Näidustus: Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid). Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1 aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid). Trombotsütopeenia ravi kroonilise C hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kui trombotsütopeenia on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamist või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur. Omandatud raske aplastilise aneemia ravi täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei ole allunud eelnevalt immunosupressiivsele ravile või kes on saanud varasemalt intensiivset ravi ning kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

õhukese polümeerikattega tablett (25mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
• Käesolevas infolehes olev teave on mõeldud teile või teie lapsele, kuid kogu infolehes on kasutatud pöördumist „teie“.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Eltrombopag Viatris Pharma ja milleks seda kasutatakse

Eltrombopag Viatris Pharma sisaldab eltrombopaagi, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse trombopoetiini retseptori agonistideks. See aitab suurendada vereliistakute arvu veres. Vereliistakud on vererakud, mis aitavad vähendada või vältida veritsust.

• Eltrombopag Viatris Pharma’t kasutakse veritsushäire, mida nimetatakse (primaarseks) immuuntrombotsütopeeniaks (ITP), raviks 1-aastasetel ja vanematel patsientidel, kes on saanud eelnevalt ravi teiste ravimitega (kortikosteroidid või immunoglobuliinid) ning need ravimid ei toiminud.

ITP on põhjustatud väikesest vereliistakute arvust (trombotsütopeenia). ITP-ga patsientidel on suurem risk veritsuse tekkeks. ITP-ga patsiendid võivad täheldada sümptomeid, nagu petehhiad ehk täppverevalumid (nõelapea suurused lamedad ümmargused punased täpid naha all), verevalumid, ninaverejooksud, veritsevad igemed ning sisselõike või vigastuse korral tekkiv veritsus, mis ei lakka.

• Eltrombopag Viatris Pharma’t võib kasutada ka kroonilise C-hepatiidi viiruse (hepatitis C virus, HCV) infektsiooniga täiskasvanud patsientidel väikese vereliistakute arvu (trombotsütopeenia) raviks, kui neil tekib probleeme interferoonravi kõrvaltoimetega. Paljudel C-hepatiidiga inimestel võib olla vereliistakute arv väike mitte ainult haiguse tõttu, vaid ka tingituna mõnedest viirusevastastest ravimitest, mida selle viiruse raviks kasutatakse. Eltrombopag Viatris Pharma kasutamine võib aidata viirusevastase ravikuuri (peginterferoon ja ribaviriin) lõpuni läbi teha.

• Eltrombopag Viatris Pharma’t võib kasutada ka raskest aplastilisest aneemiast tingitud väikese vererakkude arvu raviks täiskasvanud patsientidel. Raske aplastiline aneemia on haigus, mille korral luuüdi kahjustub, põhjustades vere punaliblede vähesust (aneemia), vere valgeliblede vähesust (leukopeenia) ja vereliistakute vähesust (trombotsütopeenia).

2. Mida on vaja teada enne Eltrombopag Viatris Pharma võtmist

Eltrombopag Viatris Pharma’t ei tohi võtta

• kui olete eltrombopaagi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6 „Mida Eltrombopag Viatris Pharma sisaldab“) suhtes allergiline. ➔ Kui arvate, et see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Eltrombopag Viatris Pharma võtmist pidage nõu oma arstiga

• kui teil esinevad maksaprobleemid. Väikese vereliistakute arvuga ja ka kaugelearenenud kroonilise (pikaajalise) maksahaigusega inimestel on suurem risk kõrvaltoimete, sealhulgas eluohtliku maksahaiguse ja verehüüvete tekkeks. Kui teie arst on otsustanud, et ravist Eltrombopag Viatris Pharma’ga saadav kasu kaalub üles riskid, jälgitakse teid hoolikalt kogu ravi vältel;
• kui teil on risk verehüüvete tekkeks veenides või arterites või teate, et teie perekonnas on sageli esinenud verehüübeid. Teil võib olla suurem risk verehüüvete tekkeks: kui olete eakas; kui olete olnud pikka aega voodirežiimil; kui teil on vähk; kui te kasutate rasestumisvastaseid tablette või hormoonasendusravi; kui teile on hiljuti tehtud operatsioon või teil on olnud füüsiline vigastus; kui olete ülekaaluline (rasvunud); kui olete suitsetaja; kui teil on kaugelearenenud krooniline maksahaigus.

➔ Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile enne ravi alustamist. Te ei tohi Eltrombopag Viatris Pharma’t võtta, välja arvatud juhul, kui teie arst on otsustanud, et ravist saadav kasu kaalub üles verehüüvete tekke riski;

• kui teil on katarakt (hallkae, mille korral silmalääts tuhmub);
• kui teil on mõni teine verehaigus, nt müelodüsplastiline sündroom (MDS). Teie arst teeb enne Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi alustamist analüüse ja kontrollib, et teil seda verehaigust ei oleks. Kui teil on MDS ja te võtate Eltrombopag Viatris Pharma’t, võib teie seisund halveneda. ➔ Rääkige oma arstiga, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta.

Silmade kontroll Arst võib soovitada katarakti kontrolli. Kui te ei käi regulaarselt silmaarstil kontrollis, peab teie arst organiseerima regulaarsed läbivaatused. Samuti kontrollitakse, ega teil ei esine veritsust silma võrkkestas (valgustundlike rakkude kiht silma tagaosas) või selle ümbruses.

Te vajate regulaarseid vereanalüüside tegemist Enne Eltrombopag Viatris Pharma võtmise alustamist teeb arst vereanalüüsid vererakkude (sh vereliistakute) arvu kontrollimiseks. Neid analüüse korratakse ravi ajal teatud ajavahemike järel.

Vereanalüüsid maksafunktsiooni kontrollimiseks Eltrombopag Viatris Pharma võib põhjustada maksakahjustusele viitavaid vereanalüüsi tulemusi: teatud maksaensüümide, eriti bilirubiini ja alaniini/aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist. Kui te saate interferoonil põhinevat ravi koos Eltrombopag Viatris Pharma’ga, mis ravib C-hepatiidist põhjustatud väikest vereliistakute arvu, võivad mõned maksahaigused halveneda.

Vereanalüüsid maksafunktsiooni kontrollimiseks tehakse enne Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Kui nende ainete sisaldus suureneb liiga palju või kui teil tekivad teised maksakahjustuse väljendunud nähud, võib olla vajalik lõpetada Eltrombopag Viatris Pharma võtmine. ➔ Lugege selle infolehe lõigust 4 teavet „Maksaprobleemid“.

Vereanalüüsid vereliistakute arvu määramiseks veres Kui te lõpetate Eltrombopag Viatris Pharma võtmise, väheneb teatud päevade jooksul tõenäoliselt taas teie vereliistakute arv veres. Teil jälgitakse vereliistakute arvu ning arst arutab teiega vajalikke ettevaatusabinõusid. Väga suur vereliistakute arv veres võib suurendada verehüüvete tekke riski. Verehüübed võivad

tekkida ka normaalse või isegi väikese vereliistakute arvu puhul. Arst kohandab Eltrombopag Viatris Pharma annust, et vereliistakute arv ei muutuks liiga suureks.

Te peate viivitamatult saama arstiabi, kui teil ilmnevad verehüübe nähud, milleks on:

• ühe jala turse, valu või hellus;
• järsku tekkiv hingeldus, eriti koos terava valuga rinnus või kiire hingamisega;
• kõhuvalu, kõhu suurenemine, veri roojas.

Analüüsid luuüdi funktsiooni kontrollimiseks Inimestel, kellel on probleeme luuüdiga, võivad Eltrombopag Viatris Pharma sarnased ravimid neid probleeme halvendada. Luuüdi muutuse nähud avalduvad kõrvalekalletena vereanalüüsi tulemustes. Teie arst võib teha analüüse ka otse luuüdist, et kontrollida seda ravi ajal Eltrombopag Viatris Pharma’ga.

Analüüsid seedetrakti veritsuse tuvastamiseks Kui te saate interferoonil põhinevat ravi koos Eltrombopag Viatris Pharma’ga, jälgitakse teid pärast Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi lõpetamist maos või soolestikus tekkivale veritsusele viitavate mis tahes nähtude suhtes.

Südametöö jälgimine Teie arst võib pidada vajalikuks jälgida teie südant ravi ajal Eltrombopag Viatris Pharma’ga ja teha elektrokardiogrammi (EKG).

Eakad (üle 65-aastased) Eltrombopag Viatris Pharma kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on olemas piiratud andmed. Eltrombopag Viatris Pharma kasutamisel on vajalik ettevaatus, kui olete 65-aastane või vanem.

Lapsed ja noorukid Eltrombopag Viatris Pharma’t ei soovitata kasutada alla 1-aastastel ITP-ga lastel. Samuti ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel patsientidel, kelle väike vereliistakute arv on tingitud C-hepatiidist või raskest aplastilisest aneemiast.

Muud ravimid ja Eltrombopag Viatris Pharma Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Siia kuuluvad ilma retseptita ostetud ravimid ja vitamiinid.

Mõnel sageli kasutataval ravimil (sh retsepti- ja käsimüügiravimid ning mineraalainepreparaadid) on koostoimeid Eltrombopag Viatris Pharma’ga. Nendeks on:

• antatsiidid, mida kasutatakse seedehäirete, kõrvetiste või maohaavandite raviks (vt ka lõik 3 „Millal ravimit võtta“);
• statiinideks nimetatud ravimid, mida kasutatakse vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks;
• mõned ravimid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks, nt lopinaviir ja/või ritonaviir;
• tsüklosporiin, mida kasutatakse siirdamiste või immuunsüsteemi haiguste korral;
• mineraalained, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink, mis võivad sisalduda vitamiini- ja mineraalainepreparaatides (vt ka lõik 3 „Millal ravimit võtta“);
• vähiravimid, näiteks metotreksaat ja topotekaan.

➔ Teatage arstile, kui te kasutate neid ravimeid. Mõningaid neist ei tohi võtta koos Eltrombopag Viatris Pharma’ga või on vaja korrigeerida annust või muuta nende võtmise aega. Arst vaatab üle ravimid, mida te võtate, ja soovitab vajadusel sobivaid asendusravimeid.

Kui te võtate samaaegselt ravimeid verehüüvete tekke vältimiseks, esineb suurem risk veritsuse tekkeks. Arst arutab seda teiega.

Kui te võtate kortikosteroide, danasooli ja/või asatiopriini, võite te vajada nende ravimite väiksemaid annuseid või tuleb nende võtmine lõpetada, kui te võtate Eltrombopag Viatris Pharma’t.

Eltrombopag Viatris Pharma koos toidu ja joogiga Eltrombopag Viatris Pharma’t ei tohi võtta koos piimatoodetega, sest piimatoodetes sisalduv kaltsium mõjutab ravimi imendumist. Lisateavet vt lõik 3 „Millal ravimit võtta“.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Eltrombopag Viatris Pharma’t, kui olete rase, välja arvatud juhul, kui arst seda spetsiaalselt soovitab. Eltrombopag Viatris Pharma toime raseduse ajal on teadmata.

