RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eleber 60 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab 40 mg kabasitakseeli. Üks viaal 1,5 ml (nominaalmaht) kontsentraadiga sisaldab 60 mg kabasitakseeli. Pärast esmast lahjendamist kogu lahustiga sisaldab lahuse iga ml 10 mg kabasitakseeli.

Märkus: kabasitakseeli 60 mg/1,5 ml kontsentraadi viaal (täitemaht: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml) ja lahusti viaal (täitemaht: 5,67 ml) sisaldavad ületäidet, et kompenseerida vedelikukadu valmistamisel. See ületäide tagab, et pärast lahjendamist kaasasoleva lahusti viaali KOGU sisuga sisaldab lahus kabasitakseeli 10 mg/ml.

INN. Cabazitaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kontsentraadi viaal sisaldab 1560 mg Polysorbaat 80 (E 433). Üks lahusti viaal sisaldab 542,4 mg 100% etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusiooonilahuse kontsentraat ja lahusti (steriilne kontsentraat). Kontsentraat on selge värvitu kuni kahvatukollane viskoosne lahus. Lahusti on selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eleber kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Eleberi kasutamine on lubatud tsütotoksiliste ainete manustamisele spetsialiseerunud üksustes ja seda tuleb manustada ainult vähivastase keemiaravi kasutamise kogemusega arsti järelevalve all. Käepärast peavad olema võimalused ja vahendid raskete ülitundlikkusreaktsioonide, nagu hüpotensiooni ja bronhospasmi ravimiseks (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon Ülitundlikkusreaktsioonide riski ja raskuse vähendamiseks tuleb vähemalt 30 minutit enne iga Eleberi manustamist kasutada soovitatavat premedikatsiooni skeemi, kuhu kuuluvad järgmised intravenoossed ravimpreparaadid:

• antihistamiin (dekskloorfeniramiin 5 mg või difenhüdramiin 25 mg või samaväärne);
• kortikosteroid (deksametasoon 8 mg või samaväärne);
• H -retseptori antagonist (vt lõik 4.4.).

Soovitatav on antiemeetiline profülaktika, mida võib manustada vajaduse järgi suu kaudu või intravenoosselt.

Tüsistuste, näiteks neerupuudulikkuse ennetamiseks peab kogu ravi vältel olema tagatud patsiendi piisav hüdratsioon.

Annustamine Eleberi soovitatav annus on 25 mg/m2, manustatuna ühetunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel kombinatsioonis 10 mg prednisooni või prednisolooniga, mida manustatakse kogu ravi vältel iga päev suu kaudu.

Annuse kohandamine Annust peab muutma, kui patsiendil tekivad järgnevad kõrvaltoimed (raskusastmed vastavad kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele, Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]).

Tabel 1. Kõrvaltoimete tõttu soovitatav annuse muutmine kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel

Kõrvaltoimed Annuse muutmine

Pikaajaline (üle 1 nädala) ≥ 3. astme Lükata ravi edasi, kuni neutrofiilide arv on neutropeenia vaatamata asjakohasele ravile, > 1500 rakku/mm3, seejärel vähendada kabasitakseeli sh G-CSF annust 25 mg/m2 annuseni 20 mg/m2. Febriilne neutropeenia või neutropeeniline Lükata ravi edasi kuni paranemiseni või infektsioon taandumiseni ja kuni neutrofiilide arv on > 1500 ≥ 3. astme kõhulahtisus või püsiv Lükata ravi edasi kuni paranemiseni või taandumiseni, kõhulahtisus vaatamata asjakohasele ravile, seejärel vähendada kabasitakseeli annust 25 mg/m2 sh vedeliku ja elektrolüütide asendamine annuseni 20 mg/m2. ≥ 2. astme perifeerne neuropaatia Lükata ravi edasi kuni paranemiseni, seejärel

Kui patsiendil püsib mis tahes nimetatud kõrvaltoime annusega 20 mg/m2, võib kaaluda annuse vähendamist kuni 15 mg/m2 või Eleberiga ravi katkestamist. Andmed patsientide kohta, keda on ravitud väiksema annusega kui 20 mg/m2, on piiratud.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normivahemiku ülempiiri (Upper Limit of Normal, ULN) või aspartaat aminotransferaas (ASAT) > 1,5 x ULN) patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada vähendatud annuses, 20 mg/m2. Kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada ettevaatlikult ja hoolikalt ohutust jälgides.

Mõõduka maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 3,0 x ULN) patsientidel oli maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose, MTD) 15 mg/m2. Kui kavandatakse mõõduka maksakahjustusega patsiendi ravi, ei tohi kabasitakseeli annus ületada 15 mg/m2. Kuid efektiivsusandmed selle annuse kohta on piiratud.

Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 x ULN) patsientidele ei tohi kabasitakseeli manustada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt. Hemodialüüsi mittevajavatel neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neeruhaiguse lõppjärgus (kreatiniini kliirens (CL < 15 ml/min/1,73 m2) patsiente tuleb nende seisundit ja olemasolevate andmete piiratust CR arvestades ravida ettevaatusega ning neid ravi ajal hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eakad Erisoovitusi kabasitakseeli annuse kohandamiseks eakatel patsientidel ei ole (vt ka lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Samaaegne ravimpreparaatide kasutamine Tuleb vältida samaaegsete ravimpreparaatide kasutamist, mis on CYP3A tugevad indutseerijad või tugevad inhibiitorid. Kui patsient siiski vajab tugeva CYP3A inhibiitori koosmanustamist, tuleb kaaluda kabasitakseeli annuse vähendamist 25% võrra (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed Puudub kabasitakseeli asjakohane kasutus lastel. Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Eleber on intravenoosseks manustamiseks. Ravimpreparaadi manustamiseks ettevalmistamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6. Polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikonteinereid ja polüuretaanist infusioonisüsteeme ei tohi kasutada. Kabasitakseeli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus kabasitakseeli, teiste taksaanide, polüsorbaat 80 või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Neutrofiilide arv alla 1500/mm3.
• Raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 3 x ULN).
• Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Enne kabasitakseeli infusiooni alustamist peavad kõik patsiendid saama premedikatsiooni (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast kabasitakseeli infusiooni alustamist, seetõttu peavad olema käepärast vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks. Võivad tekkida rasked reaktsioonid, sealhulgas generaliseerunud lööve/erüteem, hüpotensioon ja bronhospasm. Raske ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb kabasitakseeli manustamine kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi. Ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendil peab ravi Eleberiga lõpetama (vt lõik 4.3).

Luuüdi supressioon Võib tekkida luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia või pantsütopeeniana (vt allpool lõik 4.4, „Neutropeenia risk“ ja „Aneemia“).

Neutropeenia risk Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele võidakse neutropeenia riski või selle tüsistuste (febriilne neutropeenia, pikaajaline neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) vähendamiseks Ameerika

Kliinilise Onkoloogia Ühingu (American Society of Clinical Oncology, ASCO) ravijuhendite ja/või raviasutuses kehtivate juhendite järgi manustada profülaktikaks G-CSF-i.

