RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Edoxaban G.L. Pharma 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoxaban G.L. Pharma 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoxaban G.L. Pharma 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab edoksabaantosilaati, mis vastab 15 mg, 30 mg või 60 mg edoksabaanile.

INN. Edoxabanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Edoxaban G.L. Pharma 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranž ümar kaksikkumer tablett (ligikaudu 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „7X” ja teisel küljel „L”.

Edoxaban G.L. Pharma 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa ümar kaksikkumer tablett (ligikaudu 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „7X” ja teisel küljel „I”.

Edoxaban G.L. Pharma 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane ümar kaksikkumer tablett (ligikaudu 10 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „7X” ja teisel küljel „H”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas. Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientide ravi edoksabaaniga peab olema pikaaegne.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas pärast parenteraalse antikoagulandi esmast kasutamist vähemalt 5 päeva jooksul (vt lõik 5.1). Edoksabaani ei tohi manustada samaaegselt esmase parenteraalse antikoagulandiga.

SVT ja KATE (venoosse trombemboolia, VTE) ravi ning VTE taastekke ennetamise kestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravi kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4). Lühiajalise ravi (vähemalt 3 kuud) korral tuleb võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine kirurgiline protseduur, trauma, liikumatus) ning pikemajalise ravi korral püsivaid riskitegureid või idiopaatilist SVT-d ja KATE-d.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE puhul on soovitatav annus 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas patsientidel, kel on üks või mitu järgmist kliinilist tegurit: − mõõdukas või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min), − väike kehakaal ≤ 60 kg, − koosmanustamine P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool.

Tabel 1. Annustamise kokkuvõte mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral Soovitatav annus Annustamissoovitus ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga patsientidele: Neerukahjustus Väike kehakaal ≤ 60 kg üks kord ööpäevas P-gp inhibiitorid Vahelejäänud annus Kui edoksabaani annus on vahele jäänud, tuleb see kohe võtta ja järgmisel päeval jätkata üks kord ööpäevas võtmisega vastavalt soovitustele. Patsient ei tohi võtta vahelejäänud annuse asendamiseks ühel päeval kahekordset määratud annust. Edoksabaanile ja edoksabaanilt üleminek Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE-ga patsientidel on tähtis hüübimisvastast ravi jätkata. Mõnel juhul on vaja hüübimisvastast ravi vahetada (tabel 2).

Tabel 2. Antikoagulantravi vahetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Ravimilt Ravimile Soovitus K-vitamiini antagonist Edoksabaan Lõpetada K-vitamiini antagonisti võtmine ja alustada Muud suukaudsed Edoksabaan Lõpetada dabigatraani, rivaroksabaani või antikoagulandid lisaks apiksabaani manustamine ja alustada edoksabaani K-vitamiini antagonistile võtmist suukaudse antikoagulandi järgmise annuse − dabigatraan ajal (vt lõik 5.1).

− rivaroksabaan − apiksabaan

Ravimilt Ravimile Soovitus Parenteraalsed Edoksabaan Neid ravimeid ei tohi manustada üheaegselt. antikoagulandid Subkutaanne antikoagulant (st madalmolekulaarne

Edoksabaan K-vitamiini Üleminekul edoksabaanilt K-vitamiini antagonisti

Ravimilt Ravimile Soovitus

Edoksabaan Muud Lõpetada edoksabaani manustamine ja alustada Edoksabaan Parenteraalsed Neid ravimeid ei tohi manustada üheaegselt.

Erirühmad Eakad Annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kõigil patsientidel tuleb hinnata neerutalitlust enne ravi alustamist edoksabaaniga arvutades kreatiniini kliirensi, et välistada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid (st kreatiniini kliirens < 15 ml/min), kasutada edoksabaani õiget annust patsientidel kreatiniini kliirensiga 15...50 ml/min (30 mg üks kord ööpäevas) ja patsientidel kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min (60 mg üks kord ööpäevas) ja otsustada edoksabaani kasutamine suurema kreatiniini kliirensiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Neerutalitlust tuleb hinnata ka juhul, kui ravi ajal tekib selle muutuse kahtlus (nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatavate ravimite samaaegse kasutamise korral).

Edoksabaani kliinilise väljatöötamise ajal kasutati neerutalitluse hindamiseks (kreatiniini kliirens ml/min) Cockcrofti-Gaulti meetodit. Võrrand on järgmine:

− Kreatiniin µmol/l: 1,23 x (140-vanus [aastates]) x kehakaal [kg] (x 0,85 naiste puhul)

− Kreatiniin mg/dl: (140-vanus [aastates]) x kehakaal [kg] (x 0,85 naiste puhul)

Seda meetodit on soovitatav kasutada patsientide kreatiniini kliirensi hindamiseks enne ravi ja ravi ajal edoksabaaniga.

Soovitatav annus kerge neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min) on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas.

Soovitatav annus mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min) on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole edoksabaani kasutamine soovitav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Edoksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht (vt lõik 4.3).

Raske maksakahjustusega patsientidele ei ole edoksabaani kasutamine soovitav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Soovitatav annus kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Edoksabaani manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kel oli suurenenud maksaensüümide (alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 2 korda normi ülempiirist) aktiivsus või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 korda normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb olla edoksabaani kasutamisel sellel populatsioonil ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne edoksabaani manustamise alustamist tuleb teha maksatalitluse uuringud.

Kehakaal Soovitatav annus patsientidele kehakaaluga ≤ 60 kg on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Edoxaban G.L. Pharma ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine Edoxaban G.L. Pharma koosmanustamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool, on soovitatav annus 30 mg Edoxaban G.L. Pharma üks kord ööpäevas (vt lõik 4.5). Samaaegsel kasutamisel amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (vt lõik 4.5) ei ole annuse vähendamine vajalik.

Edoxaban G.L. Pharma kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, k.a HIV proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud.

Kardioversiooni vajavad patsiendid Edoxaban G.L. Pharma manustamist tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiogrammi (transoesophageal echocardiogram, TEE) abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mittesaanud patsientidel alustada ravi Edoxaban G.L. Pharmaiga vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kardioversioon tuleb teha kuni 12 tunni jooksul pärast Edoxaban G.L. Pharma manustamist protseduuri päeval.

Kõigil patsientidel, kel sooritatakse kardioversioon: enne kardioversiooni tuleb veenduda, et patsient on manustanud Edoxaban G.L. Pharma määratud annuse. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate ravijuhistega.

Lapsed Edoksabaani kasutamine kinnitatud VTE-ga (KATE ja/või SVT) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni ei ole soovitav, sest selle efektiivsus ei ole tõestatud. Teadaolevad andmed VTE-ga patsientide kohta on lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Edoksabaani võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Patsientidele, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib Edoxaban G.L. Pharma tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega (vt lõik 5.2)

Alternatiivne võimalus on purustada Edoxaban G.L. Pharma tabletid ja segada väheses koguses vees ning manustada kohe nasogastraalsondi või maosondi kaudu, seejärel loputada sond veega (vt lõigud 5.2 ja 6.6). Edoxaban G.L. Pharma purustatud tabletid püsivad vees ja õunapürees stabiilsena kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus. Maksahaigus, mis on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise veritsusriskiga.

Kahjustused või seisundid, millega arvatavalt kaasneb suure veritsuse oluline risk. Need võivad muuhulgas olla olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju- või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne verejooks; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või olulised intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

Ravile allumatu raske hüpertensioon.

Samaaegne ravi mis tahes teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulandiga ravi ülemineku erijuhtudel (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Edoksabaani annus 15 mg ei ole näidustatud monoteraapiana, sest efektiivsus võib olla vähene. See on näidustatud ainult üleminekul edoksabaani annuselt 30 mg (patsiendid ühe või mitme kliinilise teguriga, mis suurendavad kontsentratsiooni, vt tabel 1) K-vitamiini antagonisti kasutamisele koos K-vitamiini sobiva annusega (vt tabel 2, lõik 4.2).

Verejooksu risk Edoksabaan suurendab veritsemisriski ja võib põhjustada tõsist, potentsiaalselt surmaga lõppevat veritsust. Suurenenud veritsusriskiga patsientidel on edoksabaani, nagu teisigi antikoagulante, soovitatav kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb edoksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil edoksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nina-, seedetrakti-, sugu-kuseteede veritsus) ja aneemiat, võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud veritsuse tuvastamiseks ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramiseks olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Mitmel järgnevalt kirjeldatud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga seletamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Edoksabaani hüübimisvastast toimet ei saa standardsete laborianalüüsidega usaldusväärselt hinnata. Edoksabaani puhul ei ole spetsiaalset hüübimisvastast toimet tagasipööravat ainet saadaval (vt lõik 4.9).

Hemodialüüs ei suurenda oluliselt edoksabaani kliirensit (vt lõik 5.2).

Eakad Edoksabaani manustamisel eakatele samaaegselt atsetüülsalitsüülhappega tuleb olla ettevaatlik veritsusohu võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerukahjustusega isikutel suurenes vereplasma kontsentratsioonikõveraalune pindala AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerutalitlusega isikutega (annuse vähendamise kohta vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole Edoxaban G.L. Pharmat soovitav manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerutalitlus mittevalvulaarse kodade virvenduse korral Edoksabaani varfariiniga võrreldes täheldati kreatiniini kliirensi suurenedes suundumust efektiivsuse vähenemisele (vt lõik 5.1 ENGAGE AF-TIMI 48 ja täiendavate andmete kohta E314 ja ETNA-AF- uuringutest). Edoksabaani võib kasutada mittevalvulaarse kodade virvendusega ja kreatiniini suure kliirensiga patsientidel alles pärast patsiendi individuaalse trombemboolia- ja veritsusriski hoolikat hindamist.