• Teatage arstile, kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda.
• Eltrombopag Viatris Pharma võtmise ajal kasutage raseduse vältimiseks usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

• Kui rasestute ravi ajal Eltrombopag Viatris Pharma’ga, rääkige sellest oma arstile.

Eltrombopag Viatris Pharma võtmise ajal ärge toitke last rinnaga. Ei ole teada, kas Eltrombopag Viatris Pharma eritub rinnapiima. ➔ Kui te toidate last rinnaga või plaanite imetada, rääkige sellest oma arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eltrombopag Viatris Pharma võib tekitada pearinglust ja teisi kõrvaltoimeid, mis pärsivad teie tähelepanu. ➔ Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui te ei ole kindel, kuidas ravim teile mõjub.

Eltrombopag Viatris Pharma sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Eltrombopag Viatris Pharma’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ärge muutke Eltrombopag Viatris Pharma annust ega manustamiskeemi, välja arvatud juhul, kui teie arst või apteeker soovitab seda muuta. Kui te võtate Eltrombopag Viatris Pharma’t, olete te vastava haiguse ravis kogenud arsti jälgimise all.

Kui palju ravimit võtta Immuuntrombotsütopeenia (ITP) raviks Täiskasvanud ja lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat) – tavaline algannus ITP raviks on 50 mg üks kord ööpäevas. Kui olete Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu, võib olla vajalik alustada ravi väiksema annusega 25 mg.

Lapsed (vanuses 1 kuni 5 aastat) – tavaline algannus ITP raviks on üks Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg tablett üks kord ööpäevas.

C-hepatiidi raviks Täiskasvanud – tavaline algannus C-hepatiidi raviks on üks Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg tablett üks kord ööpäevas. Kui olete Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu, alustage ravi sama 25 mg annusega.

Raske aplastiline aneemia Täiskasvanud: tavaline algannus raske aplastilise aneemia raviks on 50 mg üks kord ööpäevas. Kui olete Ida-/Kagu-Aasia päritolu, võib olla vajalik alustada ravi väiksema annusega 25 mg.

Eltrombopag Viatris Pharma toime avaldumiseks võib kuluda 1 kuni 2 nädalat. Sõltuvalt ravivastusest Eltrombopag Viatris Pharma’le võib arst soovitada muuta ööpäevast annust.

Kuidas tablette võtta Neelake tablett tervelt koos vähese veega.

Millal ravimit võtta Veenduge, et

• 4 tundi enne Eltrombopag Viatris Pharma võtmist
• ja 2 tundi pärast Eltrombopag Viatris Pharma võtmist

te ei tarvita midagi järgmistest:

• piimatooted, nagu juust, või, jogurt või jäätis;
• piim või piimakokteilid, piima, jogurtit või koort sisaldavad joogid;
• antatsiidid, rühm seedehäirete ja kõrvetiste ravimeid;
• mõningad mineraalainete ja vitamiinide preparaadid, mille koostisse kuuluvad raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink.

Vastasel korral ei imendu ravim õigesti.

Võtke Eltrombopag Viatris Pharma’t

VÕI 2 tundi 4 tundi enne

4 tundi enne ja 2 tundi pärast Eltrombopag Viatris Pharma võtmist ei tohi tarvitada piimatooteid, antatsiide ega mineraalainete preparaate

Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet sobivate toitude ja jookide kohta.

Kui te võtate Eltrombopag Viatris Pharma’t rohkem, kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile ravimi pakendit või käesolevat infolehte. Teid jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes ning alustatakse viivitamatult sobivat ravi.

Kui te unustate Eltrombopag Viatris Pharma’t võtta Võtke järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Ärge võtke päevas üle ühe Eltrombopag Viatris Pharma annuse.

Kui te lõpetate Eltrombopag Viatris Pharma võtmise Ärge lõpetage Eltrombopag Viatris Pharma võtmist ilma arstiga nõu pidamata. Kui arst soovitab ravi lõpetada, kontrollitakse teie vereliistakute arvu kord nädalas nelja nädala jooksul. Vt ka lõik 4 „Veritsus või verevalumid pärast ravi lõpetamist“. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tähelepanu vajavad sümptomid: külastage arsti Eltrombopag Viatris Pharma’t kas ITP või C-hepatiidi tõttu tekkinud väikese vereliistakute arvu raviks võtvatel inimestel võivad tekkida potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete nähud. Oluline on arstile öelda, kui teil tekivad järgmised sümptomid.

Suurenenud risk verehüüvete tekkeks Mõnel inimesel võib olla suurem risk verehüüvete tekkeks ja Eltrombopag Viatris Pharma’ga sarnased ravimid võivad seda probleemi halvendada. Järsku tekkiv veresoone ummistus verehüübega on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime ja võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st.

Otsige viivitamatult arstiabi, kui teil esinevad järgmised verehüübele viitavad nähud ja sümptomid:

• ühe jala turse, valu, kuumatunne, punetus või hellus;
• järsku tekkiv hingeldus, eriti koos terava valuga rinnus või kiire hingamisega;
• kõhuvalu, kõhu suurenemine, veri roojas.

Maksaprobleemid Eltrombopag Viatris Pharma võib põhjustada muutusi, mis on nähtavad vereanalüüsides ja võivad olla maksakahjustuse nähud. Maksaprobleeme (ensüümide aktiivsuse suurenemine vereanalüüsis) esineb sageli, need võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st. Teisi maksaprobleeme esineb aeg-ajalt ja need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st.

Kui teil esineb mõni nendest maksaprobleemide nähtudest:

• naha või silmavalgete kollasus (ikterus);
• ebatavaliselt tume uriin,

➔ teatage sellest viivitamatult oma arstile.

Veritsus või verevalumid pärast ravi lõpetamist Kahe nädala jooksul pärast Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi lõpetamist väheneb vereliistakute arv veres tavaliselt tasemeni, mis oli teil enne, kui alustasite Eltrombopag Viatris Pharma võtmist. Väikese vereliistakute arvu korral võib suureneda risk veritsuste või verevalumite tekkeks. Arst kontrollib teie vereliistakute arvu vähemalt 4 nädala jooksul pärast Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi lõpetamist. ➔ Teatage oma arstile, kui teil tekivad pärast Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi lõpetamist verevalumid või veritsus. Mõnel patsiendil võib pärast peginterferooni, ribaviriini ja Eltrombopag Viatris Pharma’ga ravi lõpetamist tekkida seedetrakti veritsus. Sümptomid on järgmised:

• must tõrvataoline roe (rooja värvuse muutus on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime, mis võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st);
• veri roojas;
• te oksendate verd või kohvipaksu taolist massi.

➔ Teatage viivitamatult oma arstile, kui teil tekib mõni neist sümptomitest.

Eltrombopag Viatris Pharma raviga seoses on ITP-ga täiskasvanud patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida enam kui 1 inimesel 10-st:

• külmetus;
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• köha;

• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus (ülemiste hingamisteede nakkus);
• seljavalu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

• maksaensüümi alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st:

• lihasevalu, lihasspasmid, lihasnõrkus;

• luuvalu;
• vererohke menstruatsioon;
• kurguvalu ja ebamugavustunne neelamisel;
• silmaprobleemid, sealhulgas kõrvalekalded silmatestides, kuivsilmsus, silmavalu ja hägune nägemine;
• oksendamine;
• gripp;
• ohatis;
• kopsupõletik;
• ninakõrvalkoobaste ärritus ja põletik (turse);
• kurgumandlite põletik (turse) ja infektsioon;
• kopsu-, ninakõrvalkoobaste, ninaneelupõletik;
• igemepõletik;
• söögiisu kadumine;
• kipitus, surin või tuimus, torkimistunne;
• vähenenud nahatundlikkus;
• uimasus;
• kõrvavalu;
• ühe jala (tavaliselt sääre) valu, turse ja hellus antud piirkonnas sooja nahaga (süvaveenitromboosi nähud);
• piirdunud turse, mis on täidetud purunenud veresoonest vabanenud verega (hematoom);
• kuumahood;
• suu probleemid, sh suukuivus ja -valulikkus, keele valulikkus, veritsevad igemed, suuhaavandid;
• vesine nohu;
• hambavalu;
• kõhuvalu;
• maksafunktsiooni kõrvalekalded;
• nahamuutused, sealhulgas liighigistamine, ümbritsevast nahapinnast kõrgem sügelev lööve, punased täpid, naha väljanägemise muutused;
• juuste väljalangemine;
• vahutav, kobrutav või mullitav uriin (märgid, et uriinis on valku);
• kõrge kehatemperatuur, kuumatunne;
• valu rinnus;
• nõrkus;
• unehäired, depressioon;
• migreen;

• nägemise halvenemine;
• peapööritus (vertiigo);
• kõhugaasid.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);
• vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia);

• vere valgeliblede arvu vähenemine;
• hemoglobiinisisalduse vähenemine;
• eosinofiilide arvu suurenemine;
• vere valgeliblede arvu suurenemine (leukotsütoos);
• kusihappesisalduse suurenemine;
• kaaliumisisalduse vähenemine;
• kreatiniinisisalduse suurenemine;
• aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine;
• maksaensüümi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine;
• bilirubiini (maksas toodetava aine) sisalduse suurenemine veres;
• teatud valkude sisalduse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st:

• allergiline reaktsioon;
• südame teatud osa verevarustuse lakkamine;
• järsku tekkiv hingeldus, eriti kui sellega kaasneb terav valu rinnus ja/või kiire hingamine, mis võivad olla kopsu verehüübe nähud (vt eespool lõik 4 „Suurenenud risk verehüüvete tekkeks“);
• kopsu teatud osa talitluse lakkamine, mida põhjustab kopsuarteri sulgus;
• võimalik valu, turse ja/või punetus veeni piirkonnas, mis võivad olla veenis tekkinud verehüübe nähud;
• naha kollasus ja/või kõhuvalu, mis võivad olla sapijuha ummistuse nähud; maksakahjustus, maksa põletikuline kahjustus (vt eespool lõik 4 „Maksaprobleemid“);
• ravimitest põhjustatud maksakahjustus;
• südametegevuse kiirenemine, ebakorrapärane südametegevus, naha värvuse muutumine sinakaks, südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine), mis võivad olla südame ja veresoonte kahjustuse nähud;
• verehüübed;
• õhetus;
• liigeste valu ja turse, mis on põhjustatud kusihappest (podagra);
• huvipuudus, meeleolu muutused, raskesti lõpetatavad või ootamatud nutuhood;
• tasakaaluhäired, kõnehäired ja närvitalitluse muutused, värisemine;
• naha valulikkus või tundlikkuse häired;
• ühe kehapoole halvatus;
• auraga migreen;
• närvikahjustus;
• veresoonte laienemine või paisumine, mis põhjustab peavalu;
• silmaprobleemid, sh suurenenud pisaraeritus, silmaläätse tuhmumine (hallkae), võrkkesta veritsus, silmade kuivus;
• nina, kurgu ja ninakõrvalkoobaste probleemid, uneaegsed hingamishäired;
• villid/haavandid suus ja kurgus;
• söögiisu kadumine;
• seedetrakti häired, sealhulgas sage iste, toidumürgistus, veriroe, veriokse;
• päraku veritsus, rooja värvuse muutus, kõhupuhitus, kõhukinnisus;
• suuprobleemid, sealhulgas kuiv või valulik suu, keelevalu, veritsevad igemed, ebameeldiv tunne suus;
• päikesepõletus;

• kuumatunne, ärevustunne;
• haavaümbruse punetus või turse;
• nahasisene veritsus kateetri (selle olemasolul) ümbruses;
• võõrkehatunne;
• neeruprobleemid, sealhulgas neerupõletik, sagenenud öine urineerimine, neerupuudulikkus, vere valgelibled uriinis;

• külm higi;
• üldine halb enesetunne;
• nahainfektsioon;
• nahamuutused, sh naha värvuse muutus, naha koorumine, punetus, sügelus ja higistamine;
• lihasnõrkus;
• käärsoole ja pärasoole vähk.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

• vere punaliblede kuju muutused;
• arenemisjärgus vere valgeliblede ilmumine verre, mis võib viidata teatud haigustele;
• vereliistakute arvu suurenemine;
• kaltsiumisisalduse vähenemine;
• vere punaliblede ülemäärasest lagunemisest tingitud vere punaliblede arvu vähenemine (hemolüütiline aneemia);
• müelotsüütide arvu suurenemine;
• kepptuumsete neutrofiilide arvu suurenemine;
• vere uureasisalduse suurenemine;
• uriini valgusisalduse suurenemine;
• vere albumiinisisalduse suurenemine;
• üldvalgu sisalduse suurenemine;
• vere albumiinisisalduse vähenemine;
• uriini pH suurenemine;
• hemoglobiinitaseme suurenemine.

