõik 4.5).

Hüperkaleemia

Enalapriili ja väikeseannuselise diureetikumi kombinatsioon ei välista hüperkaleemia tekke võimalust (vt lõik 4.4 „Enalapriilmaleaat“, „Hüperkaleemia“).

Liitium Liitiumi kombinatsioon enalapriili ja diureetikumidega ei ole üldiselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Enalapriilmaleaat

Aordistenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia Sarnaselt teiste vasodilataatoritega tuleb ka AKE inhibiitoreid manustada ettevaatusega sellistele patsientidele, kellel esineb vasakust vatsakesest väljavoolu obstruktsioon ning seda tuleb vältida kardiogeense šoki ja hemodünaamiliselt olulise obstruktsiooni korral.

Neerufunktsiooni kahjustus Enalapriili puhul on teatatud neerupuudulikkusest, mis on esinenud peamiselt raske südamepuudulikkuse või olemasoleva neeruhaigusega patsientidel, sh neeruarteri stenoos. Kiirel tuvastamisel ja sobiva ravi korral on enalapriilravist tingitud neerupuudulikkus tavaliselt pöörduv (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4 „Enalapriilmaleaat-hüdroklorotiasiid“, „Neerufunktsiooni kahjustus“; „Hüdroklorotiasiid“, „Neerufunktsiooni kahjustus“).

Renovaskulaarne hüpertensioon Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE inhibiitorite kasutamise ajal suurenenud risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Neerufunktsiooni kadu võib esineda vaid kergete kreatiniini sisalduse muutustega seerumis. Neil patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning jälgida neerufunktsiooni.

Neerusiirdamine Puudub kogemus enalapriili kasutamisega patsientidel, kellele on hiljuti siirdatud neer. Seetõttu ei ole enalapriilravi soovitatav.

Hemodialüüsi patsiendid Enalapriili kasutamine ei ole näidustatud patsientidele, kes vajavad neerupuudulikkuse tõttu dialüüsi. Patsientidel, keda dialüüsitakse suure läbilaskvusega membraanidega (nt AN69®) ning ravitakse samaaegselt AKE inhibiitoritega, on teatatud anafülaktoidsetest reaktsioonidest. Neil patsientidel tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraane või mõne muu klassi hüpertensioonivastast ravimit.

Maksapuudulikkus Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisega kaasnenud sündroom, mis algab kolestaatilise ikteruse või hepatiidiga ja progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ning põhjustab (mõnikord) surma. Selle sündroomi mehhanism ei ole selge. Kui AKE inhibiitoriga ravitud patsiendil tekib ikterus või maksaensüümide sisalduse märgatav suurenemine, tuleb AKE inhibiitor ära jätta ning rakendada sobivat meditsiinilist jälgimist (vt lõik 4.4 - „Hüdroklorotiasiid“, „Maksahaigus“). Neutropeenia/agranulotsütoos AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel puuduvad muud komplitseerivad tegurid, esineb neutropeeniat harva. Enalapriili tohib kasutada äärmise ettevaatusega, kui patsiendil on vaskulaarne kollagenoos, ta saab immuunsupressiivset ravi või allopurinooli/prokainamiidi, või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti kui esineb olemasolev neerufunktsiooni kahjustus. Mõnedel neist patsientidest on arenenud tõsiseid infektsioone, mis üksikjuhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellistel patsientidel kasutatakse enalapriili, on soovitav perioodiliselt kontrollida vere valgeliblede hulka ning patsiente tuleb teavitada, et nad annaksid teada igast infektsiooninähust.

Hüperkaleemia AKE inhibiitorid (sh enalapriil) võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerutalitlusega patsientidel ei ole see toime oluline. Hüperkaleemia

riskiteguriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 aasta), suhkurdiabeet, kaasuvad seisundid, eeskätt dehüdratsioon, äge südamepuudulikkus, metaboolne atsidoos ja kaaliumi- säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine või teiste ravimite kasutamine, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin, trimetoprim või kotrimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool ja eriti aldosterooni antagonistid või angiotensiini retseptorite blokaatorid). Kaaliumilisandite (sh soolaasendajad), kaaliumisäästvate diureetikumide või kaaliumisisaldust suurendavate ravimite kasutamine, eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib põhjustada seerumi kaaliumisisalduse olulist suurenemist. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. AKE inhibiitoreid manustavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatlikult ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerutalitlust (vt lõik 4.5).

Hüpoglükeemia Kui diabeediga patsientidel, kes saavad raviks suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid või insuliini, alustatakse ravi AKE inhibiitoriga, tuleb neile öelda, et nad jälgiksid ennast hoolikalt hüpoglükeemia suhtes, eriti kombineeritud ravi esimese kuu jooksul (vt lõik 4.4 - „Hüdroklorotiasiid“, „Metaboolsed ja endokriinsed toimed“ ja lõik 4.5).

Ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, sh enalapriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioneurootilist ödeemi. See võib tekkida ravi jooksul igal ajal. Sellisel juhul tuleb ravi EnaHEXAL Compiga kohe lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida tagamaks, et sümptomid on patsiendi haiglast väljakirjutamise ajaks täielikult kadunud. Isegi juhtudel, kui turse on piirdunud keelega ning puudub respiratoorne distress, võib vajalik olla patsiendi pikaajaline jälgimine, kuna ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav. Väga harva on teatatud surmaga lõppenud juhtudest, mille põhjuseks oli angioödeem koos keele või kõri tursega. Kui turse hõlmab keelt, neelu või kõri, on tõenäoline, et patsiendil tekib hingamisteede sulgumine, eriti kui anamneesis on hingamisteede operatsioon. Kui haaratud on keel, neel või kõri, mis võivad tõenäoliselt põhjustada hingamisteede sulgumise, tuleb viivitamatult alustada vastavat ravi – nt 1:1000 adrenaliinilahuse (0,3…0,5 ml) manustamine nahaalusi ja/või hingamisteede avatust tagavad meetmed. On teatatud, et mustanahalistel AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on angioödeemi esinemissagedus suurem kui mittemustanahalistel patisentidel. Mustanahalistel patsientidel näib siiski olevat suurem risk angioödeemi tekkeks. Patsientidel, kellel on anamneesis angioödeem, mis pole seotud AKE inhibiitorite kasutamisega, on suurem risk angioödeemi tekkeks AKE inhibiitorite kasutamisel (vt ka lõik 4.3). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos neprilüsiini inhibiitoriga (nt sakubitriil, ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb olla ettevaatlik. AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast enalapriili annust. Ravi enalapriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Anafülaktoidsed reaktsioonid mesilasmürgi vastu desensibiliseerimise ajal Patsientidel, keda AKE inhibiitorite kasutamise ajal desensibiliseeritakse mesilasmürgi vastu, on harvadel juhtudel tekkinud eluohtlikud anafülaktoidsed reaktsioonid. Neid reaktsioone saab vältida, kui veidi enne desensibiliseerimise algust katkestada ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL afereesi ajal Patsientidel, kes saavad LDL (madala tihedusega lipoproteiin) afereesi dekstraansulfaadiga ja kasutavad samaaegselt AKE inhibiitorit, on harvadel juhtudel tekkinud eluohtlikke anafülaktoidsed

reaktsioone. Neid reaktsioone saab vältida, kui veidi aega enne iga afereesi katkestada ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga.

Köha Seoses AKE inhibiitorite kasutamisega on teatatud köhast. Selline köha on iseloomult mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. Köha diferentsiaaldiagnoosimine peab hõlmama ka AKE inhibiitorist põhjustatud köha.

Kirurgia/anesteesia Suuremale kirurgilisele operatsioonile minevatel patsientidel või vererõhku langetavate anesteetikumide kasutamise ajal võib enalapriili manustamine põhjustada angiotensiin II moodustumise blokaadi reniini kompensatoorse vabanemise järgselt. Kui esineb hüpotensioon, mida võib seostada selle iseloomuliku mehhanismiga, võib seda korrigeerida veremahu suurendamisega (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Etnilised erinevused Sarnaselt teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega on enalapriili vererõhku langetav toime mustanahalistel ilmselt väiksem kui mittemustanahalistel, mille võimalikuks põhjuseks on asjaolu, et mustanahaliste populatsioonis on väikese reniinisisaldusega seisundite esinemissagedus suurem.

Hüdroklorotiasiid

Neerufunktsiooni kahjustus Tiasiidid ei pruugi sobida neerufunktsiooni kahjustusega patsientide diureetikumraviks ning ei ole efektiivsed, kui kreatiniini kliirens on 30 ml/min või alla selle (s.t mõõdukas või raske neerupuudulikkus) (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4 - „Enalapriilmaleaat-hüdroklorotiasiid“, „Neerufunktsiooni kahjustus“; „Enalapriilmaleaat“, „Neerufunktsiooni kahjustus“). Maksahaigus Kuna vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed nihked võivad põhjustada maksakoomat, tuleb maksa funktsiooni kahjustuse või progresseeruva maksahaigusega patsientidele manustada tiasiide erilise ettevaatusega (vt lõik 4.4 – „Enalapriilmaleaat“, „Maksapuudulikkus“).

Metaboolsed ja endokriinsed toimed Tiasiidravi võib kahjustada glükoositolerantsust. Võib osutuda vajalikuks kohandada suhkurtõvevastaste ravimite, sh insuliini annust (vt lõik 4.4 – „Enalapriilmaleaat“, „Diabeediga patsiendid“).

Tiasiiddiureetikumravi võib põhjustada kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse suurenemist, kuigi 12,5 mg hüdroklorotiasiidiannuse puhul on teatatud minimaalsest toimest või ei ole sellest teatatud. Lisaks ei ole teatatud 6 mg hüdroklorotiasiidiga tehtud kliinilistes uuringutes erilist toimet glükoosi-, kolesterooli-, triglütseriidide, naatriumi-, magneesiumi- või kaaliumisisaldusele.