Neerutalitluse hindamine: kreatiniini kliirensit tuleb kontrollida ravi algul kõigil patsientidel ning edaspidi vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Edoksabaani kasutamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Patsiendid, kel oli maksaensüümide aktiivsus suurenenud (ALAT/ASAT > 2 korda normi ülempiirist) või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 korda suurem normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb edoksabaani selles populatsioonis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Enne edoksabaani manustamise alustamist tuleb teha maksatalitluse analüüsid. Edoksabaani kasutamisel kauem kui 1 aasta jooksul on soovitatav maksanäitajaid perioodiliselt jälgida.

Ravi katkestamine kirurgiliste protseduuride ja muude sekkumiste ajaks Kui kirurgilistel või muudel protseduuridel tekkiva veritsemisriski tõttu on vaja hüübimisvastane ravi katkestada, tuleb edoksabaani manustamine lõpetada esimesel võimalusel, eelistatavalt vähemalt 24 tundi enne protseduuri.

Protseduuri edasilükkamise otsustamisel kuni 24 tunnini pärast edoksabaani viimast annust tuleb kaaluda veritsusohu suurenemise riski ja sekkumise kiireloomulisust. Edoksabaani manustamist pärast kirurgilist või muud protseduuri tuleb uuesti alustada niipea, kui on saavutatud piisav hemolüüs, võttes arvesse, et edoksabaani hüübimisvastase terapeutilise toime algusaeg on 1...2 tundi. Kui kirurgilise sekkumise ajal või pärast seda ei ole võimalik suukaudseid ravimeid võtta, tuleb kaaluda parenteraalse antikoagulandi manustamist ja seejärel üleminekut edoksabaani suukaudsele manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega Samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine võib veritsusriski suurendada. Nendeks on atsetüülsalitsüülhape, P2Y trombotsüütide inhibiitorid, muud tromboosivastased ained, fibrinolüütiline ravi, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini- norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) krooniline kasutamine (vt lõik 4.5). Südameklapi proteesid ja mõõdukas kuni raske mitraalstenoos Edoksabaani kasutamist mehaaniliste südameklappidega patsientidel, patsientidel esimese 3 kuu jooksul alates südameklapi bioproteesi paigaldamisest, koos kodade virvendusega või ilma ning mõõduka kuni raske mitraalstenoosiga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast ei ole edoksabaani manustamine neile patsientidel soovitav.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Edoksabaani ei soovitata kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, sest edoksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Aktiivse pahaloomulise kasvajaga patsiendid Edoksabaani efektiivsus ja ohutus VTE raviks ja/või ennetamiseks aktiivse vähiga patsientidel ei ole tõestatud.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), k.a edoksabaani, ei soovitata diagnoositud antifosfolipiidsündroomiga patsientidele, kel on anamneesis tromboos. Eelkõige kolme positiivse näitajaga (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) patsientidel võib ravi suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosijuhtude taastekke määra suurenemisega võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga.

Laboratoorsed hüübimisparameetrid Kuigi edoksabaaniga ravimine ei vaja rutiinset jälgimist, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa (anti-FXa) analüüsiga, mis võib aidata kliinilisi otsuseid langetada teatud olukordades, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 5.2). Edoksabaan pikendab Xa faktori (FXa) inhibeerimise tõttu tulemusi standardsetes hüübimistestides, nt protrombiiniaega, INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused siiski väikesed, varieeruvad suuresti ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud toimed

Edoksabaan imendub valdavalt seedetrakti ülaosas. Seega võivad mao tühjenemist ja soolte motiilsust suurendavad ravimid või haigusseisundid edoksabaani lahustamist ja imendumist vähendada.

P-gp inhibiitorid Edoksabaan on väljavoolutransporteri P-gp substraat. Farmakokineetilistes uuringutes suurendas edoksabaani samaaegne manustamine P-gp inhibiitorite tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini, ketokonasooli, kinidiini või verapamiiliga edoksabaani kontsentratsiooni vereplasmas.

Edoksabaani koosmanustamiseks tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini või ketokonasooliga tuleb annust vähendada kuni 30 mg üks kord ööpäevas. Edoksabaani koosmanustamisel kinidiini, verapamiili või amiodarooniga ei ole kliiniliste andmete põhjal annuse vähendamine vajalik (vt lõik 4.2).

Edoksabaani kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, k.a inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud.

Koosmanustamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega tuleb edoksabaani manustada 30 mg üks kord ööpäevas. − Tsüklosporiin: 500 mg tsüklosporiini ühekordse annuse samaaegsel manustamisel 60 mg edoksabaani ühekordse annusega suurenesid edoksabaani AUC ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) vastavalt 73% ja 74%. − Dronedaroon: 400 mg dronedarooni samaaegsel manustamisel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul koos edoksabaani ühekordse annusega 60 mg 5. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 46%. − Erütromütsiin: 500 mg erütromütsiini samaaegsel manustamisel neli korda ööpäevas 8 päeva jooksul koos edoksabaani ühekordse annusega 60 mg 7. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 68%. − Ketokonasool: 400 mg ketokonasooli samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul koos edoksabaani ühekordse annusega 60 mg 4. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 87% ja 89%. max Koosmanustamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega on soovitatav edoksabaani manustada 60 mg üks kord ööpäevas. − Kinidiin: kinidiin annuses 300 mg üks kord ööpäevas 1. ja 4. päeval ning kolm korda ööpäevas 2. ja 3. päeval koos edoksabaani ühekordse annusega 60 mg 3. päeval suurendas edoksabaani AUC-i 24 tunni jooksul vastavalt 77% ja C -i 85%. − Verapamiil: verapamiil annuses 240 mg üks kord päevas 11 päeva jooksul koos edoksabaani ühekordse annusega 60 mg 10. päeval suurendas edoksabaani AUC-i ja C -i ligikaudu 53%. max − Amiodaroon: amiodarooni 400 mg üks kord ööpäevas koosmanustamine edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas suurendas AUC-i 40% ja C -i 66%. Seda ei peetud kliiniliselt oluliseks. ENGAGE AF-TIMI 48 olid uuringus osalejate ohutuse ja efektiivsuse tulemused amiodarooni samaaegse kasutamisega ja ilma sarnased. − Klaritromütsiin: klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas) 10 päeva jooksul koos edoksabaani ühekordse 60 mg annusega 9. päeval suurendas edoksabaani AUC-i ja C -i vastavalt ligikaudu 53% ja 27%. max P-gp indutseerijad Edoksabaani manustamine koos P-gp indutseerija rifampitsiiniga põhjustas edoksabaani keskmise AUC-i vähenemist ja lühendas poolväärtusaega paralleelselt farmakodünaamiliste toimete võimaliku vähenemisega. Edoksabaani koosmanustamine teiste P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna) võib samuti põhjustada edoksabaani kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas. Edoksabaani manustamisel koos P-gp indutseerijatega tuleb olla ettevaatlik.

P-gp substraadid

Digoksiin 60 mg edoksabaani manustamine üks kord ööpäevas 1…14. päeval samaaegselt 0,25 mg digoksiini korduvate ööpäevaste annustega kaks korda ööpäevas (8. ja 9. päeval) ja 0,25 mg üks kord ööpäevas (10…14. päeval) suurendas edoksabaani C -i 17%, kuid tasakaaluseisundi AUC-le ega neerukliirensile mõju ei avaldanud. Edoksabaani mõju uurimisel digoksiini farmakokineetikale leiti, et digoksiini C suurenes ligikaudu 28% ja AUC 7%. Seda kliiniliselt oluliseks ei loetud. Edoksabaani max manustamisel koos digoksiiniga ei ole annuse muutmine vajalik. Antikoagulandid, trombotsüütide vastased ained, MSPVA-d ja SSRI-d/SNRI-d Antikoagulandid Edoksabaani koosmanustamine teiste hüübimisvastaste ainetega on vastunäidustatud veritsusriski suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhappe (100 mg või 325 mg) ja edoksabaani koosmanustamine pikendas veritsemisaega võrreldes kummagi ravimi eraldi kasutamisega. Atsetüülsalitsüülhappe suure annuse (325 mg) koosmanustamine suurendas edoksabaani C -i ja AUC-i tasakaalukontsentratsioonil vastavalt 35% ja 32%. Atsetüülsalitsüülhappe suure annuse (325 mg) korduv manustamine koos edoksabaaniga ei ole soovitav. Atsetüülsalitsüülhappe manustamine suuremates annustes kui 100 mg võib toimuda ainult meditsiinilise järelevalve all. Kliinilistes uuringutes oli lubatud atsetüülsalitsüülhappe (väike annus ≤ 100 mg ööpäevas), teiste trombotsüütidevastaste ainete ja tienopüridiinide kooskasutamine, mille tulemusel suurenes tõsiste veritsuste esinemissagedus ligikaudu 2 korda võrreldes koosmanustamise puudumisega, ehkki edoksabaani ja varfariini rühmas sarnasel määral (vt lõik 4.4). Atsetüülsalitsüülhappe väikse annuse (≤ 100 mg) koosmanustamine ei mõjutanud edoksabaani maksimaalset ega üldist kontsentratsiooni pärast ühekordset annust või tasakaalukontsentratsiooni.

