Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ekterly 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg sebetralstaati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased, ovaalsed (ligikaudu 15 mm x 9 mm), kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on KalVista logo „K“ ja teisel küljel „300“ pimetrükistena.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Ekterly on näidustatud päriliku angioödeemi hoogude sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Otsuse suukaudse sebetralstaadiga ravi alustamise kohta peab tegema päriliku angioödeemi (hereditary angioedema, HAE) ravis kogenud tervishoiutöötaja.
Annustamine
Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest Soovitatav annus on üks 300 mg Ekterly tablett, mis manustatakse hoo äratundmisel niipea kui võimalik. Teise annuse võib võtta 3 tunni möödumisel esimesest annusest, kui ravivastus on ebapiisav või kui sümptomid halvenevad või korduvad. 24 tunni jooksul ei tohi manustada rohkem kui kaks annust.
Normaalse C1-INH-ga (nC1-INH) patsiendid Kui päriliku angioödeemi kliinilist ravivastust ei täheldata, tuleb normaalse C1-INH korral (nC1-INH) kaaluda ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Eakad Üle 65 aasta vanustel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh' A või B) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kasutamine raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' C) patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kes kasutavad tugevat CYP3A4 inhibiitorit, on soovitatav kasutada päriliku angioödeemi hoo raviks ühte 300 mg annust (vt lõik 4.5).
CYP3A4 indutseerijaid kasutavad patsiendid Nõrkade CYP3A4 indutseerijate kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõdukaid või tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on soovitatav kasutada päriliku angioödeemi hoo raviks ühte 900 mg annust (3 x 300 mg tabletti) (vt lõik 4.5).
Lapsed
Ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Ekterly on mõeldud suukaudseks kasutamiseks.
Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Larüngeaalsed hood
Pärast larüngeaalsete hoogude ravi peavad patsiendid kohe arsti poole pöörduma. Kui larüngeaalse hoo sümptomid pärast ravi süvenevad, peavad patsiendid saama ravi sobivas raviasutuses.
Normaalne C1-esteraasi inhibiitor (nC1-INH)
Ekterly kasutamise kohta päriliku angioödeemi korral nC1-INH-ga patsientidel andmed puuduvad.
Mõned nC1-INH-ga päriliku angioödeemi alaliigid ei pruugi plasma kallikreiini aktiveerumise alternatiivsete radade tõttu ravile alluda. Soovitatav on teha võimaluse korral kehtivate päriliku angioödeemi ravijuhendite kohaselt geenitest ja ravi lõpetada, kui kliinilist ravivastust ei täheldata (vt lõigud 4.2 ja 5.1). QT-intervalli pikenemine
Kliinilises uuringus südame parameetrite hindamiseks tervetel uuringus osalejatel tuvastati sebetralstaadi kasutamisel QT-intervalli pikenemise risk, kuid ainult suurtel kontsentratsioonidel, mida soovitatava annuse korral eeldatavalt ei saavutata. Andmed puuduvad sebetralstaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel on sellest sõltumatud QT-intervalli pikenemise riskifaktorid, nagu teadaolev olemasolev (omandatud või kaasasündinud) QT-intervalli pikenemine, elektrolüütide tasakaalu häired, maksakahjustus, sebetralstaadi metabolismiga koostoimeid omavate ravimite samaaegne kasutamine või muude teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine. Nendel patsientidel tuleb olla ettevaatlik QT-intervalli pikenemise riski suhtes , eriti patsienidel, kellel on mitu riskifaktorit (vt lõik 5.1).
Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite toime sebetralstaadile
Sebetralstaat on CYP3A4 substraat Itrakonasool kui tugev CYP3A4 inhibiitor suurendas sebetralstaadi C -i 135% ja AUC-d 420%. Mõõdukas CYP3A4 inhibiitor verapamiil suurendas sebetralstaadi C -i 76% ja AUC-d 102%. Samaaegsel manustamisel nõrga CYP3A4 inhibiitori tsimetidiiniga sebetralstaadi kontsentratsioon ei muutunud. CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tugev CYP3A4 indutseerija fenütoiin vähendas sebetralstaadi C -i 66% ja AUC-d 83%. Mõõdukas CYP3A4 indutseerija efavirens vähendas sebetralstaadi C -i 63% ja AUC-d 79%. Samaaegsel manustamisel nõrga CYP3A4 indutseerija modafiniiliga sebetralstaadi kontsentratsioon kliiniliselt oluliselt ei muutunud. Nõrkade CYP3A4 indutseerijate kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tugevaid või mõõdukaid CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin, efavirens, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) kasutavatel patsientidel on soovitatav kasutada päriliku angioödeemi hoo raviks 900 mg annust (3 x 300 mg tabletti). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kes kasutavad tugevat CYP3A4 inhibiitorit (nt erütromütsiin, klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir), on soovitatav kasutada päriliku angioödeemi hoo raviks ühte 300 mg annust. Maohapet vähendavad ained Spetsiaalset in vivo ravimite koostoime uuringut maohapet vähendavate ainetega ei tehtud. Seega ei ole maohapet vähendavate ainete toime sebetralstaadi farmakokineetikale teada. Ekterly manustamisel koos mao pH-taset mõjutavate ainetega, nagu antatsiidid, prootonpumba inhibiitorid ja histamiin 2 retseptori antagonistid, tuleb olla ettevaatlik.
Sebetralstaadi toimed teistele ravimitele
Kliinilisi ravimite koostoime uuringuid sebetralstaadi toime kohta teistele ravimitele ei ole tehtud.
In vitro andmed näitavad, et sebetralstaat võib pärssida CYP2C9, UGT1A4 ja UGT1A9 ning transportereid OCT2, OATP1B3, MATE1 ja MATE2-K. Nende leidude kliiniline tähtsus on praegu teadmata. Sebetralstaadi samaaegset manustamist nende ensüümide substraatide ja transporteritega, millel on kitsas terapeutiline indeks (nt varfariin, mükofenoolhape, tsüklosporiin, takroliimus), tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui see on kliiniliselt õigustatud, arvestades nende samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetilise ekspositsiooni suurenemise ja seega toksilisuse riski. Kui koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav võimaluse korral hoolikas kliiniline jälgimine.
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Ekterlyga ja 24 tunni jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Ekterly kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Ekterlyt võib kasutada raseduse ajal ainult sel juhul, kui potentsiaalne risk lootele on põhjendatav sellest saadava potentsiaalse kasuga (nt potentsiaalselt eluohtlike larüngeaalsete hoogude raviks).
Imetamine
Ei ole teada, kas sebetralstaat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et sebetralstaat ja/või selle metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).
Riski imikutele ei saa välistada.
Ravi katkestamine / mitte alustamine Ekterlyga või rinnaga toitmise katkestamine 24 tunniks pärast Ekterly võtmist tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Ekterly toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsetes toimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ekterly mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Ekterly kasutamise järgselt on teatatud pearinglusest. See sümptom võib ilmneda ka päriliku angioödeemi hoo tagajärjel. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei juhiks pearingluse korral autot ega käsitseks masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Ekterlyt on manustatud kokku 411 tervele uuringus osalejale ja 239 päriliku angioödeemiga patsiendile. Ravimi registreerimiseks läbi viidud kliinilistes uuringutes raviti Ekterlyga 1945 päriliku angioödeemi hoogu.
Kõige sagedam kõrvaltoime Ekterlyga ravitud päriliku angioödeemiga patsientidel on peavalu (mida esines 9,2%-l patsientidest). Kõrvaltoimena esinenud peavalu juhtumid olid üldjuhul kerge kuni mõõduka raskusastmega ja mittetõsised ning leevenesid edasise sekkumiseta.
Kõrvaltoimete tabel
Kõigi tabelis loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:
Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000).
Tabel 1. Kõrvaltoimete kokkuvõte organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Närvisüsteemi häire Peavalu Sage Seedetrakti haigusseisundid Oksendamine Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Seljavalu Sage Vaskulaarsed häired Kuumahoog Sage * Hõlmab kõhuvalu ja ülakõhuvalu juhtumeid.
Lapsed
32 noorukist patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat raviti sebetralstaadiga kokku 390 päriliku angioödeemi hoogu. Ohutusprofiil sarnanes täiskasvanutel täheldatud profiiliga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtumitest teatatud. Võimalike üleannustamise nähtude ja sümptomite kohta andmed puuduvad. Sümptomite tekkimisel on soovitatav kasutada sümptomaatilist ravi. Antidooti ei ole saadaval.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi raviks kasutatavad ained, ATC-kood: B06AC08.