Tiasiidravi on seostatudteatud patsientidel soodustada hüperurikeemia ja/või podagra teket. Toime hüperurikeemiale näib annusest sõltuv ega ole 6 mg hüdroklorotiasiidi manustamise korral kliiniliselt

oluline. Samas võib enalapriil suurendada kusihappe sisaldust uriinis ning seega leevendada hüdroklorotiasiidi hüperurikeemilist toimet.

Nagu kõigi diureetikumravi saavate patsientide puhul, tuleb sobivate intervallide järel mõõta elektrolüütide sisaldust seerumis.

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad põhjustada vedelike ja elektrolüütide tasakaaluhäireid (hüpokaleemiat, hüponatreemiat ja hüpokloreemilist alkaloosi). Vedelike ja elektrolüütide tasakaaluhäirete hoiatavad nähud on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalud või lihaskrambid, lihasnõrkus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia, seedetrakti häired nagu iiveldus ja oksendamine.

Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi enalapriiliga diureetikumidest tingitud hüpokaleemiat vähendada. Hüpokaleemia risk on suurim maksatsirroosiga patsientidel, ulatusliku diureesi korral, patsientidel, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5).

Turselistel patsientidel võib sooja ilmaga tekkida hüponatreemia. Klooripuudulikkus on üldjuhul kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja vähest suurenemist, kuigi ei ole teada kaltsiumi ainevahetuse häiret. Ilmne hüperkaltseemia võib osutada latentsele hüperparatüreoidismile. Tiasiidide manustamine tuleb katkestada kõrvalkilpnäärme funktsiooni testide teostamise ajaks.

On tõestatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tagajärjel võib tekkida hüpomagneseemia.

Dopingukontroll Selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib dopingukontrollis anda valepositiivseid tulemusi.

Ülitundlikkus Tiasiide saavatel patsientidel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, sõltumata sellest, kas varem on esinenud allergiat või bronhiaalastmat. Tiasiidide kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või aktiveerumisest.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja suletud nurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomiteks on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletud nurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmaseks ravimeetmeks on hüdroklorotiasiidi võimalikult kiire ärajätmine. Kui silma siserõhku ei õnnestu kontrolli alla saada, võib vajadusel kaaluda koheste medikamentoossete või kirurgiliste ravimeetmete kasutamist. Ägeda suletud nurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla sulfoonamiidi- või penitsilliiniallergia esinemine anamneesis.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati suureneva kumulatiivse kokkupuute korral hüdroklorotiasiidiga mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk- kartsinoom ja lamerakk-kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime. Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kahjustuste suhtes ja kõikidest kahtlastest nahakahjustustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente juhendama võtma võimalikke ennetusmeetmeid, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama

kokkupuute korral asjakohaseid kaitsevahendeid. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem esinenud mitte- melanoomne nahavähk, peab hüdroklorotiasiidravi jätkamist hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb EnaHEXAL Comp 20 mg/12,5 mg ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

EnaHEXAL Comp 20 mg/12,5 sisaldab laktoosi ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enalapriilmaleaat - hüdroklorotiasiid

Teised hüpertensiooniravimid Nende ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada enalapriili ja hüdroklorotiasiidi hüpotensiivset toimet. Nitroglütseriini ja teiste nitraatide või teiste vasodilataatorite kasutamisel võib vererõhk veelgi langeda.

Liitium Liitiumi samaaegsel manustamisel koos AKE inhibiitoritega on teatatud pöörduvast liitiumi kontsentratsiooni suurenemisest seerumis ja toksilisusest. Tiasiiddiureetikumide samaaegne kasutamine võib veelgi suurendada liitiumi sisaldust ja võimendada riski liitiumi ja AKE inhibiitorite toksilisuse tekkeks.

EnaHEXAL Compi kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui kombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb liitiumisisaldust seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, sh selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) sh selektiivse tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid) võivad nõrgendada diureetikumide ja muude antihüpertensiivsete ravimite toimet. Seega võivad MSPVA-d, sh selektiivse COX-2 inhibiitorid nõrgestada angiotensiin II retseptori antagonistide, AKE inhibiitorite ja diureetikumide antihüpertensiivset toimet.

MSPVA-de (sh selektiivse COX-2 inhibiitorid) ja angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE inhibiitorite koosmanustamine avaldab aditiivset toimet seerumi kaaliumisisalduse suurenemise osas ja võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Need toimed on harilikult pöörduvad. Harva võib esineda ägedat neerupuudulikkust, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel (nagu eakad patsiendid või hüpovoleemilised patsiendid, sh diureetilisel ravil viibijad).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteem (RAAS) AKE-inhibiitorite, sh enalapriili samaaegne kasutamine RAAS-i mõjutatavate ravimitega on seotud hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste haigusjuhtude sagenemisega võrreldes monoteraapiaga. Enalapriili ja teisi RAAS-i mõjutatavaid ravimeid (vt lõik 4.4) saavatel patsientidel soovitatakse jälgida vererõhku, neerufunktsiooni ja elektrolüüte. AKE-inhibiitorite, sh enalapriili või ARB-de kasutamist kombinatsioonis aliskireeniga tuleb vältida raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel (GFR < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).