Edoksabaani võib manustada koos atsetüülsalitsüülhappe väikse annusega (≤ 100 mg ööpäevas).

Trombotsüütide inhibiitorid Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 oli tienopüridiinide (nt klopidogreeli) monoteraapia samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas kliiniliselt olulist veritsemist, kuigi edoksabaani kasutamisel oli väiksem veritsusrisk võrreldes varfariiniga (vt lõik 4.4).

Edoksabaani kasutamisega koos kahe trombotsüütidevastase ravimiga või fibrinolüütiliste ainetega on väga vähe kogemusi.

MSPVA-d Naprokseeni koosmanustamine edoksabaaniga pikendas veritsemisaega võrreldes ravimite eraldi kasutamisega. Naprokseen edoksabaani C -i ja AUC-i ei mõjutanud. Kliinilistes uuringutes suurendas MSPVA-de kooskasutamine kliiniliselt olulist veritsust. MSPVA-de korduv kooskasutamine edoksabaaniga ei ole soovitav. SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib koosmanustamine SSRI-de või SNRI-dega suurendada patsientidel veritsusriski, sest teadaolevalt mõjutavad need ained trombotsüüte (vt lõik 4.4). Edoksabaani toime teistele ravimitele

Edoksabaan suurendas koosmanustatava digoksiini C -i 28%; AUC-i see aga ei mõjutanud. Edoksabaan kinidiini C -i ja AUC-i ei mõjutanud. Edoksabaan vähendas koosmanustatava verapamiili C -i ja AUC-i vastavalt 14% ja 16%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal edoksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Rasedus Edoksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Edoksabaani võimaliku reproduktiivsustoksilisuse, olulise veritsusriski ning tõendatult platsentaarbarjääri läbimise tõttu on Edoxaban G.L. Pharma manustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine Edoksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Andmed loomkatsetest näitavad, et edoksabaan imendub piima Seetõttu on Edoxaban G.L. Pharma manustamine rinnapiimaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Edoksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Loomkatsetes ei täheldatud toimeid isastele ja emastele rottidele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Edoxaban G.L. Pharma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Edoksabaani ohutusprofiil põhineb kahel III faasi uuringul (21105 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti ja 8292 VTE-ga (SVT ja KATE) patsienti) ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Kõige sagedamini teatatud edoksabaaniga seotud kõrvaltoimed on ninaverejooks (7,7%), hematuuria (6,9%) ja aneemia (5,3%). Veritsus võib tekkida mis tahes kohas ning olla tõsine või isegi lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel Tabelis 3 on loetelu kahes keskses III faasi uuringus VTE-ga ja mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel mõlema näidustuse puhul kokku tekkinud kõrvaltoimetest ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE korral tekkinud kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon Harv Allergiline turse Harv Närvisüsteemi häired

Pööritustunne Sage Peavalu Sage Koljusisene verejooks Aeg-ajalt

Subarahnoidaalne verejooks Harv Silma kahjustused Silma side- ja kõvakesta verejooks Aeg-ajalt

Silmasisene verejooks Aeg-ajalt Südame häired Perikardiaalne verejooks Harv

Vaskulaarsed häired Muu verejooks Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninaverejooks Sage Hemoptüüs Aeg-ajalt Seedetrakti häired

Kõhuvalu Sage Seedetrakti alaosa verejooks Sage Seedetrakti ülaosa verejooks Sage

Suu/kõri verejooks Sage Iiveldus Sage Retroperitoneaalne verejooks Harv

Maksa ja sapiteede häired Bilirubiinisisalduse tõus veres Sage

Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage Alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha pehmete kudede verejooks Sage Lööve Sage

Sügelus Sage Nõgestõbi Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Intramuskulaarne verejooks (kompartmendi sündroomita) Harv Liigesesisene verejooks Harv

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Neerude ja kuseteede häired Makroskoopiline hematuuria / ureetra verejooks Sage

Antikoagulandiga seotud nefropaatia Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Tupeverejooks1 Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks punktsioonikohal Sage Uuringud

Maksatalitluse laboratoorsete näitajate kõrvalekalded Sage Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Verejooks operatsioonikohal Aeg-ajalt

Subduraalne verejooks Harv Protseduuriga seotud verejooks Harv 1 Esinemissagedused põhinevad naiste populatsiooni kliinilistel uuringutel. Tupeverejookse oli sageli naistel vanuses kuni 50 aastat, kuid üle 50 aasta vanustel naistel vaid aeg-ajalt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hemorraagiline aneemia Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib edoksabaani manustamist seostada varjatud või nähtava mis tahes koe või elundi veritsusriski suurenemisega, mis võib põhjustada posthemorraagilist aneemiat. Nähud, sümptomid ja raskusaste (k.a surmlõpe) on erinevad ning sõltuvad veritsuse asukohast ja veritsuse ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil edoksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne veritsus) ja aneemiat võrreldes raviga K-vitamiini antagonistidega. Lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib seega varjatud veritsuse tuvastamisel ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramisel olla kasu hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsusrisk võib olla suurem teatud patsiendirühmadel, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4). Menstruaalveritsus võib olla intensiivsem ja/või pikenenud. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pööritustunde, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina.

Edoksabaani puhul on teatatud olulise veritsuse teadaolevast sekundaarsetest tüsistusest, nt suletusrõhusündroomist ja hüpoperfusioonist tingitud neerupuudulikkusest või antikoagulandiga seotud nefropaatiast. Seetõttu tuleb kõikide hüübimisvastast ravi saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada verejooksu võimalusega.

Lapsed Edoksabaani ohutust hinnati kahes III faasi uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE- ATE) lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni, kel olid VTE (286 patsienti, 145 patsienti raviti edoksabaaniga) ja tromboosijuhtude riskiga seotud südamehaigused (167 patsienti, 109 patsienti raviti edoksabaaniga). Lastel oli ohutusprofiil üldiselt sarnane täiskasvanutega (vt tabel 3). Kõrvaltoimeid tekkis kokku 16,6% VTE diagnoosi tõttu edoksabaaniga ravitud lastest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiameti.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Edoksabaani üleannustamine võib põhjustada verejooksu. Üleannustamisjuhtudega on väga vähe kogemusi.

Edoksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot puudub.

Edoksabaani üleannustamisel võib kaaluda varajast aktiivsöe manustamist imendumise vähendamiseks. See soovitus põhineb ravimite üleannustamise tavaravil ja kättesaadavatel andmetel sarnaste ühendite kohta, sest edoksabaani kliinilises programmis ei ole aktiivsöe kasutamist edoksabaani imendumise vähendamiseks spetsiaalselt uuritud.

Veritsuse ohjamine Kui edoksabaaniga ravitaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb edoksabaani järgmise annuse manustamine edasi lükata või ravi katkestada vastavalt asjakohasusele. Edoksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 10…14 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu ohjamine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt selle raskusastmest ja asukohast. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nagu mehaaniline kompressioon (nt tugeva ninaverejooksu korral), kirurgiline hemostaas koos veritsuskontrolli protseduuridega, vedeliku asendamist ja hemodünaamilist toetusravi, verest valmistatud ravimite (erütrotsüüdid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita eluohtlikku veritsust kontrolli alla saada, on 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi manustamine annuses 50 RÜ/kg näidanud, et edoksabaani toime on möödunud 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu.

Võib kaaluda ka rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Siiski on selle kasutamise kliinilised kogemused edoksabaani manustanud patsientidel on piiratud.

Olulise veritsuse puhul tuleb võimalusel kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga.

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti edoksabaani hüübimisvastast toimet.

Antifibrinolüütiliste ainete (traneksaamhape, aminokapronhape) kasutamise kogemus edoksabaani saavatel patsientidel puudub. Edoksabaani saavatel isikutel puudub nii teaduslik põhjendus süsteemsete hemostaatikumide (desmopressiin, aprotiniin) kasu kohta ja ka nende kasutamise kogemus. Tõenäoliselt ei ole edoksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF03.

Toimemehhanism Edoksabaan on väga selektiivne, otsene ja pöörduv Xa faktori inhibiitor, seriinproteaas, mis paikneb hüübimiskaskaadi ühisel rajal viimasena. Edoksabaan inhibeerib vaba Xa faktori ja protrombinaasi aktiivsust. Xa faktori inhibeerimine hüübimiskaskaadis vähendab trombiini teket, pikendab hüübimisaega ja vähendab trombide tekke riski.

Farmakodünaamilised toimed Edoksabaani farmakodünaamilised toimed tekivad kiiresti, 1...2 tunni jooksul, mis vastab edoksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile vereplasmas (Cmax). Anti-Xa faktori uuringuga mõõdetud farmakodünaamilised toimed on prognoositavad ja kooskõlas edoksabaani annuse ja kontsentratsiooniga. FXa inhibeerimise tulemusena pikendab edoksabaan ka hüübimisaega näiteks

protrombiiniaja (PT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) analüüsides. Nendes hüübimisanalüüsides täheldatud muutusi on eeldada raviannuse juures, kuid on siiski väikesed, suuresti varieeruvad ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel.

