RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatelpalutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus

Üks viaal sisaldab 44mg elranatamabi 1,1ml-s (40mg/ml).

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus

Üks viaal sisaldab 76mg elranatamabi 1,9ml-s (40mg/ml).

Elranatamab on immunoglobuliini (Ig) G2 ja kapa bispetsiifiline antikeha, mis on tuletatud kahest monokloonsest antikehast. Elranatamabi toodetakse Hiina hamstri munasarja kahe rekombinantse rakuliini abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge kuni veidi pärlendav, värvitu kuni helepruunikas lahus, mille pH on 5,8 ja osmolaarsus ligikaudu 301mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ELREXFIO on näidustatud monoteraapiana retsidiveeruva ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on varem saanud vähemalt kolme ravi, sh ühe immunomoduleeriva ravimi, ühe proteasoomi inhibiitori ja ühe CD38-vastase antikehaga, ning kellel on haigus viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgimüeloomi ravis kogenud arst.

ELREXFIO subkutaanse süste peabd manustama asjakohase väljaõppe saanud meditsiinitöötaja, kellel on juurdepääs nõuetekohastele meditsiiniseadmetele, millega saab ravida raskeid kõrvaltoimeid, sh tsütokiinide vabanemise sündroomi (cytokine release syndrome, CRS) ja immuunefektorrakkudega seostatud neurotoksilisuse sündroomi (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (vt lõik4.4). Enne ravi alustamist tuleb teha kliinilise vere analüüs. Välistada tuleb aktiivsete infektsioonide võimalus ja/või rasestumisvõimelistel naistel raseduse võimalus(vt lõik4.4 ja 4.6).

Annustamine

Soovitatav annustamisskeem Soovitatavad annused on tiitritavad annused 12mg 1.päeval ja 32mg 4.päeval, millele järgneb ravi täisannus 76mg igal nädalal 2. kuni 24.nädalani(vt tabel1).

Patsientidel, keda on ravitud vähemalt 24nädalat ja kellel on tekkinud ravivastus, tuleb manustamiste vahelist intervalli pikendada kahe nädalani.Patsientidel, keda on ravitud vähemalt 24nädalat iga kahe nädala järelja kellel on säilinud ravivastus, tuleb manustamiste vahelist intervalli pikendada nelja nädalani.

CRS-i ja ICANS-i esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb ELREXFIO’t tiitrida tabelis1 esitatud annustamisskeemi kohaselt. CRS-i ja ICANS-i tekkeriski tõttu tuleb patsiente pärast mõlema tiitritava annuse manustamist 48tunni jooksul jälgida nende seisundite nähtude ja sümptomite suhtes ja patsiente tuleb juhendada jääma tervishoiuasutuse lähedusse (vt lõik4.4).

Tabel1. ELREXFIO annustamisskeem Annustamisskeem Nädal/päev Annus Tiitritav annusa, b Üks kord nädalas 76mg üks kord manustaminea, c, d nädalas Manustamine iga 76mg üks kord iga 2nädala järeld, e kahe nädala järel Manustamine iga 76mg üks kord iga 4nädala järeld, f, g nelja nädala järel a. Enne ELREXFIO kolme esimese annuse manustamist tuleb manustada premedikatsiooniks kasutatavad ravimpreparaadid. b. Esimese tiitritava annuse (12mg) ja teise tiitritava annuse (32mg) manustamise vahele peab jääma vähemalt 2päeva. b. Teise tiitritava annuse (32mg) ja ravi esimese täisannuse (76mg) manustamise vahele peab jääma vähemalt 3päeva. d. Annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 6päeva. e. Nende patsientide puhul, kellel tekkis ravivastus. f. Nende patsientide puhul, keda on ravitud vähemalt 24nädalat iga kahe nädala järel. g. Nende patsientide puhul, kellel säilis ravivastus. Märkus. Soovitused ravi uuesti alustamiseks ELREXFIO’ga pärast annuse manustamisega hilinemist vt tabel5. Soovitatav premedikatsioon CRS-i tekkeriski vähendamiseks tuleb järgmist premedikatsiooni manustada ligikaudu 1tund enne ELREXFIO kolme esimest annust, sh tiitritavat 1.annust, tiitritavat 2.annust ja ravi esimest täisannust, nagu on kirjeldatud tabelis1 (vt lõik4.4):  paratsetamooli 500mg suukaudselt (või võrdväärset ravimit)  deksametasooni 20mg suukaudselt või intravenoosselt (või võrdväärset ravimit)  difenhüdramiini 25mg suukaudselt (või võrdväärset ravimit) Kaaluda tuleb profülaktilisteantimikroobseteja antiviraalseteravimite manustamisttervishoiuasutuse siseste suuniste kohaselt(vt lõik4.4). Annuse muutminetoksilisusetõttu ELREXFIO annuste vähendamine ei ole soovitatav.Manustamist võib olla vaja edasi lükata seoses toksilisuse raviga (vt lõik4.4). CRS-i ja ICANS-i kõrvaltoimetega seotud soovitatavad toimingud vt vastavalt tabelid2 ja 3. Soovitatavad toimingud teistekõrvaltoimete korral vt tabel4.

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) CRS tuleb tuvastada kliinilise avaldumise järgi (vt lõik4.4). Patsiente tuleb hinnata palaviku, hüpoksia ja hüpotensiooni teistepõhjuste suhtes ja asjakohaselt ravida.Tuleb kasutada CRS-i asjakohast toetavat ravi (sh, kuid mitte ainult, palavikualandajad, vedeliku intravenoosne manustamine, vasopressorid, IL-6 või IL-6 retseptori inhibiitorid, lisahapnik jne). Dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK), hematoloogiliste parameetrite, samuti kopsu-, südame-, neeru-ja maksafunktsiooni jälgimiseks tuleb kaaluda laboratoorsete analüüside tegemist.

Tabel2. Soovitused CRS-i raviks Raskusastea Esinevad sümptomid Toimingud 1.aste Kehatemperatuur ≥38°Cb  Ravi katkestada, kuni CRS taandubc.

