Näidustus: Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid). Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid). Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kui trombotsütopeenia tase on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamise või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur.

õhukese polümeerikattega tablett (25mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Eltrombopag Zentiva 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
• Selles pakendi infolehes sisalduv teave on mõeldud teile või teie lapsele, kuid pakendi infolehe tekstis kasutatakse vaid pöördumist „teie“.

Infolehe sisukord:

1. Mis ravim on Eltrombopag Zentiva ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Eltrombopag Zentiva võtmist

3. Kuidas Eltrombopag Zentivat võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Eltrombopag Zentivat säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Eltrombopag Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Eltrombopag Zentiva sisaldab eltrombopaagi, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse trombopoetiini retseptori agonistideks. See aitab suurendada trombotsüütide arvu veres. Trombotsüüdid ehk vereliistakud on vererakud, mis aitavad vähendada või vältida veritsust.

Eltrombopag Zentivat kasutakse veritsushäire raviks, mida nimetatakse immuunseks (primaarseks) trombotsütopeeniaks (ITP), 1-aastastel ja vanematel patsientidel, kes on saanud eelnevalt ravi teiste ravimitega (kortikosteroidid või immunoglobuliinid), kuid need ravimid ei toiminud. ITP on põhjustatud madalast trombotsüütide arvust (trombotsütopeenia). ITP-ga patsientidel on suurem risk veritsuse tekkeks. ITP-ga patsiendid võivad täheldada sümptome, nagu petehhiad ehk täppverevalumid (nõelapea suurused ümmargused punased täpid naha all), verevalumid, ninaverejooksud, veritsevad igemed ning sisselõike või vigastuse korral tekkiv veritsus, mis ei lakka. Eltrombopag Zentivat võib kasutada ka C-hepatiidi viirust (HCV) põdevatel täiskasvanud patsientidel madala trombotsüütide arvu (trombotsütopeenia) raviks, kui neil on tekkinud interferoonravi ajal kõrvaltoimed. Paljudel C-hepatiidiga inimestel on vereliistakute arv madal mitte ainult haiguse tõttu, vaid ka mõnest viirusevastasest ravimist, mida selle raviks kasutatakse. Eltrombopag Zentiva kasutamine võib aidata viirusevastase ravikuuri (peginterferoon ja ribaviriin) lõpuni läbi teha.

2. Mida on vaja teada enne Eltrombopag Zentiva võtmist

Eltrombopag Zentivat ei tohi võtta

• kui olete eltrombopaagi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui arvate, et see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Eltrombopag Zentiva võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil esinevad maksaprobleemid. Madala vereliistakute arvu ja ka kaugelearenenud kroonilise (pikaajalise) maksahaigusega inimestel on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, sealhulgas eluohtlikuks maksakahjustuseks ja verehüüveteks. Kui teie arst on otsustanud, et ravist saadav kasu kaalub üles kaasuvad riskid, jälgitakse teid hoolikalt kogu ravi vältel.
• kui te olete ohustatud verehüüvete tekkest veenides või arterites või te teate, et teie perekonnas on sageli esinenud verehüübeid. Verehüüvete tekkerisk võib suureneda järgmistel juhtudel. Kui te olete eakas. Kui te olete olnud pikka aega voodirežiimil. Kui teil on vähk (pahaloomuline kasvaja). Kui te kasutate rasestumisvastaseid tablette või hormoonasendusravi. Kui teile on hiljuti tehtud operatsioon või teil on olnud vigastus (trauma). Kui te olete ülekaaluline.

• Kui te olete suitsetaja. Kui teil on kaugelearenenud krooniline maksahaigus. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, palun rääkige sellest arstile enne ravi alustamist. Te ei tohi Eltrombopag Zentivat võtta, välja arvatud juhul, kui teie arst on otsustanud, et ravist saadav kasu kaalub üles kaasuva verehüüvete tekke riski.
• kui teil on katarakt (hallkae).
• kui teil on mõni teine verehaigus, nt müelodüsplastiline sündroom (MDS). Teie arst teeb enne ravi algust Eltrombopag Zentivaga analüüse ja kontrollib, et teil seda verehaigust ei ole. Kui teil on MDS ja te võtate Eltrombopag Zentivat, võib teie MDS süveneda.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga.

Silmade kontroll Arst võib soovitada katarakti kontrolli. Kui te ei käi regulaarselt silmaarstil kontrollis, peab teie arst organiseerima regulaarsed läbivaatused. Samuti kontrollitakse ega teil ei esine mingisugust veritsust silma võrkkestas ja selle ümbruses (valgustundlike rakkude kiht silma tagaosas).

Te vajate regulaarseid vereanalüüse Enne Eltrombopag Zentiva võtmise alustamist teeb arst vereanalüüsid vererakkude (sh trombotsüütide) arvu kontrollimiseks. Neid analüüse korratakse ravi ajal teatud ajavahemike järel.

Vereanalüüsid maksafunktsiooni kontrollimiseks Eltrombopaag võib põhjustada maksakahjustusele viitavaid vereanalüüsi tulemusi - teatud maksaensüümide, eriti bilirubiini ja alaniini/aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemist. Kui te saate interferoonil-põhinevat ravi koos Eltrombopag Zentivaga, et ravida C-hepatiidist põhjustatud madalat trombotsüütide arvu, võivad mõned maksahaigused süveneda.

Vereanalüüsid maksatalitluse kontrollimiseks tehakse enne Eltrombopag Zentivaga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Kui nende ainete sisaldus suureneb liiga palju või kui teil tekivad teised maksakahjustusele viitavad nähud, võib olla vaja Eltrombopag Zentiva võtmine lõpetada.

Lugege selle infolehe lõigust 4 teavet „Maksaprobleemid“.

Vereanalüüsid trombotsüütide arvu määramiseks veres Kui te lõpetate Eltrombopag Zentiva võtmise, langeb teatud päevade jooksul tõenäoliselt teie trombotsüütide arv veres jälle madalale tasemele. Tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ning arst arutab teiega vajalikke ettevaatusabinõusid.

Väga kõrge trombotsüütide arv veres võib suurendada ohtu verehüüvete tekkeks. Verehüübed võivad tekkida aga ka normaalse või isegi madala trombotsüütide arvu puhul. Teie arst kohandab Eltrombopag Zentiva annust, et trombotsüütide arv ei muutuks liiga kõrgeks.

Te peate kohe saama arstiabi, kui teil ilmnevad verehüübe tekkele viitavad sümptomid, milleks on:

• ühe jala turse, valu või hellus;
• järsku tekkiv õhupuudus, eriti koos kaasneva terava valuga rinnus või kiire hingamine;
• kõhuvalu (maovalu), kõhu suurenemine, veri teie väljaheites.

Analüüsid teie luuüdi funktsiooni kontrollimiseks Inimestel, kellel on probleemid luuüdiga, võivad Eltrombopag Zentivaga sarnased ravimid muuta need probleemid hullemaks. Luuüdi muutuse nähud tulevad ilmsiks muutustena vereanalüüsi vastustes. Teie arst võib teha analüüse ka otse luuüdist, et kontrollida seda Eltrombopag Zentivaga ravi ajal.

Analüüsid seedetrakti veritsuse tuvastamiseks Kui te saate interferoonil põhinevat ravi koos Eltrombopag Zentivaga, jälgitakse teid pärast Eltrombopag Zentivaga ravi lõpetamist maos või soolestikus tekkivale veritsusele viitavate mis tahes nähtude või sümptomite suhtes.

Südametöö jälgimine Teie arst võib pidada vajalikuks jälgida teie südant Eltrombopag Zentivaga ravi ajal ja kaaluda elektrokardiogrammi (EKG) tegemist.

Eakad (65-aastased ja vanemad) 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud hulgal. Eltrombopag Zentiva kasutamisel on vajalik ettevaatus, kui olete 65-aastane või vanem.

Lapsed ja noorukid Eltrombopaagi ei soovitata kasutada alla 1-aastastel ITP-ga lastel. Samuti ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel patsientidel, kelle madal trombotsüütide arv on tingitud C-hepatiidist.

Muud ravimid ja Eltrombopag Zentiva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Siia alla kuuluvad ka käsimüügiravimid ja vitamiinid.

Mõnel sageli kasutataval ravimil on koostoimeid eltrombopaagiga - nii retsepti- kui käsimüügiravimitel ja mineraalainetel. Nendeks on:

• antatsiidid, mida kasutatakse seedehäirete, kõrvetiste või maohaavandite raviks (vt ka „Millal ravimit võtta“ lõigus 3);
• statiinideks nimetatud ravimid, mida kasutatakse vere kolesteroolitaseme langetamiseks;
• mõned ravimid, mida kasutatakse HIV infektsiooni raviks, nt lopinaviir ja/või ritonaviir;
• tsüklosporiin, mida kasutatakse siirdamiste või immuunsüsteemi haiguste korral;
• mineraalained, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink, mis võivad sisalduda vitamiinides ja mineraalainete preparaatides (vt ka „Millal ravimit võtta“ lõigus 3);
• vähiravimid, näiteks metotreksaat ja topotekaan.

Teatage oma arstile nimetatud ravimite kasutamisest. Mõningaid neist ei tohi võtta koos Eltrombopag Zentivaga või on vaja korrigeerida annust või muuta nende võtmise aega. Arst vaatab üle teie poolt kasutatavad ravimid ja soovitab vajadusel sobivaid asendusravimeid.

Kui te võtate samaaegselt ravimeid verehüüvete tekke vältimiseks, esineb suurem risk veritsuse tekkeks. Arst arutab seda teiega.

Kui te võtate kortikosteroide, danasooli ja/või asatiopriini, võite te vajada nende ravimite väiksemaid annuseid või tuleb nende võtmine lõpetada, kui te kasutate Eltrombopag Zentivat.

Eltrombopag Zentiva koos toidu ja joogiga Ärge võtke Eltrombopag Zentivat koos piimatoodetega, sest piimatoodetes sisalduv kaltsium mõjutab ravimi imendumist. Täiendava informatsiooni saamiseks vt lõik 3 „Millal ravimit võtta“.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Eltrombopag Zentivat, kui olete rase, välja arvatud juhul, kui teie arst seda spetsiaalselt soovitab. Eltrombopaagi toime raseduse ajal on teadmata.