AKE-inhibiitorite, sh enalapriili või ARB-de kasutamine kombinatsioonis aliskireeniga on vastunäidustatud tüüp II diabeediga patsientidel (vt lõik 4.3).

Enalapriilmaleaat

Ravimid, mis suurendavad angioödeemi tekkimise riski AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi suurenenud riski (vt lõik 4.4).

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid ja teised seerumi kaaliumisisaldust suurendavad ravimid Kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnel enalapriiliga ravitud patsiendil tekkida hüperkaleemia. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist. Ettevaatlik tuleb olla ka enalapriili manustamisel koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt kaaliumi säästva diureetikumina, nagu amiloriid. Seetõttu ei ole enalapriili kombinatsioon eelmainitud ravimitega soovitatav. Kui kooskasutamine on näidustatud, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatlikult ja seerumi kaaliumisisaldust sageli kontrollides.

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid) Eelnev ravi diureetikumide suurte annustega võib põhjustada hüpovoleemiat ja riski hüpotensiooni tekkeks pärast ravi alustamist enalapriiliga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Hüpotensiivset toimet saab vähendada, kui lõpetada ravi diureetikumiga või suurendades veremahtu või manustades soolasid.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid Teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne kasutamine koos AKE inhibiitoritega võib veelgi langetada vererõhku (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Diabeedivastased ravimid Epidemioloogilistes uuringutes on selgunud, et AKE inhibiitorite manustamine koos diabeedivastaste ravimitega (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) võib suurendada veresuhkrusisaldust vähendavat toimet ja hüpoglükeemia riski. Selle fenomeni esinemine on tõenäolisem kombineeritud ravi esimestel nädalatel ning neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Alkohol Alkohol suurendab AKE inhibiitorite vererõhku langetavat toimet (vt lõik 4.5).

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja β-blokaatorid Enalapriili võib ohutult manustada koos atsetüülsalitsüülhappe (kardioloogilistes annustes), trombolüütikumide ja β-blokaatoritega.

Kuld Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitavate kullapreparaatide (naatriumaurotiomalaadi) ja AKE inhibiitorite, sh enalapriiliga, on harva teatatud nitritoidsetest reaktsioonidest (sümptomid on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

mTOR-i inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) Samaaegset ravi mTOR-i inhibiitoritega saavatel patsientidel võib olla suurem risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).

Kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool) Samaaegselt kotrimoksasooli (trimetoprim/sulfametoksasool) võtvatel patsientidel võib olla suurem risk hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel koos tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hüdroklorotiasiid

Antidepolariseeriva toimega müorelaksandid Tiasiidid võivad võimendada tubokurariini toimet.

Alkohol, barbituraadid ja opioidanalgeetikumid Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda (vt lõik 4.5).

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ravimid ja insuliin) Diabeedivastase ravimi annust võib olla vajalik kohandada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud Anioonvahetajavaikude juuresolekul väheneb hüdroklorotiasiidi imendumine. Kolestüramiini ja kolestipooli üksikannused seonduvad hüdroklorotiasiidiga ning vähendavad selle imendumist seedetraktist vastavalt kuni 85% ja 43% võrra.

QT intervalli pikendavad ravimid (nt kinidiin, prokaiinamiid, amiodaroon, sotalool) Suurenenud risk Torsade de Pointes’i tekkeks.

Digitaalisglükosiidid Hüpokaleemia võib sensibiliseerida või suurendada südame vastust digitaalise toksilisele toimele (nt suurenenud vatsakeste erutuvus).

Kortikosteroidid, AKTH Elektrolüütide eritumise suurenemine, eeskätt hüpokaleemia võimalus.

Kaaliumi välja viivad diureetikumid (nt furosemiid), karbenoksoloon või lahtistite väärkasutamine Hüdroklorotiasiid võib suurendada kaaliumi ja/või magneesiumi kadu.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin) Pressoorsete amiinide toime võib nõrgeneda.

Tsütostaatikumid (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite renaalset eritumist ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet. Lapsed Koostoime uuringuid on läbi viidud vaid täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Enalapriilmaleaat

EnaHEXAL Compi kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). AKE inhibiitorite kasutamine rasedatel naistel võib põhjustada loote ja vastsündinu haigestumist või surma. Kirjanduses on teatatud mitmekümnest sellisest juhtumist.

