Näidustus: Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsioonravim on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele alates 18 aasta vanusest, kellel on praegu kasutatava kombineeritud retroviirusvastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml), mis on püsinud üle kolme kuu. Patsientidel ei tohi olla esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist ühegi eelneva retroviirusvastase ravi kasutamisel ning peab olema teada, et neil ei esinenud enne esimese retroviirusvastase raviskeemi alustamist mutatsioonidega viiruse tüvesid, mis on resistentsed selles ravimis sisalduva ükskõik millise toimeaine suhtes. Tõendus efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni soodsast raviefektist põhineb peamiselt 48 nädala andmetel kliinilisest uuringust, kus stabiilse viroloogilise supressiooniga patsientidel vahetati kombineeritud retroviirusvastane ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili vastu. Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamise kohta varem ravi mittesaanud või eelnevalt palju ravimeid saanud patsientidel. Puuduvad andmed, mis toetaksid efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

õhukese polümeerikattega tablett (200mg +245mg +600mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. 600 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist

1. Mis ravim on Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ja milleks seda kasutatakse

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sisaldab kolme toimeainet, mida kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni raviks:

• efavirens on mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NNRTI),
• emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI),
• tenofoviir on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI).

Need toimeained, mida nimetatakse ka retroviirusvastasteks ravimiteks, sekkuvad ensüümi (pöördtranskriptaasi) töösse, mis on esmavajalik viiruse paljunemiseks.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on ette nähtud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni raviks üle 18 aastastel täiskasvanutel, kes on eelnevalt saanud ravi teiste retroviirusvastaste ravimitega ning saavutanud vähemalt kolm kuud kestnud kontrolli HIV-1-infektsiooni üle. Patsientidel ei tohi olla esinenud ravivastuse puudumist eelneva HIV-vastase ravi kasutamisel.

2. Mida on vaja teada enne Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei tohi võtta

• kui olete efavirensi, emtritsitabiini, tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiili või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on tõsine maksahaigus;
• kui teil on südame elektrilise erutusjuhte häire, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks ning põhjustab teil suure riski raskete südame rütmihäirete (torsade de pointes) tekkeks;
• kui mõni teie pereliige (vanemad, vanavanemad, vennad või õed) on südamehäire tõttu äkki surnud või neil on kaasasündinud südamehäire;

• kui arst on teile öelnud, et teil on elektrolüütide, näiteks kaaliumi või magneesiumi sisaldus veres kõrge või madal;
• kui te kasutate praegu mõnda järgnevalt loetletud ravimitest (vt ka Muud ravimid ja Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.): − astemisool või terfenadiin (kasutatakse heinapalaviku või teiste allergiate raviks), − bepridiil (kasutatakse südamehaiguse raviks), − tsisapriid (kasutatakse kõrvetiste raviks), − elbasviir/grasopreviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks), − tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin; kasutatakse migreeni ja kobarpeavalu raviks), − midasolaam või triasolaam (kasutatakse unetuse korral), − pimosiid, imipramiin, amitriptüliin või klomipramiin (kasutatakse teatud psüühikahäirete raviks), − naistepuna ürt (Hypericum perforatum: taimne preparaat, mida kasutatakse depressiooni ja ärevuse korral), − vorikonasool (kasutatakse seennakkuste raviks), − flekainiid, metoprolool (kasutatakse südame rütmihäirete raviks), − teatavad antibiootikumid (makroliidid, fluorokinoloonid, imidasool), − triasooli tüüpi seenevastased ained, − teatavad malaariaravimid, − metadoon (kasutatakse opiaadisõltuvuse raviks).

Kui te kasutate mõnda nendest ravimitest, teavitage sellest kohe oma arsti. Nende ravimite kasutamisel koos Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga võivad tekkida tõsised või eluohtlikud kõrvaltoimed, samuti võib see takistada nende ravimite õiget toimet.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• See ravim ei ravi HIV-infektsioonist terveks. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise ajal võivad ikkagi tekkida nakkused või teised HIV-infektsiooniga seotud haigused.

• Te peate Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise ajal olema arstlikul jälgimisel.

• Teavitage oma arsti sellest:

− kui te võtate teisi ravimeid, mis sisaldavad efavirensi, emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei tohi kasutada koos nimetatud ravimitega.

− kui teil on või on olnud neeruhaigus või kui analüüsid on näidanud, et teil on probleeme neerudega. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neeruhaiguse korral. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib kahjustada neerusid. Enne ravi alustamist võib arst määrata teile vereanalüüsid neerutalitluse hindamiseks. Arst võib neerutalitluse jälgimiseks lasta ka ravi ajal teie verd analüüsida.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei võeta tavaliselt koos teiste ravimitega, mis võivad kahjustada neerusid (vt lõik „Muud ravimid ja Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.“). Kui see on vältimatu, jälgib arst teie neerutalitluse üks kord nädalas.

− kui teil on südame elektrilise erutusjuhte häire, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks

− kui teil on esinenud psüühikahäireid, sealhulgas depressiooni või uimastite või alkoholi kuritarvitamist. Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui teil tekivad masendus, enesetapumõtted või kummalised mõtted (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). − kui teil on esinenud krampe (tõmblused või krambihood) või kui te saate krambivastast ravi, nt karbamasepiini, fenobarbitaali või fenütoiiniga. Kui te kasutate mõnda nendest ravimitest, võib arst määrata krambivastase ravimi sisaldust teie veres veendumaks, et see ei ole Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise ajal muutunud. Arst võib määrata teile mõne teise krambivastase ravimi.

− kui teil on olnud maksahaigus, kaasa arvatud krooniline aktiivne hepatiit. Maksahaigusega, sh kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksatüsistuste tekkeks. Arst võib teile teha vereanalüüsid maksatalitluse hindamiseks või määrata teile teise ravimi. Kui teil on tõsine maksahaigus, siis ärge kasutage Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i (vt eespool lõiku 2 „ Ärge kasutage Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i“).

• kui teil esineb B-hepatiidi infektsioon, valib arst teile hoolikalt parima raviskeemi. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kaks toimeainet, tenofoviirdisoproksiil ja emtritsitabiin, on mõningase B-hepatiidi viiruse vastase toimega, kuid emtritsitabiini kasutamine B-hepatiidi infektsiooni ravis ei ole heaks kiidetud. Pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga ravi katkestamist võivad teie hepatiidisümptomid ägeneda. Sel juhul määrab arst teile regulaarsete intervallidega vereanalüüse, et teie maksa talitust kontrollida (vt lõik 3 „Kui lõpetate Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise“).

− olenemata varasemast maksahaigusest võib arst otsustada teha teile regulaarseid vereanalüüse, et kontrollida teie maksa talitlust.

− kui olete vanuses üle 65 aasta. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei ole uuritud piisaval arvul üle 65-aastastel patsientidel. Kui olete vanuses üle 65 aasta ja teile on välja kirjutatud Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., jälgib arst teid hoolikalt.

• Pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise alustamist tuleb tähelepanu pöörata järgnevale:

− pearinglus, unehäired, uimasus, keskendumisraskused või ebatavalised unenäod. Need kõrvaltoimed võivad tekkida esimese 1...2 ravipäeva jooksul ning taanduvad enamasti esimese 2...4 nädalaga.

− nahalööbe nähud. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib põhjustada nahalööbeid. Kui teil tekivad tõsise nahalööbe nähud villide või palavikuga, lõpetage Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamine ja teavitage sellest kohe oma arsti. Kui teil on lööve tekkinud mõne teise nukleosiid pöördtranskriptaasi inhibiitori kasutamise ajal, võib teil olla suurem risk lööbe tekkeks Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamisel.

− põletiku või nakkuse nähud. Mõnel kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (AIDS) patsiendil, kellel on esinenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV- vastase ravi alustamist tekkida varasematest nakkustest tingitud põletikunähud.

Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda nakkustega, mis on olnud olemas ilma avaldunud sümptomiteta. Kui te märkate infektsiooni mis tahes sümptomeid, palun öelge seda kohe oma arstile.

Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV- infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid pärast ravi alustamist. Kui te märkate mis tahes infektsiooni sümptomeid või teisi sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest kohe arsti, et saada vajalikku ravi.

− luuprobleemid (väljenduvad püsiva või tugevneva luuvaluna ja mõnikord tekivad luumurrud) võivad samuti esineda neerutorukeste rakkude kahjustuste tõttu (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Rääkige oma arstile, kui teil on luuvalu või luumurrud.

Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada ka luumassi kadu. Kliinilistes uuringutes täheldati kõige tugevamat luukadu, kui patsiente raviti tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Kokkuvõttes on tenofoviirdisoproksiili mõju pikaajalisele luutervisele ja luumurdude riskile täiskasvanud patsientidel ebaselge.

Mõnel kombineeritud retroviirusvastast ravi saaval patsiendil areneb luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe surm, mille põhjuseks on kahjustunud luu verevarustus). Paljude muude tegurite hulgas võivad haiguse arenemise riskifaktoriteks olla kombineeritud retroviirusvastase ravi kestus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsupressioon ja kõrge kehamassi indeks. Osteonekroosi tunnused on liigesjäikus, - valud (eriti puusas, põlves ja õlas) ning liikumisraskused. Kui te märkate mõnda neist sümptomitest, informeerige oma arsti.

Rääkige oma arstiga, kui teil on osteoporoos, teil on anamneesis luumurd või kui teil on probleeme luudega.

Lapsed ja noorukid

• Ärge andke Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i lastele ja noorukitele, kes on kuni 18 aasta vanused. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist lastel ja noorukitel ei ole uuritud.

Muud ravimid ja Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. Te ei tohi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutada koos teatud ravimitega. Need on loetletud lõigu 2 „Ärge kasutage Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i“ alguses. Nendeks on mõned tavalised ravimid ja mõned taimsed preparaadid (sh naistepuna ürt), mis võivad põhjustada tõsiseid koostoimeid.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei tohi samuti kasutada koos teiste ravimitega, mis sisaldavad efavirensi (välja arvatud, kui arst on seda soovitanud), emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili.

Teatage oma arstile, kui kasutate teisi ravimeid, mis võivad kahjustada teie neerusid. Näiteks on sellisteks ravimiteks:

• aminoglükosiidid, vankomütsiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks),

• foskarnet, gantsikloviir, tsidofoviir (viirusinfektsioonide raviks),
• amfoteritsiin B, pentamidiin (seennakkuste raviks),
• interleukiin-2 (vähi raviks),
• mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA, luu- või lihasvalu leevendamiseks).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’il võib olla koostoimeid teiste ravimitega, sealhulgas taimsete ravimitega nagu hõlmikpuu ekstraktid. Selle tagajärjel võib muutuda Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i või teiste ravimite sisaldus teie veres. See võib põhjustada ravimite õige toime kadumist või võimalike kõrvaltoimete süvenemist. Mõningatel juhtudel võib arst korrigeerida teie annust või määrata ravimi sisaldust veres. Tähtis on arsti või apteekrit teavitada sellest, kui te kasutate mõnda järgnevalt loetletud ravimit:

• didanosiini sisaldavad ravimid (HIV-infektsiooni raviks). Kasutades Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i koos teiste viirusvastaste ravimitega, mis sisaldavad didanosiini, võib didanosiini sisaldus veres suureneda ja CD4 rakkude arv väheneda. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini sisaldavate ravimite koosmanustamisel täheldati harva kõhunäärmepõletikku ja laktatsidoosi (piimhappe liiasus veres), mis mõnedel juhtudel põhjustas surma. Teie arst kaalub hoolikalt, kas ravida teid tenofoviiri ja didanosiini kombinatsiooniga.
• teised HIV-infektsiooni ravimid. Järgnevalt loetletud proteaasi inhibiitorid: darunaviir, indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir või ritonaviiriga potentseeritud atasanaviir või sakvinaviir. Arst võib kaaluda mõne muu ravimi määramist või proteaasi inhibiitorite annuse muutmist. Teavitage ka oma arsti, kui te manustate maravirok’i.
• C-hepatiidi viirusinfektsiooni raviks kasutatavad ravimid: elbasviir/gasopreviir, glekapreviir/pibrentasviir, sofosbuviir/velpatasviir, sofobusviir/velpatasviir/voksilapreviir.
• ravimid, mida kasutatakse lipiididesisalduse langetamiseks teie veres (nimetatakse ka statiinideks): atorvastatiin, pravastatiin, simvastatiin. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib vähendada statiinide sisaldust teie veres. Arst kontrollib teie kolesteroolitaset ning kaalub vajadusel statiini annuse muutmist.
• krambivastased ravimid (antikonvulsandid): karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib vähendada krambivastase ravimi sisaldust teie veres. Karbamasepiini toimel võib väheneda efavirensi, ühe Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. toimeainetest, sisaldust teie veres. Arst võib kaaluda erineva krambivastase ravimi määramist.
• bakteriaalsete infektsioonide ravimid, sh tuberkuloos ja AIDSiga seotud Mycobacterium avium kompleks: klaritromütsiin, rifabutiin, rifampitsiin. Arst võib kaaluda annuse muutmist või mõne teise antibiootikumi kasutamist. Lisaks võib arst kaaluda efavirensi lisaannuse manustamist HIV-infektsiooni raviks.
• seennakkuste ravimid (seentevastased ravimid): itrakonasool või posakonasool. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib vähendada itrakonasooli või posakonasooli sisaldust teie veres. Arst võib kaaluda erineva seenevastase ravimi kasutamist.
• malaariaravimid: atovakuoon/proguaniil või artemeeter/lumefantriin. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib vähendada atovakuooni/proguaniili või artemeetri/lumefantriini taset teie veres.
• hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, nt antibeebipillid, süstitav kontratseptiiv (nt Depo-Provera) või rasestumisvastane implantaat (nt Implanon). Peate kasutama ka usaldusväärset kontratseptsiooni barjäärimeetodit (vt lõik „Rasedus ja imetamine“). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib vähendada hormonaalse rasestumisvastase vahendi toimet. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i üheks toimeaineks olevat efavirensi manustanud naistel on esinenud rasestumisvastase implantaadi kasutamise ajal rasedusi; kuigi pole kinnitatud, et efavirens võiks põhjustada rasestumisvastase vahendi puudulikku toimimist.
• sertraliin, depressiooniravim, sest arst võib muuta sertraliini annust.
• bupropioon, depressiooniravim või suitsetamise mahajätmist toetav ravim, sest arstil võib osutuda vajalikuks muuta teie bupropiooni annust.