• Teatage oma arstile, kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete last saada.
• Eltrombopag Zentiva võtmise ajal tuleb raseduse vältimiseks kasutada usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.
• Kui te rasestute Eltrombopag Zentivaga ravi ajal, rääkige sellest oma arstile.

Eltrombopag Zentiva võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita. Ei ole teada, kas eltrombopaag eritub rinnapiima. Kui te toidate last rinnaga või plaanite seda teha, rääkige sellest oma arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eltrombopag Zentiva võib tekitada teil pearinglust ja teisi kõrvaltoimeid, mis pärsivad teie tähelepanu. Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui te ei ole kindel, kuidas ravim teile mõjub.

Eltrombopag Zentiva sisaldab isomaltitooli ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Eltrombopag Zentivat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ärge muutke Eltrombopag Zentiva annust ega manustamiskeemi, välja arvatud juhul, kui teie arst või apteeker soovitab seda muuta. Kui te võtate Eltrombopag Zentivat, olete te vastava haiguse ravis kogenud arsti jälgimise all. Kui palju ravimit võtta Immuuntrombotsütopeenia (ITP) Täiskasvanud ja lapsed (6 kuni 17 aastat) –tavaline algannus ITP raviks on 50 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas. Kui te olete Ida-/Kagu-Aasia päritoluga, võib olla vaja ravi alustada väiksema annusega 25 mg. Lapsed (1 kuni 5 aastat) — tavaline algannus ITP raviks on 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas.

C-hepatiit Täiskasvanud - tavaline algannus C-hepatiidiga patsientidele on 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas. Kui te olete Ida-/Kagu-Aasia päritoluga, alustage ravi sama 25 mg annusega.

Eltrombopag Zentiva toime avaldumiseks võib kuluda 1 kuni 2 nädalat. Sõltuvalt ravivastusest Eltrombopag Zentivale võib teie arst soovitada ööpäevase annuse muutmist.

Kuidas tablette võtta Neelake tablett all tervelt, koos vähese veega.

Millal ravimit võtta Veenduge, et

• 4 tundi enne Eltrombopag Zentiva võtmist
• ja 2 tundi pärast Eltrombopag Zentiva võtmist

te ei tarvita midagi järgnevalt loetletust:

• piimatooteid, nagu juust, või, jogurt või jäätis;
• piima või piimakokteile, piima, jogurtit või koort sisaldavaid jooke;
• antatsiide, rühm seedehäirete ja kõrvetiste ravimeid;
• mõningaid mineraalainete ja vitamiinide preparaate, mille koostisse kuuluvad raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink.

Vastasel korral ei imendu ravim õigesti. Võta Eltrombopag 4 tundi enne Eltrombopag Zentiva võtmist...

EI tarvita piimatooteid, antatsiide või mineraalainete preparaate

Lisainformatsiooni saamiseks sobivate toitude ja jookide kohta rääkige oma arstiga. Kui te võtate Eltrombopag Zentivat rohkem, kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile ravimi pakendit või käesolevat infolehte. Teid jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes ning vajadusel alustatakse kohe sobiva raviga.

Kui te unustate Eltrombopag Zentivat võtta Võtke järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Ärge võtke päevas üle ühe Eltrombopag Zentiva annuse.

Kui te lõpetate Eltrombopag Zentiva võtmise Ärge lõpetage Eltrombopag Zentiva võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata. Kui arst soovitab ravi lõpetada, kontrollitakse teie trombotsüütide arvu kord nädalas nelja nädala jooksul. Vt ka „Veritsused või verevalumid pärast ravi lõpetamist“ lõigus 4.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tähelepanu vajavad sümptomid: külastage arsti Eltrombopaagi kas siis ITP või C-hepatiidi tõttu tekkinud madala vereliistakute arvu raviks võtvatel inimestel võivad tekkida potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete nähud. Oluline on arstile öelda, kui teil tekivad sellised sümptomid.

Kõrge risk verehüüvete tekkeks Mõned inimesed võivad olla suurema riskiga verehüüvete tekkeks ja Eltrombopag Zentivaga sarnased ravimid võivad teha selle probleemi hullemaks. Järsku tekkiv veresoone ummistus verehüübega on aeg- ajalt esinev kõrvaltoime ja võib tekkida kuni ühel inimesel 100-st.

Otsige otsekohe meditsiinilist abi, kui teil esinevad järgmised verehüüvetele viitavad nähud ja sümptomid:

• ühe jala turse, valu, kuumatunne, punetus või hellus;
• järsku tekkiv hingeldus, eriti kui see esineb koos terava valuga rindkeres või kiire hingamine;
• kõhuvalu (maovalu), kõhu suurenemine, veri väljaheites.

Maksaprobleemid Eltrombopag Zentiva võib põhjustada muutusi, mis on näha vereanalüüsides ja mis võivad olla maksakahjustuse tunnusteks. Maksaprobleemid (ensüümide sisalduse suurenemine vereanalüüsis) esinevad sageli ja võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st. Teised maksaprobleemid esinevad aeg-ajalt ja need võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st.

Kui teil esineb mõni nendest maksaprobleemidele viitavatest nähtudest:

• naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi);
• ebatavaliselt tume uriin,

rääkige otsekohe oma arstile.

Veritsused või verevalumid pärast ravi lõpetamist Kahe nädala jooksul pärast Eltrombopag Zentivaga ravi lõpetamist väheneb trombotsüütide arv veres tavaliselt ravieelse tasemeni. Madalama trombotsüütide arvu korral võib suureneda risk verejooksude või verevalumite tekkeks. Arst kontrollib teie trombotsüütide arvu vähemalt 4 nädala jooksul pärast Eltrombopag Zentivaga ravi lõpetamist. Teatage oma arstile, kui teil tekivad pärast Eltrombopag Zentivaga ravi lõpetamist verejooksud või verevalumid.

Mõnedel inimestel tekib pärast ravi lõpetamist peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga seedetrakti verejooks. Sümptomid on:

• must tõrvataoline väljaheide (väljaheite värvuse muutus on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime, mis võib tekkida kuni ühel inimesel 100-st);
• veri teie väljaheites;
• te oksendate verd või kohvipaksu-taolist massi.

Rääkige otsekohe oma arstile, kui teil tekib midagi loetletud sümptomitest. Eltrombopaagi raviga seoses on ITP-ga täiskasvanud patsientidel teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st):

• külmetushaigus;
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• köha;
• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus (ülemiste hingamisteede infektsioon);
• seljavalu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• maksaensüümi alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st):

• lihasvalu, lihasespasm, lihasnõrkus;
• luuvalu;
• vererohke menstruatsioon;
• kurguvalu ja ebamugavustunne neelamisel;
• silmaprobleemid, sealhulgas kõrvalekalded silmatestides, kuivsilmsus, silmavalu ja ähmane nägemine;
• oksendamine;
• gripp;
• külmavill (ohatis);
• kopsupõletik;
• ninakõrvalkoobaste ärritus ja põletik (turse);
• kurgumandlite põletik (turse) ja infektsioon;
• kopsupõletik, ninakõrvalkoobaste, nina limaskesta ja kurgupõletik;
• igemepõletik;
• isutus;
• kipitus, surin või tuimus, nagu torkimistunne;
• vähenenud nahatundlikkus;
• unisustunne;
• kõrvavalu;
• ühe jala (tavaliselt sääre) valu, turse ja hellus koos antud piirkonna sooja nahaga (süvaveenitromboosi nähud);
• piirdunud turse, mis on täidetud purunenud veresoonest vabanenud verega (hematoom);
• kuumahood;
• suu probleemid, sh suukuivus, suu valulikkus, tundlik keel, veritsevad igemed, suuhaavandid;
• nohu;
• hambavalu;
• kõhuvalu;
• hälbed maksafunktsiooni näitajates;
• nahamuutused, sh liigne higistamine, sügelev ümbritsevast nahapinnast kõrgem lööve, punased täpid, naha väljanägemise muutused;
• juuste väljalangemine;
• vahutav, kobrutav või „mullikestega“ uriin (märgid, et uriinis on valk);
• kõrge kehatemperatuur, kuumatunne;
• valu rinnus;
• nõrkuse tunne;
• unehäired, depressioon;
• migreen;
• nägemise langus;
• pöörlemistunne (peapööritus);
• kõhutuul/kõhugaasid.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• punavereliblede arvu langus (aneemia);
• vereliistakute arvu langus (trombotsütopeenia);
• valgevereliblede arvu langus;
• hemoglobiinisisalduse langus;
• eosinofiilide arvu tõus;
• valgevereliblede arvu suurenemine (leukotsütoos);
• kusihappesisalduse suurenemine;
• kaaliumisisalduse langus;
• kreatiniinisisalduse suurenemine;
• aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine;
• maksaensüümi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine;
• bilirubiini (maksas toodetav aine) sisalduse suurenemine veres;

• teatud valkude sisalduse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st):