Eltrombopag Viatris Pharma raviga seoses on ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: Kui mõni nendest kõrvaltoimetest muutub raskeks, teatage sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 lapsel 10-st:

• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus, külmetus (ülemiste hingamisteede nakkus);
• kõhulahtisus;
• kõhuvalu;
• köha;
• kõrge kehatemperatuur;
• iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 lapsel 10-st:

• unehäired (unetus);
• hambavalu;
• nina- ja kurguvalu;
• sügelev, vesine nohu või ninakinnisus;
• kurguvalu, vesine nohu, nina limaskesta turse ja aevastamine;
• suuprobleemid, sealhulgas kuiv või valulik suu, valulik keel, veritsevad igemed, suuhaavandid.

Eltrombopag Viatris Pharma raviga ning peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga seoses on HCV-ga patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida enam kui 1 inimesel 10-st:

• peavalu;
• söögiisu kadumine;

• köha;
• iiveldus, kõhulahtisus;
• lihasevalu, lihasnõrkus;
• sügelemine;
• väsimus;
• palavik;
• ebatavaline juustekadu;
• nõrkus;
• gripilaadne haigus;
• jalgade-käte turse;
• külmavärinad.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• vere punaliblede arvu vähesus (aneemia).

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st:

• kuseteede põletikud;
• ninakäikude, neelu ja suu põletik, gripilaadsed sümptomid, suukuivus, suuvalu või -põletik, hambavalu;
• kehakaalu vähenemine;
• unehäired, ebatavaline uimasus, depressioon, ärevus;
• pearinglus, tähelepanu- ja mäluhäired, meeleolu muutused;
• ajufunktsiooni halvenemine maksakahjustuse tagajärjel;
• kipitus või tuimus kätes või jalgades;
• palavik, peavalu;
• silmaprobleemid, sealhulgas silmaläätse tuhmumine (hallkae), silmade kuivus, väikesed kollased kogumid võrkkestal, silmavalgete kollasus;
• võrkkesta veritsus;
• pöörlemistunne (vertiigo);
• kiire või ebaregulaarne südamerütm (palpitatsioonid), hingeldus;
• köha, millega kaasneb limaeritus, vesine nohu, gripp, ohatis, valulik kurk ja ebamugavustunne neelates;
• seedehäired, sh oksendamine, kõhuvalu, seedehäired, kõhukinnisus, maopais, maitsetundlikkuse häired, pärasoole veenikomud (hemorroidid), kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus, veresoonte paisumine ja söögitoru veritsus;
• hambavalu;
• maksaprobleemid, sh maksakasvaja, silmavalgete või naha kollasus (ikterus), ravist tingitud maksakahjustus (vt eespool lõik 4 „Maksaprobleemid“);
• nahaprobleemid, sealhulgas lööve, kuiv nahk, ekseem, naha punetus, sügelus, liighigistamine, naha kasvajalised moodustised, juustekadu;
• liigesevalu, seljavalu, luuvalu, valu jäsemetes (kätes, jalgades, käe- ja jalalabades), lihasspasmid;
• ärrituvus, üldine halb enesetunne, nahareaktsioon, nagu süstekoha punetus või turse ja valu, valu ja ebamugavustunne rinnus, vedeliku kogunemine kehas või jäsemetes, mis põhjustab turset;
• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus, külmetus (ülemiste hingamisteede nakkus), kopsutorukesi (bronhid) vooderdava limaskesta põletik;
• depressioon, ärevus, unehäired, närvilisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides:

• veresuhkru (glükoos) sisalduse suurenemine;
• vere valgeliblede arvu vähenemine;
• neutrofiilide arvu vähenemine;
• vere albumiinisisalduse vähenemine;

• hemoglobiinisisalduse vähenemine;
• bilirubiini (maksas toodetav aine) sisalduse suurenemine veres;
• verehüübimist kontrollivate ensüümide muutused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st:

• valu urineerimisel;
• südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine);
• kõhugripp (gastroenteriit), kurguvalu;
• villid/haavandid suus, maopõletik;
• nahamuutused, sh naha värvuse muutus, naha koorumine, punetus, sügelus, kahjustus ja öine higistamine;
• maksaveeni verehüübed (võimalik maksa ja/või seedesüsteemi kahjustus);
• ebanormaalne vere hüübimine väikestes veresoontes koos neerupuudulikkusega;
• lööve, hematoomid süstekohal, ebamugavustunne rinnus;
• vere punaliblede ülemäärasest lagunemisest tingitud vere punaliblede arvu vähenemine (hemolüütiline aneemia);
• segasus, ärrituvus;
• maksapuudulikkus.

Eltrombopag Viatris Pharma’ga seoses on raske aplastilise aneemiaga patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: Kui mõni nendest kõrvaltoimetest muutub raskeks, teatage sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida enam kui 1 inimesel 10-st:

• köha;
• peavalu;
• suu- ja kurguvalu;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• liigesevalu;
• valu jäsemetes (kätes, jalgades, käe- ja jalalabades);
• pearinglus;
• raske väsimustunne;
• palavik;
• külmavärinad;
• sügelevad silmad;
• villid suus;
• kõhuvalu;
• lihasspasmid.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides

• ebaharilikud muutused luuüdi rakkudes;
• maksaensüümi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st:

• ärevus;
• depressioon;
• külmatunne;
• üldine kehv enesetunne;

• silmaprobleemid, sealhulgas nägemisprobleemid, hägune nägemine, silmaläätse tuhmumine (hallkae), täpid või kogumid silmas (klaaskeha hõljumid), silma kuivus, silmade sügelus, silmavalgete või naha kollakaks muutumine;
• ninaverejooks;
• seedehäired, sh neelamisraskus, suuvalu, tursunud keel, oksendamine, söögiisu kadumine, kõhuvalu/ebamugavustunne, maopais, kõhugaasid, kõhukinnisus, sooleliikuvushäire, mis võib põhjustada kõhukinnisust, kõhupuhitust, kõhulahtisust ja/või eelpool toodud sümptomeid; muutused rooja värvuses;
• minestus;
• nahaprobleemid, sealhulgas väikesed punased või lillad täpid, mis tekivad nahasisesest veritsusest (petehhiad), lööve, sügelus, nõgestõbi, kolded nahal;
• igemete veritsus;
• seljavalu;
• lihasevalu;
• luuvalu;
• nõrkus (jõuetus);
• alajäsemete tursed vedelikupeetuse tõttu;
• ebanormaalne uriini värvus;
• põrna verevarustuse häire (põrnainfarkt);
• vesine nohu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides

• lihaskoe lagunemisel tekkivate ensüümide (kreatiinfosfokinaas) sisalduse suurenemine;
• raua kogunemine organismis (raua ülekoormus);
• vähenenud veresuhkrusisaldus (hüpoglükeemia);
• bilirubiini (maksas toodetav aine) sisalduse suurenemine veres;
• vere valgeliblede arvu vähenemine.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• naha värvimuutused;
• naha tumenemine;
• ravist tingitud maksakahjustus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eltrombopag Viatris Pharma’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril või pudelil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eltrombopag Viatris Pharma sisaldab Eltrombopag Viatris Pharma toimeaine on eltrombopaag.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.

Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, mannitool, povidoon, naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400 (E1521) ja polüsorbaat 80 (E433).

Kuidas Eltrombopag Viatris Pharma välja näeb ja pakendi sisu Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on valged kuni valkjad ümmargused tabletid (läbimõõduga ligikaudu 6,6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „EO 25“ ja teisel küljel on „VT“.

Alumiiniumblistrid pakendites, milles on 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuselised alumiiniumblistrid pakendites, milles on 14 x 1 või 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Plastist pudel, milles on 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

Tootja Mylan Hungary Kft Mylan Utca 1 Komarom, 2900 Ungari või

Viatris Germany GmbH Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg Saksamaa

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Austria Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg Filmtabletten Horvaatia Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg filmom obložene tablete Tšehhi Eltrombopag Viatris Pharma Taani Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg filmovertrukne tabletter

Eesti Eltrombopag Viatris Pharma Prantsusmaa Eltrombopag Viatris Santé 25 mg, comprimé pelliculé Saksamaa Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg Filmtabletten Island Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg filmuhúðaðar töflur Itaalia Eltrombopag Mylan Leedu Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg plėvele dengtos tabletės Norra Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg filmdrasjerte tabletter Poola Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg Portugal Eltrombopag Viatris Pharma Slovakkia Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg Hispaania Eltrombopag Viatris Pharmaceuticals 25 mg comprimidos recubiertos con Rootsi Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg filmdragerade tabletter Holland Eltrombopag Mylan 25 mg, filmomhulde tabletten

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag Viatris Pharma 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.

INN. Eltrombopagum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge kuni valkjas ümmargune õhukese polümeerikattega tablett (diameeter ligikaudu 6,6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „EO 25“ ja teisel küljel „VT“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kui trombotsütopeenia on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamist või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Omandatud raske aplastilise aneemia ravi täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei ole allunud eelnevalt immunosupressiivsele ravile või kes on saanud varasemalt intensiivset ravi ning kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga peab alustama ja toimuma hematoloogiliste haiguste ning kroonilise C-hepatiidi ja selle komplikatsioonide ravi kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Eltrombopaagi annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaagi ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine.

Eltrombopaagi sisaldavad ravimid suukaudse suspensiooni pulbrina võivad olla saadaval teiste

kaubamärkide all. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on raskusi tableti allaneelamisega, nagu lapsed. Suukaudse suspensiooni pulbri kasutamisel võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide ravimvormiga (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi tuleb 2 nädala jooksul iganädalaselt jälgida trombotsüütide arvu. (Primaarne) immuuntrombotsütopeenia

Et saavutada ja hoida trombotsüütide arvu tasemel ≥ 50 000 /µl, tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu ravivastusest.

Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1…2 nädalat pärast ravi algust eltrombopaagiga ning vähenenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi väiksema annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust kohandada, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arv  50 000 /μl, mis on vajalik veritsusriski vähendamiseks. Mitte ületada annust 75 mg ööpäevas. Kogu ravi kestel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt teha kliinilis-hematoloogilisi analüüse ja

maksafunktsiooni analüüse ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on toodud tabelis 1. Ravi ajal eltrombopaagiga tuleb kord nädalas kontrollida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv ( 50 000 /μl vähemalt 4 nädalat). Seejärel tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus. Tabel 1. Eltrombopaagi annuse kohandamine primaarse immuuntrombotsütopeeniaga (primary immune thrombocytopenia, ITP) patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus

< 50 000 /µl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa maksimaalselt kuni 2-nädalast ravi annuseni 75 mg ööpäevas*.  50 000 /µl kuni  150 000 /µl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi > 150 000 /µl kuni  250 000 /µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et > 250 000 /µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; suurendada * Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ♦ Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12,5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg ülepäeviti.

Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP ravimitele. Meditsiinilise vajaduse korral tuleb

muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida trombotsüütide arvu ülemäärast suurenemist ravi ajal eltrombopaagiga.

Oodata tuleb vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide ravivastusele, enne kui kaaluda uut annuse kohandamist.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud tasemeni, millest piisab kliiniliselt olulise veritsuse vältimiseks. Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise otsuse teeb individuaalselt raviarst.

Patsiente, kellel ei ole põrn eemaldatud, tuleb hinnata ka suhteliselt võrreldes splenektoomiaga. Pärast ravi lõpetamist on võimalik trombotsütopeenia taasteke (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga (chronic hepatitis C, HCV) seotud trombotsütopeenia Kui eltrombopaagi manustatakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb tutvuda kõigi kaasuvalt

manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtetega, lugedes vastavat ohutusalast teavet ja vastunäidustusi.

Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1 nädala jooksul peale eltrombopaagiga ravi alustamist. Eltrombopaagi ravi eesmärk on saavutada viirusevastase ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis oleks kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Viirusevastase ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv tasemel, millega hoitakse ära veritsustüsistuste risk; normivahemik on 50 000...75 000 /µl. Vältida tuleb trombotsüütide arvu > 75 000 /µl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu ravivastusest. Ravi alustamise skeem

Ravi tuleb alustada eltrombopaagi 25 mg annusega üks kord ööpäevas. Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritolu HCV-ga patsientidel või kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada viirusevastase ravi alustamiseks eesmärgiks seatud trombotsüütide arv, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel kohandada 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne viirusevastase ravi alustamist tuleb iga nädal kontrollida trombotsüütide arvu. Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seetõttu tuleb vältida eltrombopaagi annuse kohest kohandamist (vt tabel 2).

Viirusevastase ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust kohandada, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsuse riski (vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb igal nädalal kontrollida trombotsüütide arvu, kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv; normivahemik on 50 000…75 000 /µl. Seejärel tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku väärtuse, võib kaaluda ööpäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Toime ja annuse edasise vähendamise hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat.

Mitte ületada eltrombopaagi annust 100 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 2. Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV-ga patsientidel viirusevastase ravi ajal

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000 /µl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa maksimaalselt 2-nädalast ravi kuni annuseni 100 mg ööpäevas. ≥ 50 000 /µl kuni ≤ 100 000 /µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, vältides > 100 000 /µl kuni ≤ 150 000 /µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, > 150 000 /µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; suurendada * Eltrombopaagi 25 mg üks kord ööpäevas võtvatel patsientidel tuleb kaaluda ravi uuesti alustamisel annustamist 25 mg ülepäeviti. ♦ Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seega tuleb vältida eltrombopaagi annuse kohest vähendamist. Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv suurenenud viirusevastase ravi alustamiseks vajaliku tasemeni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada.

Viirusevastase ravi alustamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada, kui teistsugune otsus ei ole õigustatud. Samuti tuleb ravi lõpetada, kui esinevad trombotsüütide arvu liigne ravivastus ja/või olulised kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides.

Raske aplastiline aneemia

Ravi alustamise skeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi annusega 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel tuleb alustada eltrombopaagi vähendatud annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Ravi ei tohi alustada patsiendil, kellel esineb 7. kromosoomi tsütogeneetiline kõrvalekalle.

Jälgimine ja annuse kohandamine Hematoloogilise ravivastuse saamiseks tuleb annust tiitrida tavaliselt kuni 150 mg-ni ning selleks võib eltrombopaagiga ravi alustamisest kuluda kuni 16 nädalat (vt lõik 5.1). Eltrombopaagi annust tuleb kohandada 50 mg kaupa iga kahe nädala tagant, kuni saavutatakse trombotsüütide arvu eesmärk ≥ 50 000/µl. Patsientidel, kes võtavad 25 mg üks kord ööpäevas, tuleb ööpäevast annust kõigepealt suurendada 50 mg-ni ning seejärel alustada annuse suurendamist 50 mg kaupa. Mitte ületada annust 150 mg ööpäevas. Kogu ravi ajal eltrombopaagiga tuleb jälgida kliinilisi verenäitajaid ja maksafunktsiooni analüüse ning lähtudes trombotsüütide arvust kohandada eltrombopaagi annustamisskeemi vastavalt tabelile 3.

Tabel 3. Eltrombopaagi annuse kohandamine raske aplastilise aneemiaga patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 50 mg kaupa maksimaalselt kuni 2-nädalast ravi annuseni 150 mg ööpäevas.

≥ 50 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, et säilitada > 150 000/µl kuni ≤ 250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 50 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et > 250 000/µl Katkestada eltrombopaagi kasutamine vähemalt üheks nädalaks.

Annuse vähendamine ravivastuse korral kolmele näitajale (leukotsüüdid, erütrotsüüdid ja trombotsüüdid) Patsiendid, kellel tekib ravivastus kolmele näitajale, sh sõltumatus vereülekannetest, mis kestab vähemalt 8 nädalat, võib eltrombopaagi annust vähendada 50% võrra.

Kui vähendatud annuse korral jääb verepilt 8 nädala jooksul stabiilseks, tuleb ravi eltrombopaagiga katkestada ning jälgida vererakkude arvu. Kui trombotsüütide arv väheneb < 30 000/µl, hemoglobiin < 9 g/dl või neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 0,5 x 109/l, võib ravi eltrombopaagiga uuesti alustada viimati kasutatud efektiivse annusega.

Ravi lõpetamine Kui pärast 16-nädalast ravi eltrombopaagiga ei ole hematoloogilist ravivastust tekkinud, tuleb ravi lõpetada. Kui täheldatakse uusi tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid, tuleb hinnata, kas eltrombopaagiga ravi jätkamine on asjakohane (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Liigse trombotsüütide ravivastuse (näidatud tabelis 3) või oluliste maksafunktsiooni analüüside kõrvalekallete korral võib olla vajalik katkestada ravi eltrombopaagiga (vt lõik 4.8).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatusega ja hoolika jälgimise all, näiteks määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Eltrombopaagi ei soovitata kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor  5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4).

Kui maksakahjustusega ITP-ga patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 3-nädalase intervalli möödumist.

Kroonilise HCV-ga trombotsütopeenilistel ja kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≤ 6) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kroonilise HCV-ga ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord

ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb

jälgida, et annust ei suurendata enne 2-nädalase intervalli möödumist. Kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel patsientidel, kes saavad ravi

eltrombopaagiga, ning invasiivseteks protseduurideks ettevalmistamiseks eltrombopaagiga ravitud trombotsütopeenilistel patsientidel ja viirusevastast ravi saavatel HCV-ga patsientidel on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks (sh maksa dekompensatsioon ja trombemboolilised juhud [thromboembolic events, TEE]) (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Eakad

Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP-ga patsientidel on olemas piiratud andmed ning üle 85-aastaste ITP-ga patsientidega puuduvad kliinilised kogemused. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole näidanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate inimeste suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV-ga ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel on eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud andmed. Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ida-Aasia ja Kagu-Aasia patsiendid Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritolu täiskasvanud patsientidel ja lastel (sh maksakahjustusega patsiendid) tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pidevalt tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ja järgida standardkriteeriume edasiseks annuse

muutmiseks. Lapsed

Eltrombopag Viatris Pharma’t ei ole soovitatav kasutada ITP-ga lastel vanuses alla 1 aasta, kuna puuduvad piisavad ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV-ga seotud trombotsütopeeniaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus raske aplastilise aneemiaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid tooteid, nagu antatsiidid, piimatooted (või teised kaltsiumi sisaldavad toiduained) või mineraalainete preparaadid (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus eltrombopaagi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi ja interferoonipõhise ravi kombinatsiooni saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel (defineeritud kui albumiini väike tase ≤ 35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor ≥ 10) on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks (sh potentsiaalselt letaalne maksa dekompensatsioon ja trombemboolilised juhud). Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli

≤ 35 g/l) võrreldes rühmaga üldiselt ravist saadav kasu (patsientide protsent, kes saavutasid püsiva

viroloogilise ravivastuse [sustained virological response, SVR]) võrreldes platseeboga tagasihoidlik. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagiga ravi alustada ainult arst, kellel on kaugelearenenud HCV ravi kogemus, ning ainult juhul, kui sekkumine on vajalik trombotsütopeenia riski või viirusevastase ravi ärajätmise tõttu. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, peab neid patsiente hoolikalt jälgima.

Kombinatsioon otsese toimega viirusevastaste ravimitega

Ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis kroonilise C-hepatiidi infektsiooni raviks näidustatud otsese toimega viirusevastaste ravimitega ei ole tõestatud.

Maksakahjustuse risk

Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni kõrvalekaldeid ja rasket hepatotoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiinisisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib viia indirektse hüperbilirubineemiani. Bilirubiinisisalduse suurenemise korral tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Maksafunktsiooni analüüsides kõrvalekallete ilmnemisel tuleb analüüse korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni seerumianalüüse jälgida kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT-i aktiivsus suureneb ( 3 korda üle normivahemiku ülempiiri [upper limit of normal, ULN] normaalse maksafunktsiooniga patsientidel või  3 korda üle algväärtuse või > 5 x ULN patsientidel, kellel on transaminaaside aktiivsus ravieelselt suurenenud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus on väiksem) ning on:

• progresseeruv või
• püsib  4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini sisalduse suurenemine või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele on vajalik ettevaatus. ITP ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel tuleb kasutada eltrombopaagi väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele on nõutav hoolikas jälgimine (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga)

Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: nõutav on jälgida patsiente, kellel on väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ravi ajal alfa-interferooniga. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel esines maksa dekompensatsioon (astsiit, hepaatiline entsefalopaatia, varikoosne veritsus, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalsete kõrvaltoimete tekkeks võrreldes nende patsientidega, kelle maksahaigus ei olnud nii kaugele arenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühmaga üldiselt ravist saadav kasu (SVR-i saavutanud patsientide protsent) võrreldes platseeboga tagasihoidlik. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõte. Kui viirusevastane ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu, tuleb lõpetada ka

ravi eltrombopaagiga.