2.aste Kehatemperatuur ≥38°C ja kas:  Ravi katkestada, kuni CRS taandubc.  vedelikravile reageeriv  Teha toetavat ravi. hüpotensioon, mis ei vaja  Pärast ELREXFIO järgmise annuse vasopressorite kasutamist, manustamist jälgida patsienti iga päev ja/või 48tunni jooksul. Juhendada patsienti  madala pealevooluga jääma tervishoiuasutuse lähedusse. hapnikravi ninakanüüli kaudud või vabavooluna (blow-by) 3.aste Kehatemperatuur ≥38°C ja kas:  Ravi katkestada, kuni CRS taandubc. (esimene  hüpotensioon, mis vajab ühe  Teha toetavat ravi, mis võib hõlmata ka esinemine) vasopressori kasutamist koos intensiivravi. vasopressiiniga või ilma, ja/või  Enne ELREXFIO järgmise annuse  hapnikravi kõrge pealevooluga manustamist manustada ninakanüülid, näomaski, premedikatsioon. reservuaarkotiga maski või  Pärast ELREXFIO järgmise annuse Venturi maski kaudu manustamist jälgida patsienti iga päev 3.aste Kehatemperatuur ≥38°C ja kas:  Lõpetada ravi alatiseks. (korduv)  hüpotensioon, mis vajab ühe  Teha toetavat ravi, mis võib hõlmata ka vasopressori kasutamist koos intensiivravi. vasopressiiniga või ilma, ja/või  hapnikravi kõrge pealevooluga ninakanüülid, näomaski, reservuaarkotiga maski või Venturi maski kaudu 4.aste Kehatemperatuur ≥38°C ja kas:  Lõpetada ravi alatiseks.  hüpotensioon, mis vajab mitme  Teha toetavat ravi, mis võib hõlmata ka vasopressori (v.a vasopressiin) intensiivravi. kasutamist, ja/või  positiivse rõhuga hapnikravi (nt pidevapositiivse ventilatsioonirõhuga [continuous positive airway pressure, CPAP] ravi, bifaasilise positiivse ventilatsioonirõhuga [bilevel positive airway pressure, BiPAP] ravi, intubatsioon ja mehaaniline ventilatsioon) a. Põhineb Ameerika siirdamise ja rakuravi liidu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) 2019.aasta astmestikul CRS-i raskuse hindamiseks. b. Seostatakse CRS-iga. Palavik ei pruugi esineda alati samaaegselt hüpotensiooniga ega hüpoksiaga, sest seda võivad varjata sekkumised, nt palavikualandajad või tsütokiinivastane ravi. c. Soovitused ELREXFIO’ga ravi uuesti alustamiseks pärast annuse manustamisega hilinemist vt tabel5.

d. Väikese voolukiirusega ninakanüüli puhul on kiirus ≤6l/min ja suure voolukiirusega ninakanüüli puhul on kiirus >6l/min.

Neuroloogiline toksilisus, sh ICANS Neuroloogiliste sümptomite muud põhjused tuleb välistada. Patsiente tuleb kohe hinnata ja ravida raskusastme kohaselt. Raske või eluohtliku neuroloogilise toksilisuse korral tuleb teha toetavat ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi. Patsiente, kellel tekkis pärast ELREXFIO eelmise annuse manustamist 2. või kõrgema astme ICANS, tuleb juhendada jääma tervishoiuasutuse lähedusse ning neid tuleb nähtude ja sümptomite suhtes igapäevaselt jälgida 48tunni jooksul pärast järgmise annuse manustamist.

Tabel3. Soovitused ICANS-i raviks Raskusastea Esinevad sümptomidb Toimingud 1.aste ICE skoor7...9c  Katkestada ravi, kuni ICANS 2.aste ICE skoor3...6c  Katkestada ravi, kuni ICANS 3.aste ICE skoor0...2c  Katkestada ravi, kuni ICANS (esimene esinemine) taandube.

Raskusastea Esinevad sümptomidb Toimingud

3.aste (korduv) ICE skoor0...2c  Lõpetada ravialatiseks. 4.aste ICE skoor0c  Lõpetada ravialatiseks. Lühend. ICE (immune effector cell-associated encephalopathy)=immuunefektorrakkudega seostatud entsefalopaatia. a. Põhineb ASTCT 2019.aasta astmestikul ICANS-i raskusastme hindamiseks.

b. Ravi põhineb kõige raskemal juhul, mida ei saa seostada ühegi teise põhjusega. c. Kui patsient on äratatav ja suuteline tegema ICE hindamist, hinnake: orienteeritust (orienteeritust aastas, kuus, linnas, haiglas=4punkti); nimetamist (nimetada 3objekti, nt osutada kellale, pliiatsile, nööbile=3punkti); käskude täitmist (nt „näidake mulle 2sõrme“ või „sulgege oma silmad ja näidake keelt“=1punkt); kirjutamist (suutlikkust kirjutada standardset lauset=1punkt) ja tähelepanu (loendada 100-st tagasi kümnekaupa=1punkt). Kui patsienti ei ole äratatav ja ta ei ole võimeline tegema ICE hindamist (4.astme ICANS)=0punkti. d. Ei saa seostada ühegi teise põhjusega. e. Soovitused ravi uuesti alustamiseks ELREXFIO’ga pärast annuse manustamisega hilinemist vt tabel5. f. Kõik viited deksametasooni manustamisele tähendavad kas deksametasooni või võrdväärsete ravimpreparaatide manustamist. Tabel4. Soovitatavad toimingud teiste kõrvaltoimete korral Kõrvaltoimed Raskusaste Toimingud Hematoloogilised neutrofiilide absoluutarvalla  Katkestada ravi, kuni kõrvaltoimed 0,5×109/l neutrofiilide absoluutarv on (vt lõik4.8) 0,5×109/l või suuremb. Teised* 3. või 4.raskusaste  Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime mittehematoloogilised taandub 1.astmele või alla selle kõrvaltoimeda või ravieelsele tasemeleb. (vt lõik4.8)  Kui kõrvaltoime ei taandu, a. Põhineb USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia üldiste kriteeriumite (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) versioonil5.0. b. Soovitused ravi uuesti alustamiseks ELREXFIO’ga pärast annuse manustamisega hilinemist vt tabel5 (vt lõik4.2). * Teisedpeale CRS-i ja ICANS-i. Ravi uuesti alustamine ELREXFIO’ga pärast annuse manustamisega hilinemist Kui annuse manustamisega hilinetakse, tuleb ravi uuesti alustada tabelis5 esitatud soovituste järgi ja ravi tuleb jätkata annustamisskeemi kohaselt (vt tabel1). Premedikatsioon tuleb manustada tabelis5 esitatud juhiste järgi.