• allergiline reaktsioon;
• südame teatud osa verevarustuse lakkamine;
• järsku tekkiv õhupuudus, eriti kui sellega kaasneb terav valu rinnus ja/või kiire hingamine, mis võivad olla verehüüvete tekke tunnuseks kopsudes (vt „Kõrge risk verehüüvete tekkeks“lõigus 4 eespool);
• kopsu teatud osa talitluse lakkamine, mida põhjustab kopsuarteri sulgus;
• võimalik valu, turse ja/või punetus veeni piirkonnas, mis võivad olla verehüübe tunnuseks veenis;
• naha kollasus ja/või kõhuvalu, mis võivad olla sapijuha ummistuse tunnuseks, maksakahjustus, maksa põletikuline kahjustus (vt „Maksaprobleemid“ lõigus 4 eespool);
• ravimitest põhjustatud maksakahjustus;
• südametegevuse kiirenemine, ebaregulaarsed südamelöögid, naha värvuse muutumine sinakaks, südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine), mis võivad olla südame ja veresoonte kahjustuse tunnuseks;
• verehüübed;
• õhetus;
• liigeste valu ja turse, mis on põhjustatud kusihappest (podagra) ;
• huvipuudus, meeleolu muutused, raskesti lõpetatavad või ootamatud nutuhood;
• tasakaaluhäired, kõnehäired ja närvitalitluse muutused, värisemine;
• naha valulikkus või tundehäired;
• ühe kehapoole halvatus;
• auraga migreen;
• närvikahjustus;
• veresoonte laienemine või turse, mis põhjustab peavalu;
• silmaprobleemid, sh suurenenud pisaraeritus, silmaläätse tuhmumine (kae), võrkkesta veritsus, silmade kuivus;
• nina, kurgu ja ninakõrvalkoobaste probleemid, une ajal esinev hingamisraskus;
• villid/haavandid suus ja kurgus;
• seedetrakti häired, sealhulgas sage roojamine, toidumürgitus, veri väljaheites, vere oksendamine;
• pärasoole veritsus, väljaheite värvuse muutus, kõhupuhitus, kõhukinnisus;
• suuprobleemid, sh kuiv või valulik suu, keelevalu, veritsevad igemed, ebamugavustunne suus;
• päikesepõletus;
• kuumatunne, ärevustunne;
• haavaümbruse punetus või turse;
• nahasisene verejooks kateetri (selle olemasolul) ümbruses;
• võõrkehatunne;
• neeruprobleemid, sh neerupõletik, sagenenud öine urineerimine, neerupuudulikkus, valgevereliblede esinemine uriinis;
• külm higi;
• üldine halb enesetunne;
• nahainfektsioon;
• nahamuutused, sh naha värvuse muutus, naha koorumine, punetus, sügelus ja higistamine;
• lihasnõrkus;
• pärasoole- ja jämesoolevähk.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• punavereliblede kuju muutused;
• arenevate valgevereliblede esinemine, mis võib viidata teatud haigustele;
• vereliistakute arvu suurenemine;
• kaltsiumisisalduse langus;

• punavereliblede ülemäärasest lagunemisest tingitud punavereliblede arvu langus (hemolüütiline

aneemia);

• müelotsüütide arvu suurenemine;
• kepptuumsete neutrofiilide suurenemine;
• vere uureasisalduse suurenemine;
• uriini valgusisalduse suurenemine;
• vere albumiinisisalduse suurenemine;
• üldvalgu sisalduse suurenemine;
• vere albumiinisisalduse langus;
• uriini pH taseme tõus;
• hemoglobiinitaseme suurenemine.

Eltrombopaagi raviga seoses on ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest. Kui mõni nendest kõrvaltoimetest muutub tõsiseks, teatage sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel lapsel 10-st):

• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus, külmetus (ülemiste hingamisteede infektsioon);
• kõhulahtisus;
• kõhuvalu;
• köha;
• kõrge kehatemperatuur;
• iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel lapsel 10-st):

• uinumisraskused (unetus);
• hambavalu;
• nina- ja kurguvalu;
• sügelev, vesine või kinnine nina;
• kurguvalu, vesine nohu, ninakinnisus ja aevastamine;
• suuprobleemid, sh suukuivus, valulik suu, tundlik keel, veritsevad igemed, suuhaavandid.

Seoses eltrombopaagi raviga koos peginterferooni ja ribaviriiniga on HCV-ga patsientidel teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st):

• peavalu;
• isutus;
• köha;
• iiveldus, kõhulahtisus;
• lihasvalu, lihasnõrkus;
• sügelemine,
• väsimus;
• palavik;
• ebatavaline juuste väljalangemine;
• nõrkuse tunne;
• gripilaadne haigus;
• käte või jalgade turse;
• külmavärinad.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• punavereliblede arvu vähenemine (aneemia).

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st):

• kuseteede põletikud;
• ninaõõne, kurgu ja suu põletikud, gripilaadsed sümptomid, suukuivus, suuvalu või – põletik, hambavalu;
• kehakaalu langus;
• unehäired, ebatavaline uimasus, depressioon, ärevus;
• pearinglus, tähelepanu- ja mäluhäired, meeleolu muutused;
• maksakahjustusele järgnev ajutalitluse vähenemine;
• kipitus või tuimus kätes või jalgades;
• palavik, peavalu;
• silmaprobleemid, sh silmaläätse tuhmumine (kae), silmade kuivus, väikesed kollased kogumid võrkkestal, silmavalgete kollasus;
• võrkkesta veritsus;
• pöörlemise tunne (peapööritus);
• kiired või ebaregulaarsed südamelöögid (palpitatsioonid), õhupuudus;
• köha, millega kaasneb limaeritus, nohu, gripp, külmavillid, valulik kurk ja ebamugavustunne neelates;
• seedesüsteemi häired, sh oksendamine, kõhuvalu, seedehäired, kõhukinnisus, pundunud magu, maitsetundlikkuse häired, pärasoole veenikomud (hemorroidid), kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus, tursunud veresooned ja söögitoru verejooks;
• maksaprobleemid, sh maksakasvaja, silmavalgete või naha kollasus (kollatõbi), ravist tingitud maksakahjustus (vt „Maksaprobleemid“ lõigus 4 eespool);
• naha muutused, sh lööve, kuiv nahk, ekseem, naha punetus, sügelus, liigne higistamine, naha kasvajalised moodustised, juuste väljalangemine;
• liigeste valu, seljavalu, luuvalu, valu jäsemetes (kätes, jalgades, käe- ja jalalabades), lihasspasmid;
• ärrituvus, üldine halb enesetunne, nahareaktsioon, nagu süstekoha punetus või turse ja valu, valu ja ebamugavustunne rindkeres, vedeliku kogunemine kerre või jäsemetesse, põhjustades turset;
• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus, külmetus (ülemiste hingamisteede infektsioon), kopsutorusid vooderdava limaskesta põletik;
• depressioon, ärevus, uneprobleemid, närvilisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• veresuhkru (glükoos) sisalduse suurenemine;
• vere valgeliblede arvu vähenemine;
• neutrofiilide arvu vähenemine;
• vere albumiinisisalduse vähenemine;
• hemoglobiinisisalduse vähenemine;
• bilirubiini (maksas toodetav aine) sisalduse suurenemine;
• verehüübimist kontrollivate ensüümide muutused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st):

• valu urineerimisel;
• südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine);
• kõhugripp (gastroenteriit), kurguvalu;
• villid/haavandid suus, maopõletik;
• nahamuutused, sh naha värvuse muutus, naha koorumine, punetus, sügelus, kahjustus ja öine higistamine;
• maksaveeni verehüübed (võimalik maksa ja/või seedesüsteemi kahjustus);
• ebanormaalne verehüübimine väikestes veresoontes koos neerupuudulikkusega;

• lööve, verevalumid süstekohas, ebamugavustunne rinnus;

• vere punaliblede ülemäärase lagunemisest tingitud vere punaliblede arvu vähenemine (hemolüütiline aneemia);
• segasus, ärrituvus;
• maksapuudulikkus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eltrombopag Zentivat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eltrombopag Zentiva sisaldab

• Toimeaine on eltrombopaag. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.
• Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos, mannitool, povidoon, isomaltitool (E 953), kaltsiumsilikaat, naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat (tableti sisu); hüpromelloos, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), triatsetiin (tableti kate).

Kuidas Eltrombopag Zentiva välja näeb ja pakendi sisu Tumeroosad, ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 8 mm, mille ühel küljel on pimetrükis "II".

Ravim on saadaval blistrites, mis on pakendatud karpidesse 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tableti kaupa või karpidesse 14 x 1, 28 x 1 või 84 x 1 üksikannuseliste blistrite kaupa. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad Müügiloa hoidja Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolni Mecholupy Tšehhi

Tootjad

Synthon Hispania S.L: Calle De Castello 1 08830 Sant Boi De Llobregat Barceloma, Hispaania

Synthon B.V. Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag Zentiva 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile

INN: Eltrombopagum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 58 mg isomaltitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tumeroosa, ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, läbimõõduga ligikaudu 8 mm, mille ühel küljel on pimetrükis "II".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kui trombotsütopeenia tase on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamise või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga peab alustama ja toimuma hematoloogiliste haiguste ja kroonilise C-hepatiidi ning selle komplikatsioonide ravikogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine Eltrombopaagi annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaagiga ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine.

Eltrombopaag on saadaval suukaudse suspensiooni pulbrina teiste kaubamärkide all. Suukaudse lahuse pulbri korral võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide kasutamisel (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi, tuleb 2 nädala jooksul iganädalaselt jälgida trombotsüütide arvu.

Immuunne (primaarne) trombotsütopeenia Trombotsüütide arvu hoidmiseks tasemel ≥ 50 000/µl tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse korrigeerimisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest. Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud tõusma üldiselt 1…2 nädalat pärast ravi algust eltrombopaagiga ning langenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi vähendatud annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust korrigeerida, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl, mis on vajalik veritsuse riski vähendamiseks. Mitte ületada annust 75 mg ööpäevas.

Kogu ravi kestel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt teha kliinilis-hematoloogilised analüüsid ja maksafunktsiooni analüüsid ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on toodud tabelis 1. Eltrombopaagiga ravi ajal tuleb kord nädalas kontrollida täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu ja teha perifeerse vere äigepreparaat, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 000/μl vähemalt 4 nädalat). Seejärel tuleb täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus.

Tabel 1. Eltrombopaagi annuse kohandamine primaarse immuuntrombotsütopeeniaga (immune thrombocytopenia, ITP) patsientidel Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt 2- Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse nädalast ravi annuseni 75 mg ööpäevas*. ≥ 50 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi > 150 000/µl kuni ≤ 250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et > 250 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide arvu

* Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ♦ Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12,5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti. Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP ravimitele. Meditsiinilise vajaduse korral tuleb muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida eltrombopaagiga ravi ajal trombotsüütide arvu ülemäärast tõusu.