Esmast profülaktikat G-CSF-iga peab kaaluma patsientidel, kellel on kliinilised suure riski tunnused (vanus > 65 aastat, halb üldseisund, eelnevad febriilse neutropeenia episoodid, ulatuslik varasem kiiritusravi, halb toitumus või muud rasked kaasuvad haigused), mis loovad soodumuse sagedamate pikaajalise neutropeenia tüsistuste tekkeks. On tõestatud, et G-CSF-i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet.

Neutropeenia on kabasitakseeli kõige sagedam kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Esimese ravitsükli jooksul iga nädal ja edaspidi enne iga ravitsüklit on kindlasti vaja kontrollida verepilti ja teha

vererakkude diferentsiaalloendus, et vajaduse korral annust kohandada. Juhul kui tekib febriilne neutropeenia või asjakohasele ravile vaatamata pikaajaline neutropeenia, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Patsiendi ravi võib uuesti alustada alles siis, kui neutrofiilide arv taastub väärtuseni ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.3).

Seedetrakti häired Sellised sümptomid, nagu kõhuvalu ja kõhupiirkonna valulikkus, palavik, püsiv kõhukinnisus, kõhulahtisus (koos neutropeeniaga või ilma), võivad olla seedetrakti raske toksilisuse varajased avaldumisvormid ning neid tuleb kiiresti hinnata ja ravida. Vajalikuks võib osutuda kabasitakseeliga ravi edasilükkamine või katkestamine. Iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse ja dehüdratsiooni risk Kui patsiendil tekib pärast kabasitakseeli manustamist kõhulahtisus, võib selle raviks kasutada tavapäraseid kõhulahtisusevastaseid ravimpreparaate. Patsientide rehüdreerimiseks tuleb rakendada asjakohaseid võtteid. Kõhulahtisus võib tekkida sagedamini patsientidel, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi kõhu-vaagnapiirkonda. Dehüdreerumist esineb sagedamini 65-aastastel või vanematel patsientidel. Patsientide rehüdreerimiseks ning seerumi elektrolüütide, eelkõige kaaliumisisalduse jälgimiseks ja korrigeerimiseks tuleb rakendada asjakohaseid meetmeid. ≥ 3. astme kõhulahtisuse korral võib osutuda vajalikuks ravi edasilükkamine või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Kui patsiendil tekib pärast kabasitakseeli manustamist iiveldus või ta hakkab oksendama, võib nende raviks kasutada tavapäraseid antiemeetilisi ravimpreparaate.

Seedetraktiga seotud raskete kõrvaltoimete risk Kabasitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest, koliidist, sealhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik patsientide ravimisel, kellel on suurim risk seedetrakti tüsistuste tekkeks: neutropeeniaga patsiendid; eakad; samaaegne MSPVA-de, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite või antikoagulantide kasutamine; anamneesis vaagnapiirkonna kiiritusravi või seedetrakti haigus, näiteks haavand ja seedetrakti verejooks.

Perifeerne neuropaatia Kabasitakseeli saavatel patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia, perifeerse sensoorse neuropaatia (nt paresteesia, düsesteesia) ja perifeerse motoorse neuropaatia juhte. Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele tuleb öelda, et nad neuropaatia sümptomite (nt valu, põletustunne, kirvendus, tuimus või nõrkus) tekkimisel neist enne raviga jätkamist arstile teataksid. Enne iga ravi peavad arstid hindama neuropaatia olemasolu või süvenemist. Ravi tuleb edasi lükata kuni sümptomite paranemiseni. Püsiva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatia korral tuleb kabasitakseeli annust vähendada annuselt 25 mg/m2 annuseni 20 mg/m2 (vt lõik 4.2).

Aneemia Kabasitakseeli saavatel patsientidel on täheldatud aneemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi kabasitakseeliga ning kui patsiendil ilmnevad aneemia või verekaotuse nähud või sümptomid, peab kontrollima hemoglobiini ja hematokritti. Patsientidega, kelle hemoglobiin on < 10 g/dl, peab olema ettevaatlik ja rakendama kliiniliselt näidustatud asjakohaseid meetmeid.

Neerupuudulikkuse risk Sepsise, kõhulahtisusest ja oksendamisest tingitud raske dehüdratsiooni ning obstruktiivse uropaatiaga seoses on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Täheldatud on neerupuudulikkust, sealhulgas surmaga lõppenud juhte. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb põhjuse kindlakstegemiseks rakendada asjakohaseid meetmeid ja patsienti intensiivselt ravida. Kogu ravi vältel kabasitakseeliga tuleb tagada piisav hüdratsioon. Patsientidele tuleb öelda, et nad ööpäevase uriinikoguse olulisest muutumisest kohe teataksid. Seerumi kreatiniinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi algust, koos iga vererakkude diferentsiaalloendusega ja alati, kui patsient teatab uriinihulga muutumisest. Juhul kui neerufunktsioon halveneb CTCAE 4.0 järgi neerupuudulikkuse ≥ 3. astmeni, tuleb ravi kabasitakseeliga katkestada.

Hingamisteede häired Teatatud on interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist ja interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Patsiente, kellel tekivad pulmonaalsed sümptomid või süvenevad olemasolevad sümptomid, peab hoolikalt jälgima, viivitamata uurima ja asjakohaselt ravima. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi kabasitakseeliga katkestada. Varane toetavate ravimeetmete kasutuselevõtt võib aidata seisundit leevendada. Kabasitakseeliga ravi taasalustamise kasu peab hoolikalt hindama.

Südame rütmihäirete risk Teatatud on südame rütmihäiretest, kõige sagedamini tahhükardiast ja kodade virvendusest (vt lõik 4.8).

Eakad Eakatel (≥ 65 aasta vanused) võib olla suurem tõenäosus teatud kõrvaltoimete, sealhulgas neutropeenia ja febriilse neutropeenia tekkeks (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid Ravi Eleberiga on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (üldbilirubiin > 3 x ULN) (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x ULN või ASAT > 1,5 x ULN) tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed Koosmanustamist CYP3A tugevate inhibiitoritega tuleb vältida, sest need võivad suurendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kui koosmanustamist CYP3A tugevate inhibiitoritega ei saa vältida, tuleb kaaluda hoolikat jälgimist toksilisuse suhtes ja kabasitakseeli annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Koosmanustamist CYP3A tugevate indutseerijatega tuleb vältida, sest need võivad vähendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kontratseptsioonimeetmed Mehed peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist (vt lõik 4.6).

Abiained Etanool Lahusti sisaldab 96% etanooli (13 mahu%) (alkoholi), st. kuni 542,4 mg viaali kohta, mis vastab 10 ml õllele või 4 ml veinile. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

Polüsorbaat 80 (E 433) Kontsentraat sisaldab 1560 mg polüsorbaat 80, mis vastab 1040 mg/ml. Polüsorbaadid võivad

põhjustada allergilisi reaktsioone. Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon / kardiaalne depressioon). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist. Polüsorbaadi potentsiaalset mõju QT-intervalli pikenemisele ja torsades de pointes'ile tuleb arvestada, kui seda kasutatakse koos QT/QTc-intervalli pikendavate ravimitega või patsientidel, kellel on kaasasündinud sündroom.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kabasitakseel metaboliseerub peamiselt (80...90% ulatuses) CYP3A vahendusel (vt lõik 5.2).