Tabel5. Soovitused ravi uuesti alustamiseks ELREXFIO’ga pärast annuse manustamisega hilinemist

Viimane manustatud Toiming annus 1.tiitritav annus 2nädalat või vähem (≤14päeva) Alustage uuesti manustamist 2.tiitritavast (12mg) annusest (32mg)a. Taluvuse korral pikem kui 2nädalat (>14päeva) Alustage uuesti manustamist 1.tiitritavast 2.tiitritav annus 2nädalat või vähem (≤14päeva) Alustage uuesti manustamist 76mga (32mg) annusest. pikem kui 2nädalat ja ≤4nädalat Alustage uuesti manustamist 2.tiitritavast (15...≤28päeva) annusest (32mg)a. Taluvuse korral

pikem kui 4nädalat (>28päeva) Alustage uuesti manustamist 1.tiitritavast Mis tahes ravi 12nädalat või vähem (≤84päeva) Alustage uuesti manustamist 76mg täisannusega annusest. (76mg) pikem kui 12nädalat (>84päeva) Alustage uuesti manustamist 1.tiitritavast a. Enne ELREXFIO annust tuleb manustada premedikatsiooniks kasutatavad ravimpreparaadid.

Ravi kestus Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Vahelejäänud annused Kui annus jääb vahele, tuleb annus manustada nii kiiresti kui võimalik ja nõutavaintervalli säilitamiseks annuste vahel tuleb annustamisskeemi vajaduselkohandada (vt tabel1).

Patsientide erirühmad

Eakad Annust ei ole vaja kohandada (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR]>30ml/ min/1,73m2 ).Raske neerukahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (üldbilirubiin >1...1,5korda üle ULN-i ja ASAT-i mis tahes väärtusvõi üldbilirubiin ≤ULN-i ja ASAT>ULN-i) (vt lõik5.2). Lapsed Puudub ELREXFIO asjakohane kasutus lastel hulgimüeloomiravi näidustusel.

Manustamisviis

ELREXFIO on ette nähtud ainult subkutaanseks süstimiseksja seda peab manustama tervishoiutöötaja.

Vajalik annus tuleb süstida kõhu nahaalusesse koesse (eelistatav süstekoht). Teise võimalusena võib süstida reie nahaalusesse koesse.

ELREXFIO’t ei tohi süstida kohtadesse, kus nahk punetab või on nahaaluste verevalumitega, hell, tihenenud või armidega.

Ravimpreparaadi käsitsemise juhised enne manustamist vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimpreparaadi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS)

ELREXFIO’t saavatel patsientidel võib tekkida CRS, sh eluohtlikud või surmaga lõppevad reaktsioonid.CRS-i kliinilised nähud ja sümptomid võivad olla muu hulgas, kuid mitte ainult, palavik, hüpoksia, külmavärinad, hüpotensioon, tahhükardia, peavalu ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine(vt lõik4.8).

CRS-i tekkeriski vähendamiseks tuleb ravi alustada tiitritava annustamisskeemi järgi ja seetõttu tuleb patsiente pärast ELREXFIO manustamist jälgida. CRS-i tekkeriski vähendamiseks tuleb enne kolme esimest annust manustada premedikatsiooniks kasutatavad ravimpreparaadid(vt lõik4.2).

Patsiente tuleb juhendada CRS-i kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimisel pöörduma erakorralise meditsiini osakonda. CRS-i esimeste nähtude avaldumisel tuleb ravi ELREXFIO’ga kohe katkestada ja patsiente hinnata hospitaliseerimisvajaduse suhtes. CRS-i tuleb ravida lõigus4.2 esitatud soovituste kohaselt ja edasist ravi tuleb kaaluda tervishoiuasutuse siseste suuniste järgi. Tuleb kasutada CRS-i asjakohast toetavat ravi (sh, kuid mitte ainult, palavikualandajad, vedeliku intravenoosne manustamine, vasopressorid, IL-6 või IL-6 retseptori inhibiitorid, lisahapnik jne). Dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK), hematoloogiliste parameetrite, samuti kopsu-, südame-, neeru-ja maksafunktsiooni jälgimiseks tuleb kaaluda laboratoorsete analüüside tegemist.

Neuroloogiline toksilisus, sh ICANS

Pärast ravi ELREXFIO’ga võib tekkida tõsine või eluohtlik neuroloogiline toksilisus, sh ICANS(vt lõik4.8).Ravi ajal tuleb patsiente jälgida neuroloogilise toksilisuse nähtude ja sümptomite (nt teadvuse taseme alanemine, krambihoodja/võimotoorne nõrkus)suhtes.

Patsiente tuleb juhendada neuroloogilise toksilisuse kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimisel pöörduma erakorralise meditsiini osakonda.

Neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i esimese nähu ilmnemisel tuleb ravi ELREXFIO’ga katkestada ja kaaluda neuroloogilist hindamist. Neuroloogilise toksilisuse (nt ICANS) üldine ravi on kokku

võetud tabelis3 (vt lõik4.2).

ICANS-i tekkevõimaluse tõttu tuleb patsientidel soovitada tiitritava annustamisskeemi ajal ning 48tunni jooksul pärast mõlema (2) tiitritava annuse manustamist ja mis tahes uue neuroloogilise sümptomi tekkimisel mitte juhtida sõidukeid ega käsitseda potentsiaalselt ohtlikke masinaid (vt lõigud4.2 ja 4.7).

Infektsioonid

ELREXFIO’ga ravitud patsientidel on teatatud rasketest, eluohtlikest või surmaga lõppenud infektsioonidest (vt lõik4.8).ELREXFIO’ga ravi ajal on esinenud uusi viirusinfektsioone või viirusinfektsioonide reaktivatsioone, sh tsütomegaloviirusinfektsiooni ja/või selle reaktivatsiooni. ELREXFIO’ga ravi ajal on esinenud ka progresseeruvatmultifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML), mis võib lõppeda surmaga.