AKE inhibiitorite kasutamist raseduse teisel ja kolmandal trimestril on seostatud loote ning vastsündinu kahjustamisega, sealhulgas hüpotensioon, vastsündinu kolju hüpoplaasia, anuuria, pöörduv või pöördumatu neerupuudulikkus ja surm. On teatatud ka oligohüdramnionist, mis on tõenäoliselt tingitud loote häiritud neerufunktsioonist; oligohüdramnioni sellistes tingimustes on seostatud loote jäsemete kontraktuuridega, koljuluude deformatsiooniga ja hüpoplastilise kopsude arenguga. On teatatud ka enneaegsusest, emakasisesest kasvupeetusest ja avatud arterioosjuhast, kuid ei ole selge, kas need on tingitud AKE inhibiitorite kasutamisest. Lisaks on AKE inhibiitorite kasutamist esimese raseduse trimestri ajal seostatud potentsiaalselt suurenenud sünnidefektide riskiga.

Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega lõpetada ja loote arengut tuleb jälgida regulaarselt. Kui naised kavandavad rasestumist, ei tohi AKE inhibiitoreid (sh EnaHEXAL Comp) kasutada. Fertiilses eas naised peavad olema teadlikud võimalikest AKE inhibiitoritega (sh EnaHEXAL Comp) seotud riskidest. Neid soovitatakse manustada ainult pärast hoolikat nõustamist ning individuaalsete riskide ja kasulikkuse hindamist.

Hüdroklorotiasiid Andmed hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsete andmed on piiratud. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toime põhjal võib tema kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal häirida loote-platsenta perfusiooni ning võib lootel ja vastsündinul põhjustada selliseid toimeid nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusega kaasnevate tursete, hüpertensiooni või preeklampsia korral, sest see võib põhjustada plasma mahu vähenemist ja platsenta hüpoperfusiooni, samas ei toimi see piisavalt soodsalt ema haigusseisundile. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvad juhud, kui ükski teine ravi ei ole võimalik.

Imetamine Enalapriil Piiratud farmakokineetilised andmed näitavad rinnapiimas väga väikseid kontsentratsioone (vt lõik 5.2). Kuigi näib, et need kontsentratsioonid on kliiniliselt ebaolulised, ei soovitata EnaHEXAL Compi kasutamist enneaegsete laste imetamise ajal ja esimesel paaril nädalal pärast sünnitust, sest esineb risk võimaliku toime tekkimiseks kardiovaskulaarsele süsteemile ja neerudele. Pealegi puudub selle kohta piisav kliiniline kogemus. Vanema imiku korral võib EnaHEXAL Compi kasutamist imetaval emal kaaluda, kui ravi on emale vajalik ja last jälgitakse kõikide kõrvaltoimete tekkimise suhtes. Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Tiasiidide suured annused põhjustavad intensiivset diureesi ja võivad pärssida piima tootmist. EnaHEXAL Compi kasutamine ei ole imetamise ajal soovitatav. Kui imetamise ajal kasutatakse hüdroklorotiasiidi, peavad annused olema nii väikesed kui võimalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et mõnikord võib esineda pearinglust või väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Enalapriil/hüdroklorotiasiid on üldiselt hästi talutav. Kliinilistes uuringutes on kõrvaltoimed olnud harilikult kerged ja mööduvad ning enamikul juhtudel ei ole ravi katkestamine olnud vajalik. Kliinilise uuringu käigus olid enim täheldatud enalapriili/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed peavalu ja köha.

Kõrvaltoimed, millest on teatatud EnaHEXAL Compi, ainult enalapriili või ainult hüdroklorotiasiidi manustamisel kas kliiniliste uuringute või turuletulekujärgse kogemuse jooksul:

Väga sage (> 1/10); sage (> 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000, < 1/100); harv (> 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): teadmata: mitte-melanoomne nahavähk (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk-kartsinoom)

Vere ja lümfisüsteemi häired: aeg-ajalt: aneemia (sh aplastiline ja hemolüütiline) harv: neutropeenia, hemoglobiini vähenemine, hematokriti vähenemine, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, luuüdi supressioon, leukopeenia, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunsed haigused.

Endokriinsüsteemi häired: teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired: sage: hüpokaleemia, kolesterooli sisalduse suurenemine, triglütseriidide sisalduse suurenemine, hüperurikeemia aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõik 4.4), hüpomagneseemia, podagra** harv: glükoosi sisalduse suurenemineveres väga harv: hüperkaltseemia (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi ja psühhiaatrilised häired: sage: peavalu, depressioon, minestus, maitsetundlikkuse muutused aeg-ajalt: segasus, unisus, unetus, närvilisus, paresteesia, peapööritus, libiido nõrgenemine**, rahutus harv: ebatavalised unenäod, unehäired, parees (hüpokaleemiast tingitud).

Silma kahjustused: väga sage: hägune nägemine aeg-ajalt: ksantopsia teadmata: silma soonkesta efusioon Kõrva ja labürindi kahjustused: aeg-ajalt: tinnitus.