Trombootilised/trombemboolilised juhud

Kontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeenilised HCV-ga patsiendid said interferoonipõhist ravi (n = 1439), täheldati trombemboolilisi juhtusid (TEE) 38-l eltrombopaagi saanud patsiendil 955-st (4%) ja 6-l platseebot saanud patsiendil 484-st (1%). Teatatud trombootilised/trombemboolilised juhud hõlmasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TEE-dest olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõpuks. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Ravi alustamise ja TEE juhu vahel ei täheldatud spetsiifilist ajalist seost. Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kelle albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Sellistele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TEE nähtude ja sümptomite suhtes.

On leitud, et TEE-de risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. TEE-d tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil 6-st tekkis trombootiline juht trombotsüütide arvu > 200 000 /µl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivseteks protseduurideks ettevalmistamisel.

ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolilisi juhte väikese ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskitegurid, sh näiteks pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud riskitegurid (nt ATIII puudus, antifosfolipiidi sündroom), kõrge iga, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur/trauma, rasvumine ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärgi (vt lõik 4.2). Riski/kasu suhet tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on risk mis tahes etioloogiaga TEE tekkeks.

Kuigi ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia kliinilises uuringus ei täheldatud TEE juhte, ei saa välistada nende tekkimise riski selles patsiendirühmas, sest ravi saanud patsientide arv oli piiratud. Kuna raske aplastilise aneemiaga patsientidele on näidustatud suurim heakskiidetud annus (150 mg ööpäevas) ja võttes arvesse kõrvaltoime iseloomu, võib selles patsiendirühmas eeldada TEE-de esinemist.

Eltrombopaagi ei tohi kasutada ITP ja maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) patsientidel, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse maksakahjustusega patsientidele sobivaks, on nõutav ettevaatus eltrombopaagi manustamisel maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist

Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele ITP-ga patsientidel järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi ärajätmist taastub trombotsüütide arvu algtase enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb veritsuse risk ning mõnedel juhtudel võib tekkida veritsus. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamisel on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne.

Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järgselt kontrollida kord nädalas 4 nädala

jooksul. HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel

seedetrakti veritsuste suuremast esinemissagedusest, sh tõsistest ja letaalsetest juhtudest. Ravi katkestamise järgselt tuleb patsiente jälgida seedetrakti veritsuse mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes. Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk

Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või selle protsessi progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud.

Enne eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb kord kuus hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga (WBC). Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Uute morfoloogiliste kõrvalekallete või tsütopeenia(te) tekkimisel või olemasolevate süvenemisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsiat, sh uurimist fibroosi suhtes.

Olemasoleva müelodüsplastilise sündroomi (MDS) progresseerumine

TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et nad stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nt müelodüsplastilise sündroomi progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO-R-i ekspresseeritakse peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal.

TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS-iga patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati MDS haiguse progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks (ÄML).

ITP või raske aplastilise aneemia diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS-i diagnoosi. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

Eltrombopaagi efektiivsus ja ohutus MDS-ist tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole tõestatud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi eltrombopaagi kasutada MDS-ist tingitud trombotsütopeenia raviks.

Tsütogeneetilised kõrvalekalded ja progresseerumine MDS-iks/ÄML-iks raske aplastilise aneemiaga patsientidel

Teadaolevalt esineb raske aplastilise aneemiaga patsientidel tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid. Ei ole teada, kas eltrombopaag suurendab raske aplastilise aneemiaga patsientidel tsütogeneetiliste kõrvalekallete riski. Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannuses 50 mg ööpäevas (mida suurendati järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni ööpäevas) (ELT112523) täheldati 17,1%-l täiskasvanud patsientidest (7/41 [4-l oli muutus 7. kromosoomis]) uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Uuringus oli aja mediaan tsütogeneetilise kõrvalekalde tekkimiseni 2,9 kuud.

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga

patsientidel annuses 150 mg ööpäevas (kohandatud vastavalt etnilisele kuuluvusele või vanusele) (ELT116826) täheldati 22,6%-l täiskasvanud patsientidest (7/31 [3-l oli muutus 7. kromosoomis]) uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Kõigil 7 patsiendil oli algtasemel normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagi ravi 3. kuul ja ühel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle 6. kuul.

Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes raske aplastilise aneemiaga patsientidel diagnoositi MDS 4%-l patsientidest (5/133). Diagnoosimise aja mediaan oli 3 kuud alates ravi algusest eltrombopaagiga.

Raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kelle haigus ei allunud varasemalt immunosupressiivsele ravile või kes olid varasemalt saanud intensiivset immunosupressiivset ravi, on tsütogeneetika uurimise eesmärgil soovitatav teha luuüdi uuringud enne eltrombopaagiga ravi alustamist ning seejärel 3 kuud ja 6 kuud pärast ravi alustamist. Kui täheldatakse tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid, tuleb hinnata, kas eltrombopaagiga ravi jätkamine on asjakohane.

Silma muutused Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel on täheldatud katarakti teket (vt lõik 5.3). Kontrolliga

uuringutes interferooniga ravi saavatel HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel (n = 1439) täheldati 8%-l eltrombopaagi ja 5%-l platseeborühma patsientidest ravieelselt olemasoleva(te) katarakti(de) progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel patsientidel on teatatud võrkkesta veritsusest – enamasti 1. ja 2. raskusastmega (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseeborühmas). Veritsusi on esinenud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide korrapärane oftalmoloogiline jälgimine.

QT/QTc-intervalli pikenemine

QTc-intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel, kus kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet südame repolarisatsioonile. QTc-intervalli pikenemisest on teatatud ITP ja HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc-intervalli pikenemiste kliiniline tähtsus on teadmata. Eltrombopaagile ravivastuse kadumine

Ravivastuse kadumisel või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat ravivastust eltrombopaagi soovitatud annusevahemiku kasutamisel, tuleb otsida põhjuslikke tegureid (sh retikuliini suurenenud sisaldus luuüdis).

Lapsed

Ülal loetletud ITP-ga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka laste puhul.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõjutada mõningaid laboratoorseid analüüse. Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ja üldbilirubiini ning kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib tulemuse õigsuse kinnitamiseks kasutada kordusanalüüsi mõnel muul meetodil.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toime teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39 tervele täiskasvanud uuritavale, suurenes rosuvastatiini C 103% (90% usaldusvahemik [confidence interval, CI]: 82%; 126%) ja AUC 55% (90% CI: 42%; 69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA reduktaasi 0… inhibiitoritega, sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolega statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). OATP1B1 ja BCRP substraadid Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2). Tsütokroom P450 substraadid Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui näidissubstraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24 tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) või 3A4 (midasolaam) näidissubstraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri sisaldus plasmas.

Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C -i vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud; soovitatav on sagedam kliiniline ja min laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toime eltrombopaagile Tsüklosporiin Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor), täheldati eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Manustamine koos 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 25% ja 18%. Manustamine koos 600 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 39% ja 24%. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Trombotsüütide arvu tuleb jälgida iganädalaselt vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul, kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vajalik eltrombopaagi annuse suurendamine. Polüvalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos polüvalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64%; 76%) ja C 70% (90% CI: 62%; 76%). Antatsiide, piimatooteid ja mineraalainete preparaate, mis sisaldavad polüvalentseid katioone, tuleb

manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast eltrombopaagi manustamist, et vältida

eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir

Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtliku osalusega uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas viis eltrombopaagi plasma AUC vähenemiseni 17% võrra (90% CI: 6,6%; 26,6%). Seetõttu peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral. CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ning indutseerijad Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsiooni.

HCV proteaasi inhibiitorid Ravimitevaheliste farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega (200 mg) ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral. ITP ravimid

Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2). Koostoime toiduga

Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni manustamine koos suure kaltsiumisisaldusega toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C -i. Seevastu eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast suure kaltsiumisisaldusega einet või koos väikese kaltsiumisisaldusega einega (< 50 mg kaltsiumit) ei muutnud kliiniliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2). Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos standardse suure kalori- ja rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65%. (0...) max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos suure kaltsiumisisalduse, mõõduka rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79%. Plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata, (0...) max manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne suure kaltsiumisisaldusega eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14%). Väikese kaltsiumisisaldusega (< 50 mg kaltsiumit) toit, sh puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) mahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad, ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalori- ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Eltrombopaagi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Eltrombopaagi ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas eltrombopaag/metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seetõttu ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või eltrombopaagiga ravi katkestamine / mitte alustamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel kasutatavate annustega võrdsed annused ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui kaalutakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid oskusi, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ning tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel Eltrombopaagi ohutust hinnati täiskasvanud patsientidel (n = 763) topeltpimedates platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said eltrombopaagi ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND-is). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi suurenenud sisaldus ja seljavalu.

Eltrombopaagi ohutus eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) tõestati kahes uuringus (n = 171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline topeltpime ja avatud randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid jaotati 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 63) või platseebot (n = 29) 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul. PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline astmelise kohordiga avatud ja topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid jaotati 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 44) või platseebot (n = 21) 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanute uuringuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis märgitud ♦-ga. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (esines ≥ 3%-l ning rohkem kui platseeborühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, orofarüngeaalne valu, hambavalu ja rinorröa.

HCV-infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 saanud ravi eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) olid randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga mitmekeskuselised uuringud eltrombopaagi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV-infektsiooniga trombotsütopeenilistel patsientidel, kes olid viirusevastase ravi alustamiseks kõlbulikud. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said ENABLE 1 2. osas (eltrombopaagi ravi n = 450, platseeboravi n = 232) ja ENABLE 2 (eltrombopaagi ravi n = 506, platseeboravi n = 252) topeltpimedalt uuringuravimit. Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, eltrombopaag n = 955 ja platseebo n = 484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, sügelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja turse.

Raske aplastiline aneemia täiskasvanud patsientidel

Eltrombopaagi ohutust raske aplastilise aneemiaga täiskasvanud patsientidel hinnati ühe uuringuharuga avatud uuringus (N = 43), milles 11 patsienti (26%) said ravi > 6 kuud ning 7 patsienti (16%) > 1 aasta (vt lõik 5.1). Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, pearinglus, köha, orofarüngeaalne valu, ninavoolus, iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, väsimus ja püreksia.