Oodata tuleb vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide vastusele, enne kui kaaluda uut annuse kohandamist.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud tasemeni, millest piisab kliiniliselt olulise veritsuse vältimiseks.

Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise otsuse teeb individuaalselt raviarst. Patsiente, kellel ei ole põrn eemaldatud, tuleb sealhulgas suhteliselt hinnata võrreldes splenektoomiaga. Pärast ravi lõpetamist on võimalik trombotsütopeenia taasteke (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga (chronic hepatitis C, HCV) seotud trombotsütopeenia Kui eltrombopaagi antakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb ravimite väljakirjutamiseks tutvuda kõikide vastavate kaasuvalt manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtete vastavate ohutusalaste lõikude või kõrvaltoimega.

Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud tõusma üldiselt 1 nädala jooksul pärast eltrombopaagiga ravi alustamist. Eltrombopaagiga ravi eesmärk on saavutada viirusvastase ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis oleks kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Viirusvastase ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv tasemel, millega hoitakse ära hemorraagiliste komplikatsioonide risk, tavaliselt 50 000...75 000/µl. Vältida tuleb trombotsüütide arvu > 75 000/µl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest.

Ravi alustamise skeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi annusega 25 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga HCV patsientidel või kerge maksakahjustuse korral ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada viirusvastase ravi alustamiseks eesmärgiks seatud trombotsüütide arv, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel kohandada 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne viirusvastase ravi alustamist tuleb igal nädal kontrollida trombotsüütide arvu. Viirusvastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seetõttu tuleb eltrombopaagi annuse kohest kohandamist vältida (vt tabel 2).

Viirusvastase ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust kohandada, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsuse riski (vt tabel 2). Viirusvastase ravi ajal tuleb igal nädal kontrollida trombotsüütide arvu, kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv, normaalne on see vahemikus 50 000…75 000/µl. Seejärel tuleb täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku väärtuse võib kaaluda igapäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Toime ja annuse edasise vähendamise hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat. Mitte ületada eltrombopaagi annust 100 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 2. Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV patsientidel viirusvastase ravi ajal Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt 2- Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse nädalast ravi annuseni 100 mg ööpäevas. ≥ 50 000/µl kuni ≤ 100 000/µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, et vältida > 100 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, > 150 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide

* Eltrombopaagi 25 mg üks kord ööpäevas võtvatele patsientidele tuleb kaaluda ravi uuesti alustamisel annustamist 25 mg ülepäeva. ♦ Viirusvastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv langeda, seega tuleb eltrombopaagi annuse kohesest vähendamisest hoiduda.

Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast eltrombopaagi ravi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv tõusnud viirusvastase ravi alustamiseks vajaliku tasemeni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada.

Viirusvastase ravi alustamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada kui teistsugune otsus ei ole õigustatud. Ravi lõpetamise vajaduse tingivad ka trombotsüütide arvu liigne ravivastus ja või olulised muutused maksanäitajates.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatlikult ja hoolika jälgimise tingimustes, näiteks määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Eltrombopaagi ei soovitata kasutada maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4). Kui maksakahjustusega ITP patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 3-nädalase intervalli möödumist.

Kroonilise HCV-ga trombotsütopeeniaga ja kerge maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh’ skoor ≤ 6) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kroonilise HCV-ga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 2-nädalase intervalli möödumist.

Kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeeniaga patsientidel, kes saavad ravi eltrombopaagiga, kas invasiivseks protseduuriks ettevalmistamisel või viirusvastast ravi saavatel HCV-ga patsientidel on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks, sh maksa dekompensatsioon ja trombemboolilised tüsistused (thromboembolic events, TEE) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP patsientidel on andmeid vähe ning üle 85-aastaste ITP patsientidega puuduvad kliinilised kogemused. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes

ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole näidanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate inimeste suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV-ga patsientidel on eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud andmed. Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ida- ja Kagu-Aasia patsiendid Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga täiskasvanud patsientidel ja lastel, sealhulgas maksakahjustusega patsiendid, tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Pidevalt tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ja järgida edasise annuse muutmise standardkriteeriume.

Lapsed Eltrombopaagi ei ole soovitatav kasutada ITP-ga lastel vanuses alla 1 aasta, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta.

Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV-ga seotud trombotsütopeeniaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid tooteid, nagu antatsiidid, piimatooted (või teised kaltsiumi sisaldavad toiduained), või mineraalainete preparaate (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi kombinatsioonis interferoonipõhise raviga saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel (defineeritud kui madal albumiinisisaldus ≤ 35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor ≥ 10) on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, sh potentsiaalselt letaalne maksa dekompensatsioon ja trombemboolia. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kelle algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes kogu rühmaga ravis saadav kasu (püsiva viroloogilise ravivastuse [sustained virological response, SVR] saavutanud patsientide osakaal) võrreldes platseeboga tagasihoidlik. Nendel patsientidel tohib ravi eltrombopaagiga alustada ainult arst, kellel on kaugelearenenud HCV ravis kogemus ning ainult juhul, kui trombotsütopeenia riskid või viirusvastase ravi mitterakendamine nõuavad sekkumist. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, on vajalik nende patsientide hoolikas jälgimine.

Kombinatsioon otsese toimega viirusvastaste ainetega Kroonilise C-hepatiidi infektsiooni raviks näidustatud otsese toimega viirusvastaste ainetega kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustuse risk Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni häireid ja tõsist hepatotoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiinisisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib põhjustada indirektset hüperbilirubineemiat. Bilirubiinisisalduse tõusu korral

tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Kõrvalekallete ilmnemisel maksafunktsiooni analüüsides tuleb neid korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni jälgida kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT aktiivsus suureneb (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri normaalse maksafunktsiooniga patsientidel või ≥ 3 korda üle algväärtuse või > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri patsientidel, kellel on transaminaaside väärtused ravieelselt tõusnud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus on väiksem) ning on:

• progresseeruv või
• püsib ≥ 4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini tõus või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele on vajalik ettevaatus. ITP patsientidele tuleb kasutada väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel) Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: jälgida tuleb patsiente, kellel on madal albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor on algtasemel ≥ 10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks alfa-interferooniga ravi ajal. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel esines maksa dekompensatsiooni (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseebo rühmas (6%). Patsientidel, kellel oli madal albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvalnähu tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes kogu rühmaga ravist saadav kasu (patsientide osakaal, kes saavutasid SVR-i) võrreldes platseeboga tagasihoidlik. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui viirusvastane ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu.

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused Kontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeeniaga HCV-ga patsiendid said interferoonil põhinevat ravi (n = 1439), täheldati eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955-st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484-st (1%) trombemboolilisi tüsistusi (TEE). Teatatud trombootilised/trombemboolilised tüsistused sisaldasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TEE-st olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõppedes. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedasem TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Mingit spetsiifilist ajalist seost ravi alustamise ja TEE juhu vahel ei täheldatud. Patsientidel, kellel oli madal albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kellel albumiinisisaldus oli kõrgem; ≥ 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Sellistele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu ja riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TEE nähtude ja sümptomite suhtes. On leitud, et TEE risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. TEE-d tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombootiline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/µl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivse protseduuri ettevalmistamisel.

ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolia juhte madala ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskifaktorid, sealhulgas, kuid mitte ainult, pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud riskifaktorid (nt ATIII puudus, antifosfolipiidi sündroom), kõrge iga, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur/trauma, ülekaal ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärgiks seatud taseme (vt lõik 4.2) Riski/kasu suhet tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on risk ükskõik mis etioloogiaga TEE tekkeks.

Kuigi ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia kliinilises uuringus ei täheldatud TEE juhte, ei tohi selles patsiendirühmas nende tekkeriski piiratud hulga ravi saanud patsientide tõttu välistada. Kuna raske aplastilise aneemia patsientidel on näidustatud kõrgeim kinnitatud annus (150 mg ööpäevas) ja võttes arvesse kõrvaltoime iseloomu, võib selles patsiendirühmas eeldada TEE-de esinemist.

Eltrombopaagi tohib kasutada ITP-ga maksakahjustusega (Child-Pugh skoor ≥ 5) patsientidel ainult juhul, kui oodatud kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse sobivaks, on eltrombopaagi manustamisel maksakahjustusega patsientidele vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi ärajätmist taastub trombotsüütide arvu algtase enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb verejooksurisk ning mõnedel juhtudel võib tekkida verejooks. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järgselt kontrollida kord nädalas 4 nädala jooksul.

HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel seedetrakti veritsuste suuremast esinemissagedusest, sh tõsistest ja letaalsetest juhtudest. Ravi katkestamise järgselt tuleb patsiente jälgida seedetrakti veritsuse mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes. Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või selle progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (thrombopoietin-receptor, TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud.

Enne eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb kord kuus hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga. Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsia tegemist, kaasa arvatud uurimist fibroosi suhtes.

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et nad stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nagu MDS progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis põhjustavad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumist ja trombotsüütide produktsiooni. TPO-R on ekspresseeritud peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal.

TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS-ga patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati MDS progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks (acute myeloid leukaemia, AML).

ITP diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS-i diagnoos. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

MDS-ist tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole eltrombopaagi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi Eltrombopag Zentivat kasutada MDS-ist tingitud trombotsütopeenia raviks.

Silma muutused Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel on täheldatud katarakti teket (vt lõik 5.3). Kontrolliga uuringutes interferooniga ravi saavatel HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel (n = 1439), täheldati 8% eltrombopaagi ja 5% platseebo rühma patsientidest olemasoleva(te) katarakti(de) progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel HCV-ga patsientidel on teatatud peamiselt 1. või 2. raskusastme võrkkesta verejooksust (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseebo rühmas). Verejooksud on tekkinud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide korrapärane oftalmoloogiline jälgimine.

QT/QTc pikenemine QTc-uuringus tervete vabatahtlikega, kus kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet südame repolarisatsioonile. QTc intervalli pikenemisest on teatatud ITP-ga ja trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc pikenemiste kliiniline tähtsus ei ole teada.