Aktiivsete infektsioonidega patsientidel ei tohi ravi alustada. Enne ELREXFIO’ga ravi alustamist ja selle ajal tuleb patsiente jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja teha asjakohast ravi. Infektsiooni raskusastmest lähtuvalt tuleb ravi ELREXFIO’ga katkestada, nagu on näidatud tabelis4 teiste mittehematoloogiliste kõrvaltoimete kohta (vt lõik4.2).

Kaaluda tuleb profülaktilisteantimikroobsete(nt Pneumocystis jiroveciipõhjustatud kopsupõletiku ennetamiseks) ja antiviraalseteravimite (nt vöötohatise reaktivatsiooni ennetamiseks)manustamist tervishoiuasutuse siseste suuniste kohaselt.

Neutropeenia

ELREXFIO’ga ravitud patsientidel on teatatud neutropeeniast ja febriilsest neutropeeniast (vt lõik4.8).

Enne ELREXFIO’ga ravi alustamist ja perioodiliselt selle ajal tuleb teha kliinilise vere analüüse. ELREXFIO’ga ravi tuleb katkestada, nagu on näidatud tabelis4 (vt lõik4.2). Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude suhtes. Tervishoiuasutuse siseste suuniste kohaselt tuleb teha toetavat ravi.

Hüpogammaglobulineemia

ELREXFIO’t saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemiast (vt lõik4.8).

Ravi ajal tuleb jälgida immunoglobuliinide sisaldust. Kui IgG sisaldus väheneb alla 400mg/dl, tuleb kaaluda ravi subkutaanse või intravenoosse immunoglobuliiniga (IVIG)ja patsiente tuleb ravida tervishoiuasutuse siseste suuniste kohaselt, sh rakendada ettevaatusabinõusid infektsioonide vältimiseks ja teha profülaktilist antimikroobset ravi.

Elusviirusvaktsiinide samaaegne kasutamine

Elusviirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ravi ajal ELREXFIO’ga ja pärast seda ei ole uuritud. Vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav vähemalt 4nädala jooksul enne esimese annuse manustamist, ravi ajal ja vähemalt 4nädalat pärast ravi. Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ELREXFIO’ga ei ole uuritud.

ELREXFIO’ga ravi alustamisega seostatud tsütokiinide esialgne vabanemine võib inhibeerida P450 (CYP) ensüüme. Eeldatavasti on suurim risk koostoimeteks tiitrimisega annustamisskeemi ajalja kuni 14päeva jooksul pärast seda ning CRS-i juhuajal ja kuni 14päeva pärast seda. Selle aja jooksul tuleb jälgida toksilisust või ravimpreparaadi kontsentratsioone patsientidel, kes saavad samaaegselt tundlikke, kitsa terapeutilise vahemikuga CYP substraate(nt tsüklosporiin, fenütoiin,siroliimus ja varfariin). Vajadusel tuleb kohandada samaaegselt manustatava ravimpreparaadi annust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/ rasestumisvastased vahendid

Enne ravi alustamist ELREXFIO’ga tuleb rasestumisvõimelisi naisi raseduse suhtes kontrollida.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ELREXFIO’ga ja 6kuud pärast viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Elranatamabi rasedusaegse kasutamisega seotud riskide hindamiseks puuduvad andmed inimeste ja loomade kohta. Teadaolevalt läbib inimese immunoglobuliin (IgG) pärast raseduse esimest trimestrit platsentaarbarjääri. Toimemehhanismil põhinevalt võib elranatamab rasedale manustamise korral kahjustada loodet ja seetõttu ei ole ELREXFIO kasutamine raseduse ajal soovitatav.

ELREXFIO’t seostatakse hüpogammaglobulineemiaga, mistõttu tuleb kaaluda immunoglobuliinisisalduse hindamist ELREXFIO’ga ravitud emade vastsündinutel.

Imetamine

Ei ole teada, kas elranatamab eritub rinnapiima või loomade piima, avaldab toimet rinnaga toidetavale imikule või rinnapiima tekkele. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima. Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada ja seega ei ole imetamine soovitatav ravi ajal ELREXFIO’ga ja vähemalt 6kuud pärast viimase annuse manustamist. Fertiilsus

Elranatamabi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Elranatamabi toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole loomkatsetes hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ELREXFIO mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

ICANS-i tekkevõimaluse tõttu on ELREXFIO’ga ravitavatel patsientidel teadvuse taseme alanemise risk (vt lõik4.8). Patsientidel tuleb soovitada mõlema (2) tiitritava annuse manustamise ajal ning 48tunni jooksul pärast seda ja mis tahes uue neuroloogilise toksilisuse tekke korral kuni kõigi neuroloogiliste sümptomite taandumiseni mitte juhtida sõidukeid ega käsitseda potentsiaalselt ohtlikke masinaid (vt lõigud4.2 ja 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on CRS(57,9%), aneemia (54,1%), neutropeenia (45,9%),

väsimus (44,8%), ülemiste hingamisteede infektsioon (43,2%), reaktsioon süstekohal (38,3%), kõhulahtisus (42,1%), kopsupõletik (38,3%), trombotsütopeenia (36,6%), lümfopeenia (30,1%), söögiisu vähenemine (27,3%),palavik (29,0%),lööve (27,9%), artralgia (26,8%), hüpokaleemia (23,5%), iiveldus (21,9%),nahakuivus (21,9%)ja düspnoe (20,8%).

Tõsised kõrvaltoimed on kopsupõletik (31,7%), sepsis (15,8%), CRS (12,6%), aneemia (5,5%), ülemiste hingamisteede infektsioon (5,5%), kuseteede infektsioon (3,8%), febriilne neutropeenia (3,3%), kõhulahtisus (2,7%),düspnoe (2,7%) ja palavik (2,2%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis6 on kokkuvõtlikult esitatud soovitatava annustamiskeemi järgi ELREXFIO’ga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed(N=183 sealhulgas 64patsienti, kes olid varem saanud ravi BCMA-vastase antikeha-ravimi konjugaadiga või kimäärse antigeeniretseptoriga (chimeric antigen receptor, CAR) T-raku ravi [(B-tugikohort]). Ravi mediaankestus oli 4,1kuud (vahemikus 0,03...35,9). ELREXFIO ohutusandmeid hinnati ka kogu ravitud populatsioonis (N=265), kus täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemide klassifikatsiooni ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000),väga harv (<1/10000)ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Kõrvaltoimed onigas esinemissageduse kategoorias esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, kui see on asjakohane.