Raske aplastiline aneemia lastel

Eltrombopaagi ohutust ravile halvasti alluva / ägeneva (kohort A; n = 14) või varem ravimata (kohort B; n = 37) raske aplastilise aneemiaga lastel hinnatakse käimasolevas avatud kontrollrühmata üksikpatsiendi annuse suurendamise uuringus (kokku N = 51) (uuringu üksikasjad: vt ka lõik 5.1). Erilist huvi pakkuvatest kõrvaltoimetest (sh äge neerukahjustus, maksatoksilisus, trombemboolilised juhud ja klonaalne evolutsioon või tsütogeneetiline kõrvalekalle) teatati vastavalt 29 (56,9%), 39 (76,5%), 2 (3,9%) ja 1 (2,0%) patsiendil. Üldiselt olid eltrombopaagi puhul raske aplastilise aneemiaga lastel täheldatud kõrvaltoimete sagedused, tüübid ja raskusastmed kooskõlas raske aplastilise aneemiaga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringutes (N = 763), ITP-ga laste uuringutes (N = 171), HCV uuringutes (N = 1520), täiskasvanute raske aplastilise aneemia uuringus (N = 43) ja laste raske aplastilise aneemia uuringus (N = 51) ning turuletulekujärgsetes teatistes esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi (tabelid 4, 5 ja 6). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedamad kõrvaltoimed esimesena. Iga kõrvaltoime vastav sageduskategooria põhineb järgneval konventsioonil (CIOMS III): väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Kõrvaltoimed ITP uuringu populatsioonis

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit♦, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon♦

Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, häired trombotsütopeenia, hemoglobiinisisalduse Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Sage Hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, vere toitumishäired kusihappesisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpesteesia, somnolentsus, migreen Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, ähmane nägemine, silmavalu, Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu, vertiigo kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hematoom, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha♦ mediastiinumi häired Sage Orofarüngeaalne valu♦, rinorröa♦ Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine kahjustused sügelus, petehhiad Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu kahjustused Sage Lihasevalu, lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu, Neerude ja kuseteede Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse häired suurenemine, trombootiline mikroangiopaatia Reproduktiivse süsteemi ja Sage Menorraagia rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Palavik*,valu rinnus, asteenia manustamiskoha * Väga sage ITP-ga lastel reaktsioonid Aeg-ajalt Kuumatunne, veritsus veenipunktsiooni kohas, Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus protseduuri tüsistused ♦ Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringutest. † Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega. ‡ Koondtermin eelisterminitele „äge neerupuudulikkus“ ja „neerupuudulikkus“. Tabel 5. Kõrvaltoimed HCV uuringu populatsioonis (kombinatsioonis viirusevastase interferooni ja ribaviriini raviga) Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon, bronhiit, nasofarüngiit, gripp, Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised maksakasvajad täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Aneemia häired Sage Lümfopeenia

Ainevahetus- ja Sage Hüperglükeemia, ebatavaline kehakaalu toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Katarakt, reetina eksudaat, kuivad silmad, Kõrva ja labürindi Sage Vertiigo kahjustused Südame häired Sage Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired Sage Düspnoe, orofarüngeaalne valu, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, diarröa Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, naha kollasus, ravimist Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sügelus kahjustused Sage Nahalööve, naha kuivus, ekseem, sügelev lööve, Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Müalgia kahjustused Sage Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, jäsemete valu, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, jõuetus, manustamiskoha külmavärinad reaktsioonid Sage Ärrituvus, valu, haigusetunne, süstekoha Uuringud Sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine, kehakaalu

† Koondtermin eelisterminitele „oliguuria“, „neerupuudulikkus“ ja „neerukahjustus“.

Tabel 6. Kõrvaltoimed raske aplastilise aneemia uuringu populatsioonis

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi Sage Neutropeenia, põrnainfarkt häired Ainevahetus- ja Sage Raua ülekoormus, söögiisu vähenemine, toitumishäired hüpoglükeemia, söögiisu suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, katarakt, silma sügelus, hägune Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha, suuõõne-neelu valu, rinorröa mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe Sage Petehhiad, lööve, sügelus, urtikaaria, kolded kahjustused nahal, makuloosne lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigesevalu, jäsemete valu, lihasspasmid kahjustused Sage Seljavalu, lihasevalu, luuvalu Neerude ja kuseteede häired Sage Kromatuuria Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik, värinad manustamiskoha Sage Asteenia, perifeerne turse, haigusetunne reaktsioonid Uuringud Sage Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolilised juhud Kolmes platseebokontrolliga ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanute seas (n = 446) 17 patsiendil kokku 19 TEE-d, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n = 6), kopsuemboolia (n = 6), äge müokardiinfarkt (n = 2), ajuinfarkt (n = 2), emboolia (n = 1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n = 288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2-nädalast ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistamise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) 7 portaalveeni süsteemi TEE-d ning platseeborühmas tekkis kahel patsiendil 145-st (1%) 3 TEE-d. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil 6-st tekkis TEE trombotsüütide arvu > 200 000 /μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis TEE, ei tehtud kindlaks spetsiifilisi riskitegureid peale trombotsüütide arvu > 200 000 /μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel (n = 1439) täheldati TEE-sid eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955-st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484-st (1%). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest) (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kellel albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga)

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ravi ajal alfa-interferooniga. 2 kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniliste HCV-ga patsientidega teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, hepaatiline entsefalopaatia, varikoosne veritsus, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. (vt lõik 4.4).

Hepatotoksilisus Eltrombopaagi kontrolliga kliinilistes uuringutes ITP-ga patsientidega täheldati ALAT-i, ASAT-i ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.4). Need leiud olid enamasti kerged (1...2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni vähenemisele viitavaid sümptomeid. 3 platseebokontrolliga uuringus ITP-ga täiskasvanutel tekkisid ühel platseeborühma ja ühel eltrombopaagi rühma patsiendil 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Kahes platseebokontrolliga uuringus kroonilise ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) teatati ALAT-i suurenemisest  3 x ULN eltrombopaagi rühmas 4,7%-l ja platseeborühmas 0%-l patsientidest. Kahes platseebokontrolliga uuringus HCV-ga patsientidel teatati ALAT-i või ASAT-i  3 x ULN

näitajast vastavalt 34%-l ja 38%-l eltrombopaagi ja platseeborühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriini raviga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini ≥ 1,5 x ULN näitajast vastavalt 76%-l ja 50%-l eltrombopaagi ja platseeborühmas. Ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia monoteraapia ühe uuringuharuga II faasi uuringus teatati 5%-l patsientidest korduvast ALAT-i või ASAT-i > 3 x ULN näitajast koos (indirektse) üldbilirubiiniga > 1,5 x ULN. Üldbilirubiini > 1,5 x ULN esines 14%-l patsientidest.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist Kolmes kontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu ajutist vähenemist algsest väiksemate väärtusteni vastavalt 8%-l ja 8%-l uuritavatest eltrombopaagi ja platseeborühmades (vt lõik 4.4).

Luuüdi suurenenud retikuliinisisaldus Uuringute käigus ei tekkinud ühelgi uuritaval patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP-ga patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Tsütogeneetilised kõrvalekalded Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannuses 50 mg ööpäevas (mida suurendati järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni) (ELT112523) täheldati 17,1%-l täiskasvanud patsientidest (7/41 [4-l oli muutus 7. kromosoomis]) uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Uuringus oli tsütogeneetilise kõrvalekalde tekke aja mediaan 2,9 kuud. Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel annuses 150 mg ööpäevas (vastavalt etnilistele või

vanusega seotud kohandustele) (ELT116826) täheldati 22,6%-l täiskasvanud patsientidest (7/31 [3-l

oli muutus 7. kromosoomis]) uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Kõigil 7 patsiendil oli algtasemel normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagi ravi 3. kuul ja ühel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle 6. kuul. Hematoloogilised kasvajad

Raske aplastilise aneemia ühe uuringuharuga avatud uuringus diagnoositi pärast ravi eltrombopaagiga kolmel (7%) patsiendil MDS; kahes käimasolevas uuringus (ELT116826 ja ELT116643) diagnoositi vastavalt MDS või ÄML 1/28 (4%) ja 1/62 (2%) patsientidest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv ülemääraselt suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolilised juhud. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallkatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi suukaudset manustamist, et kelaatida eltrombopaag ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja väsimus. Manustamisele järgnenud 2. ja 18. päeva vahepeal täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT-i aktiivsuse suurenemine 1,6 x ULN, ALAT-i aktiivsuse suurenemine 3,9 x ULN ja üldbilirubiinisisalduse suurenemine 2,4 x ULN. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672 000 /μl ja maksimaalne trombotsüütide arv oli 929 000 /μl. Kõik juhud taandusid pärast ravi ilma järelnähtudeta.

Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs efektiivne meetod eltrombopaagi organismist eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX05.

Toimemehhanism

Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

(Primaarse) immuuntrombotsütopeenia (ITP) uuringud

Kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277 ITP-ga patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202 patsiendile vähemalt ühe aasta vältel. Ühe ravirühmaga II faasi uuringus TAPER (CETB115J2411) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust ja selle võimet tekitada püsivat ravivastust pärast ravi katkestamist 105 ITP-ga täiskasvanud patsiendil, kellel tekkis ägenemine või kes ei reageerinud ravile esimese rea kortikosteroidiga.

Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud RAISE: 197 ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 135) või platseebot (n = 62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise ja trombotsüütide arvu algtaseme järgi. Eltrombopaagi annust kohandati 6-kuulise raviperioodi jooksul trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena  25 mg ning 29...53% said 75 mg.

Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada päästeravimeid vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said  3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Keskmine uuringueelne trombotsüütide arv oli 16 000 /μl mõlemas ravirühmas ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000 /μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseeborühmas aga püsis keskmine trombotsüütide arv kogu uuringu kestel < 30 000 /μl. Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000 /μl päästeravimi puudumisel saavutas

6-kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p < 0,001 (tabel 7). Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide ravivastus püsis kogu uuringu kestel; 6-kuulise raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52%-l ja 16%-l patsientidest.

Tabel 7. Uuringu RAISE teisesed efektiivsuse tulemused

Põhilised teisesed tulemusnäitajad Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli  50 000...400 000 /µl, keskmine (SD) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest sihtvahemiku piiridesse (50 000...400 000 /l), n (%) p-väärtusa < 0,001 Patsiendid, kellel tekkis veritsus (WHO 1...4. raskusaste) mis 106 (79) 56 (93) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtusa Patsiendid, kellel tekkis veritsus (WHO 2...4. raskusaste) mis 44 (33) 32 (53) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtusa Päästeravimit vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40) p-väärtusa 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi annust 37 (59) 10 (32) või uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b p-väärtusa a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi. b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid püsivalt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas üle 70% kummagi ravirühma ITP-ga patsientidest mis tahes raskusastme veritsusest (WHO 1...4. raskusaste) ja üle 20% kliiniliselt olulisest veritsusest (WHO 2...4. raskusaste). Mis tahes raskusega veritsusega (1...4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise veritsusega (2...4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide protsent vähenes ligikaudu 50% algväärtusest 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul. TRA100773B: Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute protsent, mida defineeriti kui ITP-ga patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv  50 000 /μl-ni 43. päevaks algväärtusest < 30 000 /μl; ravile reageerinuteks loeti patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt trombotsüütide arvu > 200 000 /μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks olenemata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 76) või platseebot (n = 38) (tabel 8).

Tabel 8. Efektiivsuse tulemused uuringust TRA100773B

Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsuse analüüsiks sobilikud patsiendid, n 73 37 Patsiendid trombotsüütide arvuga  50 000 /l pärast kuni 43 (59) 6 (16) 42 päeva kestnud ravi (võrreldes algväärtusega < 30 000/l), n (%) Põhilised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval veritsuse esinemist, n 51 30 Veritsus (WHO 1...4. raskusaste) n (%) 20 (39) 18 (60) a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane hoolimata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest ( 15 000 /μl, > 15 000 /μl) randomiseerimise ajal.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega  15 000 /μl ITP-ga patsientide alarühmas trombotsüütide keskmise arvu sihtväärtust (> 50 000 /μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus  15 000 /μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni.