Südame ja vaskulaarsed häired: väga sage: pearinglus sage: hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, südame rütmihäired, stenokardia, tahhükardia aeg-ajalt: õhetus, palpitatsioonid, müokardiinfarkt või tserebrovaskulaarne tüsistus*, mis võib tekkida kõrgriski patsientidel liigse hüpotensiooni tagajärjel (vt lõik 4.4) harv: Raynaud’ fenomen.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: väga sage: köha sage: düspnoe aeg-ajalt: vesine nina, kurguvalu ja kähe hääl, bronhospasm/astma harv: kopsu infiltraadid, respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse), nohu, allergiline alveoliit/eosinofiilne pneumoonia. väga harv: ägeda respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired: väga sage: iiveldus sage: kõhulahtisus, kõhuvalu

aeg-ajalt: iileus, pankreatiit, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, isutus, maoärritus, suukuivus, maohaavand, kõhupuhitus** harv: stomatiit/aftoossed haavandid, glossiit väga harv: soolte angioödeem.

Maksa ja sapiteede häired: harv: maksapuudulikkus, maksanekroos (võib lõppeda surmaga), hepatiit - kas hepatotsellulaarne või kolestaatiline, ikterus, koletsüstiit (eeskätt sapikivitõvega patsientidel).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sage: lööve (eksanteem) ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: teatatud on näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioneurootilisest ödeemist (vt lõik 4.4) aeg-ajalt: diaforees, kihelus, urtikaaria, alopeetsia, fotosensibilisatsioon harv: multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs, purpur, naha erütematoosne luupus, erütrodermia, pemfigus.

On teatatud sümptomite kooslusest, mis hõlmab mõnda või kõiki järgnevatest: palavik, serosiit, vaskuliit, lihasvalu/müosiit, artralgia/artriit, positiivne ANA, kiirenenud ESR, eosinofiilia ja leukotsütoos. Võivad esineda lööve, valgustundlikkus või teised dermatoloogilised nähud.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: sage: lihaskrambid*** aeg-ajalt: liigesevalu**.

Neerude ja kuseteede häired: aeg-ajalt: neerufunktsiooni kahjustus, neerupuudulikkus, proteinuuria harv: oliguuria, interstitsiaalne nefriit.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: aeg-ajalt: impotentsus harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: väga sage: asteenia sage: valu rinnus, väsimus aeg-ajalt: halb enesetunne, palavik. Uuringud: sage: hüperkaleemia, kreatiniini sisalduse suurenemine seerumis aeg-ajalt: vere uurea sisalduse suurenemine, hüponatreemia harv: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, seerumi bilirubiini sisalduse suurenemine.

Infektsioonid ja infestatsioonid: aeg-ajalt: sialadeniit.

*Esinemissagedused olid võrreldavad kliiniliste uuringute platseebo ja aktiivse kontrolli rühma omadega. ** Need kõrvaltoimed on asjakohased ainult hüdroklorotiasiidi 12,5 mg ja 25 mg annuste juures. *** Lihaskrampide sagedus, kui „sage“ puudutab hüdroklorotiasiidi annuseid 12,5 mg ja 25 mg, kuid sagedus on „aeg-ajalt“, kui hüdroklorotiasiidi annus on 6 mg.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mitte-melanoomne nahavähk: epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõik 4.4 ja 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

EnaHEXAL Compi üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon. Ravi on sümptomaatiline ja toetav. Ravi EnaHEXAL Compiga tuleb lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida. Soovitatavate meetmete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine, aktiivsöe ja lahtisti manustamine, kui ravim on manustatud hiljuti; samuti dehüdratsiooni, elektrolüütide tasakaaluhäire ja hüpotensiooni vastav ravi.

Enalapriilmaleaat Siiani on kõige enam väljendunud üleannustamise tagajärjena teatatud olulisest hüpotensioonist, mis algab ligikaudu kuus tundi pärast tablettide sissevõtmist ja millega kaasnevad reniin- angiotensiinsüsteemi blokaad ja stuupor. AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomid võivad olla vereringe šokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Pärast 300 mg ja 440 mg enalapriilmaleaadi sissevõtmist on teatatud enalaprilaadi sisaldusest seerumis, mis ületavad tavalist raviannuse manustamise järgset sisaldust vastavalt 100 ja 200 korda.

Üleannustamise soovitatav ravi on isotoonilise naatriumkloriidi lahuse intravenoosne infusioon. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient panna šokiasendisse. Kui see on teostatav, siis võib kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosse manustamisega. Kui ravim võeti sisse hiljuti, tuleb rakendada meetmeid, mis on suunatud enalapriilmaleaadi organismist väljaviimisele (nt oksendamine, maoloputus, absorbentide manustamine, naatriumsulfaat). Enalaprilaadi võib vereringest eemaldada hemodialüüsi abil (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia korral on näidustatud südamestimulaator. Elulisi näitajaid, elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust seerumis tuleb pidevalt jälgida.