Tabel6. Uuringus MagnetisMM-3 ELREXFIO soovitatava annusega ravitud hulgimüeloomiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus N=183 Infektsioonid ja kopsupõletika väga sage 38,3 25,7 infestatsioonid sepsisb väga sage 18,6 13,1 Vere ja lümfisüsteemi neutropeenia väga sage 45,9 44,3 häired aneemia väga sage 54,1 42,6 Immuunsüsteemi tsütokiinide vabanemise väga sage 57,9 0,5 häired sündroom Ainevahetus-ja söögiisu vähenemine väga sage 27,3 1,1 toitumishäired hüpokaleemia väga sage 23,5 9,3 Närvisüsteemi häired perifeerne neuropaatiad väga sage 17,5 1,1

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus N=183 Respiratoorsed, düspnoe väga sage 20,8 4,9 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhulahtisus väga sage 42,1 2,7 Naha ja nahaaluskoe löövee väga sage 27,9 0 kahjustused nahakuivus väga sage 21,9 0 Lihaste, luustiku ja artralgia väga sage 26,8 1,6 sidekoe kahjustused Üldised häired ja reaktsioon süstekohal väga sage 38,3 0 manustamiskoha palavik väga sage 29,0 3,3 reaktsioonid väsimus väga sage 44,8 6,0 Uuringud transaminaaside aktiivsuse väga sage 17,5 5,5 * Surmaga (5.aste)lõppenud juhtumid. a. Kopsupõletik hõlmabatüüpilistkopsupõletikku, bronhopulmonaalset aspergilloosi, koroonaviiruse põhjustatud kopsupõletikku, COVID-19 kopsupõletikku, alumiste hingamisteede infektsiooni, alumiste hingamisteede bakteriaalset infektsiooni, alumiste hingamisteede seeninfektsiooni, Pneumocystis jiroveciipõhjustatud kopsupõletikku, kopsupõletikku, adenoviiruse põhjustatud kopsupõletikku, aspiratsioonipneumooniat, bakteriaalset kopsupõletikku, tsütomegaloviiruse põhjustatud kopsupõletikku, fungaalset kopsupõletikku, Haemophilus’e põhjustatud kopsupõletikku, gripi põhjustatud kopsupõletikku, pneumokoki põhjustatud kopsupõletikku, Pseudomonas’e põhjustatud kopsupõletikku, respiratoor-süntsütiaalviiruse põhjustatud kopsupõletikku,viiruslikku kopsupõletikku. b. Sepsis hõlmab baktereemiat, kampülobakteri põhjustatud baktereemiat, seadmega seotud baktereemiat, seadmega seotud sepsist, Escherichiapõhjustatud baktereemiat, Escherichiapõhjustatud sepsist, Klebsiellapõhjustatud sepsist, Pseudomonas’e põhjustatud sepsist, sepsist, septilist šokki, stafülokoki põhjustatud baktereemiat, stafülokoki põhjustatud sepsist, streptokoki põhjustatud sepsist, urosepsist. c. Tsütomegaloviirusinfektsioon hõlmab tsütomegaloviiruskorioretiniiti, tsütomegaloviirusgastroenteriiti, tsütomegaloviirusinfektsiooni, tsütomegaloviirusinfektsioonireaktivatsiooni, tsütomegaloviiruse vireemiat. d. Perifeerne neuropaatia hõlmab düsesteesiat, Guillaini-Barré sündroomi, hüpesteesiat, neuralgiat, perifeerset neuropaatiat, paresteesiat, perifeerset motoorset neuropaatiat, perifeerset sensomotoorset neuropaatiat, perifeerset sensoorset neuropaatiat, polüneuropaatiat. e. Lööve hõlmab eksfoliatiivset dermatiiti, generaliseerunud eksfoliatiivset dermatiiti, epidermolüüsi, erüteemi, palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, löövet, erütematoosset löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, pustuloosset löövet, ravimiga seotud sümmeetrilist intertriginoosset ja fleksuraalset eksanteemi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) CRS esines 57,9% soovitatava annustamisskeemi järgi ELREXFIO’t saanud patsientidest; 1.astme CRS tekkis 43,7%, 2.astme CRS tekkis 13,7% ja 3.astme CRS tekkis 0,5% patsientidest. Enamikul patsientidest tekkis CRS pärast esimest tiitritavat annust (43,2%)või teist tiitritavat annust (19,1%); 7,1% patsientidest tekkis CRS pärast ravi esimest täisannust ja 1,6% patsientidest pärast järgmist annust. CRS retsidiveerus 13,1% patsientidest. CRS-i avaldumiseni kulunud mediaanaeg oli 2päeva (vahemik 1...9päeva)pärast viimast manustatud annust, mediaankestus oli 2päeva (vahemik 1...19päeva). Neil patsientidel, kellel tekkis CRS, olid sellega seostatud sümptomid muu hulgas palavik (98,1%), hüpotensioon (20,8%)ja hüpoksia (11,3%); 34,0%-le manustati CRS-i raviks totsilizumabi (või siltuksimabi) ja 15,1% said kortikosteroide. Immuunefektorrakkudega seostatud neurotoksilisuse sündroom (ICANS)

ICANS-i esines 3,3% soovitatava annustamisskeemi järgi ELREXFIO’t saanud patsientidest; 1.astme ICANS tekkis 0,5%, 2.astme ICANS 1,6% ja 3.astme ICANS 1,1% patsientidest. Enamikul patsientidest tekkis ICANS pärast esimest tiitritavat annust (2,7%), 1patsiendil (0,5%) tekkis ICANS pärast teist tiitritavat annust ja 1patsiendil (0,5%) tekkis ICANS pärast järgmist annust. ICANS retsidiveerus 1,1% patsientidest. ICANS-i avaldumiseni kulunud mediaanaeg oli 3päeva (vahemik 1...4päeva) pärast viimast manustatud annust, mediaankestus oli 2päeva (vahemik 1...18päeva).