Hüübimismarkerite toimed üleminekul rivaroksabaanilt, dabigatraanilt või apiksabaanilt edoksabaanile Kliinilise farmakoloogia uuringutes manustati tervetele uuritavatele 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas, 150 mg dabigatraani kaks korda ööpäevas või 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas ning seejärel ühekordse annusena 60 mg edoksabaani 4. päeval. Mõõdeti toimet protrombiiniajale (PT) ja muudele hüübimise biomarkeritele (nt anti-FXa, aPTT).

Pärast üleminekut edoksabaanile 4. päeval oli PT samal tasemel rivaroksabaani ja apiksabaani kasutamisega 3. päeval. Dabigatraani puhul täheldati aPTT suuremat aktiivsust pärast edoksabaani manustamist dabigatraaniga ravi järgselt võrreldes tasemega pärast ainult edoksabaani manustamist. Selle põhjuseks peeti dabigatraaniga ravi ülekanduvat toimet, kuid see ei pikendanud veritsemisaega.

Nende andmete põhjal võib neilt antikoagulantidelt edoksabaani kasutamisele üleminekul alustada edoksabaani esimese annusega eelmise antikoagulandi annuse ettenähtud ajal (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine Edoksabaani kliiniline programm kodade virvendusarütmia raviks koostati edoksabaani kahe annuserühma efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks võrreldes varfariiniga insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga uuringus osalejatel, kel oli insuldi ja süsteemsete embooliajuhtude tekkimise mõõdukas kuni kõrge risk.

Keskses uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (sündmuspõhine III faasi mitmekeskuseline, juhuslikustatud, topeltpime, topeltimiteeritud paralleelrühmadega uuring) juhuslikustati 21105 uuringus osalejat, kelle südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse ≥ 75, melliitdiabeedi, insuldi (CHADS ) keskmine skoor oli 2,8, rühmadesse, kellele manustati kas 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või varfariini. Mõlemas edoksabaani ravirühmas vähendati uuringus osalejate annust poole võrra ühe või mitme järgmise kliinilise teguri korral: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehakaal ( 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite (verapamiil, kinidiin, dronedaroon) samaaegne manustamine. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli insuldi ja süsteemsete emboolianähtude liittulemusnäitaja. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad olid: insuldist, süsteemsest embooliast ja südameveresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse liittulemusnäitaja; oluline südameveresoonkonnaga seotud kõrvaltoime (major adverse cardiovascular event; MACE), mis on surmlõppeta müokardiinfarkti, surmlõppeta insuldi, surmlõppeta süsteemse emboolia ja südameveresoonkonnaga seotud või veritsusest põhjustatud surma liittulemusnäitaja; insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse liittulemusnäitaja. Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringuravimi manustamise mediaanne kestus 2,5 aastat. Uuringu järelkontrolli mediaanne kestus oli edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades 2,8 aastat. Mediaanne kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 15471 ja 15840; ja järelkontrolli kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 19191 ja 19216.

Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0…3,0) 68,4%.

Efektiivsuse peamise analüüsi eesmärk oli näidata edoksabaani mittehalvemust varfariiniga võrreldes modifitseeritud ravikavatsuslikus (modified intention to treat, mITT) populatsioonis ravi ajal või 3 päeva jooksul pärast viimase annuse võtmist tekkinud esimese insuldi või süsteemse emboolia korral. 60 mg edoksabaani ei olnud insuldi või süsteemse embooliaga seotud efektiivsuse esmase

tulemusnäitaja osas varfariinist halvem (riskitiheduste suhte HR 97,5% CI ülempiir oli allpool eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu 1,38; tabel 4).

Tabel 4. Insuldi ja süsteemse emboolia juhud uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (muudetud ravikavatsuslik populatsioon, ravi ajal) Esmane tulemusnäitaja (vähendatud annus 30 mg) Esimene insult / süsteemne embooliaa n 182 232 Juhtude sagedus (% aastas)b 1,18 1,50 HR (97,5% CI) varfariini suhtes 0,79 (0,63; 0,99) Mittehalvemuse p-väärtusc < 0,0001 Esimene isheemiline insult n 135 144 Juhtude sagedus (% aastas)b 0,87 0,93 HR (95% CI) varfariini suhtes 0,94 (0,75; 1,19) Esimene hemorraagiline insult n 40 76

Juhtude sagedus (% aastas)b 0,26 0,49 HR (95% CI) varfariini suhtes 0,53 (0,36; 0,78) Esimene süsteemne emboolia n (% aastas)a 8 (0,05) 13 (0,08) HR (95% CI) varfariini suhtes 0,62 (0,26; 1,50)

Lühendid: n = juhtude arv, N = uuringus osalejate arv mITT populatsioonis; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik. a Uuringus osaleja võib sisalduda mitmel real. b Juhtude sagedus (% aastas) on arvutatud juhtude arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. c Kahepoolne p-väärtus põhineb mittehalvemuse varul 1,38. Kogu uuringuperioodil tekkis ravikavatsuslikus populatsioonis (paremust näitav analüüsikogum) kinnitust leidnud insult või süsteemne emboolia 60 mg edoksabaani ravirühmas 296 uuritaval (1,57% aastas) ja varfariini rühmas 337 uuritaval (1,80% aastas). Varfariiniga ravitud uuritavatega võrreldes oli 60 mg edoksabaani ravirühmas HR 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07, p < 0,08 paremuse suhtes).

Alarühmade analüüsides oli uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma uuritavatel, kes manustasid vähendatud annust 30 mg (kehakaal ≤ 60 kg, mõõdukas neerukahjustus või P-gp inhibiitorite koosmanustamine), juhtude esinemissagedus esmase tulemusnäitaja puhul 2,29% aastas võrreldes juhtude esinemissagedusega 2,66% aastas varfariini rühma uuritavatega (HR; 95% CI: 0,86 (0,66; 1,13).

Efektiivsustulemused eelnevalt määratletud olulistes alarühmades (vajadusel annuse vähendamisega), k.a vanuse, kehakaalu, soo, neerutalitluse, varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki, diabeedi ja P-gp inhibiitorid, olid üldiselt kooskõlas uuringu kogupopulatsiooni esmaste efektiivsustulemustega.

Uuringukeskustes, kus varfariini INR oli terapeutilises vahemikus (INR TTR) keskmiselt lühemat aega, oli esmase tulemusnäitaja HR (60 mg edoksabaan vs varfariin) 0,73…0,80 kolmes madalaimas kvartiilis (INR TTR ≤ 57,7%...≤ 73,9%). Uuringukeskustes, kus varfariiniga ravi andis kõige paremaid tulemusi, oli see 1,07 (4. kvartiil, kus > 73,9% INR väärtustest olid terapeutilises vahemikus).

Edoksabaani ja varfariini vahel tekkisid statistiliselt olulised koostoimed uuringu põhitulemusele (insult / süsteemne emboolia) ja neerutalitlusele (p-väärtus 0,0042; mITT, kogu uuringuperiood).

Tabelis 5 on isheemiliste insultide / süsteemse emboolia esinemissagedus kreatiniini kliirensi kategooriate järgi mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Mõlemas ravirühmas kreatiniini kliirensi suurenedes nende juhtude esinemissagedus vähenes.

Tabel 5. Isheemiliste insultide / süsteemse emboolia juhtude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 muudetud ravikavatsuslikus analüüsikogumis kogu uuringuperioodil Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm (ml/min) n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude HR ≥ 30…≤ 50 1302 63 1,89 1305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31) > 50≤ 70 2093 85 1,51 2106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18) > 70…≤ 90 1661 45 0,99 1703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37) > 90…≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89) > 110…≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85)

> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 -- * Lühendid: N = uuringus osalejate arv mITT populatsioonis kogu uuringuperioodil; n = patsientide arv alarühmas; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik. *Riskitiheduste suhet ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5.

Neerutalitluse alarühmades olid tulemused efektiivsuse teiseste tulemusnäitajate osas kooskõlas tulemustega esmase tulemusnäitaja osas. Paremust analüüsiti ravikavatsuslikul populatsioonil kogu uuringuperioodil.

Edoksabaani 60 mg ravirühmas oli insulti ja süsteemset embooliat vähemal arvul uuritavatel kui varfariini rühmas (vastavalt 1,57% ja 1,80% aastas) riskitiheduste suhtega 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07, p = 0,0807 paremuse suhtes).

Eelnevalt määratletud liittulemusnäitajad edoksabaani 60 mg ravirühma ja varfariini võrdluses olid: insuldist, süsteemsest embooliast ja südameveresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse riskitiheduste suhe (99% CI) 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78; 1,00) ning insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremus 0,90 (0,80; 1,01).

Tulemused kõigil põhjustel suremuses (lahendatud surmajuhtumid) uuringus ENGAGE AF- TIMI 48 olid 769 (3,99% aastas) 60 mg (vähendatud annusega 30 mg) edoksabaani manustanud uuritavatel vs 836 (4,35% aastas) varfariini puhul (HR; 95% CI: 0,91 (0,83; 1,01)).

Suremus kõigil põhjustel (hinnatud surmajuhtumid) neerutalitluse alarühmade järgi (edoksabaan vs varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min (HR; 95% CI: 0,81 (0,68; 0,97)); kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min (HR; 95% CI: 0,87 (0,75; 1,02)); kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min (HR; 95% CI: 1,15 (0,95; 1,40)).

60 mg edoksabaani (vähendatud annusega 30 mg) kasutamisel oli südame-veresoonkonna haigustesse suremuse esinemissagedus väiksem kui varfariini kasutamisel (HR; 95% CI: 0,86 (0,77; 0,97)).