CYP3A inhibiitorid CYP3A tugeva inhibiitori ketokonasooli korduv manustamine (400 mg üks kord ööpäevas) vähendas kabasitakseeli kliirensit 20% võrra, mis vastab AUC suurenemisele 25% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) samaaegset manustamist vältida, sest see võib suurendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Koosmanustamine CYP3A mõõduka inhibiitori aprepitandiga kabasitakseeli kliirensit ei mõjutanud.

CYP3A indutseerijad CYP3A tugeva indutseerija rifampiini korduv manustamine (600 mg üks kord ööpäevas) suurendas kabasitakseeli kliirensit 21% võrra, mis vastab AUC vähenemisele 17% võrra.

Seetõttu tuleb CYP3A tugevate indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal) samaaegset manustamist vältida, sest see võib vähendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lisaks peavad patsiendid hoiduma liht-naistepuna kasutamisest.

OATP1B1 On tõestatud, et kabasitakseel pärsib in vitro orgaaniliste anioonide transportpolüpeptiidide OATP1B1 transportvalke. Koostoime risk OATP1B1 substraatidega (nt statiinid, valsartaan, repagliniid) on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu. OATP1B1 substraate on soovitatav manustada vähemalt 12 tundi enne infusiooni ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu.

Vaktsineerimised Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine keemiaravimite tõttu pärsitud immuunsusega patsientidele võib põhjustada raskeid või surmaga lõppevaid infektsioone. Kabasitakseeli saavate patsientide vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiiniga tuleb vältida. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid immuunvastus nendele vaktsiinidele võib olla nõrgem.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioonimeetmed Kabasitakseeli genotoksilisuse riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad mehed kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist.

Rasedus Kabasitakseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud emasloomale toksiliste annuste korral reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3) ja et kabasitakseel läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.3). Nagu teised tsütotoksilised ravimpreparaadid, võib ka kabasitakseel rasedale manustamisel loodet kahjustada.

Kabasitakseel ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetika andmed loomadel on näidanud, et kabasitakseel ja selle metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et kabasitakseel kahjustas isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemi, mõjutamata funktsionaalset fertiilsust (vt lõik 5.3). Arvestades taksaanide farmakoloogilist toimet, nende aneugeense mehhanismiga genotoksilist potentsiaali ning selle ravimiklassi mitme ühendi mõju fertiilsusele loomkatsetes, ei saa siiski välistada mõju meeste fertiilsusele.

Enne kabasitakseeliga ravi alustamist soovitatakse meestele sperma konserveerimise alast nõustamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabasitakseel mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib põhjustada väsimust ning pearinglust. Patsientidele tuleb öelda, et kui ravi ajal tekivad sellised kõrvaltoimed, ei tohi nad juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kabasitakseeli ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati 3 randomiseeritud avatud kontrollrühmaga uuringus (TROPIC, PROSELICA ja CARD) kokku 1092 patsiendil metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga, keda raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järels. Ravi kestuse mediaan kabasitakseeliga oli 6 kuni 7 tsüklit.

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimete esinemissagedused nende 3 uuringu koondandmete põhjal.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõikides raskusastmetes olid aneemia (99,0%), leukopeenia (93,0%), neutropeenia (87,9%), trombotsütopeenia (41,1%), kõhulahtisus (42,1%) väsimus (25,0%) ja asteenia (15,4%). Kõige sagedasemad ≥ 3. raskusastmega kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt 5% patsientidest, olid neutropeenia (73,1%), leukopeenia (59,5%), aneemia (12,0%), febriilne neutropeenia (8,0%) ja kõhulahtisus (4,7%).

Ravi kabasitakseeliga katkestati kõrvaltoimete tõttu sarnase sagedusega kõigis 3 uuringus (18,3% TROPIC, 19,5% PROSELICA ja 19,8% CARD). Kõige sagedasemad (> 1%) kõrvaltoimed, mille tõttu ravi kabasitakseeliga katkestati, olid hematuuria, väsimus ja neutropeenia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Raskusastmed on määratud CTCAE 4.0 järgi (≥ 3. aste = G ≥ 3). Esinemissagedus põhineb kõigil raskusastmetel ja on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed ja hematoloogilised kõrvalekalded, millest teatati kabasitakseeli ja prednisooni või prednisolooni kombinatsioonravi korral koondandmete analüüsis (n = 1092)

Organsüsteemi aste klass Kõrvaltoime Väga sage Sage Aeg-ajalt n (%) Infektsioonid ja Neutropeeniline 48 (4,4) 42 (3,8) infestatsioonid infektsioon/sepsis*

Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus 7 (0,6) 0 häired Ainevahetus- ja Dehüdratsioon 27 (2,5) 11 (1,0) toitumishäired Hüperglükeemia 11 (1,0) 7 (0,6) Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Kõrva ja labürindi Tinnitus 7 (0,6) 0 kahjustused Vertiigo 15 (1,4) 1 (< 0,1) Südame häired* Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, Düspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) rindkere ja Köha 79 (7,2) 0 mediastiinumi häired Orofarüngeaalne valu 26 (2,4) 1 (< 0,1)

Seedetrakti häired reflukshaigus

Naha ja nahaaluskoe Kuiv nahk 23 (2,1) 0 kahjustused Erüteem 8 (0,7) 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Hematuuria 205 (18,8) 33 (3,0) häired Pollakisuuria 26 (2,4) 2 (0,2) Reproduktiivse Vaagnavalu 20 (1,8) 5 (0,5) süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud a põhineb laboratoorsetel väärtustel. * vt detailne kirjeldus allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia ja sellega seotud kliinilised tüsistused On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet (vt lõigud 4.2 ja 4.4). ≥ 3. raskusastmega neutropeenia esinemissagedus laboratoorsete andmete põhjal varieerus 44,7%...76,7% sõltuvalt G-CSF manustamisest, olles madalaim G-CSF profülaktilisel manustamisel. Sarnaselt varieerus febriilse neutropeenia esinemissagedus 3,2%...8,6%. Neutropeenilistest tüsistustest (sh febriilne neutropeenia, neutropeeniline infektsioon/sepsis ja neutropeeniline koliit), mis mõnikord lõppesid surmaga, teatati 4,0% patsientidest, kes said esmast profülaktikat G-CSF’iga ja 12,8% patsientidest, kes ei saanud.

Südame häired ja arütmiad Koondandmete analüüsi põhjal teatati kardiaalsetest juhtudest 5,5% patsientidest, kellest 1,1% oli ≥ 3. raskusastme südame rütmihäire. Tahhükardiat esines kabasitakseeliga 1,0%, millest vähem kui 0,1% oli ≥ 3. raskusastmega. Kodade virvenduse esinemissagedus oli 1,3%. Südamepuudulikkusest teatati 2 patsiendil (0,2%), kellest üks suri. Fataalsest vatsakeste fibrillatsioonist teatati 1 patsiendil (0,3%) ning südameseiskusest 3 patsiendil (0,5%). Uuringuarsti arvates ei olnud ükski neist seotud.