• diltiaseem ja sarnased ravimid (nimetatakse kaltsiumikanali blokaatoriteks). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga ravi alustamisel võib arstil osutuda vajalikuks kohandada teie kaltsiumikanali blokaatori annust.
• ravimid, mida kasutatakse siirdatud organi äratõukamise vältimiseks (nimetatakse ka immunosupressandid), nt tsüklosporiin, siroliimus või takroliimus. Kui te alustate või lõpetate Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist, jälgib teie arst tähelepanelikult immunosupressandi taset vereplasmas ja võib selle annust kohandada.
• varfariin või atsenokumarool (ravimid, mida kasutatakse vere hüübimise vähendamiseks). Arstil võib kohandada teie varfariini või atsenokumarooli annust.
• hõlmikpuu ekstraktid (taimne ravim).
• Metamisool, valu ja palaviku raviks kasutatav ravim.
• Prasikvateel, teatud parasitaarhaiguste ravim.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Ravi ajal Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga ja 12 nädala jooksul pärast ravi ei tohi naised rasestuda. Arst võib teha teile rasedustesti, veendumaks enne ravi alustamist Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga, et te ei ole rase.

Kui te võite ravi ajal Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga rasestuda, peate kasutama usaldusväärset barjäärimeetodit (nt kondoomi) koos teiste rasestumisvastase meetoditega, nagu suukaudsed tabletid või muud hormonaalsed rasestumisvastased vahendid (nt implantaadid, süstid). Efavirens, üks Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i toimeainetest, võib püsida teie veres teatud aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Seetõttu peate jätkama eespool kirjeldatud rasestumisvastaste vahendite kasutamist 12 nädala jooksul pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise lõpetamist.

Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui te olete rase või planeerite rasedust. Kui te olete rase, tohite Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutada ainult juhul, kui teie ja teie arst otsustate, et see on hädavajalik.

Tõsiseid väärarenguid on täheldatud loodetel loomkatsetes ja raseduse ajal efavirensi saanud naiste vastsündinutel.

Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu arsti või apteekriga.

Kui te olete raseduse ajal kasutanud Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks nõuda regulaarselt vereanalüüside ja teiste diagnostiliste analüüside tegemist. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid (NRTI), kaalus kaitse HIV’i eest üles kõrvaltoimete riski.

Ärge imetage last ravi ajal Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga. Nii HIV kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i koostisained võivad rinnapiima kaudu lapsele üle kanduda ja põhjustada tõsist kahjustust.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võib põhjustada pööritustunnet, keskendumishäireid ja uimasust. Nimetatud nähtude ilmnemisel ärge juhtige autot ega töötage masinate või mehhanismidega.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sisaldab naatriumi. Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on: Üks tablett ööpäevas suukaudselt. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i tuleb võtta tühja kõhuga (üldiselt määratletud kui 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki), soovitatavalt vahetult enne magamaminekut. See võib muuta mõned kõrvaltoimed (nt pööritustunne, uimasus) vähem häirivaks. Neelake Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. alla tervelt koos veega.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i tuleb kasutada üks kord ööpäevas.

Kui arst otsustab lõpetada ühe Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i koostisaine kasutamise, võite saada efavirensi, emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili eraldi või koos teiste ravimitega HIV-infektsiooni raviks.

Kui te kasutate Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i rohkem, kui ette nähtud Kui te manustate kogemata liiga palju Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. tablette, võib teil olla suurem tõenäosus selle ravimi võimalike kõrvaltoimete (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“) tekkimiseks. Pöörduge nõu küsimiseks oma arsti poole või lähimasse erakorralise meditsiini osakonda. Võtke tablettide pudel endaga kaasa, siis on teil lihtsam selgitada, mida te manustasite.

Kui te unustate Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutada On tähtis, et te ei jätaks ühtegi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i annust manustamata.

Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i annus jääb vahele ja ravimi kasutamise tavapärasest ajast on möödunud vähem kui 12 tundi, võtke see niipea kui võimalik ning seejärel manustage järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal.

Juhul, kui järgmise annuse kasutamise aeg on juba peaaegu saabunud (selleni on jäänud vähem kui 12 tundi), jätke vahelejäänud annus võtmata. Oodake ja võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Kui te oksendasite tableti välja (1 tunni jooksul pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustamist), siis võtke teine tablett. Ärge oodake järgmise annuse kasutamise ajani. Kui oksendasite hiljem kui 1 tund pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist, ei ole vaja teist tabletti manustada.

Kui te lõpetate Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamise

Ärge lõpetage Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamist ilma arstiga nõu pidamata. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga manustamise lõpetamine võib tõsiselt mõjutada teie reageerimist edaspidisele ravile. Kui te olete ravi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga lõpetanud, pidage arstiga nõu enne, kui alustate uuesti Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i tablettide kasutamist. Kui teil on probleeme või kui teie annus vajab kohaldamist, võib arst määrata teile Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s’i toimeained eraldi preparaatidena.

Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i tablettide varu hakkab otsa lõppema, küsige arstilt retsept ja ostke ravimit apteegist juurde. See on väga tähtis, sest kui ravi isegi lühiajaliselt lõpetada, võib viiruse hulk hakata suurenema. Seejärel on viirust raskem ravida.

Kui teil on HIV-infektsioon ja B-hepatiit, on eriti oluline mitte lõpetada ravi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga arstiga esmalt nõu pidamata. Mõnel patsiendil on pärast emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili (kaks kolmest Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i toimeainest) kasutamise lõpetamist ilmnenud verenäitajad või sümptomid, mis osutavad hepatiidi ägenemisele. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga ravi lõpetamisel võib arst soovitada teil taasalustada B-hepatiidi ravi. Te võite vajada maksatalitluse kontrollimiseks vereanalüüse 4 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Osadel kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole ravi lõpetamine soovitatav, sest see võib viia hepatiidi ägenemiseni ning võib olla eluohtlik.

Teatage oma arstile otsekohe uutest või ebatavalistest sümptomitest, mida märkate pärast ravi lõpetamist, eriti sümptomitest, mida te seostate B-hepatiidi infektsiooniga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu tõus ning vere lipiidide- ja suhkrusisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud tõsised kõrvaltoimed – rääkige neist kohe oma arstile

• laktatsidoos (ülemäärane hulk piimhapet veres) on harv (võib tekkida 1 inimesel 1000-st), aga tõsine kõrvaltoime, mis võib olla eluohtlik. Järgmised kõrvalnähud võivad olla laktatsidoosi nähud: − sügav kiire hingamine, − uimasus, − iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.

Kui kahtlustate endal laktatsidoosi, võtke viivitamata ühendust oma arstiga.

Muud võimalikud tõsised kõrvaltoimed

Järgmised kõrvaltoimed tekivad aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• allergiline reaktsioon (ülitundlikkus), mis võib põhjustada tõsiseid nahareaktsioone (Stevensi- Johnsoni sündroom, multiformne erüteem; vt lõik 2);
• näo, huulte, keele või kõri paistetus;
• vihane käitumine, enesetapumõtted, veidrad mõtted, paranoia, võimetus selgelt mõelda, meeleolumuutused, asjade nägemine või kuulmine, mida tegelikult ei ole (hallutsinatsioonid), enesetapukatsed, isiksusemuutus (psühhoos), katatoonia (seisund, mille puhul patsient jääb mõneks ajaks liikumatuks ja sõnatuks);
• kõhunäärmepõletikust põhjustatud kõhuvalu;
• unustamine, segasus, krambihood, seosetu kõne, värisemine;
• maksapõletikust põhjustatud naha või silmade kollasus, sügelemine või kõhuvalu;
• neerutorukeste kahjustused.

Lisaks ülaltoodutele kuuluvad psühhiaatriliste kõrvaltoimete alla luulud (eksiarvamused), neuroos. Mõned patsiendid on sooritanud enesetapu. Need probleemid kipuvad sagedamini tekkima patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud psüühikahäireid. Alati teavitage viivitamatult oma arsti nende sümptomite ilmnemisest.

Maksaga seotud kõrvaltoimed: kui olete ühtlasi nakatunud B-hepatiidi viirusega, võib teie hepatiit pärast ravi lõppemist süveneda (vt lõik 3).

Järgmised kõrvaltoimed on harvad (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

• maksapuudulikkus, mis mõningatel juhtudel võib põhjustada surma või viia maksa siirdamiseni. Enamik juhte esines eelneva maksahaigusega patsientidel, aga mõnel juhul ka ilma eelneva maksahaiguseta patsientidel;
• neerupõletik, rohke uriinieritus ja janutunne;
• neeruprobleemidest, sh neerupuudulikkusest põhjustatud seljavalu. Teie arst võib teha vereanalüüse, et kontrollida neerude talitlust;
• luude pehmenemine (koos luuvaluga ning mõnikord luumurruga), mis võib tekkida neerutorukeste rakkude kahjustuse tagajärjel;
• maksa rasvumine.

Kui te arvate, et teil võib esineda mõni nendest tõsistest kõrvaltoimetest, rääkige oma arstiga.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed

Järgnevad kõrvaltoimed on väga sagedad (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• peapööritus, peavalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine;
• lööbed (sh punased täpid või laigud, mõnikord koos villide ja naha paistetusega), mis võivad olla allergilised reaktsioonid;
• nõrkustunne.

Analüüsid võivad samuti näidata:

• fosfaatide sisalduse vähenemist veres;
• kreatiini kinaasi sisalduse suurenemist veres, mis võib põhjustada lihasvalu ja nõrkust.

Muud võimalikud kõrvaltoimed

Järgmised kõrvaltoimed on sagedased (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• allergilised reaktsioonid;
• koordinatsiooni- ja tasakaalu häired;
• mure- või masendustunne;
• unehäired, ebatavalised unenäod, keskendumisraskused, uimasus;
• valu, kõhuvalu;
• seedehäired, mis tekitavad söömisjärgset ebamugavustunnet, puhitustunnet, kõhugaase;

• isupuudus;
• väsimus;
• sügelemine;
• nahavärvuse muutused, sh naha tumenemine laiguti, mis sageli algab kätelt ja jalataldadelt.

Analüüsid võivad samuti näidata:

• valgete vereliblede vähesust (valgete vereliblede vähesus võib muuta teid nakkustele vastuvõtlikumaks);
• maksa ja kõhunäärme talitluse häireid;
• rasvhapete (triglütseriidid), bilirubiini- või suhkrusisalduse suurenemist veres.

Järgmised kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• lihaskoe lagunemine, lihasvalu või –nõrkus;
• aneemia (punaste vereliblede vähesus);
• pöörlemis- või kaldumistunne (vertiigo); vilin, tirisemine või muu püsiv müra kõrvus;
• ähmane nägemine;
• külmavärinad;
• rindade suurenemine meestel;

• vähenenud seksuaaltung;
• kuumahood;
• suukuivus;
• suurenenud isu.

Analüüsid võivad samuti näidata:

• kaaliumisisalduse vähenemist veres;
• kreatiniinisisalduse suurenemist veres;
• valku uriinis;
• kolesteroolisisalduse tõusu veres.

Lihaskoe lagunemine, luude pehmenemine (kaasnevad luuvalud ning mõnikord esinevad luumurrud), lihasvalu, lihasnõrkus ja kaaliumi või fosfaatide sisalduse vähenemine veres võib esineda neerutorukeste rakkude kahjustuste tõttu.

Järgmised kõrvaltoimed esinevad harva (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

• sügelev nahalööve kokkupuutel päikesevalgusega.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „Kõlblik kuni“ või „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast esmast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sisaldab

• Toimeained on efavirens, emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg efavirensi, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiil fumaraati, mis vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile.
• Tableti teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos, naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstrearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, talk.
• Tableti õhukese polümeerkatte abiained on polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172).

Kuidas Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. välja näeb ja pakendi sisu Roosa, kapslikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega ligikaudu 20x11 mm, pimetrükis „CL81“ ühel küljel, teine külg on sile.

HDPE pudel, millel on lastekindel kork ja sisaldab ränigeeliga desikanti.

Pakendi suurused: 30 õhukese polumeerikattega tabletti 90 õhukese polumeerikattega tabletti Mitmikpakend: 90 (3 pudelit x 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja: Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

Tootja: S.C. Zentiva k.s. S.A. 50 Theodor Pallady Blvd. Bucharest 032266 Rumeenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. 600 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg efavirensi, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati ekvivalentses koguses 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga. INN: Efavirenzum, emtricitabinum, tenofovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa, kapslikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega ligikaudu 20x11 mm, pimetrükis „CL81“ ühel küljel, teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsioonravim on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele alates 18 aasta vanusest, kellel on praegu kasutatava kombineeritud retroviirusvastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml), mis on püsinud üle kolme kuu. Patsientidel ei tohi olla esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist ühegi eelneva retroviirusvastase ravi kasutamisel ning peab olema teada, et neil ei esinenud enne esimese retroviirusvastase raviskeemi alustamist mutatsioonidega viiruse tüvesid, mis on resistentsed selles ravimis sisalduva ükskõik millise toimeaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Tõendus efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni soodsast raviefektist põhineb peamiselt 48-nädala andmetel kliinilisest uuringust, kus stabiilse viroloogilise supressiooniga patsientidel vahetati kombineeritud retroviirusvastane ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili vastu (vt lõik 5.1). Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamise kohta varem ravi mittesaanud või eelnevalt palju ravimeid saanud patsientidel.