Hinnatud efektiivsusandmed kardiovaskulaarses suremuses neerutalitluse alarühmade järgi (edoksabaan vs varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min (HR; 95% CI: 0,80 (0,65; 0,99)); kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min (HR; 95% CI: 0,75 (0,62; 0,90)); kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min (HR; 95% CI: 1,16 (0,92; 1,46)).

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli oluline veritsus.

Edoksabaani 60 mg ravirühmas täheldati varfariini rühmaga võrreldes olulist riski vähenemist oluliste veritsuste osas (vastavalt 2,75% ja 3,43% aastas; HR; 95% CI: 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009), koljusisestes verejooksudes (vastavalt 0,39% ja 0,85% aastas; HR, 95% CI: 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001) ja muud tüüpi veritsustes (tabel 6).

Ka surmlõppega veritsused edoksabaani 60 mg ravirühmas vähenesid oluliselt võrreldes varfariini rühmaga (0,21% ja 0,38%; HR; 95% CI: 0,55 (0,36; 0,84);p = 0,0059 paremuse suhtes), eelkõige surmlõppega koljusiseste verejooksude vähenemise osas (HR; 95% CI: 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312).

Tabel 6. Veritsusjuhud uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 – raviaegse ohutuse analüüs Oluline veritsus n 418 524

Juhtude sagedus (% aastas)a 2,75 3,43 HR (95% CI) varfariini suhtes 0,80 (0,71; 0,91) p-väärtus 0,0009 Koljusisene verejooksb n 61 132

Juhtude sagedus (% aastas)a 0,39 0,85 HR (95% CI) varfariini 0,47 (0,34; 0,63) suhtes Surmlõppega veritsus n 32 59 Juhtude sagedus (% aastas)a 0,21 0,38 HR (95% CI) varfariini suhtes 0,55 (0,36; 0,84) Kliiniliselt oluline väiksem veritsus

n 1214 1396 Juhtude sagedus (% aastas)a 8,67 10,15 HR (95% CI) varfariini suhtes 0,86 (0,80; 0,93) Igasugune kinnitust leidnud veritsusc n 1865 2114 Juhtude sagedus (% aastas)a 14,15 16,40

HR (95% CI) varfariini suhtes 0,87 (0,82; 0,92) Lühendid: n = juhtudega uuringus osalejate arv, N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik. a Juhtude sagedus (% aastas) on arvutatud nähtude arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. b Koljusisene verejooks hõlmab eelkõige hemorraagilist insulti, subarahnoidaalset verejooksu, epi-/subduraalset verejooksu ja isheemilist insulti olulise hemorraagilise transformatsiooniga. Hõlmab kõiki koljusiseseid verejookse, mis on osalejate elektroonilistel andmekaartidel (eCRF) kinnitust leidnud lahendatud aju veresoonkonna ja mittekoljusisesed verejooksud. c Kinnitust leidnud veritsused hõlmavad lahendaja poolt kliiniliselt avaldunutena määratletuid.

Märkus: uuringus osaleja võib kuuluda mitmesse alamkategooriasse, kui tal on olnud nende kategooriate nähud. Analüüsis võetakse arvesse iga kategooria esimest nähtu.

Tabelites 7, 8 ja 9 on vastavalt oluliste, surmlõppega ja intrakraniaalsete veritsuste esinemissagedus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ENGAGE AF- TIMI 48. Mõlemas ravirühmas kreatiniini kliirensi suurenedes esinemissagedus vähenes.

Tabel 7. Oluliste veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF- TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm (ml/min) n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude HR (95% CI) ≥ 30…≤ 50 1302 96 3,91 1305 128 5,23 0,75 > 50…≤ 70 2093 148 3,31 2106 171 3,77 0,88 > 70…≤ 90 1661 108 2,88 1703 119 3,08 0,93 > 90…≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 > 110…≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 > 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58

Tabel 8. Surmlõppega veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm (ml/min) n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude HR(95% CI) ≥ 30…≤ 50 1302 9 0,36 1305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50…≤ 70 2093 8 0,18 2106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70…≤ 90 1661 10 0,26 1703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90…≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 * > 110…≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 * > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --

Tabel 9. Intrakraniaalsete veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin (N = 7012) kliirensi (N = 7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude HR (95% CI) (ml/min) ≥ 30…≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50…≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70…≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90…≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110…≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 * > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 -- Lühendid: N = uuringus osalejate arv mITT populatsioonis kogu uuringuperioodil, n = patsientide arv alarühmas; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik. *Riskitiheduste suhet ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5. a Ravi aeg = aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 3 päeva. Uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 alarühmade analüüsides tekkis 60 mg edoksabaani ravirühmas kehakaalu ≤ 60 kg, mõõduka neerukahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu vähendatud annust 30 mg manustanud 104 uuritavatel oluline veritsus (3,05% aastas) ja varfariini vähendatud annusega 166 uuritaval (4,85% aastas) (HR, 95% CI: 0,63 (0,50; 0,81).

Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 täheldati edoksabaani kasuks kliinilise tulemuse olulist paranemist (esimene insult, süsteemne emboolia, oluline veritsus või suremus kõigist põhjustest; mITT populatsioon, kogu uuringuperiood): HR; 95% CI: 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024), kui edoksabaani 60 mg ravirühma võrreldi varfariiniga.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE) taastekke ennetamine Edoksabaani kliiniline programm VTE raviks koostati edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks SVT ja KATE ravis ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Keskses uuringus Hokusai-VTE juhuslikustati 8292 uurtavat esmaseks raviks hepariiniga (enoksapariin või fraktsioneerimata hepariin), millele järgnes ravi edoksabaaniga annuses 60 mg üks kord ööpäevas või võrdlusravimiga. Võrdlusravimi rühmas said uuringus osalejad esmast ravi hepariiniga samaaegselt varfariiniga, mis oli tiitritud sihtväärtuseni INR 2,0…3,0 ja millele järgnes ravi ainult varfariiniga. Ravi kestus oli 3…12 kuud olenevalt uurija otsusest patsiendi kliinilise seisundi näitajaid arvestades.

Enamik edoksabaaniga ravitud patsientidest olid europiidsest rassist (69,6%) ja asiaadid (21,0%), 3,8% olid mustanahalised ja 5,3% muudest rassidest.

Ravi kestus oli vähemalt 3 kuud 3718 edoksabaani rühma uuritaval (91,6%) võrreldes 3727 uuritavaga varfariini rühmas(91,4%); vähemalt 6 kuud 3495 edoksabaani rühma uuritaval (86,1%) võrreldes 3491 uuritavaga varfariini rühmas (85,6%) ja 12 kuud 1643 edoksabaani rühma uuritaval (40,5%) võrreldes 1659 uuritavaga varfariini rühmas(40,4%). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE taasteke, mida määratleti korduva sümptomaatilise SVT, surmlõppeta sümptomaatilise KATE ja surmlõppega KATE liittulemusnäitajana uuringus osalejatel 12-kuulisel uuringuperioodil. Efektiivsuse teisesed

tulemusnäitajad olid muu hulgas VTE taasteke ja kõikidel põhjustel suremuse kliiniline liittulemusnäitaja.

30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas kasutati ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga uuringus osalejatel: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehakaal (≤ 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine.

Uuringus Hokusai-VTE (tabel 10) näidati, et edoksabaan ei ole varfariinist halvem efektiivsuse esmase tulemusnäitaja, VTE taastekke osas, mida oli edoksabaani rühmas 130 uuritaval 4118-st (3,2%) võrreldes 146 uuritavaga 4122-st (3,5%) varfariini rühmas (HR; 95% CI: 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 mittehalvemuse osas). Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0…3,0) 65,6%. VTE taastekke juhte oli edoksabaani rühmas 47 uuritaval (2,8%) ja varfariini rühmas 65 uuritaval (3,9%) (HR, 95% CI: 0,73 (0,50; 1,06)).

Tabel 10. Uuringu Hokusai-VTE efektiivsusega seotud tulemused – muudetud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood Esmane tulemusnäitaja Kõik sümptomaatilise VTE 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13) taastekkega uuritavad, n (%) KATE SVT-ga või ilma 73 (1,8) 83 (2,0) Surmlõppega KATE või 24 (0,6) 24 (0,6) surm, mille puhul ei saa välistada KATE-d Surmlõppeta KATE 49 (1,2) 59 (1,4) Ainult SVT 57 (1,4) 63 (1,5) Lühendid: N = uuringus osalejate arv mITT populatsioonis; n = juhtudega isikute arv; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik; SVT = süvaveenitromboos; KATE = kopsuarterite trombemboolia; VTE = venoosne trombemboolia a Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke (st SVT, surmlõppeta KATE ja surmlõppega KATE liittulemusnäitaja). b Riskitiheduste suhte kahepoolne usaldusvahemik põhineb Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil, milles kaasmuutujad on ravi ja järgmised juhuslikustamise stratifitseerimistegurid: diagnoos ravi algul (KATE koos SVT-ga või ilma, ainult SVT), ravieelsed riskitegurid (ajutised tegurid, kõik muud) ja 30 mg edoksabaani / edoksabaani platseebo annuse vajadus juhuslikustamisel (jah/ei). c Eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu p-väärtus on 1,5. Vähendatud annust (põhiliselt väikese kehakaalu või neerutalitluse tõttu) 30 mg manustanud 15 uuritaval edoksabaani rühmas (2,1%) ja 22 uuritaval varfariini vähendatud annusega rühmas (3,1%) tekkis korduv VTE (HR; 95% CI: 0,69 (0,36; 1,34)). Teisene liittulemusnäitaja, mis koosnes VTE taastekkest ja kõikidel põhjustel suremusest, tuvastati 138 uuritaval (3,4%) edoksabaani rühmas ja 158 uuritaval (3,9%) varfariini rühmas (HR; 95% CI: 0,87 (0,70; 1,10)). Tulemused kõigil põhjustel suremuse osas (lahendatud surmajuhtumid) uuringus Hokusai-VTE olid 136 juhtu (3,3%) 60 mg edoksabaani (vähendatud annuses 30 mg) manustanud uuritaval vs 130 juhtu (3,2%) varfariini puhul. KATE uuringus osalejate eelnevalt määratletud alarühma analüüsis leiti vastavalt 447 (30,6%) ja 483 (32,2%) edoksabaani ja varfariiniga ravi saanul KATE ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-terminaalne fragment (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli vastavalt

14 (3,1%) ja 30 (6,2%) edoksabaani ja varfariini manustanud uuritaval (HR; 95% CI: 0,50 (0,26; 0,94)).