ICANS võib avalduda samaaegselt CRS-iga, pärast CRS-i taandumist või ilma CRS-ita. ICANS-i kõige sagedasemad sümptomid olid teadvuse taseme alanemine ning 1. või 2.astme immuunefektorrakkudega seostatud entsefalopaatiale (ICE) vastav skoor(vt tabel3). Neist patsientidest, kellel tekkis ICANS, said 66,7% ICANS-i raviks kortikosteroide, 33,3% said totsilizumabi (või siltuksimabi), 33,3% said levetiratsetaami ja 16,7% said anakinrat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Kliinilistes uuringutes on üleannustamise kogemusminimaalne. Elranatamabi maksimaalselt talutavat annust ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 76mg üks kord nädalas.

Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja kohe tuleb alustada asjakohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX32

Toimemehhanism

Elranatamabon bispetsiifiline T-rakke kaasav antikeha, mis seondub T-rakkudel CD3-epsiloniga ja plasmarakkudel, plasmablastidel ning hulgimüeloomirakkudel B-rakkude küpsemise antigeeniga (B-cell maturation antigen, BCMA). Elranatamabi seondumine BCMA-ga kasvajarakkudel ning CD3-ga T-rakkudel toimub sõltumatult natiivsete T-rakkude retseptorite spetsiifilisusest ega sõltu peamise koesobivuskompleksi (major histocompatibility complex, MHC) 1.klassi molekulidest. Elranatamabaktiveeris T-rakud, tõi kaasa proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemise ja põhjustas hulgimüeloomirakkude lüüsi.

Farmakodünaamilised toimed

Immunogeensus UuringusMagnetisMM-3 tuvastati ravi ajal elranatamabi soovitatava annusega ravimivastased antikehad 9,5%osalejatest. Ei leitud tõestusmaterjali, et ravimivastasedantikehadomaksid mõju farmakokineetikale, ohutusele võiefektiivsusele, kuidandmeid on veel piiratud hulgal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retsidiveeruv või refraktaarne hulgimüeloom ELREXFIO monoteraapia efektiivsust hinnati avatud, randomeerimata, mitmekeskuselises IIfaasi uuringus retsidiveeruva või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel (MagnetisMM-3). Uuringusse kaasati patsiendid, kelle haigus ei allunud ravile vähemalt ühe proteasoomi inhibiitoriga (PI), ühe immunomoduleeriva ravimi ja ühe CD38-vastase monokloonse antikehaga. Uuringusse MagnetisMM-3 kaasati 123patsienti, kes ei olnud varem saanud BCMA-vastast ravi (keskne A-kohort). Patsientidel oli uuringusse registreerimise ajal rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite järgi mõõdetav haigus. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli uuringu alguses ECOG-i (Ida onkoloogiaalane koostöörühm, Eastern Cooperative Oncology Group) skoor ≤2, piisavad näitajad luuüdi funktsiooni kohta (neutrofiilide absoluutarv ≥1,0×109/l, trombotsüütide arv ≥25×109/l, hemoglobiinisisaldus ≥8g/dl), neeru- (CrCL ≥30ml/min) ja maksafunktsiooni kohta (aspartaadi aminotransferaasi (ASAT)jaalaniini aminotransferaasi(ALAT) aktiivsus≤2,5×üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), üldbilirubiin ≤2×ULN) ja vasaku vatsakeseväljutusfraktsioon ≥40%. Uuringusse ei registreeritud patsiente, kellel oli loiu kuluga hulgimüeloom (smouldering multiple myeloma, SMM);aktiivne plasmarakk-leukeemia;amüloidoos;POEMS’i sündroom (polüneuropaatia, organomegaalia, endokrinopaatia, monokloonsete plasmarakkude häire janahamuutused);kellele oli 12nädalat enne uuringusse registreerimist tehtud tüvirakkude siirdamine;aktiivne infektsioonvõi kliiniliselt oluline neuropaatia või kardiovaskulaarne haigus.

Ravi 1.päeval manustati patsientidele subkutaanselt ELREXFIO tiitritav annus 12mg, 4.päeval tiitritav annus 32mg ja sellele järgnes ELREXFIO ravi esimese täisannuse (76mg) manustamine 8.päeval. Seejärel manustati patsientidele üks kord nädalas 76mg. Pärast 24nädalat muudeti nendel patsientidel, kes saavutasid IMWG järgi osalise või sellest parema ravivastuse, mis oli püsinud vähemalt 2kuud, manustamise intervalli ühelt nädalalt 2nädalale, ja pärast vähemalt 24nädala jooksul iga 2nädalajärel 76mg manustamist 2nädalalt4nädalale(vt lõik4.2).

Keskses A-kohordis ravitud 123patsiendi mediaanvanus oli68aastat (vahemik 36...89aastat), kusjuures 19,5% patsientidest olid vanuses ≥75aastat. Patsientidest 44,7% olid naised; 58,5% valgenahalised; 13,0% asiaadid; 8,9% ladinaameeriklasedja 7,3% mustanahalised. Uuringusse registreerimisel oli haiguse staadium uuendatud rahvusvahelise klassifitseerimissüsteemi järgi (revised international staging system, R-ISS) 22,8% juhtudest Istaadium; 55,3% juhtudest IIstaadium ja 15,4% juhtudest IIIstaadium. Mediaanaeg alates hulgimüeloomi esmasest diagnoosist kuni uuringusse registreerimiseni oli 72,9kuud (vahemik 16...228kuud). Patsiendid olid varem saanud 5ravi (mediaan) (vahemik 2...22); 96,0% patsientidest olid varem saanud ≥3ravi. Patsientidest 96,7%-l oli haigus refraktaarne kolme müeloomiravi suhtes ja 95,9%-l oli haigus refraktaarne viimase ravi suhtes. Autoloogsete tüvirakkude siirdamine oli varem tehtud 68,3%-le patsientidest ja 5,7% patsientidest oli varem tehtud allogeensete tüvirakkude siirdamine. Suure riskiga tsütogeneetilised muutused [t(4;14), t(14;16) või del(17p)] olid 25,2% patsientidest. Pimendatud sõltumatu tsentraalse hindamiskomisjoni (Blinded Independent Central Review, BICR) hinnangu kohaselt oli 31,7% patsientidest enne uuringu algust ekstramedullaarne haigus [mis tahes plasmotsütoomi (ekstramedullaarse ja/või paramedullaarse) olemasolu koos pehmekoe komponendiga]. Efektiivsuse tulemused põhinesid ravivastuse määral ja ravivastuse kestusel (duration of response, DOR), mida BICR hindas IMWG kriteeriumite järgi. Efektiivsuse tulemused keskse A-kohordi kohta on esitatud tabelis7. Järelkontrolli perioodi mediaankestus (vahemik) alates algannuse manustamisest oli ravivastuse saavutanutel 27,9kuud (vahemik 3,6...36,8kuud).