Hüdroklorotiasiid Kõige sagedasemad täheldatud nähud ja sümptomid on põhjustatud elektrolüütidevaegusest (hüpokaleemiast, hüpokloreemiast, hüponatreemiast) ja dehüdratsioonist, mis tuleneb liigsest diureesist. Kui on manustatud ka digitaalisepreparaate, siis võib hüpokaleemia soodustada südame rütmihäirete teket.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid, ATC kood: C09BA02

Toimemehhanism

Enalapriilmaleaat Enalapriilmaleaat on enalapriili maleaatsool, mis on kahe aminohappe – L-alaniini ja L-proliini – derivaat. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I muutumist vasopressoorseks angiotensiin II-ks. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil enalaprilaadiks, mis inhibeerib AKE-d. AKE inhibeerimise tagajärjel väheneb angiotensiin II sisaldus plasmas, mis põhjustab plasma reniini aktiivsuse suurenemise (blokeerides reniini vabanemise negatiivse tagasiside) ja aldosterooni sekretsiooni vähenemise.

AKE on identne kininaas II-ga. Seega võib enalapriil samuti blokeerida ka tugeva vasopressoorse peptiidi bradükiniini lagunemist. Siiski vajab selle osa enalapriili terapeutilistes toimetes veel selgitamist.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum, mis pärsib naatriumi tagasiimendumist distaalsetes neerutorukestes. suurendades naatriumi, kloriidi ning väiksemal määral kaaliumi ja magneesiumi uriiniga eritumist, suurendades seega diureesi ja avaldades antihüpertensiivset toimet.

Farmakodünaamilised toimed Enalapriil Kuigi arvatakse, et enalapriil alandab vererõhku eeskätt reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi pärssiva mehhanismi kaudu, mis omab vererõhu reguleerimises tähtsat rolli, teatakse ka seda, et enalapriil võib alandada vererõhku väikese reniini sisaldusega hüpertensiivsetel patsientidel.

Enalapriili manustamine hüpertensiooniga patsientidele põhjustab vererõhu languse nii pikali- kui ka püstiasendis ilma märkimisväärse südame löögisageduse kiirenemiseta.

Sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni esineb harva. Osal patsientidest võib optimaalse vererõhu languse saavutamiseks kuluda mitu nädalat ravi alustamisest. Enalapriili manustamise järsku katkestamist ei ole seostatud vererõhu kiire tõusuga.

Efektiivne AKE inhibitsioon saabub tavaliselt 2...4 tunni jooksul pärast enalapriili annuse suukaudset manustamist. Antihüpertensiivse toime algus ilmnes tavaliselt tund pärast manustamist, maksimaalne vererõhu langus saavutati 4...6 tundi pärast manustamist. Toime kestus on annusest sõltuv. Siiski on soovitatud annuste puhul näidatud antihüpertensiivse ja hemodünaamilise toime püsimist vähemalt 24 tunni jooksul.

Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel tehtud hemodünaamika uuringutes kaasnes vererõhu langusega perifeerse arteriaalse vastupanu vähenemine koos südame väljutusmahu suurenemisega ja südame löögisageduse vähese muutusega või ilma selleta. Pärast enalapriili manustamist suurenes renaalne verevool, glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutunud. Puudusid tõendid naatriumi- või veepeetuse kohta. Siiski suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus tavaliselt patsientidel, kellel see enne ravi alustamist oli väike.

Lühiajalistes kliinilistes uuringutes neeruhaigusega diabeediga ja ilma diabeedita patsientidel täheldati pärast enalapriili manustamist albuminuuria, IgG uriiniga eritumise ja uriini valgu sisalduse vähenemist. Enalapriil/hüdroklorotiasiid Kliinilistes uuringutes vähendas enalapriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vererõhku rohkem kui kummagi aine manustamine eraldi. Enalapriili manustamine inhibeerib reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi ja vähendab hüdroklorotiasiidi indutseeritud kaaliumikadu. Tiasiidi tüüpi diureetikumidega koosmanustamisel oli enalapriili vererõhku langetav toime vähemalt aditiivne. Enalapriil võib vähendada või ära hoida tiasiidide indutseeritud hüpokaleemia tekkimise.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski

suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontroll-isikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontroll-isikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Enalapriil

Imendumine Enalapriil imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, kusjuures maksimaalne sisaldus seerumis saabub ühe tunni jooksul. Aine uriinis tuvastatud koguse järgi otsustades imendub suu kaudu manustatud enalapriilist 60%. Suukaudse enalapriili imendumist ei mõjuta toidu olemasolu seedetraktis. Jaotumine Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil kiiresti ja suures ulatuses enalaprilaadiks, mis on tugevatoimeline AKE inhibiitor. Enalaprilaadi maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub 3…4 tundi pärast enalapriili suukaudset manustamist. Efektiivne poolväärtusaeg saavutatakse pärast neljapäevast ravi. Terapeutiliselt olulises kontsentratsioonivahemikus seondub enalaprilaat inimese plasmavalkudele kuni 60% ulatuses. Enalapriili imendumise ja hüdrolüüsi määr on ühesugune erinevate annuste korral soovituslike terapeutiliste annuste piires. Maksatsirroosi põdevatel patsientidel võib aeglustuda enalapriili hüdrolüüsumine tema aktiivseks metaboliidiks.