Toimemehhanism
Sebetralstaat on plasma kallikreiini (PKa) konkureeriv, pöörduv inhibiitor. PKa inhibeerimisega blokeerib sebetralstaat suure molekulmassiga kininogeeni (HK) lõhustumist ja selle tulemusena bradükiniini (BK) tekkimist, peatades sellega päriliku angioödeemi hoo progresseerumise, millega seondub veresoonte suurem läbilaskvus ja turse moodustumine. Sebetralstaat supresseerib ka kallikreiini-kiniini süsteemi (KKS) positiivse tagasiside mehhanismi aktiveerumist, vähendades sellega XIIa-faktori (FXIIa) ja täiendava PKa produktsiooni.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Uuring KONFIDENT
Ekterly efektiivsust päriliku angioödeemi hoogude ravis täiskasvanutel ja vähemalt 12-aastastel noorukitel uuriti randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, kolmepoolse ülesehitusega ristuvuuringus KONFIDENT.
Kokku 110 patsiendil raviti 264 hoogu. Patsientide mediaanvanus oli 39,5 aastat ja jäi vahemikku 13 kuni 74 aastat. See hõlmas nimelt 13 [11,8%] noorukit ja ainult 4 [3,6%] eakat patsienti. Uuringus osalesid 1. tüüpi päriliku angioödeemiga (101 patsienti [91,8%]) ja 2. tüüpi päriliku angioödeemiga (9 patsienti [8,2%]) patsiendid. Patsiendid kaasati uuringusse kas tavapärase vajaduspõhise ravi (86 [78,2%]) või pikaajalise profülaktilise ravi (24 [21,8%]) saajana. Ravitud hoogude algnäitajate hulka kuulusid kõik hoogude raskusastmed (113 [42,8%] kerget, 102 [38,6%] mõõdukat, 38 [14,4%] rasket ja 7 [2,7%] väga rasket) ning kõik anatoomilised asukohad (142 [53,8%] nahaalused, 120 [45,5%] limaskestal (millest 8 [3%] olid kõri piirkonnas)).
Mediaanaeg ravini (IQR) oli 41 (6 kuni 140) minutit.
264 ravitud hoost 87 raviti 300 mg sebetralstaadiga, 93 raviti 600 mg sebetralstaadiga ja 84 raviti platseeboga. Pärast iga hoo ravi, vähemalt 3 tunni möödudes, võis patsient võtta vajaduse korral olenevalt oma sümptomitest veel täiendava annuse.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli aeg sümptomite leevenemise alguseni, mida määratleti vähemalt „veidi parema“ enesetundeni (kahes ajapunktis järjest) 12 tunni jooksul alates sebetralstaadi esmakordsest manustamisest, mida hinnati patsiendi teatatud üldmuljega muutusest (Patient Reported Global Impression of Change, PGI-C). PGI-C järgi pidid patsiendid hindama oma hoo sümptomeid 7 punkti skaalal („palju halvem“ kuni „palju parem“). Esmase tulemusnäitaja saavutamiseks pidi patsient andma 12 tunni jooksul PGI-C positiivse ja püsiva vastuse vähemalt „veidi parem“ kahes ajapunktis järjest.
300 mg sebetralstaadi (Bonferroni meetodil kohandatud p < 0,0001) ja 600 mg sebetralstaadi (Bonferroni meetodil kohandatud p < 0,0013) kasutamisel saavutati platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt lühem aeg sümptomite leevenemise alguseni (joonis 1).
Joonis 1. Uuring KONFIDENT – 12 tunni jooksul annustamisest sümptomite leevenemise alguseni kulunud aja Kaplani-Meieri diagramm
Teise annuse võtsid 12 tunni jooksul vastavalt 29,9% ja 37,6% 300 mg sebetralstaati ja 600 mg sebetralstaati võtnud patsientidest, mis oli vähem kui platseebo korral, 48,8%. Esmase tulemusnäitaja saavutas ilma teistkordse manustamiseta või enne teistkordset manustamist vastavalt 93,9% ja 95,8% 300 mg sebetralstaati või 600 mg sebetralstaati võtnud patsientidest.