Hematuuria Koondandmete analüüsis oli mis tahes raskusastmega hematuuria sagedus 18,8% annusega 25 mg/m2 (vt lõik 5.1). Peaaegu pooltel juhtudest leiti dokumenteeritud soodustavaid kaastegureid, nagu haiguse progresseerumine, instrumentaalsed protseduurid, infektsioon või ravi antikoagulantide/MSPVA/ atsetüülsalitsüülhappega.

Muud laboratoorsed kõrvalekalded Koondandmete analüüsis olid ≥ 3. raskusastme aneemia, ASAT, ALAT ja bilirubiinisisalduse suurenemise esinemissagedused vastavalt 12,0%, 1,3%, 1,0% ja 0,5%.

Seedetrakti häired Täheldatud on koliiti (sh enterokoliit ja neutropeeniline enterokoliit) ja gastriiti. Teatatud on ka seedetrakti verejooksu, seedetrakti perforatsiooni ja iileuse (soolesulgus) juhtudest (vt lõik 4.4).

Hingamisteede häired Teatatud on interstitsiaalse pneumoonia/pneumoniidi ja interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga ning mille sagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt on teatatud kiirituse järelreaktsioonina tekkivast tsüstiidist, sealhulgas hemorraagilisest tsüstiidist.

Lapsed

Vt lõik 4.2.

Muud patsientide erirühmad

Eakad 1092 patsiendi hulgas, keda eesnäärmevähi uuringutes raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2, olid 755 patsienti 65-aastased või vanemad, sh 238 patsienti vanuses üle 75 aasta. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed, millest teatati 65-aastastel või vanematel patsientidel ≥5% sagedamini kui noorematel patsientidel, olid väsimus (33,5% vs 23,7%), asteenia (23,7% vs 14,2%), kõhukinnisus (20,4% vs 14,2%) ja düspnoe (10,3% vs 5,6%). 65-aastastel või vanematel patsientidel oli samuti noorematest 5% sagedamini neutropeeniat (90,9% vs 81,2%) ja trombotsütopeeniat (48,8% vs 36,1%). ≥ 3. raskusastme neutropeeniast ja febriilsest neutropeeniast teatati suurima sageduserinevusega vanuserühmade vahel, vastavalt 14% ja 4% sagedamini ≥ 65-aastastel patsientidel võrreldes patsientidega, kes olid nooremad kui 65 aastat (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabasitakseelile ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise peamised oodatavad tüsistused on kõrvaltoimete ägenemine luuüdi supressiooni ja seedetrakti häiretena. Üleannustamise korral tuleb patsient paigutada spetsialiseeritud osakonda ja teda hoolikalt jälgida. Pärast üleannustamise avastamist tuleb patsiendile võimalikult kiiresti manustada raviks G-CSF-i. Rakendada tuleb muid asjakohaseid sümptomaatilisi ravivõtteid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD04

Toimemehhanism Kabasitakseel on kasvajavastane aine, mille toime häirib rakkudes mikrotubulaarset võrgustikku. Kabasitakseel seondub tubuliiniga ja soodustab tubuliinist mikrotuubulite moodustumist, pärssides samal ajal nende lagundamist. See stabiliseerib mikrotuubulid, mille tulemusel pärssuvad rakkude mitootilised ja interfaasi funktsioonid.

Farmakodünaamilised toimed Kabasitakseelil oli laia spektriga kasvajavastane toime inimese kaugelearenenud kasvajakoe siirikutesse hiirtel. Kabasitakseel toimib dotsetakseelitundlikele kasvajatele. Lisaks toimis kabasitakseel kasvajamudelitele, mis olid resistentsed keemiaravi, sealhulgas dotsetakseeli suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kabasitakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati randomiseeritud kontrollitud avatud rahvusvahelises mitmekeskuselises III faasi uuringus (uuring EFC6193) metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, keda oli varem ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS).

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus [(progression free survival, PFS), määratletuna ajana randomiseerimisest kuni kasvaja progresseerumiseni, prostataspetsiifilise

antigeeni (PSA) progresseerumiseni, valu progresseerumiseni või surmani mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, mis toimus esimesena]; kasvaja ravivastuse määr soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) alusel; PSA progresseerumine, määratletuna kui PSA väärtuse suurenemine ≥ 25% ravivastuse puudumisel või > 50% ravivastuse olemasolul; PSA ravivastus (PSA sisalduse vähenemine seerumis vähemalt 50%); valu progresseerumine (hinnatuna McGill-Melzacki küsimustiku valutugevuse skaala [present pain intensity, PPI] ja valuvaigisti skoori [analgesic score, AS]) alusel ning valu ravivastus (määratletuna kui vähenemine enam kui 2 punkti võrra võrreldes ravieelse PPI mediaanväärtusega kaasuva AS-i suurenemiseta või valuvaigistite kasutamise vähenemine ≥ 50% võrreldes ravieelse keskmise AS-i väärtusega kaasuva valu tugevnemiseta).

Kokku 755 patsienti randomiseeriti saama raviks kabasitakseeli 25 mg/m2 intravenoosselt iga kolme nädala järel koos suukaudse prednisooni või prednisolooniga 10 mg ööpäevas, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n = 378), või mitoksantrooni 12 mg/m2 intravenoosselt iga kolme nädala järel koos suukaudse prednisooni või prednisolooniga 10 mg ööpäevas, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n = 377).

Uuringusse kaasati üle 18-aastased patsiendid, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mis oli kas RECIST-i kriteeriumite alusel mõõdetav või siis mittemõõdetav haigus koos PSA väärtuse suurenemise või uute kollete ilmnemisega ning üldseisund ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group) järgi 0 kuni 2. Patsientidel pidi olema neutrofiile > 1500/mm3, trombotsüüte > 100 000/mm3, hemoglobiin > 10 g/dl, kreatiniin < 1,5 x ULN, üldbilirubiin < 1 x ULN, ASAT ja ALAT < 1,5 x ULN.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli anamneesis südame paispuudulikkus või müokardiinfarkt viimase 6 kuu jooksul, ning ravimata südame rütmihäiretega, stenokardiaga ja/või hüpertensiooniga patsiente.

Ravirühmade demograafilised näitajad, sealhulgas vanus, rass ja üldseisund ECOG-i järgi (0 kuni 2), olid tasakaalus. Kabasitakseeli rühmas oli keskmine vanus 68 aastat (vahemik 46...92) ning rassiline jaotus 83,9% europiidne; 6,9% aasia/idamaine; 5,3% mustanahalised ja 4% muud.

Ravitsüklite mediaanarv oli kabasitakseeli rühmas 6 ja mitoksantrooni rühmas 4. Uuringuravi lõpuni (10 tsüklit) läbinud patsientide osakaal oli kabasitakseeli rühmas 29,4% ja võrdlusravi rühmas 13,5%.