Biotransformatsioon Peale enalaprilaadiks muundumise puuduvad tõendid enalapriili olulise metabolismi kohta. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiiresti neerude kaudu.

Eritumine Enalapriil eritub peamiselt neerude kaudu, ligikaudu 40% annusest eritub enalaprilaadina ja ligikaudu 20% muutumatul kujul.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on ekspositsioon enalapriilile ja enalaprilaadile suurem. Pärast üks kord ööpäevas 5 mg manustamist oli kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 40…60 ml/min) patsientidel enalaprilaadi tasakaaluseisundi AUC ligikaudu kaks korda suurem kui normaalse neerutalitlusega patsientidel. Raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) korral suurenes AUC ligikaudu 8 korda. Antud neerukahjustuse raskusastme korral on enalapriilmaleaadi korduva annustamise järel enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg pikenenud ja tasakaaluseisundi saabumine hilineb (vt lõik 4.2). Hemodialüüsi teel on enalapriili võimalik süsteemsest vereringest eemaldada. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Imetamine Pärast ühekordse 20 mg suukaudse annuse manustamist viiele sünnitusjärgses perioodis naisele oli enalapriili keskmine maksimaalne sisaldus rinnapiimas 1,7 μg/l (vahemik: 0,54...5,9 μg/l) 4...6 tundi pärast manustamist. Enalaprilaadi keskmine maksimaalne sisaldus oli 1,7 μg/l (vahemik: 1,2...2,3 μg/l), mis ilmnes erinevatel aegadel 24-tunnise perioodi jooksul. Kasutades rinnapiimas mõõdetud maksimaalse sisalduse andmeid, saab ainult rinnapiimatoidul laps hinnanguliselt maksimaalselt umbes 0,16% ema kehakaalu järgi kohandatud annusest. Naisel, kes oli võtnud suukaudset enalapriili ööpäevases annuses 10 mg 11 kuu jooksul, oli enalapriili maksimaalne sisaldus rinnapiimas 2 μg/l 4 tundi pärast ravimi manustamist ja enalaprilaadi maksimaalne sisaldus 0,75 μg/l umbes 9 tundi pärast ravimi manustamist. Enalapriili ja enalaprilaadi kogusisaldus piimas 24 tunni jooksul oli vastavalt 1,44 μg/l ja 0,63 μg/l. Enalaprilaadi sisaldus piimas ei olnud määratav (<0,2 μg/l) ühel emal neli tundi pärast enalapriili ühekordse 5 mg annuse manustamist ja kahel emal pärast 10 mg manustamist; enalapriili sisaldust ei määratud.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine Hüdroklorotiasiidi biosaadavus suukaudsel manustamisel on 60%...80%. Diureetiline toime tekib ligikaudu kaks tundi pärast hüdroklorotiasiidi manustamist, maksimaalne efekt saavutatakse ligikaudu 4 tunniga ning toime püsib 6...12 tundi.

Jaotumine Ligikaudu 40% hüdroklorotiasiidist seondub valkudega. Biotransformatsioon Hüdroklorotiasiid metaboliseerub minimaalselt maksas.

Eritumine Hüdroklorotiasiid eritub peaaegu täielikult (>95%) neerude kaudu. Vähemalt 61% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 24 tunni jooksul. Neeru- ja südamekahjustusega patsientidel, sh eakatel, on hüdroklorotiasiidi neerukliirens vähenenud ning eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogilised, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse või kantserogeense potentsiaali tavapärastel uuringutel põhinevad loomuuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Loomkatsetes avaldasid AKE inhibiitorid kõrvaltoimeid loote arengule hilisstaadiumis (vt lõik 4.6). Reproduktiivse toksilisuse uuringud näitasid, et enalapriilil ei olnud toimet rottide fertiilsusele ega reproduktiivsele käitumisele ja see ei olnud teratogeenne. Uuringutes, milles emastele rottidele manustati ravimit enne paaritamist ja kogu tiinuse jooksul, esines imetamise ajal järglaste surma suurem esinemissagedus.

On näidatud, et enalapriil läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. On näidatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid kui ravimirühm on fetotoksilised (põhjustavad loote kahjustusi ja/või surma), kui neid manustati raseduse teisel või kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kahealuseline kaltsiumfosfaat Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Maisitärklis Naatriumvesinikkarbonaat Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud alumiinium/alumiinium-blisterlehtedesse, mis paiknevad pappkarbis. EnaHEXAL Comp 20 mg/12,5 mg – 30 või 60 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

456104

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.12.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3.12.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024