Esimene põhiline teisene tulemusnäitaja oli aeg sümptomite raskuse esmakordse vähenemiseni ravieelselt tasemelt (kahes ajapunktis järjest) 12 tunni jooksul alates sebetralstaadi esmakordsest manustamisest, mida hinnati patsiendi üldmuljega raskusest (Patient Global Impression of Severity, PGI-S). PGI-S-i järgi pidid patsiendid hindama oma hoo sümptomeid viie punkti skaalal („ei olnud“ kuni „väga raske“). Esimese põhilise teisese tulemusnäitaja saavutamiseks pidi patsient teatama 12 tunni jooksul positiivsest ja püsivast vähenemisest PGI-S-i vähemalt ühe astme võrra vähemalt ühes ajapunktis. 300 mg sebetralstaadi (Bonferroni meetodil kohandatud p < 0,0036) ja 600 mg sebetralstaadi (Bonferroni meetodil kohandatud p < 0,0032) kasutamisel saavutati platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt lühem aeg raskusastme vähenemiseni (joonis 2).
Joonis 2. Uuring KONFIDENT – 12 tunni jooksul annustamisest raskusastme vähenemiseni kulunud aja Kaplani-Meieri diagramm
Teine põhiline teisene tulemusnäitaja oli aeg hoo täieliku leevenemiseni, mida määratleti PGI-S-i põhjal 24 tunni jooksul annustamisest. Teise põhilise teisese tulemusnäitaja saavutamiseks pidi patsient teatama 24 tunni jooksul PGI-S-i põhjal „ei olnud“.
300 mg sebetralstaadi (Bonferroni meetodil kohandatud p < 0,0022) ja 600 mg sebetralstaadi (Bonferroni meetodil kohandatud p < 0,0001) kasutamisel saavutati platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt lühem aeg hoo täieliku leevenemiseni (joonis 3).
Joonis 3. Uuring KONFIDENT – 24 tunni jooksul annustamisest hoo täieliku leevenemiseni kulunud aja Kaplani-Meieri diagramm
Esmase ja põhiliste teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate suhtes saavutatud tulemused olid uuringus KONFIDENT kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas ainult vajadusepõhise ravi, pikaajalise profülaktilise ravi kasutamise asukoha järgi hindamisel kooskõlas tulemustega üldises populatsioonis.
Uuring KONFIDENT-S
Avatud uuringus KONFIDENT-S ravisid patsiendid kuni 2 aasta jooksul 600 mg sebetralstaadiga paljusid hooge. Kokku 134 patsiendil (sealhulgas 23 noorukil) raviti 1706 hoogu. Ravitud hoogude mediaanarv patsientide lõikes oli 8, vahemikus 1...61 hoogu. Ravitud hoogude mediaanarv oli vahemikus 0 kuni 2 hoogu kuus. Mediaanaeg hoo algusest ravini oli 10 minutit.Noorukitest patsientidel oli mediaanaeg hoo algusest ravini 4 minutit. Tulemused efektiivsuse osas olid kooskõlas uuringu KONFIDENT tulemustega. Efektiivsus püsis korduva raviga.
Päriliku angioödeemi larüngeaalsed hood
Kliinilistes uuringutes raviti kokku 36 päriliku angioödeemi hoogu. Uuringus KONFIDENT raviti 4 päriliku angioödeemi larüngeaalset hoogu (kaks 300 mg sebetralstaadiga, kaks 600 mg sebetralstaadiga). Avatud uuringus KONFIDENT-S raviti 600 mg sebetralstaadiga 32 larüngeaalset hoogu. Tulemused aja suhtes sümptomite leevenemise alguseni olid sarnased mittelarüngeaalsete hoogudega patsientide tulemustega. Ekterly tablettide neelamisraskuse juhtumeid ei esinenud.
Normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga populatsioon
Ekterly kasutamise kohta päriliku angioödeemi korral nC1-INH-ga patsientidel andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Südame elektrofüsioloogia
Südame elektrofüsioloogia hindamisele pühendatud kliinilises uuringus tuvastati sebetralstaadi potentsiaal QT-intervalli pikendada, kuid ainult suurte kontsentratsioonide korral, mida soovitatava annusega eeldatavasti ei saavutata. Suurim keskmine QTc-intervalli pikenemine pärast Ekterly manustamist tervetele uuringus osalejatele (maksimaalsest soovitatavast annusest 5 korda suurema annusega) oli 10,4 ms (usaldusvahemiku ülempiir = 15,3 ms). QTc-intervalli pikenemine sõltus kontsentratsioonist (vt lõik 4.4). Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ekterlyga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta päriliku angioödeemi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Sebetralstaat imendus pärast 300 mg annuse manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutati ligikaudu 1 tunni pärast.