Puuduvad andmed, mis toetaksid efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine Täiskasvanud Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s’i soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s’i annus jääb vahele ja ravimi võtmise tavapärasest ajast on möödunud 12 või vähem tundi, siis patsient peab võtma Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s’i niipea kui võimalik ning seejärel jätkama järgmise annusega raviskeemis ettenähtud ajal. Juhul kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s’i võtmise tavapärasest ajast on möödunud üle 12 tunni ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu käes, peab patsient jätkama järgmise annusega raviskeemis ettenähtud ajal, ilma et ta võtaks vahelejäänud annust.

Kui patsient oksendab 1 tunni jooksul pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. võtmist, tuleb võtta veel üks tablett. Kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’ivõtmist, ei ole vaja teist tabletti võtta.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i soovitatakse manustada tühja kõhuga, sest koos toiduga manustamisel võib suureneda efavirensi süsteemne saadavus, mis võib viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Et vähendada efavirensist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid närvisüsteemis, soovitatakse ravimit manustada õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).

Arvatakse, et pärast efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamist tühja kõhuga on tenofoviiri süsteemne saadavus (AUC) ligikaudu 30% madalam kui üksikkomponendi, tenofoviirdisoproksiili, võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2). Andmed farmakokineetilise süsteemse saadavuse languse kliinilise mõju kohta puuduvad. Viroloogilise supressiooniga patsientide puhul on selle languse kliiniline tähtsus eeldatavasti väike (vt lõik 5.1).

Kui näidustatud on ravi lõpetamine Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ühe toimeainega või ühe komponendi annuse muutmine, on saadaval efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili eraldi preparaadid. Palun vt nende ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga ravi lõpetatakse, tuleb arvestada efavirensi pika poolväärtusajaga (vt lõik 5.2) ning tenofoviiri ja emtritsitabiini pika intratsellulaarse poolväärtusajaga. Nende näitajate individuaalse varieeruvuse ja resistentsuse tekkeohu tõttu tuleb järgida HIV ravijuhiseid, võttes arvesse ka ravi katkestamise põhjust.

Annuse kohandamine Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustatakse patsientidele kehakaaluga 50 kg või rohkem koos rifampitsiiniga, võib kaaluda efavirensi täiendavat manustamist 200 mg ööpäevas (kokku 800 mg; vt lõik 4.5) Erirühmad

Eakad Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i määramisel eakatele patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei soovitata mõõduka või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens (CrCl) < 50 ml/min) patsientidele. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab muutma emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i farmakokineetikat uuritud. Kergekujulist maksahaigust (Childi-Pugh’-Turcotte’i (CPT) klass A) põdevate patsientide raviks võib kasutada Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i tavalist soovitatavat annust (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Patsiente tuleb hoolega jälgida kõrvaltoimete, eriti efavirensiga seotud närvisüsteemi sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustamine lõpetatakse HIV ja HBV koinfektsiooniga patsientidel, tuleb neid hoolikalt jälgida hepatiidi ägenemise ilmingute suhtes (vt lõik 4.4).

Lapsed Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. tabletid tuleb tervelt alla neelata koos veega üks kord ööpäevas.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus (Childi-Pugh’-Turcotte’i, klass C; vt lõik 5.2).

Manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin). Efavirens on konkureeriv tsütokroom P450 (CYP) 3A4 suhtes, mis võib viia metabolismi inhibeerimiseni ja luua tingimused tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tekkeks (nt südame rütmihäired, pikenenud sedatsioon või respiratoorne depressioon) (vt lõik 4.5).

Manustamine koos elbasviiri/grasopreviiriga elbasviiri ja grasopreviiri plasmakontsentratsioonide eeldatava olulise vähenemise tõttu. See toime on tingitud CYP3A4 või P-gp indutseerimisest efavirensi poolt ning võib viia elbasviiri/grasopreviiri ravitoime kadumiseni (vt lõik 4.5).

Manustamine koos vorikonasooliga. Efavirensi toimel väheneb oluliselt vorikonasooli kontsentratsioon vereplasmas, samal ajal kui vorikonasool põhjustab efavirensi kontsentratsiooni olulist suurenemist vereplasmas. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on toimeaineid kindlas annuses sisaldav kombinatsioonpreparaat, mistõttu ei saa efavirensi annust muuta (vt lõik 4.5).

Manustamine koos naistepuna (Hypericum perforatum) ürti sisaldavate taimsete preparaatidega, sest efavirensi kontsentratsioon vereplasmas võib langeda ja ravimi toime seetõttu nõrgeneda (vt lõik 4.5).

Manustamine patsientidele, kellel on:

• äkksurm perekondlikus anamneesis, kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine elektrokardiogrammis või mis tahes teine kliiniline seisund, mis teadaolevalt pikendab QTc-intervalli;
• varem esinenud sümptomaatilisi südame rütmihäireid või kliiniliselt oluline bradükardia või südame paispuudulikkus, millega kaasnes vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus;
• rasked elektrolüütide tasakaalu häired, nt hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Samaaegne manustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli (proarütmikumid). Sellised ravimid on:

• IA ja III klassi antiarütmikumid;

• neuroleptikumid, antidepressandid;
• teatavad antibiootikumid, sealhulgas mõningad järgmistesse ravimirühmadesse kuuluvad ravimid: makroliidid, fluorokinoloonid, imidasooli ja triasooli tüüpi seenevastased ained;
• teatavad mittesedatiivsed antihistamiinsed ained (terfenadiin, astemisool);
• tsisapriid;
• flekainiid;
• teatavad malaariaravimid;
• metadoon (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Manustamine koos teiste ravimitega Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on toimeaineid kindlas annuses sisaldav kombinatsioonpreparaat, mistõttu ei tohi seda manustada samaaegselt ühegi ravimiga, mis sisaldab samasid toimeineid – emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili.

Seda ravimit ei tohi manustada samaaegselt efavirensi sisaldavate ravimitega, välja arvatud juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks, nt koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.2). Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.5). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s’i ei tohi manustada samaaegselt koos adefoviirdipivoksiiliga või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega.

Efavirenzi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuse kombinatsiooni ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Efavirenzi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuse kombinatsiooni manustamine koos sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ei ole soovitatav, sest koos efavirensiga manustamisel velpatasviiri ja voksilapreviiri kontsentratsioon vereplasmas eeldatavasti langeb, mis omakorda viib sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri terapeutilise efekti vähenemiseni (vt lõik 4.5).

Puuduvad andmed efavirenzi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuse kombinatsiooni ohutuse ja efektiivsuse kohta kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

Kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Üleminek proteaasi inhibiitori (PI)-põhiselt retroviirusvastaselt raviskeemilt Praegu olemasolevad andmed osutavad suundumusele, et proteaasi inhibiitorit sisaldava (PI-põhise) raviskeemi asendamisel efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga võib viia ravivastuse nõrgenemiseni (vt lõik 5.1). Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida viiruskoopiate arvu suurenemise ja kõrvaltoimete suhtes, sest efavirensi ja proteaasi inhibiitorite ohutusprofiilid erinevad.

Oportunistlikud infektsioonid Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV- infektsiooniga seotud tüsistused, mistõttu nad peavad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla. Toidu mõju Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi süsteemne saadavus (vt lõik 5.2), mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i soovitatakse võtta tühja kõhuga, eelistatavalt magamaminekuajal.

Maksahaigus Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetika, ohutus ja efektiivsus olulise kaasuva maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.2). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3) ja seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel ebapiisavate andmete tõttu (vt lõik 5.2). Efavirens metaboliseerub peamiselt CYP-süsteemi vahendusel, mistõttu peab olema ettevaatlik Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ’i manustamisel kerge maksakahjustusega patsientidele. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida efavirensi kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teha laboratoorseid uuringuid (vt lõik 4.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel on retroviirusvastase kombineeritud ravi (combination antiretroviral therapy, CART) ajal sagedamini maksatalitluse häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui on tõendid maksahaiguse ägenemise kohta nähte või transaminaaside aktiivsuse seerumis on püsivalt suurenenud enam kui 5 korda üle normivahemiku ülempiiri, peab kaaluma efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ravi jätkamisest saadavat kasu ja märkimisväärse maksakahjustuse võimalikku riski. Nendel patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse teiste hepatotoksiliste ravimitega, soovitatakse jälgida ka maksaensüümide aktiivsust.

Maksanähud Turuletulekujärgsed teated maksapuudulikkuse kohta, mis on tekkinud ka eelneva maksahaiguseta või teadaolevate ohuteguriteta patsientidel (vt lõik 4.8). maksaensüümide monitoorimist peab kaaluma kõigil patsientidel, sõltumata eelnevast maksa talitlushäirest või teistest ohuteguritest.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid CART-i saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks järgima ajakohaseid HIV-ravi juhendeid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1). Piiratud kliiniline kogemus osutab, et emtritsitabiinil ja tenofoviirdisoproksiilil on HBV vastane toime, kui seda kasutatakse retroviirusvastases kombinatsioonravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks. Ravi katkestamine efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga võib HIV-i ja HBV-ga koinfektsiooniga patsientidel põhjustada rasket hepatiidi ägenemist. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsientidel tuleb ravi katkestamisel efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt neli kuud pärast ravi lõpetamist efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga. Vajadusel võib taasalustada B-hepatiidi vastast ravi. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel pole ravi katkestamine soovitav, sest ravijärgne hepatiidi ägenemine võib viia maksapuudulikkuseni. QTc-intervalli pikenemine Efavirensi kasutamisel on täheldatud QTc-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Patsientidel, kellel on suurem risk pöörduvate tippude tahhükardia (torsade de pointes) tekkeks või kes manustavad samaaegselt ravimeid, millega kaasneb teadaolevalt pöörduvate tippude tahhükardia risk, tuleb kaaluda alternatiivset ravi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’ile.

Psühhiaatrilised sümptomid Efavirensiga ravitud patsientidel on teatatud psüühikahäiretest. Eelneva psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on raskete psüühikahäirete tõenäosus suurem. Eeskätt raske depressioon oli sagedasem depressiooni anamneesiga patsientidel. Turuletulekujärgselt on üksikjuhtudel teatatud ka raskest depressioonist, surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest, psühhoositaolisest käitumisest ja katatooniast. Patsientidele tuleb anda nõu, et nad võtaksid kohe ühendust arstiga, kui neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse käitumise sümptomid. Arst saab hinnata sümptomite seost efavirensi kasutamisega ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud risk ületab ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).

Närvisüsteemi sümptomid

Patsientidel, kellele manustati kliinilistes uuringutes 600 mg efavirensi ööpäevas, teatati sageli muuhulgas järgnevatest kõrvaltoimetest: pööritustunne, unetus, unisus, keskendumishäired ning ebatavalised unenäod. Pööritustunnet täheldati ka emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes. Peavalu on kirjeldatud emtritsitabiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Efavirensiga seotud närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb teavitada, et need sageli esinevad sümptomid mööduvad tõenäoliselt ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid.

Krambihood Efavirensiga ravitavatel patsientidel on täheldatud krampe, tavaliselt eelneva krambihoogude anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krambivastast ravi peamiselt maksas metaboliseeruvate preparaatidega, nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, võib olla vaja perioodiliselt jälgida ravimite kontsentratsioon vereplasmas. Ravimi koostoimete uuringus vähenes karbamasepiini kontsentratsioon vereplasmas manustamisel koos efavirensiga (vt lõik 4.5). Krambihoogude anamneesiga patsientide puhul peab olema ettevaatlik.

Neerukahjustus Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min). Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab kohandama emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annust, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ’i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on äsja saanud ravi nefrotoksiliste ravimitega. Kui efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine koos nefrotoksiliste ravimitega (nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir, interleukiin-2) on vältimatu, tuleb neerutalitlust kontrollida kord nädalas (vt lõik 4.5).

Tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerutalitluse häire ohuteguritega patsientidel on pärast ravi alustamist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) suures annustes või mitme ravimiga teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerutalitlust adekvaatselt jälgida.

Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerutalitluse häireid, kreatiniini kontsentratsiooni tõusu, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroom; vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja kontrollida neerutalitlust (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neeruhaiguse ohuteguritega patsientidel. Neerutalitluse häire anamneesi või tekkeohuga patsientidel on nõutav kontrollida neerutalitlust sagedamini. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <50 ml/min ükskõik mis patsiendil, kes saab ravi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga, tuleb neerutalitlust uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, k.a määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on kombinatsioonpreparaat ning selle üksikkomponentide manustamisintervalli ei ole võimalik muuta, mistõttu tuleb patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) katkestada ravi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga. Ravi katkestamise vajadust Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga tuleb kaaluda ka neerutalitluse progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Kui on näidustatud ravi lõpetamine ühe Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i toimeainega või ühe komponendi annuse muutmine, on saadaval efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili eraldi ravimpreparaadid.

Mõju luustikule

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiili stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviirusvastast ravi varem mittesaanud patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis luu mineraalse tiheduse vähest langust reieluukaela piirkonnas ja lülisambas. Lülisamba luu mineraalse tiheduse langus ja luu biomarkerite muutused olid võrreldes algväärtusega 144. nädalal oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiili ravigrupis. Reieluukaela piirkonna luu mineraalse tiheduse langus oli kuni 96 nädalani selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei täheldatud 144 nädala jooksul luumurdude suurenenud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat luu mineraalse tiheduse vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga, osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustused (mis harva aitavad kaasa luumurdude tekkele) võivad olla seotud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral peab asjakohaselt konsulteerima erialaspetsialistiga.