Üldine elulemus oli kabasitakseeliga oluliselt pikem kui mitoksantrooniga (vastavalt 15,1 kuud vs 12,7 kuud); surmarisk vähenes mitoksantrooniga võrreldes 30% (vt tabel 3 ja joonis 1).

59 patsiendist koosnev alarühm (29 patsienti kabasitakseeli rühmas, 30 patsienti mitoksantrooni rühmas) sai eelnevalt dotsetakseeli kumulatiivse annuse < 225 mg/m2. Selle patsiendirühma üldine elulemus olulisel määral ei erinenud [HR (95% CI) 0,96 (0,49...1,86)].

Tabel 3. Kabasitakseeli efektiivsus uuringus EFC6193 metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide ravis

Üldine elulemus Surnud patsientide arv (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Elulemuse mediaan (kuudes) (95% 15,1 (14,1…16,3) 12,7 (11,6…13,7) CI) Riskitiheduste suhe (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59...0,83) p-väärtus < 0,0001

1 Riskitiheduste suhet (Hazard Ratio, HR) hinnati Coxi mudeliga; HR alla 1 näitab kabasitakseeli paremust.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (EFC6193)

Kabasitakseeli rühmas toimus mitoksantrooni rühmaga võrreldes PFS-i paranemine, vastavalt 2,8 (2,4…3,0) kuud versus 1,4 (1,4…1,7) kuud, HR (95% CI) 0,74 (0,64…0,86), p < 0,0001.

Kasvaja ravivastuse määr oli kabasitakseeli rühma patsientidel oluliselt suurem, 14,4% (95% CI: 9,6...19,3) võrreldes 4,4%-ga (95% CI: 1,6...7,2) mitoksantrooni rühma patsientidel, p = 0,0005.

PSA-l põhinevad teisesed tulemusnäitajad olid kabasitakseeli rühmas positiivsed. Mediaanaeg PSA progresseerumiseni oli 6,4 kuud (95% CI: 5,1...7,3) kabasitakseeli rühmas võrreldes 3,1 kuuga (95% CI: 2,2...4,4) mitoksantrooni rühmas; HR 0,75 kuud (95% CI: 0,63...0,90), p = 0,0010. PSA ravivastuse määr oli kabasitakseeli rühma patsientidel 39,2% (95% CI: 33,9...44,5) versus 17,8% mitoksantrooni rühma patsientidel (95% CI: 13,7...22,0), p = 0,0002.

Valu progressiooni ja valu ravivastuse määra erinevus ravirühmade vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Mittehalvemuse rahvusvahelises mitmekeskuselises avatud randomiseeritud III faasi uuringus (uuring EFC11785) randomiseeriti 1200 patsienti, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga, saama kas kabasitakseeli annuses 25 mg/m2 (n = 602) või 20 mg/m2 (n = 598). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Uuring saavutas esmase eesmärgi ja tõestas, et kabasitakseeli annus 20 mg/m2 ei ole halvem võrreldes annusega 25 mg/m2 (vt tabel 4). PSA ravivastus saavutati 25 mg/m2 rühmas statistiliselt oluliselt (p < 0,001) suuremal protsendil patsientidest (42,9%) võrreldes 20 mg/m2 rühmaga (29,5%). 20 mg/m2 rühma patsientidel täheldati statistiliselt oluliselt suuremat PSA progresseerumise riski kui 25 mg/m2 rühma patsientidel (HR 1,195; 95% CI: 1,025...1,393). Muude teiseste tulemusnäitajate osas (PFS, kasvaja ja valu ravivastus, kasvaja ja valu progresseerumine, küsimustiku FACT-P neli alamkategooriat) statistilist erinevust ei olnud.

Tabel 4. Üldine elulemus uuringus EFC11785 kabasitakseeli 25 mg/m2 rühmas, võrreldes kabasitakseeli 20 mg/m2 rühmaga (ravikavatsuslik analüüs) – efektiivsuse esmane tulemusnäitaja

Üldine elulemus Surmade arv, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%) Elulemuse mediaan (95% CI) (kuud) 13,4 (12,19…14,88) 14,5 (13,47…15,28) Riskitiheduste suhea vs. CBZ25 + PRED 1,024 - Ühepoolne 98,89% UCI 1,184 - Ühepoolne 95% LCI 0,922 - CBZ20 = kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25 = kabasitakseel 25 mg/m2, PRED = prednisoon/prednisoloon, CI = usaldusvahemik (confidence interval), LCI = usaldusvahemiku alumine piir (lower bound of the confidence interval), UCI = usaldusvahemiku ülemine piir (upper bound of the confidence interval). a Riskitiheduste suhte hindamiseks kasutati Coxi proportsionaalsete riskide regressioonimudelit. Riskitiheduste suhe < 1 viitab väiksemale riskile kabasitakseeli annusega 20 mg/m2 võrreldes annusega 25 mg/m2. Uuringus EFC11785 täheldatud kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 ohutusprofiil oli kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane uuringus EFC6193 täheldatuga. Uuring EFC11785 tõestas, et kabasitakseeli annusel 20 mg/m2 on parem ohutusprofiil.

Tabel 5. Uuringu EFC11785 ohutusandmete kokkuvõte: kabasitakseeli rühm annusega 25 mg/m2 versus kabasitakseeli rühm annusega 20 mg/m2

Tsüklite mediaanarv/ravi 6/18 nädalat 7/21 nädalat mediaankestus Vähendatud annusega patsientide arv n 25 kuni 20 mg/m2: 128 (21,5%) (%) 20 kuni 15 mg/m2: 58 (10,0%) 20 kuni 15 mg/m2: 19 (3,2%)

Igas raskusastmes kõrvaltoimeda (%) Kõhulahtisus 30,7 39,8 Iiveldus 24,5 32,1 Väsimus 24,7 27,1 Hematuuria 14,1 20,8 Asteenia 15,3 19,7 Vähenenud söögiisu 13,1 18,5 Oksendamine 14,5 18,2 Kõhukinnisus 17,6 18,0 Seljavalu 11,0 13,9 Kliiniline neutropeenia 3,1 10,9 Kuseteede infektsioon 6,9 10,8 Perifeerne sensoorne neuropaatia 6,6 10,6 Düsgeusia 7,1 10,6 ≥ 3 raskusastme kõrvaltoimedb (%) Kliiniline neutropeenia 2,4 9,6 Febriilne neutropeenia 2,1 9,2 Hematoloogilised kõrvalekaldedc (%) ≥ 3 raskusastme neutropeenia 41,8 73,3 ≥ 3 raskusastme aneemia 9,9 13,7 ≥ 3 raskusastme trombotsütopeenia 2,6 4,2 CBZ20 = kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25 = kabasitakseel 25 mg/m2, PRED = prednisoon/prednisoloon. a Suurema kui 10% esinemissagedusega kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed.

b Suurema kui 5% esinemissagedusega ≥ 3. astme kõrvaltoimed. c Laboratoorsete väärtuste põhjal.