Toidu mõju
Toidu mõju hindamisel sebetralstaadi AUC-s pärast 600 mg annuse manustamist koos suure rasvasisaldusega söögikorraga erinevust ei täheldatud. C vähenes ligikaudu 29% ja mediaanne T pikenes 2 tunni võrra. Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse uuringutes manustati Ekterlyt toidust olenemata ja seda võib võtta koos toiduga või ilma. Jaotumine
Ravim seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 77%. Pärast radiomärgistusega sebetralstaadi 600 mg annuse manustamist oli radioaktiivsuse jagunemine vere ja plasma vahel ligikaudu 0,65. Näiva jaotumisruumala (Vz/F) geomeetriline keskmine oli pärast 300 mg annust 208 l.
Eritumine
Sebetralstaadi eritumise poolväärtusaja geomeetriline keskmine pärast 300 mg annust oli 3,7 tundi. Näiva kliirensi (CL/F) geomeetriline keskmine oli 38,5 l/h.
Metabolism Sebetralstaati metaboliseerib in vitro peamiselt CYP3A4. Sebetralstaat on in vitro P-glükoproteiini ja BCRP substraat. Pärast radiomärgistusega sebetralstaadi 600 mg annuse manustamist moodustas sebetralstaat 64,1% kogu plasma radioaktiivsuse AUC -st ja 11 metaboliiti moodustasid igaüks 0,39% kuni 7,1% kogu radioaktiivsuse AUC -st. Kõige valdavam metaboliit plasmas ei ole farmakoloogiliselt aktiivne. Sebetralstaat on in vitro CYP-ide 3A4 ja 2C9 ja transporterite OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitor. Sebetralstaat on in vitro CYP3A4 indutseerija. Võttes arvesse selle aeg-ajalt kasutamist ning selle kiiret imendumist ja eritumist, ei loeta CYP3A4 indutseerimise riski kliiniliselt oluliseks. Eritumisteed Pärast radiomärgistusega sebetralstaadi 600 mg annuse manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele eritus ligikaudu 32% radioaktiivsusest uriiniga ja 63% väljaheitega. Uriiniga ja väljaheitega väljus vastavalt ligikaudu 8,7% ja 12,5% annusest sebetralstaadina muutumatul kujul. Sebetralstaat eritub põhiliselt väljaheitega maksa ainevahetuse kaudu.
Lineaarsus/mittelineaarsus Annusevahemikus 5 mg kuni 600 mg oli sebetralstaadi C annusega proportsionaalne; AUC oli annusega rohkem kui proportsionaalne, tõenäoliselt pikema lõpliku eritumisfaasi tõttu suuremate annuste korral. Erirühmad
Maksakahjustus 600 mg sebetralstaadi farmakokineetikat uuriti kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass A või B) patsientidel. Kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes C 7% ja AUC 16% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes C 63% ja AUC 100%. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kes kasutavad tugevat max CYP3A4 inhibiitorit, on soovitatav kasutada päriliku angioödeemi hoo raviks ühte 300 mg annust (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Neerukahjustus Sebetralstaat ei eritu peamiselt neerude kaudu ning seda ei manustata pikaajalise ravina. Neerukahjustusega patsientidel ei ole sebetralstaadi farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).
Eakad Uuringus KONFIDENT ei osalenud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks, kas nende ravivastus erineb ravivastusest noorematel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.2).