Nahareaktsioonid Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i üksikkomponentide kasutamisel on teatatud kergest kuni mõõdukast nahalööbest. Efavirensiga seotud lööve taandub tavaliselt ravi ajal. Sobivad antihistamiinikumid ja/või glükokortikosteroidid võivad parandada ravimi talutavust ja kiirendada lööbe kadumist. Vähem kui 1% efavirensiga ravitud patsientidest on teatatud raskest lööbest koos villide, leemetava ketenduse või haavanditega (vt lõik 4.8). Multiformse erüteemi ja Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli ligikaudu 0,1%. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustamine tuleb lõpetada raske lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus, limaskesta haaratus või palavik. Andmeid efavirensiga ravitud patsientide kohta, kes katkestasid muude NNRTI klassi kuuluvate retroviirusvastaste ravimite kasutamise, on piiratult. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei soovitata patsientidele, kellel on tekkinud NNRTI võtmise ajal eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevensi-Johnsoni sündroom).

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse tõus. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid võivad erineval määral mõjutada mitokondrite talitlust, mis on kõige rohkem väljendunud stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib CART-i alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist.

Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Kõiki põletikunähte peab hindama ja vajadusel alustama ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe ja autoimmuunne hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmab kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarbimist, rasket immunosupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist CART-i saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil on liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

HIV-1 infektsiooni mutatsioonidega patsiendid Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist peab vältima patsientidel, kelle HIV-1 viirusel on K65R, M184V/I või K103N mutatsioon (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Eakad Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamist patsientidel vanuses üle 65 aasta ei ole uuritud. Eakatel patsientidel maksa- või neerutalitluse langus tõenäolisem ja seepärast peab eakate patsientide ravimisel Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Abiained Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sisaldab efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, mistõttu võivad Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga seoses tekkida samad koostoimed, mis on kindlaks tehtud nende üksikute toimeainete puhul. Koostoimete uuringud nende toimeainetega on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on toimeaineid kindlas annuses sisaldav kombinatsioonpreparaat, mistõttu ei tohi seda manustada samaaegselt teiste ravimitega, mis sisaldavad samasid toimeaineid – emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i võib manustada samaaegselt efavirensi sisaldavate ravimitega ainult sel juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks, nt koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.2). Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, nt lamivudiini. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei tohi manustada samaaegselt koos adefoviirdipivoksiiliga või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega. Efavirens on in vivo CYP3A4, CYP2B6 ja UGT1A1 indutseerija. Nende ensüümide substraatideks olevate ühendite kontsentratsioon vereplasmas võivad koosmanustamisel efavirensiga väheneda. Efavirens võib olla CYP2C19 ja CYP2C9 indutseerija; kuid in vitro on täheldatud ka inhibeerimist ja nende ensüümide substraatidega koosmanustamise summaarne toime ei ole teada (vt lõik 5.2).

Efavirensi süsteemne saadavus võib suureneda koosmanustamisel CYP3A4 või CYP2B6 aktiivsust inhibeerivate ravimitega (nt ritonaviir) või toiduga (nt greibimahlaga). Neid ensüüme indutseerivad ühendid või taimsed preparaadid (nt hõlmikpuu ekstrakt ja liht-naistepuna) võivad vähendada efavirensi kontsentratsiooni vereplasmas. Kasutamine koos liht-naistepunaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Mõju kannabinoidide uuringule Efavirens ei seondu kannabinoidide retseptoritega. Mõnede sõeluuringute puhul on teatatud valepositiivsetest tulemustest kannabinoidide määramisel uriinis nii nakatumata kui HIV-nakkusega isikutel, kellele manustati efavirensi. Sellistel juhtudel on soovitatav teha kinnitavad uuringud spetsiifilisema meetodiga, näiteks gaaskromatograafia/mass-spektromeetriaga.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), sest nende ravimite metabolismi inhibeerimine võib esile kutsuda raskeid, eluohtlikke kõrvaltoimeid (vt lõik 4.3).

Elbasviir/grasopreviir Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ’i ja elbasviiri/grasopreviiri koosmanustamine on vastunäidustatud, kuna see võib esile kutsuda viroloogilise ravivastuse kadumist elbasviirile/grasopreviirile (vt lõik 4.3 ja tabel 1).

Vorikonasool Efavirensi ja vorikonasooli tavaliste annuste koosmanustamine on vastunäidustatud. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on toimeaineid kindlas annuses annustes sisaldav kombinatsioonpreparaat, mistõttu ei saa efavirensi annust muuta ning sellepärast ei tohi vorikonasooli ja Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i koos manustada (vt lõik 4.3 ja tabel 1).

Naistepuna ürt (Hypericum perforatum) Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ja naistepuna ürdi või naistepuna ürti sisaldavate taimsete preparaatide samaaegne manustamine on vastunäidustatud. Naistepuna ürdi samaaegsel kasutamisel võib efavirensi kontsentratsioon vereplasmas väheneda. See on tingitud ravimeid metaboliseerivate ensüümide ja/või transportvalkude induktsioonist naistepuna toimel. Efavirensi tase või suureneda naistepuna ürdi kasutamise lõpetamisel. Naistepuna ürdi indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

QT-intervalli pikendavad ravimid Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. on vastunäidustatud samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli ja võivad põhjustada pöörduvate tippude tahhükardiat, nt IA ja III rühma antiarütmikumid, neuroleptikumid ja antidepressandid, teatavad antibiootikumid, k.a mõned ravimid, mis kuuluvad makroliidide, fluorokinoloonide, imidasooli ja triasooli tüüpi seenevastaste ainete ravimrühmadesse, teatavad mittesedatiivsed antihistamiinsed ained (terfenadiin, astemisool), tsisapriid, flekainiid, teatavad malaariaravimid ja metadoon (vt lõik 4.3). Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Atasanaviir/ritonaviir Puuduvad piisavad andmed, et anda annustamissoovitust atasanaviiri/ritonaviiri kasutamiseks kombinatsioonis efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga. Seetõttu ei ole atasanaviiri/ritonaviiri ja Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i samaaegne manustamine soovitatav (vt tabel 1).

Didanosiin Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt tabel 1).

Sofosbuviir/velpatasviir ja sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustamine koos sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu erituvad ravimid Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu, mistõttu võib Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i manustamisel koos neerutalitlust vähendavate või aktiivse tubulaarsekretsiooni pärast konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suureneda emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt manustatud ravimite kontsentratsioon seerumis.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on äsja saanud ravi nefrotoksiliste ravimitega. Mõned näited on muuhulgas aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Teised koostoimed Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i või selle toimeaine(te) koostoimed teiste ravimitega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 1. Koostoimed Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i või selle üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID HI-viiruse vastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir: Atasanaviiri/ritonaviiri ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3) Efavirenz/Emtricitabine/ (300 mg üks kord C : ↓ 28% (↓ 50...↑ 5) Tenofovir disoproxil Zentiva ööpäevas/100 mg üks kord C : ↓ 26% (↓ 46...↑ 10) k.s.’i koosmanustamist ei ööpäevas/300 mg üks kord soovitata. ööpäevas) Atasanaviiri/ritonaviiri

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir (pm): efavirens AUC: ↔* (↓ 9%...↑ 10%) (400 mg üks kord ööpäevas/ C : ↑ 17%* (↑ 8…↑ 27) 100 mg üks kord ööpäevas/ C : ↓ 42%* (↓ 31…↓ 51) 600 mg üks kord ööpäevas, kõiki võtta koos toiduga) Atasanaviir (pm): Atasanaviir/ritonaviir/ C : ↔*/** (↓ 5%...↑ 26%) efavirens C : ↑ 12%*/** (↓ 16…↑ 49) (400 mg üks kord ööpäevas/ (CYP3A4 induktsioon). 200 mg üks kord ööpäevas/ * Võrreldes atasanaviiri 300 mg 600 mg üks kord ööpäevas, / ritonaviiri 100 mg üks kord kõiki võtta koos toiduga) ööpäevas õhtul ilma Atasanaviir/ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Efavirensi/emtritsitabiini/ efavirens AUC: ↓ 13% tenofoviirdisoproksiili (300 mg kaks korda C : ↓ 31% manustamisel koos ööpäevas*/ C : ↓ 15% darunaviiri/ritonaviiriga 100 mg kaks korda (CYP3A4 indutseerimine) 800/100 mg üks kord ööpäevas ööpäevas/ võib darunaviiri C muutuda 600 mg üks kord ööpäevas) Efavirens: suboptimaalseks. *väiksem kui soovitatud C : ↑ 17% Tenofovir disoproxil Zentiva annus; soovitatavate C : ↓ 15% kasutamisel koos annustega eeldatakse (CYP3A4 inhibeerimine) darunaviiri/ritonaviiriga tuleb sarnaseid tulemusi darunaviiri/ritonaviiri Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: manustada 600/100 mg kaks tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ korda ööpäevas. (300 mg kaks korda C : ↔ Darunaviiri/ritonaviiri ööpäevas*/ kasutamisel kombinatsioonis 100 mg kaks korda Tenofovir: Efavirenz/Emtricitabine/ ööpäevas/ AUC: ↑ 22% Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg üks kord ööpäevas) C : ↑ 37% k.s.’iga peab olema ettevaatlik. * väiksem kui soovitatud Näidustatud võib olla annus neerutalitluse jälgimine – eriti Darunaviir/ritonaviir/ Koostoimet ei ole uuritud. patsientidel, kellel on eelnev emtritsitabiin Erinevate eliminatsiooniradade süsteemne või neeruhaigus või

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Fosamprenaviir/ritonaviir/ Kliiniliselt oluline Efavirenz/Emtricitabine/ efavirens farmakokineetiline koostoime Tenofovir disoproxil Zentiva (700 mg kaks korda puudub. k.s.’i ja ööpäevas/ fosamprenaviiri/ritonaviiri võib 100 mg kaks korda koos manustada ilma annust ööpäevas/ kohandamata. Vt ritonaviiri rida 600 mg üks kord ööpäevas) allpool. Fosamprenaviir/ritonaviir/ Koostoimet ei ole uuritud. emtritsitabiin Fosamprenaviir/ritonaviir/ Koostoimet ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Indinaviir/efavirens Efavirens: Puuduvad piisavad andmed, et (800 mg iga 8 tunni järel/ AUC: ↔ anda annustamissoovitust 200 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ indinaviiri kasutamisel koos Indinaviir/emtritsitabiin Indinaviir: (800 mg iga 8 tunni järel/ AUC: ↔ 200 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ Indinaviir/ Indinaviir: tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ (800 mg iga 8 tunni järel/ C : ↔ 245 mg üks kord ööpäevas)

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Puuduvad piisavad andmed, et tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ anda annustamissoovitust (400 mg kaks korda C : ↔ lopinaviiri/ritonaviiri ööpäevas/ C : ↔ kasutamiseks koos 100 mg kaks korda efavirensi/emtritsitabiini/ ööpäevas/ Tenofoviir: tenofoviirdisoproksiili 245 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↑ 32% (↑ 25...↑ 38) kombinatsiooniga. Lopinaviir/ritonaviiri Lopinaviiri süsteemse saadavuse pehmekapslid või suukaudne oluline vähenemine, mistõttu on lahus/efavirens vajalik lopinaviiri/ritonaviiri Lopinaviiri/ritonaviiri Kasutamisel kombinatsioonis tabletid/efavirens efavirensi ja kahe NRTI-ga (400/100 mg kaks korda saavutati 533/133 mg ööpäevas/ lopinaviiri/ritonaviiri 600 mg üks kord ööpäevas) (pehmekapslite) kaks korda (500/125 mg kaks korda ööpäevas manustamisel sarnased ööpäevas/600 mg üks kord lopinaviiri kontsentratsioonid ööpäevas) vereplasmas nagu

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Lopinaviir/ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin Ritonaviir/efavirens Ritonaviir: 600 mg ritonaviiri annuste (500 mg kaks korda Hommikune AUC: ↑ 18% (↑ manustamist koos ööpäevas/600 mg üks kord 6...↑ 33) Efavirenz/Emtricitabine/ ööpäevas) Õhtune AUC: ↔ Tenofovir disoproxil Zentiva Ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Sakvinaviir/ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. Puuduvad piisavad andmed, et efavirens Efavirensi manustamine koos anda annustamissoovitust Sakvinaviir/ritonaviir/ Tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga. tenofoviirdisoproksiil manustamisel koos ritonaviiriga Sakvinaviir/ritonaviiri

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Sakvinaviir/ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. Tenofovir disoproxil Zentiva emtritsitabiin k.s.’iga ei ole soovitatav. CCR5 antagonist Maravirok/efavirens Maravirok: Vt maravirok’i sisaldava ravimi (100 mg kaks korda AUC : ↓ 45% (↓ 38 kuni ↓ 51) omaduste kokkuvõtet. ööpäevas/600 mg üks kord C : ↓ 51% (↓ 37 kuni ↓ 62) ööpäevas) Maravirok/ Maravirok: tenofoviirdisoproksiil AUC : ↔ (300 mg kaks korda C : ↔ ööpäevas/245 mg üks kord ööpäevas) Tenofoviiri kontsentratsioone ei Maravirok/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Integraasi ahela ülekande inhibiitor Raltegraviir/efavirens Raltegraviir: Efavirenz/Emtricitabine/ (400 mg ühekordne annus /-) AUC: ↓ 36% Tenofovir disoproxil Zentiva Raltegraviiri/ Raltegraviir: tenofoviirdisoproksiil AUC: ↑ 49% (400 mg kaks korda C : ↑ 3% ööpäevas/-) C : ↑ 64% Raltegraviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ NRTId ja NNRTId NRTId/efavirens Spetsiifilisi koostoimete Efavirenz/Emtricitabine/ NNRTId/efavirens Koostoimeid ei ole uuritud. Kahe NNRTI kasutamine ei Didanosiin/ Tenofoviirdisoproksiili Efavirenz/Emtricitabine/ tenofoviirdisoproksiil manustamisel koos Tenofovir disoproxil Zentiva Didanosiin/efavirens Koostoimeid ei ole uuritud Didanosiini suurem süsteemne Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud kontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ C-hepatiidi viiruse vastased ained Elbasviir/grasopreviir + Elbasviir: Efavirenz/Emtricitabine/Tenofo efavirens AUC: ↓ 54% vir disoproxil Zentiva k.s.’i ja Glekapreviir/pibrentasviir/ Oodatav: Glekapreviiri/pibrentasviiri efavirens glekapreviir: ↓ manustamisel koos efavirensiga,