Eltrombopaagi toime kadumine Ravivastuse kadumise korral või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat taset eltrombopaagi soovitatud annusevahemiku kasutamisel, tuleb koheselt otsida põhjuslikke tegureid, kaasa arvatud retikuliini suurenenud sisaldust luuüdis.

Lapsed Ülalloetletud ITP-ga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka lastel.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõjutada mõningaid laboratoorseid teste. Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ja üldbilirubiini ning kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib kordustestimine mõne muu meetodiga aidata kinnitada tulemuse õigsust. Abiained Isomaltitool Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toimed teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39-le tervele täiskasvanud uuritavale,

suurenes rosuvastatiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 103% (90% usaldusvahemik [confidence interval, CI]: 82%, 126%) ja AUC 55% (90% CI: 42%, 69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolega statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). OATP1B1 ja BCRP substraadid Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2). Tsütokroom P450 substraadid Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui substraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24-le tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) või 3A4 (midasolaam) substraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri sisaldus plasmas.

Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, soovitatav on sagedasem kliiniline ja min laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toimed eltrombopaagile Tsüklosporiin Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor) täheldati eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Koosmanustamine 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C ja AUC vastavalt 25% ja 18%. Koosmanustamine 600 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C ja AUC vastavalt 39% ja 24%. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Trombotsüütide arvu tuleb jälgida iganädalaselt vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul, kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vajalik eltrombopaagi annuse suurendamine. Mitmevalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib mitmevalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos mitmevalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64%, 76%) ja C 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopaagi tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiidide, piimatoodete või mineraalainete preparaatide, mis sisaldavad mitmevalentseid katioone, manustamist, et vältida eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtliku osalusega uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas põhjustas eltrombopaagi plasma AUC vähenemise 17% võrra (90% CI: 6,6%, 26,6%). Seetõttu peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine

lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral.

CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ning indutseerijad Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni; kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsiooni.

HCV proteaasi inhibiitorid Ravim-ravim farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) korduvate annuste manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega (200 mg) ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral.

ITP ravimid Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2).

Koostoime toiduga Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni pulbri manustamine koos kaltsiumirikka toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C . Seevastu eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast kaltsiumirikast einet või koos kaltsiumivaese toiduga (< 50 mg kaltsiumi) ei muutnud kliiniliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2). Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos tavalise kõrge kalorsusega ja suure rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65%. 0-∞ max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos kaltsiumirikka, mõõduka rasvasisalduse ja mõõduka kalorsusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79%. Sellist plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata, manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne kaltsiumirikka eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14%). Kaltsiumivaene toit (< 50 mg kaltsiumi), sealhulgas puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) puuviljamahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad, ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalorsusest ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Eltrombopag Zentivat ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Eltrombopag Zentivat ei soovitata rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas eltrombopaag/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et

eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seetõttu ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Eltrombopag Zentivaga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel kasutatavate annustega võrdsed annused ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui kaalutakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid oskusi, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ning tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel Eltrombopaagi ohutust hinnati täiskasvanud patsientidel (n = 763) topeltpimedates, platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said eltrombopaagi ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND-is). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja seljavalu.

Eltrombopaagi ohutust eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) näidati kahes uuringus (n = 171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline, topeltpime ja avatud, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 63) või platseebot (n = 29) kuni 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul. PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline, astmelise kohordiga, avatud ja topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 44) või platseebot (n = 21) kuni 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis märgitud ♦-ga. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (esines ≥ 3% ning rohkem kui platseebo rühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, orofarüngeaalne valu, hambavalu ja rinorröa. HCV infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 saanud ravi eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga, mitmekeskuselised uuringud eltrombopaagi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV infektsiooniga trombotsütopeeniaga patsientidel, kes olid viirusvastase ravi alustamiseks kõlbulikud. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said topeltpimedat uuringuravimit ENABLE 1 uuringu 2.osas (eltrombopaag n = 450, platseebo n = 232) ja uuringus ENABLE 2 (eltrombopaag n = 506, platseebo n = 252). Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, eltrombopaag n = 955 ja platseebo n = 484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, sügelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja turse.

Raske aplastiline aneemia täiskasvanud patsientidel Eltrombopaagi ohutust raske aplastilise aneemiaga täiskasvanud patsientidel hinnati ühe uuringuharuga

avatud uuringus (N = 43), milles 11 patsienti (26%) said ravi > 6 kuud ning 7 patsienti (16%) > 1 aasta. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, pearinglus, köha, orofarüngeaalne valu, rinorröa, iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, transaminaaside aktiivsuse tõus, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, väsimus ja püreksia.

Raske aplastiline aneemia lastel Eltrombopaagi ohutust ravile halvasti alluva/ägeneva raske aplastilise aneemiaga lastel (kohort A; n = 14) või varem ravimata raske aplastilise aneemiaga lastel (kohort B; n = 37) hinnatakse käimasolevas avatud kontrollrühmata üksikpatsiendi annuse tõstmise uuringus (kokku N = 51). Erilist huvi pakkuvatest kõrvaltoimetest, sealhulgas äge neerukahjustus, maksatoksilisus, trombemboolsed juhud ja klonaalne evolutsioon või tsütogeneetiline kõrvalekalle, teatati vastavalt 29-l (56,9%), 39-l (76,5%), 2-l (3,9%) ja 1-l (2,0%) patsienditest. Üldiselt olid eltrombopaagi puhul raske aplastilise aneemiaga lastel täheldatud kõrvaltoimete sagedused, tüübid ja raskusastmed kooskõlas täiskasvanute raske aplastilise aneemia puhul täheldatud kõrvaltoimetega.

Kõrvaltoimete loetelu Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringus (N = 763), ITP-ga laste uuringus (N = 171), HCV uuringus (N = 1520) ja turuletulekujärgsetes teatistes esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi (tabelid 3, 4 ja 5). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Iga kõrvaltoime vastav sageduskategooria põhineb järgneval konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed ITP uuringu populatsioonis

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit♦, ülemiste hingamisteede infektsioon♦ infestatsioonid Sage Farüngiit, gripp, suuõõne herpes, kopsupõletik, Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, häired trombotsütopeenia, hemoglobiinisisalduse Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Sage Hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, vere toitumishäired kusihappesisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpesteesia, somnolentsus, migreen Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, ähmane nägemine, silmavalu,

Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu, vertiigo kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, kardiovaskulaarne Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hematoom, kuumahood Respiratoorsed, rindkere Väga sage Köha♦ ja mediastiinumi häired Sage Orofarüngeaalne valu♦, rinorröa♦ Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine† Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine sügelus, kahjustused petehhiad Lihaste, luustiku ja Väga sage Seljavalu sidekoe kahjustused Sage Müalgia, lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu, Neerude ja kuseteede Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, häired trombootiline mikroangiopaatia Reproduktiivse süsteemi Sage Menorraagia ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Palavik*, rindkerevalu, asteenia manustamiskoha * Väga sage ITP-ga lastel reaktsioonid Aeg-ajalt Kuumatunne, verejooks veenipunktsiooni kohas, Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine

Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus protseduuri tüsistused ♦ Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringutest. † Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega. ‡ Koondtermin eelisterminite äge neerupuudulikkus ja neerupuudulikkus kohta. Tabel 4. Kõrvaltoimed HCV uuringu populatsioonis (kombineeritult viirusvastase interferooni ja ribaviriiniga)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon, bronhiit, nasofarüngiit, gripp, suuõõne Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomuline maksakasvaja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Aneemia häired Sage Lümfopeenia Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Hüperglükeemia, ebanormaalne kehakaalu langus Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Kae, reetina eksudaat, kuivad silmad, silmavalgete Kõrva ja labürindi Sage Vertiigo kahjustused Südame häired Sage Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere Väga sage Köha ja mediastiinumi häired Sage Düspnoe, orofarüngeaalne valu, pingutusdüspnoe, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede Sage Hüperbilirubineemia, kollatõbi, ravimist tingitud häired maksakahjustus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sügelus kahjustused Sage Nahalööve, naha kuivus, ekseem, sügelev lööve, Lihaste, luustiku ja Väga sage Müalgia sidekoe kahjustused Sage Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, jäsemete valu,

Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia häired neerupuudulikkusega†, düsuuria Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, jõuetus, manustamiskoha külmavärinad reaktsioonid Sage Ärrituvus, valu, üldine halb enesetunne, süstekoha Uuringud Sage Vere bilirubiinisisalduse tõus, kehakaalu vähenemine, † Koondtermin eelisterminite oliguuria, neerupuudulikkus ja neerukahjustus kohta. Tabel 5. Kõrvaltoimed raske aplastilise aneemia uuringu populatsioonis

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi Sage Neutropeenia, põrnainfarkt häired Ainevahetus- ja Sage Raua ülekoormus, söögiisu vähenemine, toitumishäired hüpoglükeemia, söögiisu suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, katarakt, okulaarne ikterus, hägune Respiratoorsed, rindkere Väga sage Köha, suuõõne-neelu valu, rinorröa ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine häired Sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Naha ja nahaaluskoe Sage Petehhiad, lööve, sügelus, urtikaaria, naha kahjustus, kahjustused makulaarne lööve Lihaste, luustiku ja Väga sage Liigesevalu, jäsemete valu, lihasspasmid sidekoe kahjustused Sage Seljavalu, lihasvalu, luuvalu Neerude ja kuseteede Sage Kromatuuria häired Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik, külmavärinad manustamiskoha Sage Asteenia, perifeerne turse, üldine halb enesetunne reaktsioonid Uuringud Sage Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused (TEE) Kolmes platseebokontrolliga ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanud patsientidest (n = 446) 17 patsiendil kokku 19 TEE-d, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n = 6), kopsuemboolia (n = 6), äge müokardiinfarkt (n = 2), ajuinfarkt (n = 2), emboolia (n = 1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n = 288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2-nädalast ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) 7 portaalveeni süsteemi TEE-d ning platseebo rühmas tekkis 2 patsiendil 145-st (1%) 3 TEE-d. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil 6-st tekkis TEE trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis TEE, ei tehtud kindlaks spetsiifilisi riskifaktoreid peale trombotsüütide arvu > 200 000/μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeeniaga HCV patsientidel (n = 1439) tekkis TEE eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955-st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484-st (1%). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedasem TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Patsientidel, kellel oli madal albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kelle albumiinisisaldus oli kõrgem; ≥ 60-aastastel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega.