Avatud kontrollrühmata uuringud REPEAT (TRA108057) Selles avatud korduvate annuste uuringus (3 tsüklit 6-nädalast ravi, millele järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et eltrombopaagi ravi korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325) Selles avatud jätku-uuringus, kus eltrombopaagi manustati 302 ITP-ga patsiendile, said 218 patsienti ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000 /μl. Trombotsüütide arvu mediaan 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000 /μl, 85 000 /μl, 105 000 /μl, 64 000 /μl, 75 000 /μl, 119 000 /μl ja 76 000 /μl.

TAPER (CETB115J2411) See oli ühe ravirühmaga II faasi uuring ITP-ga patsientidel, keda raviti eltrombopaagiga pärast seda, kui ravi esimese rea kortikosteroididega ei toiminud, sõltumata diagnoosi saamise ajast. Kokku kaasati uuringusse 105 patsienti ja neil alustati ravi 50 mg eltrombopaagiga üks kord ööpäevas (25 mg üks kord ööpäevas Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidele). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul vastavalt individuaalsele trombotsüütide arvule eesmärgiga saavutada trombotsüütide arvuks ≥ 100 000 /μl.

Uuringusse kaasatud ja vähemalt ühe eltrombopaagi annuse saanud 105-st patsiendist lõpetas ravi 69 patsienti (65,7%) ning 36 patsienti (34,3%) katkestas ravi varakult.

Pärast ravi lõpetamist püsiva ravivastuse analüüs

Esmaseks tulemusnäitajaks oli pärast ravi lõpetamist püsiva ravivastusega patsientide hulk kuni 12. kuuni. Patsientidel, kes saavutasid trombotsüütide arvuks ≥ 100 000 /μl ja kelle trombotsüütide arv püsis ≥ 100 000 /μl kahe kuu jooksul (ilma väärtusteta alla 70 000 /μl), oli võimalik eltrombopaagi annust vähendada ja ravi lõpetada. Et patsienti saaks pidada pärast ravi lõpetamist püsiva ravivastuse saavutanuks, pidi patsiendi trombotsüütide arv olema jätkuvalt ≥ 30 000 /µl, patsiendil ei tohtinud esineda veritsusjuhte ega päästeravi kasutamist, seda nii ravi vähendamise perioodil kui ka pärast ravi katkestamist kuni 12. kuuni. Ravi vähendamise kestus oli individuaalne ning sõltus algannusest ja patsiendi ravivastusest.

Stabiilsete trombotsüütide väärtuste korral oli soovitav annust vähendada 25 mg haaval iga kahe nädala järel. Pärast seda, kui ööpäevane annus oli olnud kaks nädalat 25 mg, manustati 25 mg annust üle päeva täiendava kahe nädala jooksul ja seejärel ravi lõpetati. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel toimus ravi vähendamine väiksemate, 12,5 mg koguste kaupa igal teisel nädalal. Haiguse retsidiveerumisel (määratletud kui trombotsüütide arv < 30 000 /µl) alustasid patsiendid uut ravikuuri eltrombopaagiga sobivas algannuses.

89 patsienti (84,8%) saavutasid täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥ 100 000 /µl) (aste 1 tabelis 9); 65 patsienti (61,9%) säilitasid täieliku ravivastuse vähemalt 2 kuu jooksul, kusjuures trombotsüütide arv ei vähenenud alla 70 000 /µl (aste 2 tabelis 9). Neljakümne neljal patsiendil (41,9%) suudeti eltrombopaagi annust vähendada kuni ravi lõpetamiseni, samal ajal kui trombotsüütide arv püsis ≥ 30 000 /µl ja veritsusjuhte ega päästeravi kasutamist ei esinenud (aste 3 tabelis 9). Uuring täitis esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaag suutis 12. kuuks 105-st uuringusse kaasatud

patsiendist 32-l (30,5%; p < 0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) esile kutsuda püsiva ravivastuse ilma veritsusjuhtudeta või päästeravi kasutamiseta (aste 4 tabelis 9). 24. kuuks oli 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 20-l (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) püsiv ravivastus ilma veritsusjuhtudeta või päästeravi kasutamiseta (aste 5 tabelis 9). Püsiva ravivastuse kestuse mediaan pärast ravi katkestamist 12. kuuni oli 33,3 nädalat

(miinimum-maksimum: 4...51) ja püsiva ravivastuse kestuse mediaan pärast ravi katkestamist kuni 24. kuuni oli 88,6 nädalat (miinimum-maksimum: 57...107).

Pärast eltrombopaagi ravi vähendamist ja lõpetamist kadus ravivastus 12 patsiendil, neist 8 alustas uuesti ravi eltrombopaagiga ja 7 patsiendil paranes ravivastus.

Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul esines trombemboolilisi juhte 6 patsiendil 105-st (5,7%), nendest kolmel patsiendil (2,9%) tekkis süvaveenitromboos, ühel patsiendil (1,0%) pindmiste veenide tromboos ja üks patsient (1,0%) koges siinustromboosi, ühel patsiendil (1,0%) esines ajuveresoonkonna juht ja ühel patsiendil (1,0%) kopsuemboolia. Kuuest patsiendist 4-l tekkisid 3. või kõrgema astme trombemboolilised juhud ning 4 patsiendil esines tõsine trombemboolia. Surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud.

Kahekümnel patsiendil 105-st (19,0%) esines enne raviannuse vähendamise alustamist kerge kuni raske veritsus. Viiel patsiendil 65-st (7,7%), kes vähendasid raviannust, esines vähendamise ajal kerget kuni mõõdukat veritsust. Raviannuse vähendamise ajal ei esinenud ühtegi tõsist veritsust. Kahel patsiendil 44-st (4,5%), kes vähendasid ja katkestasid ravi eltrombopaagiga, tekkisid pärast ravi katkestamist kuni 12 kuu jooksul kerged kuni mõõdukad veritsused. Sel perioodil ei esinenud ühtegi tõsist veritsust. Ükski patsient, kes katkestas eltrombopaagi kasutamise ja keda jälgiti teist aastat, ei kogenud teisel aastal veritsust. Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul teatati kahest surmaga lõppenud intrakraniaalsest hemorraagiast. Mõlemad juhud ilmnesid ravi ajal, aga mitte raviannuse vähendamise ajal. Juhtusid ei peetud uuringuraviga seotuks.

Üldine ohutusanalüüs on kooskõlas varem avaldatud andmetega ning eltrombopaagi kasutamise riski/kasu hinnang ITP-ga patsientidel ei muutunud.

Tabel 9. Uuringus TAPER 12. ja 24. kuul (täisanalüüs) pärast ravi püsiva ravivastusega patsientide osakaal

Aste 1: Patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel 89 (84,8) (76,4…91,0) korral trombotsüütide väärtuse ≥ 100 000 /µl Aste 2: Patsiendid, kes säilitasid stabiilse 65 (61,9) (51,9…71,2) trombotsüütide väärtuse kahe kuu jooksul pärast 100 000 /µl väärtuse saavutamist (< 70 000 /µl väärtusi ei olnud) Aste 3: Patsiendid, kellel eltrombopaagi annuse 44 (41,9) (32,3…51,9) vähendamise ajal kuni ravi katkestamiseni püsis trombotsüütide väärtus ≥ 30 000 /µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 4: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus 32 (30,5) (21,9…40,2) < 0,0001* Jah kuni 12. kuuni ja kellel trombotsüütide väärtus püsis ≥ 30 000 /µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 5: Patsiendid, kellel oli pärast ravi 20 (19,0) (12,0…27,9) lõpetamist püsiv ravivastus 12. kuust

24. kuuni ja kellel trombotsüütide

väärtus püsis ≥ 30 000 /µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud N: patsientide koguarv ravirühmas. See on protsendi (%) arvutamise tehtes nimetaja. n: Patsientide arv vastavas kategoorias. Sagedusjaotuse 95% CI arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodiga. Clopperi-Pearsoni testi kasutati selleks, et kontrollida, kas ravile vastanute osakaal oli > 15%. Esitatakse CI ja p-väärtused * Näitab (ühepoolset) statistilist olulisust 0,05 tasemel.

Ravivastuse analüüsi tulemused vastavalt ajale alates ITP diagnoosi saamisest N = 105 patsiendil viidi läbi ad-hoc analüüs aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest, et hinnata ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kategooria lõikes vastavalt ajale alates diagnoosi saamisest (esmaselt diagnoositud ITP < 3 kuud, püsiv ITP 3...< 6 kuud, püsiv ITP 6...≤ 12 kuud ja krooniline ITP > 12 kuud). 49%-l patsientidest (n = 51) oli ITP diagnoos < 3 kuud, 20%-l (n = 21) oli 3...< 6 kuud, 17%-l (n = 18) 6... 12 kuud ja 14%-l (n = 15) > 12 kuud.

Andmekogumise lõppkuupäevani (22. oktoober 2021) said patsiendid eltrombopaagi aja mediaaniga (Q1...Q3) 6,2 kuud (2,3...12,0 kuud). Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan (Q1...Q3)oli 16 000 /l (7800...28 000 /l).

Trombotsüütide arvu ravivastus, defineeritud kui trombotsüütide arv  50 000 /μl vähemalt ühel korral 9. nädalaks päästeravimit vajamata, saavutati 84%-l (95% CI: 71...93%) esmase diagnoosi saanud ITP-ga patsientidest, 91%-l (95% CI: 70...99%) ja 94%-l (95% CI: 73...100%) püsiva diagnoosiga ITP-ga patsientidest (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6... ≤ 12 kuud) ja 87%-l (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP-ga patsientidest.

Täieliku ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv  100 000 /μl vähemalt ühel korral 9. nädalaks päästeravimit vajamata, saavutati 75%-l (95% CI: 60...86%) esmase diagnoosi saanud

ITP-ga patsientidest, 76%-l (95% CI: 53...92%) ja 72%-l (95% CI: 47...90%) püsiva diagnoosiga

ITP-ga patsientidest (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6...≤ 12 kuud) ja 87%-l (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP-ga patsientidest.

Püsiva ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv  50 000 /μl vähemalt 6 järjestikusel hindamisel 8-st (päästeravimit vajamata) uuringu esimese 6 kuu jooksul, oli 71%-l (95% CI: 56...83%) äsja diagnoosi saanud ITP-ga patsientidest, 81%-l (95% CI: 58...95%) ja 72%-l (95% CI: 47...90,3%) püsiva diagnoosiga ITP-ga patsientidest (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6...≤ 12 kuud) ja 80%-l (95% CI: 52...96%) kroonilise ITP-ga patsientidest.