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse kohandamist ei (90 mg/400 mg üks kord AUC: ↓ 34% (↓ 41 kuni ↓ 25) soovitata. Tenofoviiri süsteemse ööpäevas) + C : ↓ 34% (↓ 41 kuni ↑ 25) saadavuse suurenemine võib efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 43 kuni ↑ 24) süvendada tenofoviirdisoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600 mg/200 mg/245 mg üks Sofosbuviir: kõrvaltoimeid, k.a kord ööpäevas) AUC: ↔ neerukahjustusi.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Efavirensi/emtritsitabiini/ (400 mg/100 mg üks kord AUC: ↔ tenofoviirdisoproksiili ööpäevas) + C : ↑ 38% (↑ 14 kuni ↑ 67) manustamine koos efavirens/emtritsitabiin/ sofosbuviiri/velpatasviiri või tenofoviir disoproksiil GS-3310071: sofosbuviiri/velpatasviiri/voksil (600 mg/200 mg/245 mg üks AUC: ↔ apreviiriga võib vähendada kord ööpäevas) C : ↔ velpatasviiri ja voksilapreviiri Sofosbuviir/velpatasviir/ Koostoimet on uuritud ainult voksilapreviir sofosbuviiri/velpatasviiriga. (400 mg/100 mg/100 mg 1 kord ööpäevas) + Eeldatav: efavirens/emtritsitabiin/ voksilapreviir: ↓ tenofoviir disoproksiil (600 mg/200 mg/245 mg 1 kord ööpäevas)

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Sofosbuviir Sofosbuviir: Efavirenz/Emtricitabine/ (400 mg 1 kord ööpäevas) + AUC: ↔ Tenofovir disoproxil Zentiva efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 19% (↓ 40 kuni ↑ 10) k.s.’i võib manustada koos tenofoviir disoproksiil sofosbuviiriga annust (600 mg/200 mg/245 mg GS-3310071: kohandamata. 1 kord ööpäevas) AUC: ↔ Antibiootikumid Klaritromütsiin/efavirens Klaritromütsiin: Klaritromütsiini vereplasma (500 mg kaks korda AUC: ↓ 39% (↓ 30...↓ 46) kontsentratsiooni muutuste ööpäevas/400 mg üks kord C : ↓ 26% (↓ 15...↓ 35) kliiniline tähtsus on teadmata. ööpäevas) Kaaluda võib alternatiivsete Klaritromütsiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Klaritromütsiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Mükobakterite vastased ravimid Rifabutiin/efavirens Rifabutiin: Rifabutiini annust tuleb (300 mg üks kord AUC: ↓ 38% (↓ 28...↓ 47) suurendada 50% ööpäevas/600 mg üks kord C : ↓ 32% (↓ 15...↓ 46) koosmanustamisel ööpäevas) C : ↓ 45% (↓ 31...↓ 56) Efavirenz/Emtricitabine/ Rifabutiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Tenofovir disoproxil Zentiva Rifabutiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. k.s.’iga, tuleb kaaluda rifabutiini tenofoviirdisoproksiil annuse kahekordistamist. Rifampitsiin/efavirens Efavirens: Kui Efavirenz/Emtricitabine/ (600 mg üks kord AUC: ↓ 26% (↓ 15...↓ 36) Tenofovir disoproxil Zentiva ööpäevas/600 mg üks kord C : ↓ 20% (↓ 11...↓ 28) k.s.’i manustatakse patsientidele ööpäevas) C : ↓ 32% (↓ 15...↓ 46) kehakaaluga 50 kg või rohkem Rifampitsiin/ Rifampitsiin: manustamine 200 mg/ööpäevas tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ (kokku 800 mg) anda (600 mg üks kord C : ↔ samasuguse süsteemse ööpäevas/245 mg üks kord saadavuse, mis efavirensi ööpäevas) Tenofoviir: ööpäevane annus 600 mg ilma Rifampitsiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. toimet ei ole küllaldaselt

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Seentevastased ravimid Itrakonasool/efavirens Itrakonasool: Itrakonasooli jaoks ei saa anda (200 mg kaks korda AUC: ↓ 39% (↓ 21...↓ 53) annustamissoovitusi ööpäevas/mg 600 üks kord C : ↓ 37% (↓ 20...↓ 51) kasutamiseks samal ajal ööpäevas) C : ↓ 44% (↓ 27...↓ 58) Efavirenz/Emtricitabine/ Itrakonasool/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Itrakonasool/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Posakonasool/efavirens Posakonasool: Posakonansooli ja (-/400 mg üks kord AUC: ↓ 50% Efavirenz/Emtricitabine/ ööpäevas) C : ↓ 45% Tenofovir disoproxil Zentiva Posakonasool/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. tuleb vältida, välja arvatud Posakonasool/ Koostoimeid ei ole uuritud. juhul, kui patsiendil saavutatav tenofoviirdisoproksiil kasu ületab riski. Vorikonasool/efavirens Vorikonasool: Efavirenz/Emtricitabine/ (200 mg kaks korda AUC: ↓ 77% Tenofovir disoproxil Zentiva ööpäevas/400 mg üks kord C : ↓ 61% k.s. on fikseeritud annuste ööpäevas) kombinatsioonpreparaat, Vorikonasool/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vorikonasool/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Malaariavastased ained Artemeeter/lumefantriin/ Artemeeter: AUC: ↓ 51% Artemeetri, dihüdroartemisiniini efavirens C : ↓ 21% või lumefantriini (20/120 mg tablett, 6 annust kontsentratsioonide vähenemisel 3 päeva jooksul, igas annuses Dihüdroartemisiniin (aktiivne võib malaariavastane efektiivsus 4 tabletti/600 mg üks kord metaboliit): AUC: ↓ 46% nõrgeneda, mistõttu on ööpäevas C : ↓ 38% soovitatav olla ettevaatlik, Artemeeter/lumefantriin/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin Artemeeter/lumefantriin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Atovakuoon ja Atovakuoon: Atovakuooni/proguaniili proguaniilvesinikkloriid/ AUC: ↓ 75% (↓ 62 kuni ↓ 84) samaaegset manustamist efavirens (250/100 mg C : ↓ 44% (↓ 20 kuni ↓ 61) Efavirenz/Emtricitabine/ ühekordne annus/ Proguaniil: Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg ööpäevas) AUC: ↓ 43% (↓ 7 kuni ↓ 65) k.s.’iga tuleb vältida. Atovakuoon ja Koostoimeid ei ole uuritud. proguaniilvesinikkloriid/ emtritsitabiin Atovakuoon ja \Koostoimeid ei ole uuritud. proguaniilvesinikkloriid/ tenofoviirdisoproksiil

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin/efavirens Karbamasepiin: Efavirenz/Emtricitabine/ (400 mg üks kord AUC: ↓ 27% (↓ 20...↓ 33) Tenofovir disoproxil Zentiva ja ööpäevas/600 mg üks kord C : ↓ 20% (↓ 15...↓ 24) karbamasepiini kooskasutamise ööpäevas) C : ↓ 35% (↓ 24...↓ 44) kohta ei saa annustamissoovitusi Karbamasepiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Karbamasepiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Fenütoiin, fenobarbitaal ja K**oostoimeid efavirensi, Kui Efavirenz/Emtricitabine/ teised antikonvulsandid, mis emtritsitabiini või Tenofovir disoproxil Zentiva on CYP isosüümide tenofoviirdisoproksiiliga ei ole k.s.’i manustatakse koos substraadid uuritud. Efavirensi toimel võib antikonvulsandiga, mis on CYP Valproehape/efavirens Kliiniliselt olulist toimet Efavirenz/Emtricitabine/ (250 mg kaks korda efavirensi farmakokineetikale ei Tenofovir disoproxil Zentiva ööpäevas/600 mg üks kord ole. Piiratud andmete alusel võib k.s.’i ja valproehapet võib koos ööpäevas) arvata, et kliiniliselt olulist mõju manustada annust kohandamata. Valproehape/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. hoidmiseks. Valproehape/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofaviirdisproksiil Vigabatriin/efavirens Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirenz/Emtricitabine/ Gabapentiin/efavirens Kliiniliselt olulised koostoimed Tenofovir disoproxil Zentiva

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Vigabatriin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Gabapentiin/emtritsitabiin Vigabatriin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Gabapentiin/ tenofoviirdisoproksiil ANTIKOAGULANDID Varfariin/efavirens Koostoimet ei ole uuritud. Varfariini või atsenokumarooli Atsenokumarool/efavirens Varfariini või atsenokumarooli annuse kohandamine võib olla ANTIDEPRESSANDID Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI) Sertraliin/efavirens Sertraliin: Manustamisel koos (50 mg üks kord ööpäevas/ AUC: ↓ 39% (↓ 27...↓ 50) Efavirenz/Emtricitabine/ 600 mg üks kord ööpäevas) C : ↓ 29% (↓ 15...↓ 40) Tenofovir disoproxil Zentiva Sertraliin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Sertraliin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Paroksetiin/efavirens Paroksetiin: Efavirenz/Emtricitabine/ (20 mg üks kord ööpäevas/ AUC: ↔ Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ k.s.’i ja paroksetiini võib koos Paroksetiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Paroksetiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Fluoksetiin/efavirens Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirenz/Emtricitabine/ Fluoksetiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Fluoksetiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Norepinefriin ja dopamiini tagasihaarde inhibiitor Bupropioon/efavirens Bupropioon: Bupropiooni annuse [150 mg ühekordne annus AUC: ↓ 55% (↓ 48 kuni ↓ 62) suurendamisel tuleb lähtuda (püsivalt vabastav)/600 mg C : ↓ 34% (↓ 21 kuni ↓ 47) kliinilisest ravivastusest, kuid üks kord ööpäevas] bupropiooni maksimaalset Bupropioon/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Bupropioon/tenofoviirdisopr Koostoimeid ei ole uuritud. oksiil KARDIOVASKULAARSED RAVIMID Kaltsiumikanali blokaatorid Diltiaseem/efavirens Diltiaseem: Manustamisel koos (240 mg üks kord ööpäevas/ AUC: ↓ 69% (↓ 55...↓ 79) Efavirenz/Emtricitabine/ 600 mg üks kord ööpäevas) C : ↓ 60% (↓ 50...↓ 68) Tenofovir disoproxil Zentiva Diltiaseem/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Diltiaseem/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Verapamiil, felodipiin, Koostoimeid efavirensi, Manustamisel koos nifedipiin ja nikardipiin emtritsitabiini või Efavirenz/Emtricitabine/ VERE LIPIIDIDESISALDUST VÄHENDAVAD RAVIMID HMG Co-A reduktaasi inhibiitorid Atorvastatiin/efavirens Atorvastatiin: Kolesterooli sisaldust tuleb (10 mg üks kord ööpäevas/ AUC: ↓ 43% (↓ 34...↓ 50) regulaarselt mõõta. 600 mg üks kord ööpäevas) C : ↓ 12% (↓ 1...↓ 26) Manustamisel koos Atorvastatiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Atorvastatiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Pravastatiin/efavirens Pravastatiin: Kolesterooli sisaldust tuleb (40 mg üks kord ööpäevas/ AUC: ↓ 40% (↓ 26...↓ 57) regulaarselt mõõta. 600 mg üks kord ööpäevas) C : ↓ 18% (↓ 59...↑ 12) Manustamisel koos Pravastatiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirenz/Emtricitabine/ Pravastatiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. Tenofovir disoproxil Zentiva tenofoviirdisoproksiil k.s.’iga võib olla vajalik

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Simvastatiin/efavirens Simvastatiin: Kolesterooli sisaldust tuleb (40 mg üks kord ööpäevas/ AUC: ↓ 69% (↓ 62...↓ 73) regulaarselt mõõta. 600 mg üks kord ööpäevas) C : ↓ 76% (↓ 63...↓ 79) Manustamisel koos Simvastatiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Simvastatiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil Rosuvastatiin/efavirens Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirenz/Emtricitabine/ Rosuvastatiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Rosuvastatiin/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID Suukaudsed Etünüülöstradiool: Lisaks hormonaalsetele Etünüülöstradiool + AUC: ↔ kontratseptiividele peab norgestimaat/ C : ↔ kasutama efektiivset efavirens C : ↓ 8% (↑ 14 kuni ↓ 25) barjäärimeetodit (vt lõik 4.6). (0,035 mg+0,25 mg üks kord ööpäevas/ Norelgestromiin (aktiivne 600 mg üks kord ööpäevas) metaboliit): Etünüülöstradiool/ Etünüülöstradiool: tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ (-/300 mg üks kord C : ↔ ööpäevas) Norgestimaat/ Koostoimeid ei ole uuritud. etünüülöstradiool/ emtritsitabiin