Prospektiivses rahvusvahelises randomiseeritud aktiivse kontrolliga ja avatud 4. faasi uuringus (uuring LPS14201/CARD) randomiseeriti 255 metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsienti, keda varem raviti mis tahes järjekorras dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga ja androgeenretseptorile toimiva ainega (abirateroon või ensalutamiid, koos haiguse progresseerumisega 12 kuu jooksul pärast ravi alustamist), saama kas kabasitakseeli annuses 25 mg/ m2 iga 3 nädala järel koos prednisooni/prednisolooniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 129) või androgeenretseptorile toimivaid aineid (abirateroon 1000 mg üks kord ööpäevas koos prednisooni/prednisolooniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või ensalutamiidi 160 mg üks kord ööpäevas (n = 126). Esmane tulemusnäitaja oli eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostata Cancer Working Group-2; PCWG2) määratletud radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression free-survival, rPFS).

Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust, progressioonivaba elulemust, PSA vastust ja kasvajavastust.

Ravirühmade demograafilised näitajad ja haigustunnused olid tasakaalus. Lähteväärtustena oli medianne vanus 70 aastat, 95% patsientidest ECOG sooritusvõime 0…1 ja Gleasoni skoori mediaan 8. Patsientidest 61% oli eelnevalt ravitud androgeenretseptorile toimiva ainega pärast eelnevat ravi dotsetakseeliga.

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja: rPFS oli kabasitakseeliga oluliselt pikem võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vastavalt 8,0 kuud versus 3,7 kuud), radiograafilise progresseerumise risk vähenes 46% võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vt tabel 6 ja joonis 2).

Tabel 6. Kabasitakseeli efektiivsus CARD uuringus metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi ravis (ravikavatsuslik analüüs) – radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS)

Juhtude arv andmekogumise lõppkuupäevaks (%) 95 (73,6%) 101 (80,2%) rPFS mediaan (kuud) (95% CI) 8,0 (5,7…9,2) 3,7 (2,8…5,1) Riskitiheduste suhe (HR) (95% CI) 0,54 (0,40…0,73) p-väärtus1 < 0,0001 1 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest, olulise erinevuse lävendväärtus = 0,05.

Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja: radiograafilise PFS-i graafik Kaplan-Meieri meetodil (ravikavatsuslik populatsioon)

rPFS (kuud) – Kaplan-Meieri kõverad ravirühmade kaupa – ravikavatsuslik populatsioon

g n a n n ih ire ie M n- a lp a K Riskirühma kuuluvate patsientide arv rPFS plaaniline analüüs randomiseerimisel rakendatud stratifitseerimistegurite põhjal määratletud alarühmades andis tulemuseks riskitiheduste suhte 0,61 (95% CI: 0,39…0,96) patsientidel, kes said androgeenretseptorile toimivat ainet enne dotsetakseeli, ja riskitiheduste suhte 0,48 (95% CI: 0,32…0,70) patsientidel, kes said androgeenretseptorile toimivat ainet pärast dotsetakseeli.

Kabasitakseel oli statistiliselt parem kui androgeenretseptorile toimivad võrdlusravimid kõigi alfa- kaitstud peamiste teiseste tulemusnäitajate osas, sh üldine elulemus (13,6 kuud kabasitakseeli rühmas vs 11,0 kuud androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, HR 0,64, 95% CI 0,46…0,89; p = 0,008), progressioonivaba elulemus (4,4 kuud kabasitakseeli rühmas vs 2,7 kuud androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, HR 0,52; 95% CI 0,40…0,68), kinnitatud PSA vastus (36,3% kabasitakseeli rühmas vs 14,3% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, p = 0,0003) ja parim kasvaja ravivastus (36,5% kabasitakseeli rühmas vs 11,5% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, p = 0,004).

Uuringus CARD täheldatud kabasitakseeli 25 mg/m2 ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas uuringutes TROPIC ja PROSELICA täheldatuga (vt lõik 4.8). ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 53,2% kabasitakseeli rühmas vs 46,0% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas. ≥ 3. raskusastme tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 31,7% kabasitakseeli rühmas vs 37,1% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas. Kõrvaltoimete tõttu uuringuravi jäädavalt lõpetanud patsientide esinemissagedus oli 19,8% kabasitakseeli rühmas vs 8,1% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas. Surmaga lõppenud kõrvaltoimega patsientide esinemissagedus oli 5,6% kabasitakseeli rühmas vs 10,5% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kabasitakseeliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kabasitakseeli hinnati avatud mitmekeskuselises I/II faasi uuringus kokku 39 lapsel (uuringu I faasi osas vanus 4…18 aastat ja uuringu II faasi osas vanus 3…16 aastat). II faasi osa ei tõestanud

kabasitakseeli efektiivsust lastel monoravimina annuses 30 mg/m2 ajutüve sillaosa retsidiveerunud või refraktaarse, difuusse glioomi (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) ja vähediferentseerunud glioomi (high grade glioma, HGG) ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetika analüüs tehti 170 patsiendil, sealhulgas kaugelearenenud soliidtuumoritega patsiendid (n = 69), metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid (n = 34) ja metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid (n = 67). Need patsiendid said kabasitakseeli annuses 10...30 mg/m2 iga nädal või iga 3 nädala järel.

Imendumine Pärast kabasitakseeli manustamist ühetunnise intravenoosse infusioonina annuses 25 mg/m2 metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidele (n = 67) oli C 226 ng/ml (variatsioonikordaja 107%) ning see saavutati ühetunnise infusiooni lõpuks (T ). Keskmine AUC oli 991 ng.h/ml (variatsioonikordaja 34%). Annusevahemikus 10...30 mg/m2 ei täheldatud kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel (n = 126) annuse proportsionaalsuses suuremaid kõrvalekaldeid. Jaotumine Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni juures (V ) oli 4870 l (1,84 m2 kehapindala mediaanväärtusega patsiendil 2640 l/m2). In vitro seondus kabasitakseel inimese seerumivalkudega 89%...92% ulatuses ja oli küllastumatu kuni 50 000 ng/ml, mis katab kliinilistes uuringutes täheldatud maksimaalse kontsentratsiooni. Kabasitakseel seondub peamiselt inimese seerumi albumiiniga (82,0%) ja lipoproteiinidega (87,9% HDL-iga, 69,8% LDL-iga ja 55,8% VLDL-iga). Vere-plasma kontsentratsioonide suhe inimese veres in vitro oli vahemikus 0,90...0,99, mis näitab, et kabasitakseel jaotub võrdselt vere ja plasma vahel.

Biotransformatsioon Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas (> 95%), peamiselt CYP3A isoensüümi vahendusel (80%...90%). Kabasitakseel on inimese plasmas peamine ringlev ühend. Plasmas on tuvastatud seitse metaboliiti (sealhulgas kolm aktiivset metaboliiti, mis tekivad O-demetüülimisel), neist peamine moodustab 5% lähteaine kontsentratsioonist. Inimese uriini ja roojaga eritub ligikaudu 20 kabasitakseeli metaboliiti.