Tabel7. Efektiivsuse tulemused keskse A-kohordi kohta uuringus MagnetisMM-3 Objektiivne ravivastuse määr (ORR: 75 (61,0%)

sCR+CR+VGPR+PR),n (%) (95%CI) (51,8; 69,6) Range täielik ravivastus (sCR) 20 (16,3%) Täielik ravivastus (CR) 26(21,1%) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 23(18,7%) Osaline ravivastus (PR) 6 (4,9%) Täielik ravivastuse määr(sCR+CR), n (%) 46(37,4%) (95% CI) (28,8; 46,6) Aeg esmase ravivastuseni (kuud) Ravivastuse saavutanute arv 75 Mediaan 1,22 Vahemik (0,9; 7,4) Ravivastuse kestus (DOR) (kuud) Ravivastuse saavutanute arv 75 Mediaan (95% CI) NE (NE, NE) Määr 12.kuul (95% CI) 73,4(61,4; 82,1) Määr 24.kuul (95% CI) 66,9 (54,4; 76,7) Negatiivse MRD-ga patsientide osakaalaCR-i või sCR-i saavutanud patsientidest, kellel hinnati MRD-d (MRD-d hinnati31patsiendil46-st CR-i või sCR-i saavutanud patsiendist) n (%) 28(90,3%) 95% CI (%) (74,2; 98,0) Lühendid. CI (confidence interval)=usaldusvahemik; NE (not estimable)=ei olnud hinnatav; MRD (minimal residual disease)=minimaalne jääkkasvaja a. Lävendiga10–5, järgmise põlvkonna sekveneerimisanalüüs clonoSEQ (Next Generation Sequencing clonoSEQ assay, Adaptive Biotechnologies). Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ELREXFIO’ga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika parameetrid on esitatud geomeetriliste keskmistena (variatsioonikordaja %) seondumata elranatamabi kohta, kui ei ole nimetatud teisiti. Elranatamabi C ja AUC suurenesid pärast esimest subkutaanset annustannusega proportsionaalselt kogu hinnatud, subkutaanselt manustatud annuste vahemikus (~6...76mg).Akumuleerumise mediaansuhe 24-nädalase manustamise järel võrreldes elranatamabi esimese subkutaanse 76mg annuse manustamisega oli C -i ja AUC järgi vastavalt 6,6-ja 11,2-kordne. Elranatamabi eeldatav C , C jaC ning täheldatud C on esitatud tabelis8. Tabel8. Elranatamabi farmakokineetika parameetrid pärast soovitatava annuse manustamist Ajapunkt Parameetrid

Iganädalase annuse lõpp (24.nädal) Tasakaalukontsentratsioon (manustamisel iga kahe nädala 17,7(53%) 19,5(51%) 15,1(60%) 16,5 (59%) järel)a, b Tasakaalukontsentratsioon (manustamisel iga 4nädala 8,8 (58%) 11,5 (54%) 5,9 (78%) 6,7 (76%) järel)a,c a. Farmakokineetika eeldatavad parameetrid onesitatudravivastuse saavutanud patsientide kohta. b. Elranatamabi üks kord kahe nädala jooksul manustamise eeldatavat ekspositsiooni tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on ligikaudselt hinnatud 48.nädalal. c. Elranatamabi üks kord 4nädala jooksul manustamise eeldatavat ekspositsiooni tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on ligikaudselt hinnatud 72.nädalal. d. Elranatamabi Ctrough on esitatud geomeetrilise keskmisena (variatsioonikoefitsient, %). Kontsentratsioonid enne annuse manustamist 7.tsükli 1.päeval (n=40), 13.tsükli 1.päeval (n=23) ja 25.tsükli 1.päeval (n=10) näitavad Ctrough-d tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt iga nädal, 2nädala järel ja 4nädala järel manustamise korral. Imendumine Elranatamabi eeldatav keskmine biosaadavus on subkutaanse manustamise korral 56,2%. T -i mediaan on pärast elranatamabi subkutaanset manustamist kõigi annuste puhul vahemikus 3...7päeva. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal oli seondumata elranatamabi eeldatav keskmine jaotusruumala tsentraalsesvedelikuruumis4,78l (variatsioonikordaja 69%) ja perifeerses vedelikuruumis2,83liitrit.

Eritumine

Elranatamabi eeldatav geomeetriline keskmine poolväärtusaeg on 24.nädalal pärast 76mg annuse üks kord nädalas manustamist 22päeva (variatsioonikordaja 64%). Populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal oli elranatamabi eeldatav keskmine kliirens 0,324l ööpäevas (variatsioonikordaja 100%).