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Süstitavad 3-kuulises ravimite koostoime Olemasoleva info piiratuse tõttu Depoo- uuringus ei leitud olulisi tuleb lisaks hormonaalsetele medroksüprogesteroon- erinevusi MPA kontratseptiividele kasutada atsetaat (DMPA)/efavirens farmakokineetilistes efektiivset barjäärimeetodit (vt (150 mg i.m. ühekordne parameetrites patsientidel, kes lõik 4.6) DMPA annus) said efavirensi sisaldavat DMPA/tenofoviir- Koostoimeid ei ole uuritud. disoproksiil DMPA/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Implantaat: Võib eeldada etonogestreeli Lisaks hormonaalsetele etonogestreel/efavirens väiksemat süsteemset saadavust kontratseptiividele tuleb Etonogestreel/tenofoviir- Koostoimeid ei ole uuritud. disoproksiil Etonogestreel/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ IMMUNOSUPRESSANDID CYP3A4 vahendusel Koostoimeid ei ole uuritud. Vajalik võib olla metaboliseeruvad Ootuspärane on immunosupressandi annuse immunosupressandid (nt immunosupressandi süsteemse kohandamine. Ravi alustamisel tsüklosporiin, takroliimus, saadavuse ↓ või lõpetamisel siroliimus)/efavirens (CYP3A4 induktsioon). Efavirenz/Emtricitabine/ Takroliimus/emtritsitabiin/ Takroliimus: immunosupressandi tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ kontsentratsiooni vähemalt kahe (0,1 mg/kg üks kord C : ↔ nädala jooksul (kuni ööpäevas/200 mg/245 mg C : ↔ püsikontsentratsiooni üks kord ööpäevas) saavutamiseni). OPIOIDID Metadoon/efavirens Metadoon: Samaaegset manustamist (35...100 mg üks kord AUC: ↓ 52% (↓ 33...↓ 66) Efavirenz/Emtricitabine/ ööpäevas/ C : ↓ 45% (↓ 25...↓ 59) Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg üks kord ööpäevas) (CYP3A4 indutseerimine) k.s.’iga tuleb vältida Metadoon/ Metadoon: tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ (40...110 mg üks kord C : ↔ ööpäevas/300 mg üks kord C : ↔ ööpäevas) Metadoon/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine Efavirenz/Emtricitabine/ Buprenorfiin/naloksoon/ Buprenorfiin: Vaatamata buprenorfiini efavirens AUC: ↓ 50% süsteemse saadavuse langusele Buprenorfiin/naloksoon/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin Buprenorfiin/naloksoon/ Koostoimeid ei ole uuritud. tenofoviirdisoproksiil 1Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. Teiste ravimitega tehtud uuringud Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud efavirensi manustamisel koos asitromütsiini, tsetirisiini, fosamprenaviir/ritonaviir, lorasepaami, zidovudiini, alumiinium- /magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide, famotidiini või flukonasooliga. Võimalikke koostoimeid efavirensi ja teiste asooli tüüpi seenevastaste ravimite (nt ketokonasooli) vahel ei ole uuritud. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud emtritsitabiini manustamisel koos stavudiini, zidovudiini või famtsikloviiriga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud ka tenofoviirdisoproksiili manustamisel koos emtritsitabiini või ribaviriiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised (vt allpool ja lõik 5.3) Naised, keda ravitakse Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga, peavad vältima rasestumist. Rasestumisvõimelised naised peavad tegema rasedustesti enne ravi alustamist Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga. Kontratseptsioon meestel ja naistel Ravi ajal Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga tuleb rasestumise vältimiseks alati kasutada barjäärimeetodit koos teiste rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5). Efavirensil on pikk poolväärtusaeg, mistõttu soovitatakse efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutada 12 nädalat pärast ravi lõpetamist Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga.

Rasedus Efavirens On seitse retrospektiivset teatist leidudest, mis vastavad neuraaltoru defektidele, k.a meningomüelotseelele, kõik emadel, kes puutusid kokku efavirensi sisaldava raviskeemiga (v.a efavirensi kindlas annuses sisaldavad kombinatsioonravimid) raseduse esimeses trimestris. Lisaks on kahel juhul (üks prospektiivne, üks retrospektiivne) teatatud neuraaltoru defektile vastavast kõrvaltoimest seoses efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproskiili fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioonravimiga. Põhjuslikku seost nende juhtumite ja efavirensi vahel ei ole kindlaks tehtud ning ühtne põhjus ei ole teada. Neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimesel 4 nädalal (mil

neuraaltoru sulgub), mistõttu puudutab see potentsiaalne risk naisi, kes manustavad efavirensi raseduse esimesel trimestril.

2013. aasta juuli seisuga on rasedusaegse antiretroviirusravi register (Antiretroviral Pregnancy Registry) saanud prospektiivseid teateid 904 raseduse kohta, mille esimesel trimestril oli kokkupuude efavirensi sisaldavate raviskeemidega ja mille tulemuseks oli 766 elussündi. Ühel lapsel kirjeldati neuraaltoru defekti ning teiste väärarengute esinemissagedus ja iseloom olid sarnased efavirensi mittesisaldavate raviskeemidega kokku puutunud lastel, samuti HIV-negatiivsetel kontrollisikutel täheldatuga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis on 0,5...1 juhtu 1000 elussünni kohta.

Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).

Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3.).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisproksiiliga.

Imetamine Efavirens, emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad inimese rinnapiima. Andmed efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele ja imikutele on puudulikud. Riski imikutele ei saa välistada. Seepärast ei tohi Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutada rinnaga toitmise ajal.

Üldreeglina ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel oma imikuid rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist imikule.

Fertiilsus Inimuuringute andmed efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili mõju kohta puuduvad. Loomkatsed ei näita efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ravi ajal efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga on siiski teatatud pearingluse teket. Efavirens võib põhjustada ka keskendumishäireid ja/või unisust. Patsienti tuleb informeerida, et nende sümptomite korral tuleb hoiduda võimalikest ohtlikest tegevustest nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombineeritud manustamist on uuritud 460 patsiendil kas kasutades efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kindlas annuses sisaldavaid kombinatsioontablette (uuring AI266073) või eraldi ravimitena (uuring GS-01-934). Andmed kõrvalnähtude kohta on üldiselt kooskõlas nendega, mis on varasemates uuringutes saadud üksikravimite kohta. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis arvatavalt olid või võisid olla seotud efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga manustamisega patsientidele kuni 48-nädalat uuringus AI266073, olid psühhiaatrilised häired (16%), närvisüsteemi häired (13%) ja seedetrakti häired (7%).

Teatati rasketest nahareaktsioonidest, nt Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem; neuropsühhiaatrilistest kõrvaltoimetest (sh raske depressioon, surm enesetapu tagajärjel, psühhootiline

käitumine, krambihood); raskeid maksakõrvaltoimetest, pankreatiidist ja laktatsidoosist (mis mõnikord lõppes surmaga).

Samuti on harva teatatud neerukahjustuse, neerupuudulikkuse ja aeg-ajalt tekkinud neerude proksimaalse tubulopaatia (sh Fanconi sündroom) juhtudest, mis mõnikord viivad luukahjustuseni (mis harvadel juhtudel võivad soodustada luumurde). Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerutalitlust (vt lõik 4.4).

Ravi katkestamine efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga patsientidel, kellel on kaasnev HIV ja HBV infektsioon, võib põhjustada hepatiidi rasket akuutset ägenemist (vt lõik 4.4).

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi süsteemne saadavus, mis võib viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kõrvaltoimete tabel Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja selle üksikkomponentide kõrvaltoimed retroviirusvastase kombineeritud ravi korral kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on loetletud tabelis 2 organsüsteemi klasside, esinemissageduse ja efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni komponentide kaupa, millega neid võib seostada. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisega seonduvad kõrvaltoimed Uuringus AI266073 (kestis üle 48 nädala; n = 203) teatatud ravi vältel tekkinud kõrvaltoimed, mida hinnati arvatavasti seotud või tõenäoliselt seotud efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisega, kuid mida ei olnud seostatud efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni üksikkomponentidega, on järgmised

Sage: - anoreksia Aeg-ajalt: - suukuivus

• seosetu kõne suurenenud söögiisu vähenenud libiido müalgia

Tabel 2. Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga seotud kõrvaltoimed, loetletuna võimalik efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni komponentide kaupa, millega kõrvaltoimeid saab seostada Vere ja lümfisüsteemi häired Sage neutropeenia Aeg-ajalt aneemia1 Immuunsüsteemi häired

Sage allergiline reaktsioon Aeg-ajalt ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpofosfateemia2 Sage hüpertriglütserideemia3 hüperglükeemia, Aeg-ajalt hüperkolesteroleemia3 hüpokaleemia2 Harv laktatsidoos

Psühhiaatrilised häired Sage depressioon (raske ebatavalised unenäod, Aeg-ajalt suitsiidikatse3, Harv lõpuleviidud suitsiid3,4, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu pearinglus Sage tserebraalsed pearinglus peavalu Aeg-ajalt krambid3, amneesia3, Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt tinnitus, vertiigo Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt õhetus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, Sage kõhulahtisus, amülaasitaseme tõus, kõhuvalu, kõhu Aeg-ajalt pankreatiit pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired Sage aspartaadi ASAT aktiivsuse tõus transaminaaside Aeg-ajalt äge hepatiit Harv maksapuudulikkus3,4 maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve (mõõdukas/raske lööve Sage sügelus vesivilliline lööve, Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni angiödeem4 Harv valgusallergiline angiödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage kreatiinkinaasi tõus Aeg-ajalt rabdomüolüüs2, Harv osteomalaatsia (mis Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt suurenenud Harv neerupuudulikkus (äge Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage asteenia Sage väsimus valu, asteenia 1 Emtritsitabiini manustamisel lastele esines sageli aneemiat ja väga sageli nahavärvi muutusi (suurenenud pigmentatsiooni). 2 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle seisundi puudumisel ei arvata sellel olevat põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 3 Vt täpsemalt lõik 4.8, Valitud kõrvaltoimete kirjeldus. 4 Seda kõrvaltoime tuvastati efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili turuletulekujärgse ohutusseire käigus. Sageduskategooria aluseks on statistiline arvutus, mis põhineb kliinilistes uuringutes efavirensiga ravitud patsientide koguarvul (n = 3969) või emtritsitabiiniga kokkupuutunud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiiliga kokkupuutunud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringutes ja laiendatud ligipääsu programmis (n = 7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lööve Efavirensi kliinilistes uuringutes olid lööbed tavaliselt kerged kuni mõõdukad tähnjad nahalööbed, mis tekkisid kahe nädala vältel pärast ravi alustamist efavirensiga. Enamikul patsientidest lööve taandus ühe kuu jooksul ravi jätkudes efavirensiga. Patsientidel, kelle ravi on lööbe tõttu katkestatud, võib ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga taasalustada. Ravi taasalustamisel efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga on soovitatav asjakohaselt kasutada antihistamiine ja/või kortikosteroide.

Psühhiaatrilised sümptomid. Varasemate psühhiaatriliste häiretega patsientidel on tabeli 2 efavirensi tulbas loetletud tõsiste psühhiaatriliste kõrvaltoimete risk suurem.

Närvisüsteemi sümptomid. Närvisüsteemi sümptomid on sagedased efavirensi, ühe Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i komponendi puhul. Efaverensi kontrolliga kliinilistes uuringutes tekkisid mõõdukad kuni rasked närvisüsteemi sümptomid 19% (raskeid 2%) patsientidest, mistõttu 2% patsientidest ravi katkestati. Kõrvaltoimed algavad tavaliselt kahe nädala vältel pärast ravi alustamist efavirensiga ning mööduvad kahe kuni nelja nädala pärast. Neid võivad tekkida sagedamini, kui efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni võetakse koos toiduga: tõenäoliselt tingituna efavirensi suuremast kontsentratsioonist vereplasmas (vt lõik 5.2). Nende sümptomite talutavust näib parandavat manustamine magamaminekul (vt lõik 4.2).

Efavirensiga seotud maksapuudulikkus Turuletulekujärgselt teatatud maksapuudulikkuse juhte, k.a eelneva maksahaigusega või teiste teadaolevate ohuteguritega patsientidel, iseloomustas mõnikord fulminantne kulg ja mõne juhu progresseerumine kuni transplantatsiooni või surmani. Neerukahjustus Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon võib põhjustada neerukahjustust, mistõttu on soovitatav patsientide neerutalitlust jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8, „Ohutusprofiili kokkuvõte“). Tavaliselt taandub või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast ravi katkestamist tenofoviirdisoproksiiliga. Mõnel patsiendil ei taandunud kreatiniini kliirensi langus siiski täielikult, vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerukahjustuse riskiga patsientidel (nt patsiendid, kellel on ravieelsed neerukahjutuse ohutegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes saavad samaaegset nefrotoksilist ravi) on suurem risk, et neerutalitlus ei taastu täielikult vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4).

Laktatsidoos Teatatud on laktatsidoosi juhtudest seoses tenofoviirdisoproksiili manustamisega üksikravimina või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Soodustavate teguritega patsientidel, näiteks raske maksahaigusega (CPT, klass C) (vt lõik 4.3) patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi ravimeid, millel on teadaolevalt laktatsidoosi indutseeriv toime, on tenofoviirdisoproksiilravi ajal suurem risk raskekujuliseks laktatsidoosiks, sealhulgas fataalse lõppega juhtudeks.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse tõus (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raske immuunpuudulikkusega HIV-patsientide puhul võib CART-i alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon, mis võib väljenduda asümptomaatilistes või residuaalsetes oportunistlikes infektsioonides. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe ja autoimmuunhepatiiti); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel on üldiselt teadaolevad ohutegurid, kaugelearenenud HIV infektsioon või pikaajaline kokkupuude CART-iga. Juhtude esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Lapsed Laste kohta vanuses alla 18 aasta ei ole piisavalt ohutusandmeid. Selles rühmas ei soovitata Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’i kasutada (vt lõik 4.2).