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Kontsentratsioonist sõltuv plasma kallikreiini inhibeerimine, mida mõõdeti spetsiifilise ensüümi aktiivsuse vähenemisega ravieelsega võrreldes, toimus tõestatult kiiresti, plasma kallikreiini peaaegu täielik (≥ 95%) supressioon saavutati päriliku angioödeemiga patsientidel juba 15 minuti möödumisel 300 mg Ekterly annustamisest.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Sebetralstaadi kartsinogeensust hinnati 26-nädalases uuringus rasH2-Tg transgeensetel hiirtel ja 104-nädalases uuringus rottidel. Kummalgi liigil ühelgi annusetasemel pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus ei suurenenud ja tõendeid kartsinogeensuse kohta ei olnud. Suurimate annuste korral (seondumata plasma AUC põhjal) olid kontsentratsioonid isastel ja emastel hiirtel vastavalt 0,2- ja 0,4- korda kõrgemad kui maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral (maximum recommended human dose, MRHD) ja rottidel 5,7-korda kõrgemad kui maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral. Fertiilsuse uuringus rottidel toimeid paaritumisele ega fertiilsusele ühelgi annusetasemel ei esinenud, kuid suure annuse tasemel 600 mg/kg ööpäevas (7,7-kordne kontsentratsioon inimesel maksimaalse soovitatava annusega inimesel seondumata AUC tasemete põhjal) täheldati implantatsioonieelsete kadude suurenemist. Rottidel ja küülikutel tehti embrüo-loote arengu uuringud. Rottidel läbisid sebetralstaat ja/või selle metaboliidid platsenta; väärarenguid (suulaelõhe, vatsakeste vaheseina defekt) ja embrüo-loote suremust esines annusega 600 mg/kg ööpäevas (12-kordne kontsentratsioon inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annusega seondumata AUC tasemete põhjal); täheldatud kõrvaltoimeteta tase embrüo-loote arengule oli 300 mg/kg ööpäevas (3,0-kordne kontsentratsioon inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annusega seondumata AUC tasemete põhjal). Küülikutel ei täheldatud väärarenguid ega embrüo-loote suremust annustel kuni 300 mg/kg ööpäevas (6,8-kordne kontsentratsioon inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annusega seondumata AUC tasemete
põhjal); PKa inhibeerimisega seotud potentsiaalseid toimeid arengule ei pruugitud küülikutel täielikult tuvastada sebetralstaadi farmakoloogilise aktiivsuse liikidevaheliste erinevuste tõttu. Rottidel ei täheldatud pre- ja postnataalse arengu uuringus annustel kuni 450 mg/kg ööpäevas kõrvaltoimeid arengule. Sebetralstaadi ühekordse radiomärgistusega annuse manustamisel lakteerivatele rottidele olid kogu radioaktiivsuse kontsentratsioonid piimas ja plasmas sarnased ning maksimaalset kontsentratsiooni täheldati manustamisest 1 tunni möödumisel. 24 tunni möödumisel annustamisest olid radioaktiivsuse keskmised tasemed piimas ja plasmas tausttasemete lähedased.
Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et sebetralstaat võib potentsiaalselt akumuleeruda ning võib mõningates veekeskkonna setete süsteemides püsida.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
mikrokristalliline tselluloos (E460) naatriumkroskarmelloos (E468) povidoon K30 (E1201) magneesiumstearaat (E470b)
Õhuke polümeerikate
makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) talk (E553b) titaandioksiid (E171) glütseroolmonokaprülokapraat (I tüüpi) (E471) polüvinüülalkohol (E1203) kollane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172) maltodekstriin (E1400) guaaraoa galaktomannaan (E412) hüpromelloos (E464) triglütseriidid, keskmise ahelaga
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
oPA/Al/PVC blistrid alumiiniumkattega (blistris 1 õhukese polümeerikattega tablett).
Õhukese polümeerikattega tabletid on pakitud blistrisse, mis on lastekindlas papist voldikpakendis. Voldikpakendid on pappkarbis.
Pakendi suurus: 4 või 6 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
KalVista Pharmaceuticals (Ireland) Ltd. Magennis Place, Block C, Dublin 2, D02 FK76, Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/1975/001 EU/1/25/1975/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2025
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Ühendkuningriik
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ekterly 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid sebetralstaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg sebetralstaati.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
4 õhukese polümeerikattega tabletti 6 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
KalVista Pharmaceuticals (Ireland) Ltd. Magennis Place, Block C, Dublin 2, D02 FK76, Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/1975/001 4 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/25/1975/002 6 õhukese polümeerikattega tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
1. Suruge poolringist läbi. 2. Pöörake ümber ja tõmmake kate ära. 3. Suruge tablett läbi fooliumi.
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Ekterly
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
LASTEKINDEL VOLDIKPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ekterly 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid sebetralstaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg sebetralstaati.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
1 õhukese polümeerikattega tablett
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
KalVista Pharmaceuticals [logo]
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/1975/001 4 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/25/1975/002 6 õhukese polümeerikattega tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
1. Suruge poolringist läbi. 2. Pöörake ümber ja tõmmake kate ära. 3. Suruge tablett läbi fooliumi.
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
[Tekst Braille' kirjas on välispakendil]
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
Ei kohaldata.
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ekterly 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid sebetralstaat
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
KalVista Pharmaceuticals [logo]