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel) Tsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks alfa- interferooniga ravi ajal. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, maksa entsefalopaatia, veenilaiendite verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseebo rühmas (6%). Patsientidel, kellel oli madal albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks, võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. (vt lõik 4.4).

Hepatotoksilisus Eltrombopaagi kontrolliga kliinilistes uuringutes ITP-ga patsientidel täheldati seerumi ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.4). Need leiud olid enamasti kerged (1. kuni 2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni langusele viitavaid sümptomeid. Kolmes platseebokontrolliga uuringus kroonilise ITP-ga täiskasvanutel tekkisid ühel platseebo rühma ja ühel eltrombopaagi rühma patsiendil 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Kahes platseebokontrolliga uuringus kroonilise ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat), teatati ALAT-i aktiivsuse suurenemisest ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) eltrombopaagi rühmas 4,7% ja platseebo rühmas 0% patsientidest.

HCV-ga patsientide kahes kontrolliga uuringus teatati ALAT või ASAT ≥ 3 x ULN näitajast 34% ja 38%, vastavalt eltrombopaagi ja platseebo rühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriiniga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini ≥ 1,5 x ULN näitajast 76% ja 50%, vastavalt eltrombopaagi ja platseebo rühmas.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist Kolmes platseebokontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu ajutist vähenemist algväärtusest madalamate tasemeteni 8% ja 8% uuritavatest, vastavalt eltrombopaagi ja platseebo rühmades (vt lõik 4.4).

Suurenenud retikuliini sisaldus luuüdis Uuringute käigus ei tekkinud ühelgi uuritaval patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP-ga patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Tsütogeneetilised kõrvalekalded Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannuses 50 mg ööpäevas (mida suurendati järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni ööpäevas) (ELT112523) täheldati 17,1%-l täiskasvanud patsientidest [7/41 (4-l oli muutus 7. kromosoomis)] uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Uuringus oli tsütogeneetilise kõrvalekalde tekke mediaanne aeg 2,9 kuud.

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel annuses 150 mg ööpäevas (vastavalt etnilistele või vanusega seotud kohandustele) (ELT116826), täheldati 22,6%-l täiskasvanud patsientidest [7/31 (3-l oli muutus 7. kromosoomis)] uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Kõigil 7-l patsiendil oli algväärtuses normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagiga ravi 3. kuul ja ühel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle 6. kuul.

Hematoloogilised kasvajad Raske aplastilise aneemia ühe uuringuharuga avatud uuringus diagnoositi eltrombopaagiga ravi järgselt kolmel (7%) patsiendil MDS, käimasolevates uuringutes (ELT116826 ja ELT116643) diagnoositi MDS või AML vastavalt 1/28 (4%) ja 1/62 (2%) patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv ülemääraselt suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolsed tüsistused. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi, suukaudset manustamist, et kelaatida eltrombopaag ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2). Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine ja väsimus. Manustamisele järgnenud 2. ja 18. päeva vahepeal täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT aktiivsuse 1,6-kordne tõus normivahemiku ülempiirist, ALAT aktiivsuse 3,9-kordne tõus normivahemiku ülempiirist ja üldbilirubiini 2,4-kordne tõus normivahemiku ülempiirist. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672 000/μl ja maksimaalne trombotsüütide arv oli 929 000/μl. Kõik juhud taandusid pärast ravi ilma järelnähtudeta.

Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs eeldatavasti efektiivne meetod eltrombopaagi eritumise kiirendamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX05.

Toimemehhanism Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Immuunse (primaarse) trombotsütopeenia (ITP) uuringud Kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277 ITP-ga patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202 patsiendile vähemalt ühe aasta vältel. Ühe ravirühmaga II faasi uuringus TAPER (CETB115J2411) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust ja selle võimet tekitada püsivat ravivastust pärast ravi katkestamist 105 ITP-ga täiskasvanud patsiendil, kellel tekkis ägenemine või kes ei reageerinud ravile esimese rea kortikosteroidiga.

Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud RAISE 197 ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 135) või platseebot (n = 62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise ja trombotsüütide arvu algtaseme järgi. Eltrombopaagi annust korrigeeriti 6-kuulise raviperioodi jooksul trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena ≤ 25 mg ning 29...53% said 75 mg.

Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada abiravimeid vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said ≥ 3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Keskmine uuringueelne trombotsüütide arv oli 16 000/μl mõlemas ravirühmas ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000/μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseebo rühmas aga püsis keskmine trombotsüütide arv kogu uuringu kestel < 30 000/μl.

Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000/μl abiravimi puudumisel saavutas 6- kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p < 0,001 (tabel 6). Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide vastus püsis kogu uuringu kestel; 6-kuulise raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52% ja 16% patsientidest. Tabel 6. Uuringu RAISE teisesed efektiivsuse tulemused Põhilised teisesed tulemusnäitajad Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) ≥ 50 000...400 000/µl, keskmine (SD) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest sihtvahemiku 51 (38) 4 (7) piiridesse (50 000...400 000/μl), n (%) p-väärtusa Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 1....4. raskusaste) mis 106 (79) 56 (93) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 0,012 p-väärtusa’ Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 2....4. raskusaste) mis 44 (33) 32 (53) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtusa

Abiravimit vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40) p-väärtusa 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi annust või 37 (59) 10 (32) uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b 0,016 p-väärtusa a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi. b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid püsivalt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas üle 70% kummagi ravirühma ITP-ga patsientidest mis tahes raskusastme verejooksust (WHO 1...4. raskusaste) ja üle 20% kliiniliselt olulisest verejooksust (WHO 2...4. raskusaste). Mis tahes raskusega verejooksuga (1...4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise verejooksuga (2…4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide osakaal vähenes ligikaudu 50% algväärtusega võrreldes 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul.

TRA100773B Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute osakaal, mida defineeriti kui ITP-ga patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl 43. päevaks algväärtusest < 30 000/μl; ravile reageerinuteks loeti patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt trombotsüütide arvu > 200 000/μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks hoolimata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 76) või platseebot (n = 38) (tabel 7).

Tabel 7. Efektiivsuse tulemused uuringust TRA100773B Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsuse analüüsiks sobilikud patsiendid, n 73 37 Patsiendid trombotsüütide arvuga ≥ 50 000/µl pärast kuni 42 päeva 43 (59) 6 (16) kestnud ravi (võrreldes algväärtusega < 30 000/µl), n (%) < 0,001 p-väärtusa Põhilised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval verejooksu esinemist, n 51 30 Verejooks (WHO 1. kuni 4. raskusaste) n (%) 20 (39) 18 (60) p-väärtusa 0,029 a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane hoolimata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) randomiseerimise ajal.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega ≤ 15 000/μl ITP- ga patsientide alarühmas trombotsüütide keskmise arvu sihtväärtust (> 50 000/μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus ≤ 15 000/μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni. Avatud kontrollrühmata uuringud REPEAT (TRA108057) Selles avatud korduvate annustega uuringus (3 tsüklit 6-nädalast ravi, millele järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et eltrombopaagi ravi korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325) Selles avatud jätku-uuringus, kus eltrombopaagi manustati 302 ITP-ga patsiendile, said 218 patsienti

ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000/μl. Mediaanne trombotsüütide arv 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000/μl, 85 000/μl, 105 000/μl, 64 000/μl, 75 000/μl, 119 000/μl ja 76 000/μl.

TAPER (CETB115J2411) See oli ühe ravirühmaga II faasi uuring ITP-ga patsientidel, keda raviti eltrombopaagiga pärast seda, kui ravi esimese rea kortikosteroididega ei toiminud, sõltumata diagnoosi saamise ajast. Kokku kaasati uuringusse 105 patsienti ja neil alustati ravi 50 mg eltrombopaagiga üks kord ööpäevas (25 mg üks kord ööpäevas Ida-/Kagu-Aasia päritoluga patsientidele). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul vastavalt individuaalsele trombotsüütide arvule eesmärgiga saavutada trombotsüütide arvuks ≥ 100 000/μl.

Uuringusse kaasatud ja vähemalt ühe eltrombopaagi annuse saanud 105-st patsiendist lõpetas ravi 69 patsienti (65,7%) ning 36 patsienti (34,3%) katkestas ravi varakult.

Püsiva ravivastuse analüüs Esmaseks tulemusnäitajaks oli püsiva ravivastusega patsientide hulk kuni 12. kuuni. Patsientidel, kes saavutasid trombotsüütide arvuks ≥ 100 000/μl ja kelle trombotsüütide arv püsis ligikaudu 100 000/μl kahe kuu jooksul (ilma väärtusteta alla 70 000/μl), oli võimalik eltrombopaagi annust vähendada ja ravi lõpetada. Et patsienti saaks pidada püsiva ravivastuse saavutanuks, pidi patsiendi trombotsüütide arv olema jätkuvalt ≥ 30 000/µl, patsiendil ei tohtinud esineda veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist, seda nii ravi vähendamise perioodil kui ka pärast ravi katkestamist kuni 12. kuuni.

Ravi vähendamise kestus oli individuaalne ning sõltus algannusest ja patsiendi ravivastusest. Stabiilse trombotsüütide arvu korral oli soovitav annust vähendada 25 mg haaval iga kahe nädala järel. Pärast seda, kui ööpäevane annus oli olnud kaks nädalat 25 mg, manustati 25 mg annust üle päeva täiendava kahe nädala jooksul ja seejärel ravi lõpetati. Ida-/Kagu-Aasia päritolu patsientidel toimus ravi vähendamine väiksemate, 12,5 mg annuste kaupa igal teisel nädalal. Haiguse retsidiveerumisel (määratletud kui trombotsüütide arv < 30 000/µl) alustasid patsiendid uut ravikuuri eltrombopaagiga sobivas algannuses.