Muud erirühmad Eakad Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei ole uuritud patsientidel vanuses üle 65 aasta. Eakate patsientide nõrgenenud maksa- või neerutalitluse tõenäosus suurem ja seepärast peab eakate patsientide ravimisel Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu peab kerge neerukahjustusega patsientide neerutalitlust ravi ajal Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.’iga hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). HIV/HBV või HCV kaasneva infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-01-934 oli ainult piiratud arv patsiente, kellel oli kaasnev HBV- (n = 13) või HCV- (n = 26) infektsioon. Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil nendel HIV/HBC või HIV/HCV kombineeritud infektsiooniga patsientidel oli sarnane nende patsientide omaga, kellel oli ainult HIV-infektsioon ilma kaasuva infektsioonita. ASAT ja ALAT aktiivsuse tõus tekkis nendel patsientidel ootuspäraselt sagedamini kui HIV-infektsiooniga üldpopulatsioonis.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi katkestamist Kui HIV-infektsiooniga patsientidel on kaasnev HBV-infektsioon, võivad pärast ravi katkestamist ilmneda hepatiidi kliinilised ja laboratoorsed tunnused (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mõned patsiendid, kes võtsid kogemata 600 mg efavirensi kaks korda ööpäevas, teatasid sagedamini närvisüsteemi sümptomitest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada vajadusel standardset üldtoetavat ravi.

Imendumata efavirensi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Efavirensil puudub spetsiifiline antidoot. Efavirens seondub ulatuslikult vereplasmavalkudega, mistõttu dialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivne.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR06.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral inimese immuunpuudulikkuse 2. tüübi viiruse (HIV-2) PT-d või tsellulaarseid desoksüribonukleiinhappe (DNA) polümeraase (α, β, γ ja δ). Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiidi) analoogiks.

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on tõendatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad on rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo. Südame elektrofüsioloogia Efavirensi mõju QTc-intervallile hinnati CYP2B6 rikkaliku polümorfismiga 58 tervel vabatahtlikul avatud, positiivse ja platseebokontrolliga, fikseeritud ühe järjestusega, 3 raviperioodiga, 3 raviviisi ristvahetusega QT uuringus. Pärast 600 mg ööpäevase annuse manustamist 14 päeva jooksul oli efavirensi keskmine C CYP2B6 *6/*6 genotüübiga uuritavatel 2,25 korda suurem kui C CYP2B6 *1/*1 genotüübiga uuritavatel. Efavirensi kontsentratsiooni ja QTc-intervalli pikenemise vahel täheldati positiivset seost. Kontsentratsiooni ja QTc-intervalli vahelise suhte põhjal olid CYP2B6*6/*6 genotüübiga uuritavatel pärast 600 mg ööpäevase annuse manustamist 14 päeva jooksul QTc-intervalli keskmine pikenemine 8,7 ms ja selle 90% usaldusvahemiku ülempiir 11,3 ms (vt lõik 4.5). Viirusvastane toime in vitro Efavirensil avaldus viirusvastane aktiivsus enamike mitte-klaad B isolaatide vastu (alamtüübid A, AE, AG, C, D, F, G, J ja N), kuid viirusvastane aktiivsus oli väiksem O-grupi viiruste vastu. Emtritsitabiinil avaldus viirusvastane aktiivsus HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F ja G vastu. Tenofoviiril avaldus viirusvastane aktiivsus HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F, G ja O vastu. Nii emtritsitabiinil kui tenofoviiril oli spetsiifiline toime HIV-2 vastu ja viirusvastane toime B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Aditiivseid kuni sünergistlikke viirusvastaseid toimeid täheldati uuringutes, kus hinnati efavirensi ja emtritsitabiini, efavirensi ja tenofoviiri ning emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni viirusvastast toimet in vitro.

Resistentsus Resistentsus efavirensi suhtes võib selekteeruda in vitro ja see põhjustas üksikuid või mitmeid aminohapete asendusi HIV-1 pöördtranskriptaasis, sh L100I, V108I, V179D ja Y181C. K103N oli kõige sagedamini täheldatud PT asendus viiruse isolaatides, mis saadi patsientidelt, kellel tekkis efavirensi kliinilistes uuringutes viroloogiline tagasilöök. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Efavirensi, nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud in vitro näitasid, et K103N asendus põhjustab tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes.

Ristresistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTIde vahel on väike erinevate seondumiskohtade tõttu sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu. Ristresistentsuse tõenäosus efavirensi ja PI-de vahel on väike, sest neil on erinevad sihtensüümid.

Resistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud PT asenduse M184V või M184I tekkest emtritsitabiin- ja PT asenduse K65R tekkest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiini suhtes resistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel oli ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilus tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nende toimeainete ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel on K65R mutatsioon. K65R ja M184V/I mutatsioon püsivad tundlikud efavirensi suhtes. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni (TAMid), sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi asendust, oli tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes vähenenud.

In vivo resistentsus (varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsiendid) 144-nädalases avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kellele manustati efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili eraldi ravimitena (või efavirensit ja emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kindlate annustega kombinatsioonravimit 96. kuni 144. nädalani), viidi läbi genotüpiseerimine plasma HIV-1 isolaatidega kõigilt patsientidelt, kellel oli 144. nädalal tõendatud HIV RNA > 400 koopiat/ml või kes katkestasid enneaegselt uuringuravimi võtmise (vt lõik „Kliiniline kogemus“). Tulemused olid 144. nädalal:

• M184V/I mutatsioon tekkis 2-l 19-st (10,5%) analüüsitud isolaadist, mis saadi patsientidelt efavirensi + emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 10-l 29-st (34,5%) analüüsitud isolaadist, mis saadi efavirensi + lamivudiini/zidovudiini rühmast (p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdles emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühma lamivudiini/zidovudiini rühmaga kõigi uuringus osalejate hulgas).
• Ükski analüüsitud viirus ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
• Genotüübiline resistentsus efavirensi suhtes (peamiselt K103N mutatsioon) tekkis viiruses, mis isoleeriti 13 patsiendil 19-st (68%) efavirensi – emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühmas ja viiruses, mis isoleeriti 21 patsiendil 29-st (72%) efavirensi + lamivudiini/zidovudiini rühmas. Resistentsuse mutatsiooni tekkimise kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Resistentsuse teke uuringus GS-01-934 144 nädala jooksul

Resistentsuse analüüs 144. nädalal 19 31 Raviaegsed genotüübid 19 (100%) 29 (100%) Efavirensi resistentsus1 13 (68%) 21 (72%) K103N 8 (42%) 18* (62%) K101E 3 (16%) 3 (10%) G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%) Y188C/H 1 (5%) 2 (7%) V108I 1 (5%) 1 (3%) P225H 0 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 TAMid2 0 2 (7%) * p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb efavirensi + emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühma efavirensi + lamivudiini/zidovudiini rühmaga kõigi patsientide seas. 1 Muud efavirensi resistentsusmutatsioonid olid järgmised: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n= 1) ja M230L (n= 1). 2 Tümidiini analoogiga seostatud mutatsioonid olid D67N (n = 1) ja K70R (n = 1).

Uuringu GS-01-934 avatud jätkufaasis, kus patsientidele manustati efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni tühja kõhuga, täheldati veel 3 resistentsuse juhtumit. Kõik 3 uuringus osalejat olid saanud fikseeritud annuses lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioonravimit ja efavirensi 144 nädalat ning viidi seejärel üle efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile. Kahel kinnitust leidnud viroloogilise tagasilöögiga uuritaval tekkisid efavirensi toimel NNRTI resistentsusega seotud asendamised, sealhulgas K103N, V106V/I/M ja Y188Y/C pöördtranskriptaasi asendamised 240. nädalal (96 nädalat ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga) ja 204. nädalal (60 nädalat ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga). Kolmandal uuringus osalejal tekkisid olemasolevad NNRTI resistentsusega seotud asendamised efavirensi toimel ja M184V pöördtranskriptaasi resistentsusega seotud asendamine emtritsitabiini toimel efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni jätkufaasi alguses ja viroloogiline ravivastus oli suboptimaalne ning tekkisid K65K/R, S68N ja K70K/E NRTI resistentsusega seotud asendamised 180. nädalal (36 nädalat ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga).

Lisainformatsiooni saamiseks nende ravimite in vivo resistentsuse kohta vt iga üksikkomponendi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus 144-nädalases avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) manustati varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1-infektsiooniga patsientidele kas efavirensi üks kord ööpäevas, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili või lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooni kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas. Patsientidele, kes said ravi 144 nädala vältel kliinilise uuringu GS-01-934 kummaski ravirühmas, pakuti võimalust üle minna uuringu avatud jätkufaasi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamisega tühja kõhuga. On olemas andmed mõlema algse ravirühma 286 patsiendi kohta, kes läksid üle ravile efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga

• 160 neist olid eelnevalt saanud ravi efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ning 126

olid eelnevalt saanud ravi lamivudiini, zidovudiini ja efavirensiga. Mõlema algse ravirühma patsientidel püsis pärast üleminekut efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile uuringu avatud jätkufaasis kõrge viroloogilise supressiooni tase. Pärast 96-nädalast ravi efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga püsis HIV-1 RNA kontsentratsioon

vereplasmas tasemel <50 koopiat/ml 82% patsientidest ning <400 koopiat/ml 85% patsientidest (ravikavatsuse alusel teostatud analüüs (ITT), puudub = ebaefektiivsus).

Uuring AI266073 oli 48-nädalane avatud randomiseeritud kliiniline uuring HIV-infektsiooniga patsientidel, mis võrdles efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni efektiivsust retroviirusvastase raviga, mis koosnes vähemalt kahest nukleosiid- või nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorist (NRTId) koos proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga; kuid siiski mitte raviskeem, mis oleks sisaldanud kõiki efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni komponente. Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustati tühja kõhuga (vt lõik 4.2). Patsientidel eelnev retroviirusvastane ravi ei olnud kunagi ebaõnnestunud, neil ei olnud teadaolevaid HIV-1 mutatsioone, mis põhjustavad resistentsust ükskõik millise efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni toimeaine suhtes ning neil oli enne uuringut viroloogiline supressioon püsinud vähemalt kolm kuud. Patsiendid läksid üle ravile efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga (N= 203) või jätkasid esialgset retroviirusvastast ravi (N= 97). 48 nädala andmed näitasid viroloogilise supressiooni kõrge taseme säilimist efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile üle viidud patsientidel võrreldes esialgse raviskeemiga (vt tabel 4).

Tabel 4. 48 nädala efektiivsuse andmed uuringust AI266073, kus efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustati kombineeritud retroviirusvastase ravi toimel viroloogilise supressiooni saavutanud patsientidele

Tulemusnäitaja tenofoviirdisoproksiili Tenofovir disoproxil PVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7%...25,6%) M = välja arvatud 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3%...6,7%) M = ebaefektiivsus 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0%...9,3%) Modifitseeritud LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3%...2.7%) PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2%...2,2%) M = välja arvatud 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4%...4,2%) M = ebaefektiivsus 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6%...7,9%) PVR (KM): Puhas viroloogiline ravivastus, hinnatuna Kaplan Meieri (KM) meetodil M: Puudub Modifitseeritud LOCF: Uuringutulemuste hilisemal analüüsil (post-hoc) käsitleti ravi viroloogilist ebaõnnestumist või kõrvaltoime tõttu uuringu katkestamist kui ravi ebaõnnestumist; ülejäänud katkestamiste osas rakendati viimaste andmete edasikandmise meetodit (LOCF - Last Observation Carried Forward). Kui kaht valimit analüüsiti eraldi, oli ravivastuse määr eelnevalt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsientidel numbriliselt väiksem efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile üle viidud patsientidel (PVR oli efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile üle viidud patsientidel 92,4% ja varasema raviga jätkanud patsientidel 94,0% (tundlikkuse analüüsis); erinevus (95%CI) 1,6% (-10,0%, 6.7%). Eelnevalt NNRTI ravi saanud valimis oli ravivastus efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile üle viidud patsientidel 98,9% ja varasema raviga jätkanud patsientidel 97,4%; erinevus (95%CI) 1,4% (-4,0%, 6,9%)]. Sarnast tendentsi täheldati, kui analüüsiti retrospektiivse kohortuuringu käigus ravi varem saanud patsiente, kellel esmalt oli HIV-1 RNA <75 koopiat/ml (andmeid koguti rohkem kui 20 kuud, vt tabel 5).

Tabel 5. Puhta viroloogilise ravivastuse säilitamine (Kaplani-Meieri % (standardviga) [95%CI]) 48. nädalal ravi varem saanud patsientidel, kellel algne HIV-1 RNA tase oli <75 koopiat/ml ja kelle ravim vahetati efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni vastu vastavale eelnevale retroviirusvastasele raviskeemile (Kaiser Permanente patsientide andmebaas)

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili Eelnev NNRTI-- Eelnev PI-põhine kombinatsioonile eelnenud komponendid põhine raviskeem raviskeem (N= 299) (N= 104) (N= 34) 98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%; 99,7%] [92,3%; 99,5%] [76,2%; 98,3%]

Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kohta eelnevalt ravimata või eelnevalt rohkesti ravitud patsientidel. Puudub efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kellel puudub viroloogiline ravivastus esimese valiku retroviirusvastase raviskeemile või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

HIV ja HBV koinfektsiooniga patsiendid Piiratud kliiniline kogemus HIV ja HBV koinfektsiooniga patsientidel osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab ka HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5 log ; vt lõik 4.4). Lapsed Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonile ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetika uurimiseks HIV-infektsiooniga patsientidel kasutati nende toimeainete eraldi ravimvorme. Ühe efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni sisaldava õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus üheaegselt manustatud ühe efavirensi 600 mg õhukese polümeerikattega tableti pluss ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli pluss ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga (ekvivalentne 300 mg tenofoviirdisoproksiiliga) tehti kindlaks pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele uuringus GS-US-177-0105 (vt tabel 6).