Eelnevalt määratletud peamistes alarühmades (vajadusel annuse vähendamisega), k.a vanuse, kehakaalu, soo ja neerutalitluse seisundi järgi, olid efektiivsusega seotud tulemused kooskõlas uuringu üldpopulatsiooni esmaste efektiivsustulemustega.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluline veritsus (oluline või kliiniliselt oluline väiksem).

Tabelis 11 on kokkuvõtlikult raviperioodi ohutusanalüüsis kindlakstehtud veritsusjuhud.

Ohutuse esmase tulemusnäitaja kliiniliselt olulise veritsuse (olulise või kliiniliselt olulise väiksema veritsuse liittulemusnäitaja) risk vähenes edoksabaani rühmas oluliselt rohkem võrreldes varfariiniga, seda oli 349 uuritaval 4118-st (8,5%) edoksabaani rühmas ja 423 uuritaval 4122-st (10,3%) varfariini rühmas (HR; 95% CI: 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 paremuse osas).

Tabel 11. Veritsusjuhud uuringus Hokusai-VTE – raviperioodi ohutusanalüüsa Kliiniliselt oluline veritsus (oluline ja kliiniliselt oluline väiksem veritsus),b n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) HR (95% CI) varfariini suhtes 0,81 (0,71; 0,94) p-väärtus 0,004 (paremuse osas) Oluline veritsus; n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) HR (95% CI) varfariini suhtes 0,84 (0,59; 1,21)

Surmlõppega koljusisene verejooks Surmlõppeta koljusisene verejooks Kliiniliselt oluline väiksem veritsus n 298 (7,2) 368 (8,9) HR (95% CI) varfariini suhtes 0.80 (0,68; 0,93) Kõik veritsused n 895 (21,7) 1056 (25,6) HR (95% CI) varfariini suhtes 0,82 (0,75; 0,90) Lühendid: N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis; n = juhtude arv; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik. a Raviperiood: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva. b Esmane ohutusalane tulemusnäitaja: kliiniliselt oluline veritsus (olulise veritsuse ja kliiniliselt olulise väiksema veritsuse liittulemusnäitaja). Alarühmade analüüsides tekkis uuringus Hokusai-VTE uuringus osalejatel, kes manustasid vähendatud annust 30 mg kehakaalu ≤ 60 kg, neerutalitluse mõõduka kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse manustamise tõttu, oluline veritsus või kliiniliselt oluline väiksem veritsus edoksabaani 30 mg annusega 58 uuritaval (7,9%) ja varfariini rühmas 92 uuritaval (12,8%) (HR; 95% CI: 0,62 (0,44; 0,86)).

Uuringus Hokusai-VTE oli kliiniline netotulemus (VTE taasteke, oluline veritsus või suremus kõikidel põhjustel: mITT populatsioon, uuringuperioodil kokku) edoksabaani võrdlemisel varfariiniga HR; 95% CI: 1,00 (0,85; 1,18).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusega ja kreatiniini suure kliirensiga patsientidel (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) 607 mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendil, kel on suur kreatiniini kliirens (kreatiniini kliirens > 100 ml/min Cockcrofti-Gaulti võrrandi järgi), viidi läbi spetsiaalne juhuslikustatud, topeltpime uuring (E314), mille esmane eesmärk oli hinnata raviskeemi edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas farmakokineetikat/farmakodünaamikat võrreldes raviskeemiga 75 mg üks kord ööpäevas. Lisaks esmasele, farmakokineetika/farmakodünaamika tulemusnäitajale, hinnati uuringus kliiniliste tulemusnäitajatena insulti ja veritsusi 12-kuulisel raviperioodil.

Edoksabaani annuse 75 mg üks kord ööpäevas kasutamisel kreatiniini suure kliirensiga alarühmas (> 100 ml/min) suurenes süsteemne saadavus ligikaudu 25% võrreldes edoksabaani annusega 60 mg üks kord ööpäevas.

Uuringus osalejate arv kindlaksmääratud liittulemusnäitajaga insult/transitoorne isheemiline atakk/süsteemne embooliline sündmus oli piiratud ja selle hulgas oli edoksabaani 60 mg rühmas 2 insuldi juhtu (0,7%; 95% CI: 0,1%...2,4%) ja edoksabaani 75 mg rühmas 3 juhtu (1%; 95% CI: 0,2%...2,9%).

Hinnanguliselt oli olulisi veritsusjuhte edoksabaani 60 mg rühmas 2 uuritaval (0,7%; 95% CI: 0,1%...2,4%) võrreldes 3 uuritavaga (1,0%; 95% CI: 0,2% kuni 2,9%) edoksabaani 75 mg rühmas. Edoksabaani 60 mg rühmas tekkinud 2 olulisest veritsusest üks tekkis kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (silmasisene) ja teine oluline veritsus oli lihasesisene. Edoksabaani 75 mg rühmas tekkinud 3 olulisest veritsusest 2 tekkisid kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (ajusisene /1 lõppes surmaga) ja 1 veritsus tekkis seedetrakti ülaosas (eluohtlik). Edoksabaani 60 mg rühmas tekkis ka 9 kliiniliselt olulist väiksemat veritsust (3%) ja edoksabaani 75 mg rühmas 7 kliiniliselt olulist väiksemat veritsust (2,3%).

Lisaks kliinilisele uuringule E314 viidi 10 Euroopa riigis läbi prospektiivne, rahvusvaheline, mitmekeskuseline, müügiloa järgne vaatlusuuring (ETNA-AF), milles osales 13980 isikut. Selles populatsioonis oli 1826 uuritaval kreatiniini kliirens > 100 ml/min ja nad manustasid edoksabaani 60 mg kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud annustamiskriteeriumitega. Isheemilise insuldi või süsteemse emboolia liittulemusnäitaja aastane esinemissagedus olid 0,39% ja oluliste veritsusjuhtude esinemissagedus oli 0,73%. Võttes arvesse uuringute ENGAGE AF, E314 ja ETNA-AF-i kõiki andmeid, on mittevalvulaarse kodade virvenduse ja kreatiniini suure kliirensiga patsientidel, keda ravitakse edoksabaaniga annuses 60 mg, isheemilise insuldi / süsteemse emboolia eeldatav esinemissagedus aastas  1%. Annuse suurendamine mittevalvulaarse kodade virvenduse ja kreatiniini suure kliirensiga (> 100 ml/min) patsientidel ei kaitse eeldatavalt insuldi eest paremini ning seda võib seostada kõrvalnähtude sagenemisega. Seetõttu on nendel patsientidel soovitav manustamine 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas pärast trombemboolia ja veritsuse individuaalse riski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Kardioversiooni vajavad patsiendid Mitmekeskuselises, prospektiivses, juhuslikustatud, avatud uuringus tulemusnäitaja suhtes pimendatud hindamisega (ENSURE-AF) juhuslikustati (suukaudseid hüübimisvastaseid aineid varem mittekasutanud ja varem kasutanud) 2199 uuritavat, kellel oli mittevalvulaarne kodade virvendus ja planeeritud kardioversioon, et võrrelda 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas enoksapariini/varfariini kasutamisega INR-i hoidmiseks terapeutilises vahemikus 2,0...3,0 (juhuslikustatud 1:1). Keskmine aeg terapeutilises vahemikus oli varfariini manustamisel 70,8%. Kokku 2149 uuritavat raviti kas edoksabaaniga (N = 1067) või enoksapariini/varfariiniga (N = 1082). Edoksabaani ravirühmas manustati uuringus osalejatele 30 mg üks kord ööpäevas ühe või mitme järgmise kliinilise teguri olemasolul: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehakaal (≤ 60 kg) või samaaegne spetsiifiliste P-gp inhibiitorite kasutamine. Enamikule edoksabaani ja varfariini rühma uuritavatest tehti kardioversioon (vastavalt 83,7% ja 78,9%) või taastus südamerütm iseeneslikult (vastavalt 6,6% ja 8,6%). Kardioversioon tehti TEE abil (3 päeva jooksul alustamisest) või tavapärase

kardioversioonina (vähemalt 21-päevase eelraviga). Uuringus osalejate ravi jätkus 28 päeva pärast kardioversiooni.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki insuldi, süsteemse emboolia ja müokardiinfarkti juhtumeid ning surmajuhtumeid südameveresoonkonna haiguse tagajärjel. Edoksabaani rühmas (N = 1095) oli kokku 5 juhtu (0,5%; 95% CI 0,15%...1,06%) ja varfariini rühmas (N = 1104) 11 juhtu (1,0%, 95% CI 0,50%...1,78%); šansside suhe 0,46 (95% CI 0,12...1,43); ravikavatsusliku populatsiooni analüüsikogum uuringuperioodi keskmise kestusega 66 päeva.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas olulisi veritsusi ja kliiniliselt olulisi väiksemaid veritsusi. Edoksabaani rühmas (N = 1067) oli kokku 16 juhtu (1,5%; 95% CI 0,86%...2,42%) ja varfariini rühmas (N = 1082) 11 juhtu (1,0%, 95% CI 0,51%...1,81%); šansside suhe 1,48 (95% CI 0,64...3,55); ohutuse analüüsikogum raviperioodil.