In vitro uuringute põhjal on potentsiaalne risk, et kliiniliselt olulises kontsentratsioonis võib kabasitakseel pärssida peamiselt CYP3A substraadiks olevate ravimite toimet. Siiski on üks kliiniline uuring näidanud, et kabasitakseel (25 mg/m2, manustatuna ühekordselt ühetunnise infusioonina) ei muutnud CYP3A testsubstraadi midasolaami sisaldust plasmas. Seetõttu ei ole patsientidele terapeutilistes annustes CYP3A substraatide ja kabasitakseeli koosmanustamise korral kliinilist mõju oodata.

Teiste CYP-ensüümide (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ja 2D6) substraadiks olevate ravimite toime võimaliku pärssimise riski ei ole, samuti ei ole riski CYP1A, CYP2C9 ja CYP3A induktsiooniks kabasitakseeli mõjul. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro varfariini peamist biotransformatsioonirada 7- hüdroksüvarfariiniks, mida vahendab CYP2C9. Seetõttu ei ole in vivo oodata kabasitakseeli farmakokineetilist koostoimet varfariiniga. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro multiravimresistentseid valke (Multidrug-Resistant Proteins, MRP) – MRP1 ja MRP2 ega orgaaniliste katioonide transporterit (Organic Cation Transporter, OCT1). Kabasitakseel pärssis P-glükoproteiini (PgP) transporti (digoksiin, vinblastiin), rinnavähi resistentsusvalke (Breast- Cancer-Resistant-Proteins, BRCP) (metotreksaat) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP1B3) (CCK8) kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi vähemalt 15 korda, kuid pärssis OATP1B1 (östradiool-17β-glükuroniid) transporti kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi

ainult 5 korda. Seetõttu on koostoime risk MRP, OCT1, PgP ja OATP1B3 substraatidega in vivo annusega 25 mg/m2 ebatõenäoline. Koostoime risk OATP1B1 transporteriga on olemas, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.5).

Eritumine Pärast patsiendile ühetunnise intravenoosse infusioonina [14C]-kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 manustamist eritus kahe nädalaga ligikaudu 80% manustatud annusest. Kabasitakseel eritub mitme metaboliidina peamiselt roojaga (76% annusest); vähem kui 4% manustatud annusest eritub neerude kaudu kabasitakseeli ja selle metaboliitidena (2,3% uriiniga ravimpreparaadina muutumatul kujul).

Kabasitakseelil on suur plasmakliirens, 48,5 l/h (1,84 m2 kehapindala mediaanväärtusega patsiendil 26,4 l/h/m2) ja pikk lõplik poolväärtusaeg, 95 tundi.

Patsientide erirühmad Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 70 patsienti vanuses 65 aastat ja vanemad (57 patsienti vanuses 65...75 ja 13 patsienti üle 75 aasta), ei täheldatud vanuse mõju kabasitakseeli farmakokineetikale.

Lapsed Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Kabasitakseel eritub peamiselt maksa ainevahetuse kaudu. Spetsiaalses uuringus, kus osales 43 pahaloomulise kasvajaga ja maksakahjustusega patsienti, ei mõjutanud kerge maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1 kuni ≤ 1,5 x ULN või ASAT > 1,5 x ULN) ega mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1,5 kuni ≤ 3,0 x ULN) kabasitakseeli farmakokineetikat. Kabasitakseeli maksimaalne talutav annus oli vastavalt 20 ja 15 mg/m2.

Kolmel raske maksakahjustusega patsiendil (üldbilirubiin seerumis > 3 x ULN) täheldati kliirensi aeglustumist 39% võrra võrreldes kerge maksakahjustusega patsientidega, mis viitab raske maksakahjustuse teatud mõjule kabasitakseeli farmakokineetikale. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole kabasitakseeli maksimaalset talutavat annust kindlaks tehtud.

Arvestades ohutuse ja talutavuse andmeid, tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel kabasitakseeli annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kabasitakseel on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt (2,3% annusest). Populatsiooni farmakokineetika analüüs, mis hõlmas 170 patsienti, sealhulgas 14 mõõduka neerukahjustusega patsienti (kreatiniini kliirens vahemikus 30...50 ml/min) ja 59 kerge neerukahjustusega patsienti (kreatiniini kliirens vahemikus 50...80 ml/min), näitas, et kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta oluliselt kabasitakseeli farmakokineetikat. Seda kinnitas spetsiaalne võrdlev farmakokineetiline uuring normaalse neerufunktsiooniga (8 patsienti), mõõduka neerukahjustusega (8 patsienti) ja raske neerukahjustusega (9 patsienti) soliidtuumoritega patsientidega, kes said mitu tsüklit ühekordse intravenoosse infusioonina kabasitakseeli annuses kuni 25 mg/m2.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid mis ilmnesid koertel pärast ühekordset, viiepäevase vahega või iganädalast manustamist kliinilisest väiksema süsteemse kontsentratsiooni korral ning millel võib olla kliiniline tähendus: arteriolaarne/periarteriolaarne maksanekroos, sapijuhade hüperplaasia ja/või hepatotsellulaarne nekroos (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid mis ilmnesid rottidel korduvannuste toksilisuse uuringutes kliinilisest suurema süsteemse kontsentratsiooni korral ning millel võib olla kliiniline tähendus: silmakahjustused, mida iseloomustas silmaläätse subkapsulaarsete kiudude turse/degeneratsioon. Kaheksa nädala pärast olid need toimed osaliselt taandunud.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole kabasitakseeliga tehtud. Kabasitakseel ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) proovis. See ei olnud in vitro katses inimese lümfotsüütidega klastogeenne (ei põhjustanud kromosoomaberratsiooni, kuid suurendas polüpoidsete rakkude arvu) ja in vivo katses rottidel põhjustas pisituumade arvu suurenemist. Need (aneugeense mehhanismiga) genotoksilisuse ilmingud tulenevad aine farmakoloogilisest toimest (tubuliini depolümerisatsiooni pärssimine).

Kabasitakseel ei mõjutanud sellega ravitud isaste rottide paaritumisvõimet ega fertiilsust. Korduvannuste toksilisuse uuringutes täheldati siiski rottidel seemnepõiekeste degeneratsiooni ja munandites seemnetorukeste atroofiat ning koertel munandite degeneratsiooni (minimaalset üksikute epiteelirakkude nekroosi munandimanustes). Süsteemne kontsentratsioon loomadel oli sarnane või väiksem kui inimesel, kes saab kabasitakseeli kliiniliselt olulises annuses.

Emastele rottidele 6. kuni 17. gestatsioonipäevani üks kord ööpäevas intravenoosselt manustatud kabasitakseel põhjustas embrüofetaalset toksilisust, mis oli seotud toksilisusega emasloomale, ning see avaldus lootesurma ja loote skeleti luustumise hilinemisega seotud keskmise kehamassi vähenemisena. Süsteemne kontsentratsioon loomadel oli väiksem kui inimesel, kes saab kabasitakseeli kliiniliselt olulises annuses. Rottidel läbis kabasitakseel platsentaarbarjääri.