89 patsienti (84,8%) saavutasid täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥ 100 000/µl) (aste 1 tabelis 8); 65 patsienti (61,9%) säilitasid täieliku ravivastuse vähemalt 2 kuu jooksul, kusjuures trombotsüütide arv ei langenud alla 70 000/µl (aste 2 tabelis 8). 44-l patsiendil (41,9%) suudeti eltrombopaagi annust vähendada kuni ravi lõpetamiseni, samal ajal kui trombotsüütide arv püsis ≥ 30 000/µl ja veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist ei esinenud (aste 3 tabelis 8). Uuring täitis esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaag suutis 12. kuuks 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 32-l (30,5%; p < 0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) esile kutsuda püsiva ravivastuse ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (aste 4 tabelis 7). 24. kuuks oli 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 20-l (19,0%; 95% CI: 12,0, 27,9) püsiv ravivastus ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (aste 5 tabelis 8).

Püsiva ravivastuse keskmine kestus pärast ravi katkestamist 12. kuuni oli 33,3 nädalat (miinimum- maksimum: 4...51) ja püsiva ravivastuse keskmine kestus pärast ravi katkestamist kuni 24. kuuni oli 88,6 nädalat (miinimum-maksimum: 57...107).

Pärast eltrombopaagi ravi vähendamist ja lõpetamist kadus ravivastus 12-l patsiendil, neist 8 alustas uuesti ravi eltrombopaagiga ja 7-l patsiendil paranes ravivastus.

Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul esines trombemboolilisi juhtumeid 6-l patsiendil 105-st (5,7%), nendest kolmel patsiendil (2,9%) tekkis süvaveenide tromboos, ühel patsiendil (1,0%) pindmiste veenide tromboos, ühel patsiendil (1,0%) kavernoosse siinuse tromboos, ühel patsiendil (1,0%) ajuveresoonkonna sündmus ja ühel patsiendil (1,0%) kopsuemboolia. Kuuest patsiendist 4-l tekkisid 3. või kõrgema astme trombemboolilised sündmused ning 4-l patsiendil esines tõsine trombemboolia. Surmaga lõppenud juhtumitest ei teatatud.

20-l patsiendil 105-st (19,0%) esines enne annuse vähendamise alustamist ravi ajal kergeid kuni raskeid verejookse. Viiel patsiendil 65-st (7,7%), kes alustasid annuse vähendamist, esines vähendamise ajal kergeid kuni mõõdukaid verejookse. Raviannuse vähendamise ajal ei esinenud ühtegi rasket verejooksu. Kahel patsiendil 44-st (4,5%), kes vähendasid ja katkestasid ravi eltrombopaagiga, tekkisid pärast ravi katkestamist kuni 12 kuu jooksul kerged kuni mõõdukad verejooksud. Sel perioodil ei esinenud ühtegi rasket verejooksu. Ükski patsient, kes katkestas eltrombopaagi kasutamise ja keda jälgiti teist aastat, ei kogenud teisel aastal verejookse. Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul teatati kahest surmaga lõppenud intrakraniaalsest hemorraagiast. Mõlemad sündmused ilmnesid ravi ajal, aga mitte raviannuse vähendamise ajal. Sündmusi ei peetud uuringuraviga seotuks.

Üldine ohutusanalüüs on kooskõlas varem avaldatud andmetega ning eltrombopaagi kasutamise riski/kasu hinnang ITP-ga patsientidel ei ole muutunud.

Tabel 8. Uuringus TAPER 12. ja 24. kuul (täisanalüüs) püsiva ravivastusega patsientide osakaal

Aste 1: patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel 89 (84,8) (76,4, 91,0) korral trombotsüütide väärtuse ≥ 100 000/µl Aste 2: patsiendid, kes säilitasid stabiilse 65 (61,9) (51,9, 71,2) trombotsüütide arvu 2 kuu jooksul pärast 100 000/µl saavutamist (arvu < 70 000/µl analüüsides ei olnud) Aste 3: patsiendid, kellel eltrombopaagi annuse 44 (41,9) (32,3, 51,9) vähendamise ajal kuni ravi katkestamiseni püsis trombotsüütide arv ≥ 30 000/µl, veritsust ei esinenud ega päästeravi ei kasutatud Aste 4: patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus kuni 32 (30,5) (21,9, 40,2) < 0,0001* Jah

12. kuuni ja kellel trombotsüütide arv püsis

≥ 30 000/µl, veritsust ei esinenud ega päästeravi ei kasutatud Aste 5: patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus 20 (19,0) (12,0, 27,9)

12. kuust 24. kuuni ja kellel trombotsüütide arv püsis

≥ 30 000/µl, veritsust ei esinenud ega päästeravi ei kasutatud N: patsientide koguarv ravirühmas. See on protsendi (%) arvutamise tehtes nimetaja. n: patsientide arv vastavas kategoorias. Sagedusjaotuse 95% CI arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodiga. Clopperi-Pearsoni testi kasutati selleks, et kontrollida, kas ravile vastanute osakaal oli > 15%. Esitatakse CI ja p-väärtused. * näitab (ühepoolset) statistilist olulisust 0,05 tasemel. Ravivastuse analüüsi tulemused aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest N = 105 patsiendil viidi läbi ad-hoc analüüs aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest, et hinnata ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kategooria lõikes aja järgi alates diagnoosist (esmaselt diagnoositud ITP < 3 kuud, püsiv ITP 3...< 6 kuud, püsiv ITP 6...≤ 12 kuud ja krooniline ITP > 12 kuud). 49% patsientidel (n = 51) oli ITP diagnoos < 3 kuud, 20% (n = 21) 3...< 6 kuud, 17% (n = 18) 6 ≤ 12 kuud ja 14% (n = 15) > 12 kuud.

Vaheandmete kuupäevani (22. oktoober 2021) said patsiendid eltrombopaagi mediaanse ajaga (Q1...Q3) 6,2 kuud (2,3...12,0 kuud). Mediaanne (Q1...Q3) uuringueelne trombotsüütide arv oli 16 000/μl (7800...28 000/μl).

Trombotsüütide arvu vastus, defineeritud kui trombotsüütide arv ≥ 50 000 vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata, saavutati 84% (95% CI: 71...93%) esmaselt ITP diagnoosi saanud

patsientidel, 91% (95% CI: 70...99%) ja 94% (95% CI: 73...100%) püsiva ITP diagnoosiga patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6... ≤ 12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP- ga patsientidel.

Täieliku ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv ≥ 100 000 vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata, saavutati 75% (95% CI: 60...86%) esmase ITP diagnoosi saanud patsientidel, 76% (95% CI: 53...92%) ja 72% (95% CI: 47...90%) püsiva ITP diagnoosiga patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6...≤ 12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP- ga patsientidel.

Püsiva ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv ≥ 50 000 vähemalt 6 järjestikusel hindamisel 8-st abiravimit vajamata uuringu esimese 6 kuu jooksul, oli 71% (95% CI: 56...83%) äsja ITP diagnoosi saanud patsientidel, 81% (95% CI: 58...95%) ja 72% (95% CI: 47...90,3%) püsiva ITP diagnoosiga patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6...≤ 12 kuud) ja 80% (95% CI: 52...96%) kroonilise ITP-ga patsientidel.

WHO veritsuse skaala (WHO Bleeding Scale) hinnangul ulatus esmase diagnoosi saanud ja püsiva ITP diagnoosiga patsientide osakaal 4. nädalal alates 88% kuni 95% võrreldes 37% kuni 57% uuringueelselt. Kroonilise ITP-ga patsientidel oli see 93% võrreldes 73% uuringueelselt.

Eltrombopaagi ohutus oli püsiv kõikide ITP kategooriate lõikes ja kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel on hinnatud kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2) Esmane tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mis defineeriti kui eltrombopaagi saanud patsientide osakaal võrdluses platseeboga, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 50 000/µl vähemalt 6 nädala jooksul 8-st (abiravimit vajamata) 5. kuni 12. nädalani topeltpimeda randomiseeritud perioodi jooksul. Patsientidel oli diagnoositud krooniline ITP vähemalt ühe aasta jooksul ja nad ei reageerinud või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühele eelnevale ITP ravile või meditsiinilistel põhjustel ei olnud võimalik jätkata teiste ITP ravidega ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/µl. 92 patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 63) või platseebo rühma (n = 29). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule. Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (40%) võrreldes platseebo rühmaga (3%) (riskisuhe: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9]; p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 9).

Tabel 9. Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi ITP-ga lastel Kohort 1 (12 kuni 17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%) Kohort 2 (6 kuni 11 aastat) 11/26 (42%) 0/13 (0%) Kohort 3 (1 kuni 5 aastat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)

Randomiseerimisperioodil vajas abiravimit statistiliselt oluliselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).

Enne uuringu algust teatasid mis tahes veritsusest (WHO 1…4. raskusaste) 71% patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69% platseebo rühmas. 12. nädalal oli eltrombopaagi saanud patsientide osakaal, kes teatasid mis tahes veritsusest, vähenenud poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Võrdluseks, platseebo rühmas teatasid 12. nädalal 55% patsientidest veritsusest.

Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile määratud enne uuringu algust ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n = 1) või katkestada (n = 7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, sealjuures vajamata abiravimit.

TRA108062 (PETIT) Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 50 000/µl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi 1. ja 6. nädala vahel. Patsientidel oli diagnoositud ITP vähemalt 6 kuud tagasi ja nad ei reageerinud või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühele eelnevale ITP ravile ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/µl (n = 67). Uuringu randomiseerimisperioodil randomiseeriti patsiendid kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 45) või platseebo rühma (n = 22). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule. Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (62%) võrreldes platseebo rühmaga (32%) (riskisuhe: 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3]; p = 0,011).

PETIT 2 uuringus esines 20 nädala jooksul 24-st ja PETIT uuringus 15 nädala jooksul 24-st püsiv ravivastus 50%-l esialgse ravivastusega patsientidest.

Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati viirusvastaseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b-peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otseselt toimivaid viirusvastaseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kellel trombotsüütide arv oli < 75 000/µl ning nad jaotati gruppidesse vastavalt trombotsüütide arvule (< 50 000/µl ja ≥ 50 000/µl kuni < 75 000/µl), skriinides HCV RNA (< 800 000 RÜ/ml ja ≥ 800 000 RÜ/ml) ja HCV genotüüpe (genotüüp 2/3 ja genotüüp 1/4/6).

Haiguse näitajad algtasemel olid mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud tsirroosiga HCV-ga patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelneval HCV ravi, peamiselt pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500/µl mõlemas ravirühmas: 0,8%, 28% ja 72% uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt < 20 000/µl, < 50 000/µl ja ≥ 50 000/µl. Uuringud koosnesid kahest faasist – viirusvastase ravi eelne faas ja viirusvastase ravi faas. Viirusvastase ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥ 90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) või ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) saavutati mediaanse ajaga 2 nädalat.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline ravivastus (sustained virologic response, SVR), mida defineeriti kui protsent patsientidest, kellel HCV-RNA ei olnud määratav 24-ndal nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas uuringus saavutas SVR-i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n = 201, 21%) võrreldes platseebot saanutega (n = 65, 13%) (vt tabel 10). SVR-i saavutanud patsientide osakaalu paranemine oli randomiseerimiskihtide kõigis alarühmades järjepidev (algtaseme trombotsüütide arv (< 50 000 vs > 50 000), viiruse hulk (< 800 000 RÜ/ml vs ≥ 800 000 RÜ/ml) ja genotüüp (2/3 vs 1/4/6)).

Tabel 10. HCV patsientide viroloogiline vastus ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus Patsiendid, kes saavutavad eesmärgiks seatud trombotsüütide arvu ja alustavad 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) viirusvastase ravigac Patsientide koguarv, kes alustavad n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 viirusvastase ravi faasi Üldine SVRd 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiini tasemedf ≤ 35g/l 11 8 > 35g/ 25 16 MELD skoorf ≥ 10 18 10 < 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 μg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna). b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 μg/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüübile 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna). c Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv oli ≥ 90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus. ENABLE 1 uuringus randomiseeriti 682 patsienti viirusvastase ravi faasi, kuid 2 patsienti keeldusid osalemisest enne viirusvastase ravi alustamist. d p-väärtus < 0,05 eltrombopaag versus platseebo. e 64% patsientidest, kes osalesid ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus, oli genotüüp 1. f Post-hoc analüüs. Uuringute muud sekundaarsed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas märkimisväärselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsientidest viirusvastase ravi enneaegselt (45% vs 60%, p < 0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud suurem osa eltrombopaagiga ravitud patsientidest viirusvastase ravimi annuse vähendamist (45% vs 27%). Ravi eltrombopaagiga lükkas edasi ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eltrombopaagiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta sekundaarse trombotsütopeenia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88 ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC  ja C väärtused ITP-ga patsientidel on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel Eltrombopaagi annus, N AUC( )a, µg.h/ml) C a , µg/ml üks kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39...58) 3,78 (3,18...4,49) 50 mg 34 108 (88...134) 8,01 (6,73...9,53) 75 mg 26 168 (143...198) 12,7 (11,0...14,5) a AUC ja C väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmete põhjal. (0-τ) max Eltrombopaagi plasma kontsentratsiooni-aja andmed, mis koguti III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590 HCV-ga patsiendilt, kombineeriti andmetega, mis saadi HCV-ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Plasma eltrombopaagi C ja AUC hinnangud III faasi uuringutesse kaasatud täiskasvanud HCV-ga patsientidel on toodud iga uuritud annuse kohta tabelis 12. Tabel 12. Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) kroonilise HCV-ga patsientidel Eltrombopaagi annus N AUC C (üks kord ööpäevas) (µg.h/ml) (µg/ml) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 AUC ja C väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc hinnangutel iga (0-τ) max patsiendi suurimal annusel. Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti vormiga. Eltrombopaagi absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide väljaheitega eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%. Jaotumine Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (> 99,9%), peamiselt albumiiniga. Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini või OATP1B1 substraat. Biotransformatsioon Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. In vitro uuringud näitavad, et CYP1A2 ja CYP2C8 vastutavad eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest. Uridiindifosfoglükuronüültransferaas UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumise eest. Eritumine Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leidub uriini metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei

leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab ligikaudu 20% annusest. Eltrombopaagi eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 21...32 tundi.

Farmakokineetilised koostoimed Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annuse 50% vähendamist.

Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi OATP1B1, substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 µM [1,2 µg/ml]). In vitro uuringud on näidanud ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32% ja 36% madalam ning raske neerukahjustusega patsientidel 60% madalam kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni häirega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 4.2). Nii mõõduka kuni raske neerukahjustusega ja maksakahjustusega patsientidel ei ole eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust välja selgitatud. Maksakahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 41% kõrgem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80% ja 93% kõrgem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi 28-l tervel täiskasvanul ja 714-l maksakahjustusega patsiendil (673 HCV-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714-st patsiendist oli 642 kerge maksakahjustusega, 67 mõõduka maksakahjustusega ja 2 raske maksakahjustusega. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge

maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45%...283%) kõrgemad eltrombopaagi plasma AUC väärtused ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 183% (95% CI: (0-τ) 90%...459%) kõrgemad eltrombopaagi plasma AUC väärtused. Seetõttu ei tohi eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV-ga patsientidel tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88 ITP-ga patsiendil (18 Ida- Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritolu ITP-ga patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 49% kõrgemad kui mitte-Ida-Aasia päritolu patsientidel, kes kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-Aasia/Kagu-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu- Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 55% kõrgemad kui teistesse rassidesse kuuluvatel patsientidel, kes olid peamiselt valgest rassist (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88 ITP-ga patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP-ga patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 23% kõrgemad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamiseta. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HCV-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli naissoost HCV-ga patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 41% kõrgemad kui meespatsientidel. Vanus Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 28 tervel isikul, 673 HCV-ga patsiendil ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsiendil, kes olid vanusevahemikus 19...74-aastat. ≥ 75-aastaste patsientide kohta eltrombopaagi kasutamise farmakokineetilised andmed puuduvad. Eeldatavale mudelile tuginedes oli eakatel (≥ 65-aastased) patsientidel eltrombopaagi plasmakontsentratsioon AUC ligikaudu 41% kõrgem kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168 ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes kehakaalu suurenedes. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi näivale plasmakliirensile CL/F oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida-Aasia/Kagu- Aasia päritolu ITP-ga lastel olid eltrombopaagi plasma AUC väärtused ligikaudu 43% suuremad võrreldes mitte-mongoliidsete patsientidega. Naissoost ITP-ga lastel olid eltrombopaagi plasma AUC väärtused ligikaudu 25% suuremad võrreldes meessoost patsientidega. (0-τ) Eltrombopaagi farmakokineetilised näitajad ITP-ga lastel on näidatud tabelis 13.

Tabel 13. Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% CI) ITP-ga lastel (annustamisskeem 50 mg üks kord ööpäevas) Vanus C AUC 12 kuni 17 aastat (n = 62) 6,80 103 6 kuni 11 aastat (n = 68) 10,3 153 1 kuni 5 aastat (n = 38) 11,6 162 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisel post-hoc hinnangul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel või koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed, kaasa arvatud reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel.

Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ≥ 6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas. Kui ekspositsiooni väärtused olid ≥ 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas, täheldati katarakte hiirtel ja rottidel vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati pesast võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (manustamisperioodi lõpul ligikaudu vastav 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli 9 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist manustades 75 mg ööpäevas, AUC põhjal. Samas ei täheldatud noortel rottidel talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli 5 korda suurem ITP- ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal. Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52-nädalast ravi (2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.). Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati ka 2-aastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel, kellele manustati annuseid 25, 75 ja 150 mg/kg ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon 1,2 või 0,8 korda suurem täiskasvanutel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP- ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 0,6 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28 nädalat ega koertel pärast 52 nädalat ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad ning võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega sageli kaasnes maksaensüümide aktiivsuse

suurenemine, täheldati hiirtel, rottidel ja koertel annuste kasutamisel, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) ja koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud patsientidel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 või 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (> 10 või 7 korda suuremad maksimaalsest ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja > 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele ja rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid 2...4 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja ≤ 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg ööpäevas (6 korda või 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCVga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Kartsinogeensus ja mutageensus Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg ööpäevas ega rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas (ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid, 10 korda või 8 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 7 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag vähesel määral positiivne (mutatsioonide sageduse < 3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestel genotoksiline. Reproduktsioonitoksilisus Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas (2 korda suuremad väärtused ITP-ga täiskasvanud patsientidel või noorukitel (12...17-aastased) saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (0,3 kuni 0,5 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg ööpäevas (6 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas) manustamisel rottidele seostati ravi eltrombopaagiga embrüo letaalsuse (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus),

loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade viljakuse uuringus ning kaelaroiete madala esinemissageduse ja loote kehakaalu langusega embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu emale kaalub üles potentsiaalsed kaasuvad riskid lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isasloomade viljakust rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei leitud soovimatuid toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg ööpäevas) ning toimet järglaste (F ) kasvule, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmise perioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et tõenäoline oli rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga piima kaudu. Fototoksilisus In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (10 või 7 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 5 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas) või silmade fototoksilisuse ilmingud (≥ 4 korda suuremate väärtuste puhul inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel Mittetalutavate annuste kasutamisel enne ravist võõrutamist täheldati rottidel silma hägustumist. Talutavate annuste kasutamisel silma hägustumist ei täheldatud (vt ülal alalõik „Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus“). Kokkuvõtteks, võttes arvesse AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa lastel eltrombopaagiga seotud katarakte välistada. Ükski leid noortelt rottidelt ei viita eltrombopaagi ravi suuremale toksilisusele, kui võrrelda ITP-ga lapsi ja täiskasvanuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon Isomaltitool (E953) Kaltsiumsilikaat Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E 172) Kollane raudoksiid (E 172) Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid oPA/Al/PVC-Al blistrid on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti ja üksikannuselised blistrid on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 14 x 1, 28 x 1 või 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolni Mecholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1142824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026