Tabel 6. Uuringust GS-US-177-0105 saadud farmakokineetiliste andmete kokkuvõte

Efavirens (n=45) Emtritsitabiin (n=45) Para- meetrid Katse Katse Katse C 2264,3 2308,6 2130,6 2384,4 325,1 352,9 max (92,28; (84,02; (84,64; (ng/ml) (26,8) (30,3) (25,3) (20,4) (34,2) (29,6) 125623, 132795, 95,84 97,98 99,29 AUC 10682,6 10874,4 1948,8 1969,0 0- 6 7 (90,73; (94,90; (91,02; viimane (25,7) (27,0) 101,23) 101,16) 108,32) (ng∙h/ml) 146074, 155518, 95,87 97,96 100,45 AUC 10854,9 11054,3 2314,0 2319,4 in 9 6 (89,63; (94,86; (93,22; (ng∙h/ml) (17,9) (14,9) (29,2) (30,3) (33,1) (34,6) 102,55) 101,16) 108,23) T 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 1/2 (h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6) Katse: ühe fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontableti võtmine tühja kõhuga.

Referents: 600 mg efavirensi tableti, 200 mg emtritsitabiini kapsli ja 300 mg tenofoviirdisoproksiili tableti ühekordne võtmine tühja kõhuga. Katse- ja referentsväärtused on keskmised (% variatsioonikordaja) GMR: geomeetriline vähimruutude keskmine suhe, CI= usaldusvahemik Imendumine HIV-infektsiooniga patsientidel saavutati efavirensi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 5 tunniga ning püsikontsentratsiooni seisund saabus 6...7 päeva jooksul. 35 patsiendil, kellele manustati efavirensi 600 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaaluseisundi maksimaalne kontsentratsioon (C ) 12,9 ± 3,7 μM (29%) [keskmine ± standardhälve (SD) (variatsioonikordaja (%CV))], tasakaaluseisundi C oli 5,6 ± 3,2 μM (57%) ning AUC oli 184 ± 73 μM•h (40%). Emtritsitabiin imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1..2 tundi pärast annuse manustamist. Pärast emtritsitabiini korduvate annuste suukaudset manustamist 20 HIV- infektsiooniga patsiendile oli tasakaaluseisundi C 1,8 ± 0,7 μg/ml (keskmine ± SD; 39%CV), tasakaaluseisundi C oli 0,09 ±0,07 μg/ml (80%) ning AUC oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) 24-tunnise min manustamisintervalli jooksul. Pärast tenofoviirdisoproksiili ühekordse 300 mg annuse suukaudset manustamist HIV-1-infektsiooniga patsientidele tühja kõhuga saabus tenofoviiri maksimaalne kontsentratsioon ühe tunni jooksul ning C ja AUC (keskmine ± SD; %CV) väärtused olid vastavalt 296 ± 90 ng/ml (30%) ja 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Tenofoviiri suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiilist tühja kõhuga patsientidel oli ligikaudu 25%. Toidu mõju Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamist koos toiduga ei ole uuritud. Efavirensi kapslite manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega suurenesid efavirensi keskmine AUC ja C vastavalt 28% ja 79%, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Võrreldes tühja kõhuga max manustamisega, suurenesid pärast tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini manustamist koos rasvarikka eine või kerge einega tenofoviiri keskmine AUC vastavalt 43,6% ja 40,5% ning C 16% ja 13,5%; emtritsitabiini süsteemne saadavus ei muutunud. Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni soovitatakse manustada tühja kõhuga, sest toit võib suurendada efavirensi süsteemset saadavust, mille tagajärjel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Arvatakse, et pärast efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamist tühja kõhuga on tenofoviiri süsteemne saadavus (AUC) ligikaudu 30% madalam kui üksikkomponendi tenofoviirdisoproksiili manustamisel koos toiduga (vt lõik 5.1). Jaotumine Efavirens seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (> 99%), peamiselt albumiiniga. In vitro on emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja see ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini jaotusruumala ligikaudu 1,4 l/kg. Pärast suukaudset manustamist jaotub emtritsitabiin laialdaselt kogu organismis. Keskmine plasma/vere kontsentratsioonide suhe oli ligikaudu 1,0 ja keskmine seemnevedeliku/plasma kontsentratsioonide suhe oli ligikaudu 4,0. Tenofoviiri in vitro seonduvus inimese plasma- või seerumivalkudega on vastavalt < 0,7% ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml. Pärast veenisisest manustamist oli tenofoviiri jaotusruumala ligikaudu 800 ml/kg. Pärast suukaudset manustamist jaotub tenofoviir laialdaselt kogu organismis.

Biotransformatsioon Uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt CYP-süsteemi vahendusel hüdroksüülitud metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes inaktiivsed. In vitro uuringud näitavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on põhilised efavirensi metabolismis osalevad isosüümid ja et efavirens inhibeerib CYP isosüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.

Efavirensi süsteemne saadavus plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isosüümi homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.

Efavirens indutseerib CYP3A4 ja CYP2B6, mis omakorda indutseerivad selle enda metabolismi, mis võib olla mõne patsiendi puhul kliiniliselt oluline. 200...400 mg ööpäevaste annuste korduval manustamisel tervetele vabatahtlikele 10 ööpäeva jooksul kumuleerus ravim oodatust vähem (22%...42%) ja terminaalne poolväärtusaeg lühenes 40...55 tunnini (üksikannuse poolväärtusaeg 52...76 tundi). On tõendatud, et efavirens indutseerib ka UGT1A1. Raltegraviiri (UGT1A1 substraat) süsteemne saadavus väheneb efavirensi toimel (vt lõik 4.5, tabel 1). Kuigi in vitro andmed näitavad, et efavirens inhibeerib CYP2C9 ja CYP2C19, on olnud vastuolulisi teateid nii nende ensüümide substraatide süsteemse saadavuse suurenemise kui ka vähenemise kohta manustamisel koos efavirensiga in vivo. Koosmanustamise summaarne toime ei ole selge.

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et tenofoviirdisoproksiil ega tenofoviir ei ole CYP ensüümide substraadid. Emtritsitabiin ega ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’- difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine Efavirensil on suhteliselt pikk terminaalne poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt 52 tundi (vt ka andmed ülalkirjeldatud bioekvivalentsuse uuringust) ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse manustamise järgselt leiti seda uriinist 14%...34%. Muutumatul kujul eritus uriiniga vähem kui 1% annusest. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min.

Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi. Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70%...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri kliirens on keskmiselt 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil.

Farmakokineetika erirühmades

Vanus Eakatel patsientidel (vanus üle 65 eluaasta) ei ole efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviiri farmakokineetikat uuritud.

Sugu Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Piiratud andmed viitavad, et naistel võib efavirensi süsteemne saadavus olla suurem, kuid nende ravimtaluvus ei ole erinev.

Etniline kuuluvus Piiratud andmed viitavad, et Aasia ja Vaikse ookeani regiooni patsientidel võib efavirensi süsteemne saadavus olla suurem, kuid nende ravimtaluvus ei ole erinev.

Lapsed Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni farmakokineetikat ei ole imikutel ja lastel vanuses kuni 18 aastat uuritud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat koosmanustamisel eraldi ravimitena või Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonravimina ei ole neerukahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel uuritud.

Farmakokineetilised näitajad määrati pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse eraldi manustamist HIV-infektsioonita patsientidele, kellel oli erineva raskusastmega neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste määratleti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (> 80 ml/min: normaalne neerutalitlus; 50...79 ml/min: neerutalitluse kerge häire; 30...49 ml/min: neerutalitluse mõõdukas häire; 10...29 ml/min: neerutalitluse raske häire). Emtritsitabiini keskmine (% variatsioonikordaja) süsteemne saadavus suurenes väärtuselt 12 µg•h/ml (25%) normaalse neerutalitlusega isikutel väärtusteni 20 µg•h/ml (6%) kerge neerukahjustusega patsientidel, 25 µg•h/ml (23%) mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja 34 µg•h/ml (6%) raske neerukahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (% variatsioonikordaja) süsteemne saadavus suurenes väärtuselt 2185 ng•h/ml (12%) normaalse neerutalitlusega patsientidel väärtusteni 3064 ng•h/ml (30%) kerge neerukahjustusega patsientidel, 6009 ng•h/ml (42%) mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja 15985 ng•h/ml (45%) raske neerukahjustusega patsientidel.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease - ESRD) patsientidel suurenes dialüüside vahel emtritsitabiini süsteemne saadavus 72 tunni jooksul väärtuseni 53 µg•h/ml (19%) ja tenofoviiril 48 tunni jooksul väärtuseni 42857 ng•h/ml (29%). Neerukahjustusega patsientidel ei ole efavirensi farmakokineetikat uuritud. Vähem kui 1% efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, mistõttu on neerukahjustuse mõju efavirensi süsteemsele saadavusele tõenäoliselt minimaalne.

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab muutma emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustuse ja HIV-infektsiooniga patsientidel ei ole efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni farmakokineetikat uuritud. Kerge maksahaigusega patsientidel tuleb Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3) ja see ei ole soovitav mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Ühest üksikannuse uuringust selgus, et raske maksakahjustusega patsiendil (Childi-Pugh’- Turcotte’i klass C) pikenes poolväärtusaeg kaks korda, mis viitab ravimi palju suurema kuhjumise tõenäosusele. Korduvmanustamise uuring näitas, et kerge maksakahjustus (Childi-Pugh’-Turcotte’i

klass A) ei mõjutanud efavirensi farmakokineetikat kontrollrühmaga võrreldes olulisel määral. Andmeid ei ole piisavalt, et otsustada, kas mõõdukas või raske maksakahjustus (Childi-Pugh’- Turcotte’i klass B või C) mõjutab efavirensi farmakokineetilisi omadusi.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV- infektsioonita patsientidel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete patsientide ja HIV-infektsiooniga patsientide omale.

HIV-infektsioonita patsientidele, kellel oli Childi-Pugh’-Turcotte’i (CPT) klassifikatsiooni järgi määratletud erineva raskusastmega maksakahjustus, manustati ühekordne annus 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja tenofoviirdisoproksiili annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Efavirens Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud efavirensi kahjulikku toimet inimesele. Korduva doosi toksilisuse uuringutes leiti makaakidel, kellele manustati ≥1 aasta vältel efavirensi, millega saavutati ligikaudu 2 korda suuremaid keskmisi AUC-väärtusi kui inimestele soovitatava annuse korral, biliaarset hüperplaasiat. Manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia taandus. Rottidel täheldati biliaarset fibroosi. Mõnedel ahvidel, kellele manustati efavirensi ≥1 aasta vältel, täheldati krampide teket annustega, mille korral AUC-väärtused olid 4...13 korda suuremad kui inimestele soovitatava annuse puhul.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei osutunud efavirens mutageenseks või klastogeenseks. Kartsinogeensuse uuringud näitasid maksa- ja kopsukasvajate suurenenud esinemissagedust emashiirtel, aga mitte isashiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ja potentsiaalne kliiniline olulisus inimestel ei ole teada. Kartsinogeensuse uuringute tulemused olid isashiirtel ning isas- ja emasrottidel negatiivsed.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud näitasid loote resorptsiooni suurenenud esinemissagedust rottidel. Efavirensi saanud rottidel ja küülikutel loote väärarenguid ei täheldatud. Makaakidel, kellele manustati efavirensi annuseid, mille korral kontsentratsioonid vereplasmas olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti aga 3 lootel/vastsündinul 20-st väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele suurenemisega, teisel lootel leiti mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe. Emtritsitabiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised konventsionaalsed uuringud emtritsitabiiniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud tenofoviirdisoproksiiliga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvmanustamise toksilisuse uuringute võimaliku kliinilise tähtsusega tulemused rottidel, koertel ja ahvidel süsteemse saadavuse tasemel, mis on võrdne kliinilise süsteemse saadavusega või sellest kõrgem, hõlmasid muuhulgas toksilisust neerudele ja luudele ning seerumi fosfaadisisalduse langust. Toksilisus luudele avaladus osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel tekkis toksilisus luudele süsteemse saadavuse korral, mis on ≥5 korda kõrgem süsteemsest saadavusest lastel või täiskasvanud patsientidel. Noortel nakatunud ahvidel tekkis toksilisus luudele väga suure süsteemse saadavuse korral pärast subkutaanset manustamist (≥40 korda kõrgem kui patsientidel). Loomkatsete tulemused rottidel ja ahvidel viitavad toimeainest sõltuvale fosfaadi vähendanud imendumisele soolestikust koos luu mineraalse tiheduse võimaliku sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest ilmnesid positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Amesi testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused planeerimata DNA sünteesi (UDS) testis primaarsete roti hepatotsüütidega. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete kasvajate juhte hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Nende kasvajate teke on inimestel väga ebatõenäoline.

Reproduktiivsustoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Tenofoviirdisoproksiil vähendas siiski järglaste elumusindeksit ja kaalu peri- ja postnataalse toksilisuse uuringutes emasloomale toksilistes annustes.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon Genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse ühekuulistes või lühema kestusega uuringutes ei täheldatud kahe koostisaine kombinatsiooni manustamisel toksilise toime lisandumist, võrreldes eraldi toimeainete uuringutega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüproloos Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat Eelželatiniseeritud maisitärklis Talk

Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 90 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lastekindel kork ja sisaldab ränigeeliga desikanti.

Pakendi suurused: 30 õhukese polumeerikattega tabletti 90 õhukese polumeerikattega tabletti Mitmikpakend: 90 (3 pudelit x 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1190025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025