See vaatlusuuring näitas kardioversiooni korral kahes ravirühmas oluliste veritsuste ja kliiniliselt mitteoluliste veritsuste ning trombemboolia madalat esinemissagedust.

Lapsed Edoksabaani ohutust, efektiivsust, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat VTE-ga ja tromboosinähtude riskiga seotud südamehaigustega lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni hinnati kahes III faasi uuringus, Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE (vt lõik 4.2). Järgnevalt on kirjeldatud keskset uuringut lastel, Hokusai VTE PEDIATRICS.

Keskne uuring (Hokusai VTE PEDIATRICS) oli III faasi avatud, juhuslikustatud, mitmekeskuseline kontrollrühmaga uuring edoksabaani farmakokineetika ja farmakodünaamika hindamiseks ning edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks standardse antikoagulantraviga (kontrollrühm) venoosse trombemboolia (VTE) kinnitatud diagnoosiga lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilise venoosse trombemboolilise haiguse taasteke, VTE-st põhjustatud surma ning trombikoormuse muutumatust või suurenemist esimese 3-kuulise perioodi jooksul (ravi kavandatud kestus oli 6 kuni 12 nädalat lastel sünnist kuni < 6 kuu vanuseni).

Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS testitud edoksabaani annused määrati vanuse ja kehakaalu põhjal. Annuse vähendamise soovitused põhinesid kliinilistel teguritel, k.a neerutalitlusel ja samaaegsel P-gp inhibiitorite manustamisel (tabel 12). Tabel 12. Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS testitud edoksabaani annused Vanus nõusoleku Kehakaal Annus Annus Vähendatud andmise kuupäeval (tablett)a (suspensioon)a annusb

12 kuni < 18 aastat ≥ 60 kg 60 mg N/A 45 mg 6 kuni < 12 aastat < 60 kg; annus N/A 1,2 mg/kg 0,8 mg/kg 2 kuni < 6 aastat Annus põhines mg/kg N/A 1,4 mg/kg 0,7 mg/kg

6 kuud kuni < 2 aastat Annus põhines mg/kg N/A 1,5 mg/kg 0,75 mg/kg

> 28 päeva kuni Annus põhines mg/kg N/A 0,8 mg/kg 0,4 mg/kg < 6 kuud (max 12 mg) (max 6 mg)

Vanus nõusoleku Kehakaal Annus Annus Vähendatud andmise kuupäeval (tablett)a (suspensioon)a annusb Sünd Annus põhines mg/kg N/A 0,4 mg/kg 0,4 mg/kg (38 gestatsiooninädalat) (max 6 mg) (max 6 mg) kuni ≤ 28 päeva N/A = ei ole asjakohane (not applicable). a Osalejaid juhendati võtma edoksabaani (tablette või graanuleid) suukaudu üks kord ööpäevas, iga päev ühel ja samal kellaajal, koos toiduga või ilma. Tabletid tuli alla neelata klaasitäie veega. b Arvestades kliinilisi tegureid, sealhulgas neerutalitlus (mõõdukas kuni raske neerukahjustus hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) 10…20, 20…35, 30…50 ml/min/1,73 m2osalejatel vanuses > 4 ja ≤ 8 nädalat, > 8 nädalat ja ≤ 2 aastat, > 2 ja ≤ 12 aastat; eGFR 35…55 ml/min/1,73 m2 poistel vanuses > 12 ja < 18 aastat; eGFR 30…50 ml/min/1,73 m2 tüdrukutel vanuses > 12 ja < 18 aastat) ning samaaegne P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin, ketokonasool) kasutamine. Uuringusse juhuslikustati kokku 290 osalejat: 147 edoksabaani rühma ja 143 standardraviga kontrollrühma, neist 286 uuritavat võttis vähemalt ühe annuse uuringuravimit (mITT); 145 uuritavat edoksabaani rühmas ja 141 uuringus osalejat kontrollrühmas. Ligikaudu pooled kõigist uuritavatest olid meessoost (52,4%) ning enamik ravitud uuritavatest olid valgenahalised (177; 61,9% uuritavat). Keskmine kehakaal oli 45,35 kg ja keskmine KMI oli 20,4 kg/m2. Kokku 167 uuritavat (58,4%) olid 12 kuni < 18 aasta vanuste kohordis, 44 uuritavat (15,4%) 6 kuni < 12 aasta vanuste kohordis, 31 uuritavat (10,8%) olid 2 kuni < 6 aasta vanuste kohordis, 28 uuritavat (9,8%) olid 6 kuu kuni < 2 aasta vanuste kohordis ja 16 uuritavat (5,6%) olid 0 kuni < 6 kuu vanuste kohordis. Kokku 28 lapsel (19,3%) edoksabaani rühmas ja 31 lapsel (22,0%) kontrollrühmas oli anamneesis kasvajaid. Ravitava haiguse tüüp oli 125 lapsel 145-st (86,2%) edoksabaani rühmas ja 121 lapsel 141-st (85,8%) kontrollrühmas SVT koos KATE-ga või ilma ning ülejäänud juhtudel, 20 lapsel (13,8%) edoksabaani rühmas ja 20 lapsel (14,2%) kontrollrühmas, KATE ilma SVT-ta. SVT oli kõige sagedamini alajäsemetes (edoksabaani rühmas ja kontrollrühmas vastavalt 50 (34,5%) ja 44 (31,2%) juhtu), ülajäsemetes (22 (15,2%) vs 24 (17,0%)) ja aju venoossetes siinustes (27 (18,6%) vs 21 (14,9%)).

Edoksabaani rühmas oli HR võrreldes standardravi saanud kontrollrühmaga 1,01 (95% CI: 0,59…1,72). 95% CI ülemine piir (1,72) ületas eelnevalt määratud mittehalvemuse piiri 1,5, seega edoksabaani mittehalvemust võrreldes standardraviga ei kinnitatud (vt tabel 13).

Tabel 13. Hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja – peamine raviperiood (mITT analüüsikogum)

Juhtudega uuringus osalejad (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0) Sümptomaatilise VTE taasteke (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4)

KATE koos SVT-ga või ilma (n, %) 0 1 (0,7) Surmlõppega KATE (n, %) 0 0 Surmlõppeta KATE (n, %) 0 1 (0,7) Ainult SVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)

Surmlõppega SVT (n, %) 0 0 Surmlõppeta SVT (n, %) 4 (2,8) 0 Seletamatu surm, mille puhul 1 (0,7) 1 (0,7) VTE-d ei saa välistada (n, %)

Trombikoormus muutumatu või 21 (14,5) 29 (20,6) suurenenud piltuuringu põhjal (n, %) HRa 1,01 -

Riskitiheduste suhte 2-poolne 95% CI (0,59; 1,72) - SVT = süvaveenitromboos; mITT = muudetud ravikavatsuslik populatsioon; KATE = kopsuarteri trombemboolia; VTE = venoosne trombemboolia; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik. a Edoksabaani ja standardravi vaheline riskitiheduste suhe. Märkus: hinnatud efektiivsuse esmane liittulemusnäitaja koosnes sümptomaatilise korduva VTE, VTE-st põhjustatud surma ning piltuuringu põhjal trombikoormuse muutumatusest või suurenemisest. Märkus: peamist raviperioodi määratleti ajana juhuslikustamisest kuni 3. kuu visiidini + 3 päeva.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli peamisel raviperioodil (3 kuud + 3 päeva) tekkinud oluliste veritsuste ja kliiniliselt oluliste väiksemate veritsuste kombinatsioon.

Ohutusalased tulemused olid edoksabaani ja standardravi saanud kontrollrühmas võrreldavad. Kokku tekkis 3 uuritaval (2,1%) edoksabaani rühmas ja 5 uuritaval (3,5%) osalejal kontrollrühmas peamisel raviperioodil ja ravi ajal vähemalt 1 hinnatud ja kinnitatud oluline veritsus ning kliiniliselt oluline väiksem veritsus (HR, 95% CI: 0,60 (0,139; 2,597)).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Edoksabaani imendumisel pärast tablettide suukaudset manustamist saabub maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 1...2 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 62%. Toit suurendab edoksabaani tablettide maksimaalset süsteemset saadavust erineval määral, kuid mõjutab üldist süsteemset saadavust minimaalselt. Edoksabaani manustati uuringutes ENGAGE AF- TIMI 48 ja Hokusai-VTE ja laste efektiivsuse ning ohutuse uuringutes koos toiduga ja ilma. Edoksabaan lahustub halvasti, kui pH on 6,0 või kõrgem. Koosmanustamine prootonpumba inhibiitoritega edoksabaani süsteemset saadavust oluliselt ei mõjutanud. 30 terve osalejaga uuringus olid keskmised AUC ja C väärtused 60 mg edoksabaani purustatud tableti manustamisel suu kaudu segatuna õunapüreega või nasogastraalse sondi kaudu pärast vees lahustamist bioekvivalentsed terve tableti manustamisel saadud väärtustega. Edoksabaani eeldatavat annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili arvestades on selle uuringu tulemused biosaadavuse kohta tõenäoliselt kohaldatavad ka edoksabaani väiksemate annuste suhtes. Jaotumine Jaotumine on kahefaasiline. Jaotusruumala on keskmiselt 107 (19,9) l (standardhälve). In vitro seondub plasmavalkudega ligikaudu 55%. Edoksabaani annustamisel üks kord ööpäevas kliiniliselt olulist akumulatsiooni ei toimu (akumulatsiooni suhe 1,14). Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3 päeva jooksul.