Rottidel erituvad kabasitakseel ja selle metaboliidid emasloomade piimaga 24 tunni jooksul koguses, mis moodustab kuni 1,5% manustatud annusest.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringute tulemused näitasid, et kabasitakseeli kasutamine ei ohusta olulisel määral veekeskkonda (kasutamata ravimi hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentraat Polüsorbaat 80 (E 433) Sidrunhape

Lahusti Etanool 96% Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Ettevalmistamiseks ja manustamiseks ei tohi kasutada PVC-st infusioonikonteinereid ega polüuretaanist infusioonisüsteeme.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat.

Pärast esmast avamist

Kontsentraadi ja lahusti viaalide sisu tuleb kohe ära kasutada. Kui neid ei kasutata kohe, vastutab säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Pärast kontsentraadi esmast lahjendamist lahustiga Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 minuti jooksul toatemperatuuril (15 °C…30 °C). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb kontsentraadi-lahusti segu kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist infusioonikotti/-pudelisse Infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul toatemperatuuril (kaasa arvatud 1 tund infusiooniks) või 24 tundi külmikus (sealhulgas 1 tund infusiooniks).

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast esmast avamist ja ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks pakend sisaldab ühte kontsentraadi viaali ja ühte lahusti viaali.

• Kontsentraat: 1,5 ml kontsentraati 15 ml läbipaistvast klaasist torujas viaalis (I tüüp), mis on suletud 20 mm halli klorobutüülfluoropolümeeriga kaetud kummikorgi ja äratõmmatava 20 mm alumiiniumkattega. Iga 1,5 ml nominaalmahuga viaal sisaldab 60 mg kabasitakseeli (täitemaht: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml). See täitemaht on kindlaks tehtud Eleberi tootearenduse käigus, et kompenseerida vedelikukadu eelsegu valmistamisel. Selline ületäide tagab, et pärast lahjendamist Eleberi lahusti kogumahuga on eelsegu maht minimaalselt 6 ml, mis sisaldab Eleberi 10 mg/ml, kooskõlas pakendimärgistusega 60 mg viaali kohta.
• Lahusti: 4,5 ml lahustit 15 ml läbipaistvast klaasist torujas viaalis (I tüüp), mis on suletud 20 mm halli klorobutüülfluoropolümeeriga kaetud kummikorgi ja äratõmmatava 20 mm alumiiniumkattega. Iga viaali nominaalmaht on 4,5 ml (täitemaht 5,67 ml). Selline täitemaht on kindlaks tehtud tootearenduse käigus ja ületäide tagab Eleberi eelsegu lahuse kontsentratsiooni 10 mg/ml pärast lahustiviaali kogu sisu lisamist Eleberi 60 mg/ml kontsentraadi viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eleberi tohivad ette valmistada ja manustada ainult töötajad, kes on saanud tsütotoksiliste ainete käsitsemise väljaõppe. Rasedad ei tohi ravimpreparaati käsitseda. Nagu teiste kasvajavastaste ainetega, tuleb Eleberi lahuseid käsitseda ja ette valmistada ettevaatusega, arvestades kaitseseadmete ja isikukaitsevahendite (nt kindad) kasutamist ning ettevalmistamise eeskirju. Kui Eleberi satub käsitsemise ajal mis tahes hetkel nahale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta. Kui see satub limaskestadele, tuleb see kohe hoolikalt veega maha pesta.

Enne infusioonilahusele lisamist lahjendage infusioonilahuse kontsentraat alati kogu kaasasoleva lahustiga.

Lugege KOGU see lõik hoolikalt läbi enne segamist ja lahjendamist. Eleberi tuleb enne manustamist KAKS korda lahjendada. Järgige alljärgnevaid valmistamisjuhiseid.

Märkus: Eleberi 60 mg/1,5 ml kontsentraadi viaal (täitemaht: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml) ja lahusti viaal (täitemaht: 5,67 ml) sisaldavad ületäidet, et kompenseerida vedelikukadu valmistamisel. See ületäide tagab, et pärast lahjendamist kaasasoleva lahusti viaali KOGU sisuga sisaldab lahus

kabasitakseeli 10 mg/ml.

Infusioonilahus tuleb valmistada aseptiliselt järgneva kaheastmelise lahjendusprotsessi käigus.

1. aste: infusioonilahuse kontsentraadi esmane lahjendamine kaasasoleva lahustiga.

Aste 1.1

Kontrollige kontsentraadi viaali ja kaasasolevat lahustit. Kontsentraadi lahus peab olema läbipaistev.

Aste 1.2 Kasutades nõelaga süstalt, tõmmake aseptiliselt kogu kaasasolev lahusti süstlasse, viaali veidi kallutades.

Aste 1.3

Süstige kogu sisu kontsentraadi viaali. Vältimaks vahu teket lahusti süstimise ajal nii palju kui võimalik, suunake nõel kontsentraadi viaali siseseina vastu ja süstige aeglaselt.

Lahjendamise järgselt sisaldab lahus kabasitakseeli 10 mg/ml.

Aste 1.4 Eemaldage süstal koos nõelaga ja segage viaali õrnalt käes korduvalt üles-alla pöörates, kuni lahus on selge ja homogeenne. Selleks võib kuluda ligikaudu 45 sekundit.

Aste 1.5 Laske sel lahusel seista ligikaudu 5 minutit ning kontrollige seejärel, et lahus on homogeenne ja selge. Vahu püsimine sellel ajaperioodil on normaalne.

Saadud kontsentraadi-lahusti segu sisaldab kabasitakseeli 10 mg/ml (vähemalt 6 ml väljutatavat mahtu). See tuleb kohe (1 tunni jooksul) lahjendada vastavalt juhistele, mida on kirjeldatud 2. astmes.

Nõutava annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui üks viaalitäis kontsentraadi-lahusti segu.

2 aste: infusioonilahuse teine (lõplik) lahjendamine

Aste 2.1 Kasutades aseptilist tehnikat, tõmmake nõutav kogus kontsentraadi-lahuse segu (kabasitakseel 10 mg/ml) gradueeritud süstlasse, millele on kinnitatud nõel. Näiteks, kui Eleberi annus on 45 mg, on vaja 4,5 ml kontsentraadi-lahusti segu, mis on valmistatud 1. astmes.

Vahu tõttu, mis võib püsida selle viaali seintel 1. astmes kirjeldatud lahuse valmistamise järgselt, on eelistatav lahuse väljutamisel suunata süstlanõel viaali keskele. Kontsentraadi-lahusti Aste 2.2 Süstige süstlas olev kogus PVC-vabas mahutis olevasse 5% glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusesse. Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10 mg/ml kuni 0,26 mg/ml.

Aste 2.3

Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käes raputades.

Aste 2.4 Sarnaselt kõikide parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb valmis infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu see võib aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kasutusvalmis lahuse säilitusaeg võib siiski olla pikem spetsiifiliste tingimuste järgimisel, mida on kirjeldatud lõigus 6.3.

Manustamiseks soovitatakse infusioonisüsteemisisest filtrit ava nominaalse läbimõõduga 0,22 mikromeetrit (väljendatud ka 0,2 mikromeetrina).

Ärge kasutage Eleberi lahustamiseks ja manustamiseks PVC-st infusioonimahuteid või polüuretaanist infusioonikomplekte.

Eleberi ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1029521

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.05.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026