Patsientide erirühmad

Elranatamabi farmakokineetikas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi vanuse (36...89aastat), soo (167meest, 154naist), rassi (193valgenahalist, 49asiaati, 29mustanahalist) ega kehakaalu põhjal (37...160kg).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole elranatamabiga uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemusednäitavad, et kerge neerukahjustus (60ml/ min/1,73m2 ≤hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus <90ml/ min/ 1,73m2) ega mõõdukas neerukahjustus (30ml/ min/ 1,73m2≤eGFR <60ml/ min/ 1,73m2) elranatamabi farmakokineetikat oluliselt ei mõjutanud. Raske neerukahjustusega (eGFR alla 30ml/ min/ 1,73m2) patsientidekohta on andmed piiratud.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole elranatamabiga uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemused näitavad, et kerge maksakahjustus (üldbilirubiin >1...1,5×ULN-ija ASAT-i mis tahes väärtusvõi üldbilirubiin ≤ULN-ija ASAT>ULN-i) ei mõjutanud oluliselt elranatamabi farmakokineetikat. Mõõduka (üldbilirubiin>1,5...3,0×ULN ja ASAT-i mis tahes väärtus) võiraske maksakahjustusega (üldbilirubiin >3,0×ULN-i ja ASAT-i mis tahes väärtus) patsientide kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus ja mutageensus

Elranatamabi võimaliku kartsinogeensuse ja genotoksilisuse hindamiseks ei ole loomkatseid tehtud.

Reproduktsioonitoksilisus ja fertiilsus

Elranatamabi toime hindamiseks fertiilsusele ja reproduktsioonile ning loote arengule ei ole loomkatseid tehtud.

Suguküpsetel Jaava makaakidel tehtud 13-nädalases korduvtoksilisuse uuringus ei täheldatud pärast kuni annuse 6mg/kg üks kord nädalas (AUC järgi hinnatud ekspositsiooni põhjal ligikaudu 6,5korda suurem annus kui soovitatav annus inimestel) manustamist märkimisväärseid toimeid isas-ega emasloomade suguelunditele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat80 Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teisteravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3aastat.

Pärastavamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast viaali avamist, sealhulgas säilitamine ettevalmistatud süstaldes, on tõestatud 7päeva jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja 24tunni jooksul temperatuuril kuni 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui valmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus

1,1ml lahust punnkorgi (butüülkummist) ja alumiiniumkatte ning eemaldatava plastkorgiga viaalis (Itüüpi klaas), mis sisaldab 44mg elranatamabi. Pakendi suurus: 1viaal.

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus

1,9ml lahust punnkorgi (butüülkummist) ja alumiiniumkatte ning eemaldatava plastkorgiga viaalis (Itüüpi klaas), mis sisaldab 76mg elranatamabi. Pakendi suurus: 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ELREXFIO 40mg/mlsüstelahustarnitakse kasutusvalmis lahusena, mida ei ole vaja enne manustamist lahjendada. Mitte loksutada.

ELREXFIO on selge kuni veidi pärlendav ja värvitu kuni helepruunikas lahus. Kui lahuse värvus on muutunud või see sisaldab osakesi, ei tohi seda manustada.

ELREXFIO ettevalmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat.

Juhised ettevalmistamiseks

ELREXFIO 40mg/ml süstelahuse viaalid on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Olenevalt vajalikust annusest tuleb ELREXFIO ettevalmistamisel järgida allpool esitatud juhiseid (vt tabel9). Mõlema tiitritava annuse jaoks on soovitatav kasutada üheannuselist 44mg/ 1,1ml (40mg/ml) viaali.

Tabel9. ELREXFIO ettevalmistamise juhised Vajalik annus Annuse maht 12mg (1.tiitritav annus) 0,3ml 32mg (2.tiitritav annus) 0,8ml 76mg (ravi täisannus) 1,9ml

Hävitamine

Viaal ja selle järelejäänud sisu tuleb pärast ühekordset kasutamistära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1770/001 EU/1/23/1770/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:07.detsember2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:08.september2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover, MA01810 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932Zaventem Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevadeloetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus ELREXFIO’t turustatakse, saavad kõik patsiendid/hooldajad,kes hakkavad eeldatavasti elranatamabi kasutama, patsiendi teabekaardi, millega teavitatakse patsiente ja selgitatakse neile CRS-i ja neuroloogilise toksilisusega, sh ICANS-iga seotud riske. Patsiendi teabekaardil on ka hoiatus patsienti ravivale tervishoiutöötajale selle kohta, et patsiendile manustatakse elranatamabi.

Patsiendi teabekaart peab sisaldama järgmisi olulisi teemasid.  CRS-i ja ICANS-i oluliste nähtude ja sümptomite kirjeldus.  Meeldetuletus, et nad peavad jääma tervishoiuasutuse lähedusse ning neid tuleb 48tunni jooksul pärast esimese 2 tiitritava annuse manustamist iga päev jälgida nähtude ja sümptomite suhtes.  Kirjeldus, millal pöörduda kiiresti tervishoiuasutusse või kutsuda kiirabi, juhul kui avalduvad CRS-i või ICANS-i nähud ja sümptomid.  Ravimi välja kirjutanud arsti kontaktandmed.

E. ERIKOHUSTUSEDTINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr726/2004 artiklile14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Elranatamabi monoteraapia efektiivsuse jaohutuse kinnitamiseks juuni2027 retsidiveeruva ja refraktaarse hulgimüeloomi näidustusel täiskasvanud patsientidel, kes on varem saanud vähemalt kolm ravi, sh ühe immunomoduleeriva ravimi, ühe proteasoomi inhibiitori ja ühe CD38-vastase antikehaga, ning kellel on haigus viimase ravi ajal progresseerunud, esitab müügiloa hoidja tulemused uuringuC1071005 (randomeeritud IIIfaasi uuring elranatamabiga monoteraapia ja elranatamabi+daratumumabiga ravi võrdlemiseks daratumumabi+pomalidomiidi+deksametasooniga raviga retsidiveeruva ja refraktaarse hulgimüeloomiga osalejatel, kes on varem saanud vähemalt ühe ravi, sh lenalidomiidi ja PI-ga) kohta.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (44mg/ 1,1ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus elranatamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1,1ml viaal sisaldab 44mg elranatamabi (40mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaat, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1viaal (44mg/ 1,1ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1770/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT (44mg/ 1,1ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ELREXFIO 40mg/ml süstevedelik elranatamabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

44mg/ 1,1ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (76mg/ 1,9ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ELREXFIO 40mg/ml süstelahus elranatamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1,9ml viaal sisaldab 76mg elranatamabi (40mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained:dinaatriumedetaat,histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1viaal (76mg/ 1,9ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1770/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT (76mg/ 1,9ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ELREXFIO 40mg/ml süstevedelik elranatamabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

76mg/ 1,9ml

6. MUU