Biotransformatsioon Edoksabaan sisaldub vereplasmas valdavalt muutumatul kujul. Edoksabaan metaboliseerub hüdrolüüsi (karboksüülesteraas 1 vahendusel), konjugatsiooni või oksüdatsiooni teel CYP3A4/5 toimel (< 10%). Edoksabaanil on kolm aktiivset metaboliiti, hüdrolüüsi tulemusena moodustuv valdav metaboliit (M-4) on aktiivne ja moodustab tervetel uuringus osalejatel vähem kui 10% lähteühendi süsteemsest saadavusest. Teiste metaboliitide süsteemne saadavus on vähem kui 5%. Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat, kuid mitte tagasihaarde transporterite, näiteks orgaaniliste anioonide transporteri polüpeptiid OATP1B1, orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 või OAT3 või orgaaniliste katioonide transporteri OCT2 substraat. Selle aktiivne metaboliit on OATP1B1 substraat.

Eritumine Tervetel isikutel on hinnanguline kogukliirens 22 (±3) l tunnis; 50% eritub renaalselt (11 l tunnis). Neerukliirens moodustab ligikaudu 35% manustatud annusest. Ülejäänud kliirensi moodustab

metabolism ja eritumine sapiteede/soole kaudu. Suukaudse manustamise lõplik poolväärtusaeg t on 10...14 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Edoksabaani farmakokineetika tervetel isikutel annuste 15 mg kuni 60 mg puhul on ligikaudu proportsionaalne annusega.

Erirühmad

Eakad Võttes arvesse neerutalitlust ja kehakaalu, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanusel täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerukahjustusega uuritavatel suurenes AUC vereplasmas vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega. Neerukahjustusega patsientidel metaboliitide profiil muutub ja aktiivseid metaboliite moodustub rohkem. Edoksabaani kontsentratsioon vereplasmas ja anti-FXa aktiivsus on omavahel lineaarses korrelatsioonis olenemata neerutalitlusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel, kes said peritoneaalset dialüüsi, oli süsteemne kogusaadavus 93% kõrgem võrreldes tervete isikutega.

Populatsiooni farmakokineetika mudel näitab, et raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel süsteemne saadavus ligikaudu kahekordistub võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega.

Tabelis 14 on edoksabaani anti-FXa faktori aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensi kategooriast iga näidustuse puhul.

Tabel 14. Edoksabaani anti-FXa aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensist Edoksabaani Kreatiniini Edoksabaani Edoksabaani annus kliirens annusejärgne annuse-eelne Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: mittevalvulaarne kodade virvendus

30 mg üks kord ≥ 30 kuni ≤ 50 2,92 0,53 ööpäevas (0,33...5,88) (0,11...2,06) 60 mg üks kord > 50 kuni ≤ 70 4,52 0,83 ööpäevas* (0,38...7,64) (0,16...2,61)

Edoksabaani Kreatiniini Edoksabaani Edoksabaani annus kliirens annusejärgne annuse-eelne SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE) taastekke ennetamine 30 mg üks kord ≥ 30 kuni ≤ 50 2,21 0,22 ööpäevas (0,14...4,47) (0,00...1,09) 60 mg üks kord > 50 kuni ≤ 70 3,42 0,34 ööpäevas* (0,19...6,13) (0,00...3,10) *Vähendatud annus 30 mg väikese kehakaalu ≤ 60 kg korral või spetsiifiliste P-gp inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. 1 Annusejärgne vastab C -ile (annusejärgsed analüüsid võeti 1…3 tundi pärast edoksabaani manustamist). 2 Annuse-eelne vastab minimaalsele kontsentratsioonile vereplasmas (C Ravi ajal edoksabaaniga puudub vajadus rutiinseks jälgimiseks, siiski saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga, mis võib aidata saada infot kliiniliste otsuste tegemisel eriolukorras, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 4.4). 4-tunnine hemodialüüs vähendas edoksabaani süsteemset kogusaadavust vähem kui 9%.

Maksakahjustus Farmakokineetika ja farmakodünaamika kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli võrreldav neile vastava tervete isikute kontrollrühmaga. Edoksabaani kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.2).

Sugu Pärast kehakaalu arvessevõtmist ei avaldanud sugu 3. faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis edoksabaani farmakokineetikale täiendavat kliiniliselt olulist mõju.

Rahvus Uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetika analüüsis olid maksimaalne süsteemne saadavus ja süsteemne kogusaadavus asiaatidest ja mitte-asiaatidest patsientidel võrreldavad.

Lapsed Edoksabaani farmakokineetikat hinnati 208 lapsel 3 kliinilises uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE ja ühekordse annusega farmakokineetika/farmakodünaamika uuring), kasutades populatsiooni farmakokineetika mudelit. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kasutati uuringutesse Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE kaasatud 141 lapse farmakokineetilisi andmeid. Edoksabaani süsteemne saadavus lastel kaldus olema täiskasvanud patsientidel täheldatud vahemikus, kuid noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat oli süsteemne saadavus 20...30% väiksem kui edoksabaani 60 mg tablette manustanud täiskasvanutel. Uuringutes Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE oli lastel täheldatud edoksabaani minimaalse süsteemse saadavuse geomeetriline keskmine 0 kuni < 6 kuu vanustel lastel (N = 9) 7,8 ng/ml, 6 kuu kuni < 2-aastastel (N = 19) 8,6 ng/ml, 2- kuni < 6-aastastel (N = 36) 7,4 ng/ml, 6- kuni < 12-aastastel (N = 38) 13,7 ng/ml ja 12- kuni < 18-aastastel (N = 39) 10,8 ng/ml.

Kehakaal Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt suurenesid mediaanse väikese kehakaaluga (55 kg) patsientidel C ja AUC vastavalt 40% ja 13% võrreldes mediaanse suure kehakaaluga (84 kg) patsientidega. max III faasi kliinilistes uuringutes (nii mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia kui ka VTE näidustustega) vähendati patsientidel kehakaaluga ≤ 60 kg edoksabaani annust 50% ning neil oli varfariiniga võrreldes sarnane efektiivsus ja vähem veritsusi. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

PT, INR, aPTT ja Xa faktori antikehad on täiskasvanutel edoksabaani kontsentratsioonidega lineaarses korrelatsioonis. Anti-FXa aktiivsus ja edoksabaani kontsentratsioonid vereplasmas lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani olid samuti lineaarses korrelatsioonis. Kokkuvõttes olid farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani ja täiskasvanud VTE-ga patsientidel sarnased. Farmakodünaamika varieeruvus tekitas selle seose hindamisel siiski märkimisväärset ebakindlust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fototoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Edoksabaani kasutamisel suuremates annustes tekkis rottidel ja küülikutel tupeverejooks, kuid rottide reproduktiivsusele see mõju ei avaldanud.

Rottidel toimeid emas- ja isasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Loomade reproduktsiooniuuringutes suurenes küülikutel sapipõie kõrvalekallete esinemissagedus annuste 200 mg/kg kasutamisel, mis on ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 60 mg ööpäevas, lähtudes keha kogupindalast mg/m2 alusel. Rottidel tekkisid vastavalt annuste 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 49 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) ja küülikutel annuste 200 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) kasutamisel implantatsioonijärgsed tiinuse katkemised.

Edoksabaan eritus lakteerivate rottide piima.

Keskkonnariski hindamine Toimeaine edoksabaantosilaat on keskkonnas püsiv (juhiseid hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mannitool Hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Titaandioksiid (E171) Raske kaoliin Kopovidoon

Naatriumlaurüülsulfaat Kollane raudoksiid (E172; 15 mg ja 60 mg tabletid) Punane raudoksiid (E172; 15 mg ja 30 mg tabletid)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Edoxaban G.L. Pharma 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ühes karbis on 10, 28, 30, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/Al blisterpakendis, mis koosneb läbipaistvast värvitust PVC-fooliumist ja alumiiniumist (Al) kattefooliumist.

Edoxaban G.L. Pharma 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ühes karbis on 10, 28, 30, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/Al blisterpakendis, mis koosneb läbipaistvast värvitust PVC-fooliumist ja alumiiniumist (Al) kattefooliumist.

Edoxaban G.L. Pharma 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ühes karbis on 10, 28, 30, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/Al blisterpakendis, mis koosneb läbipaistvast värvitust PVC-fooliumist ja alumiiniumist (Al) kattefooliumist.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBRID

15 mg tabletid: 1225125 30 mg tabletid: 1225325 60 mg tabletid: 1225825

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025