WHO veritsuse skaala (WHO Bleeding Scale) hinnangul ulatus esmase diagnoosi saanud ja püsiva ITP diagnoosiga patsientide osakaal 4. nädalal 88%-st kuni 95%-ni võrreldes 37%-st kuni 57%-ni uuringueelselt. Kroonilise ITP-ga patsientidel oli see 93% võrreldes 73%-ga uuringueelselt.

Eltrombopaagi ohutus oli püsiv kõikide ITP kategooriate lõikes ja kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mis defineeriti kui patsientide osakaal, kellel võrdluses platseeboga tekkis ravivastus eltrombopaagile ning trombotsüütide arv oli ≥ 50 000 /µl vähemalt 6 nädalal 8-st (päästeravimit vajamata), mõõdetuna topeltpimeda randomiseerimisperioodi nädalatel 5 kuni 12. Patsiendid olid kroonilise ITP diagnoosiga ja ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal või meditsiinilistel põhjustel ei olnud võimalik jätkata teise ITP raviga ning trombotsüütide arv oli < 30 000 /µl. Üheksakümmend kaks patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt eltrombopaagi (n = 63) või platseeborühma (n = 29). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (40%) võrreldes platseeborühmaga (3%) (šansside suhe: 18,0 [95% CI: 2,3...140,9]; p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 10).

Tabel 10. Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi ITP-ga lastel

Kohort 1 (12 kuni 17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%) Kohort 2 (6 kuni 11 aastat) 11/26 (42%) 0/13 (0%) Kohort 3 (1 kuni 5 aastat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)

Randomiseerimisperioodil vajas päästeravimit statistiliselt oluliselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

Enne uuringu algust teatasid mis tahes veristustest (WHO 1…4. raskusaste) 71%-l patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69%-l platseeborühmas. 12. nädalaks vähenes eltrombopaagi rühmas

veritsustest teatamine poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Platseeborühmas teatasid 12. nädalal

veritsustest 55% patsientidest. Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile

määratud enne uuringu algust, ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n = 1) või katkestada (n = 7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, sealjuures vajamata päästeravimit. TRA108062 (PETIT): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu

≥ 50 000 /µl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi nädalate 1 kuni 6 jooksul. Patsientidel diagnoositi ITP vähemalt 6 kuud tagasi ja nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000 /µl (n = 67). Uuringu randomiseeritud perioodil randomiseeriti patsiendid kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt eltrombopaagi (n = 45) või platseeborühma (n = 22). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (62%) võrreldes platseeborühmaga (32%) (šansside suhe: 4,3 (95% CI: 1,4...13,3); p = 0,011). PETIT 2 uuringus esines 20 nädalal 24-st ja PETIT uuringus 15 nädalal 24-st püsiv ravivastus 50%-l

esialgse ravivastusega patsientidest. Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud

Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV-infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati viirusevastaseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b-peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otsese toimega viirusevastaseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kellel trombotsüütide arv oli < 75 000 /µl, ning nad jaotati rühmadesse vastavalt trombotsüütide arvule (< 50 000 /µl ja ≥ 50 000 /µl kuni < 75 000 /µl), HCV RNA sõeluuringule (< 800 000 IU/ml ja ≥ 800 000 IU/ml) ja HCV genotüübile (genotüüp 2/3 ja genotüüp 1/4/6).

Haiguse näitajad algtasemel olid mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud maksatsirroosiga HCV-ga patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelnevalt HCV ravi, peamiselt pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500 /µl mõlemas ravirühmas: 0,8%-l, 28%-l ja 72%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt < 20 000 /µl, < 50 000 /µl ja ≥ 50 000 /µl.

Uuringud koosnesid kahest faasist – viirusevastase ravi eelne faas ja viirusevastase ravi faas. Viirusevastase ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥ 90 000 /µl-ni ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000 /µl-ni ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv (≥ 90 000 /µl ENABLE 1 uuringus või ≥ 100 000 /µl ENABLE 2 uuringus) saavutati aja mediaaniga 2 nädalat.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline ravivastus (sustained virologic response, SVR), mis defineeriti kui protsent patsientidest, kellel HCV RNA ei olnud määratav 24. nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas HCV uuringus saavutas SVR-i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n = 201, 21%), võrreldes platseebot saanutega (n = 65, 13%) (vt tabel 11). SVR-i saavutanud patsientide osakaalu paranemine oli ühtlane kõigi alarühmade lõikes randomiseerimise

kihtides (algtaseme trombotsüütide arv (< 50 000 vs. > 50 000), viiruse hulk (< 800 000 RÜ/ml vs.

≥ 800 000 RÜ/ml) ja genotüüp [2/3 vs. 1/4/6]). Tabel 11. HCV-ga patsientide viroloogiline ravivastus uuringutes ENABLE 1 ja ENABLE 2

Patsiendid, kes saavutavad 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) eesmärgiks seatud trombotsüütide arvu ja alustavad viirusevastase ravigac Eltrombopaag Platseebo Eltrombopaag Platseebo Eltrombopaag Platseebo Viirusevastase n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 ravi faasi alustanud patsientide koguarv Üldine SVRd 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiini tasemedf ≤ 35 g/l 11 8 > 35 g/l 25 16 MELD skoorf > 10 18 10 ≤ 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 μg üks kord nädalas 48 nädalat

genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800…1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna). b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 μg/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800…1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna). c Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv oli ≥ 90 000 /µl uuringus ENABLE 1 ja ≥ 100 000 /µl uuringus ENABLE 2. Uuringus ENABLE 1 randomiseeriti 682 patsienti viirusevastase ravi faasi, kuid 2 patsienti keeldusid osalemisest enne viirusevastase ravi alustamist. d p-väärtus < 0,05 eltrombopaag versus platseebo. e 64%-l patsientidest, kes osalesid uuringutes ENABLE 1 ja ENABLE 2, oli genotüüp 1. f Post-hoc analüüs. Uuringute muud teisesed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas märkimisväärselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente viirusevastase ravi (45% vs. 60%,

p ≤ 0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente ühegi viirusevastase ravimi annuse vähendamist (45% vs. 27%). Ravi eltrombopaagiga lükkas edasi ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eltrombopaagiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta sekundaarse trombotsütopeenia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Raske aplastiline aneemia

Eltrombopaagi uuriti ühe uuringuharuga ühekeskuselises avatud uuringus, kuhu oli kaasatud 43 raske aplastlise aneemiaga patsienti, kellel esines ravile allumatu trombotsütopeenia vähemalt ühe eelnenud immunosupressiivse raviga ning kelle trombotsüütide arv oli ≤ 30 000/µl.

Enamikul patsientidest ehk 33-l (77%) oli „primaarne ravile allumatu haigus“ ehk definitsiooni järgi puudus varasem arvestatav ravivastus immunospressiivsele ravile. Ülejäänud 10 patsiendil ei tekkinud varasemale ravile piisavat ravivastust trombotsüütide osas. Kõik 10 osalenut olid saanud eelnevalt vähemalt 2 immunosupressiivset ravi ning 50% olid saanud eelnevalt vähemalt 3 immunosupressiivset ravi. Välja jäeti patsiendid, kellel oli diagnoositud Fanconi aneemia, asjakohasele ravile allumatu infektsioon, PNH rakuklooni osakaal neutrofiilide hulgas ≥ 50%.

Ravile eelnenud trombotsüütide arvu mediaan oli 20 000/µl, hemoglobiin 8,4 g/dl, neutrofiilide absoluutarv (ANC) 0,58 x 109/l ja retikulotsüütide absoluutarv 24,3 x 109/l. Kaheksakümmend kuus protsenti patsientidest sõltusid erütrotsüütide ülekannetest ning 91% patsientidest sõltusid trombotsüütide ülekannetest. Enamik patsiente (84%) oli eelnevalt saanud 2 immunospressiivset ravi. Kolmel patsiendil esinesid enne ravi tsütogeneetilised kõrvalekalded.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogiline ravivastus hinnatuna pärast 12-nädalast ravi eltrombopaagiga. Hematoloogiline ravivastus kinnitati, kui kehtis üks või rohkem järgmistest kriteeriumitest: 1) trombotsüütide arv suurenes 20 000/µl võrreldes ravieelsega või trombotsüütide arv püsis stabiilsena, olles sõltumatu ülekannetest vähemalt 8 nädala jooksul; 2) hemoglobiinisisalduse suurenemine > 1,5 g/dl või erütrotsüütide ülekannete vähenemine ≥ 4 ühiku võrra 8 järjestikusel nädalal; 3) neutrofiilide absoluutarvu (ANC) suurenemine 100% võrra või ANC suurenemine > 0,5 x 109/l.

Hematoloogilise ravivastuse määr oli 40% (17/43 patsiendist; 95% CI 25...56); enamasti esines ravivastus ühe vererakutüübi osas (13/17; 76%), samas oli 12. nädalaks tekkinud 3 patsiendil ravivastus kahe vererakutüübi osas ning 1 patsiendil kolme vererakutüübi osas. Ravi eltrombopaagiga katkestati, kui 16. nädalaks ei olnud tekkinud hematoloogilist ravivastust ega sõltumatust vereülekannetest. Ravivastuse saavutanud patsiendid jätkasid ravi uuringu jätkufaasis. Jätkufaasi kaasati kokku 14 patsienti. Nendest üheksa saavutasid ravivastuse mitme vererakutüübi osas, 4 patsienti 9-st jätkasid ravi ning 5 vähendasid eltrombopaagi annust ning suutsid säilitada ravivastuse (aja mediaan: 20,6 kuud, vahemik: 5,7...22,5 kuud). Ülejäänud 5 patsienti katkestasid ravi, nendest kolm retsidiivi tõttu 3. kuu jätku-uuringu visiidil. Ravi ajal eltrombopaagiga saavutas 59% (23/39) sõltumatuse trombotsüütide ülekannetest (28 päeva ilma trombotsüütide ülekanneteta) ning 27% (10/37) saavutas sõltumatuse erütrotsüütide ülekannetest (56 päeva ilma erütrotsüütide ülekanneteta). Pikim trombotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse mittesaavutanute hulgas 27 päeva (mediaan). Pikim trombotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse saavutanute hulgas 287 päeva (mediaan). Pikim erütrotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse mittesaavutanute hulgas 29 päeva (mediaan). Pikim erütrotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse saavutanute hulgas 266 päeva (mediaan).

Üle 50% ravivastuse saajatest, kes olid ravile eelnevalt sõltuvad vereülekannetest, vähenes nii trombotsüütide kui erütrotsüütide ülekannete vajadus > 80% võrreldes ravieelsega.

Seniste tulemustega on kooskõlas esmased tulemused täiendavast uuringust (uuring ELT116826), mis on käimasolev randomiseerimata II faasi üheharuline avatud uuringu raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kelle haigus ei ole ravile allunud. Piiratud andmed on saadud planeeritud 60 patsiendi asemel 21 patsiendilt, kellest 52% saavutasid 6. kuuks hematoloogilise ravivastuse. 45%-l patsientidest teatati ravivastusest mitme vererakutüübi osas.

Lapsed Suukaudse eltrombopaagi efektiivsust 2…17-aastastel ravile halvasti alluva/ägeneva (kohort A; n = 14) või varem ravimata (kohort B; n = 37) raske aplastilise aneemiaga lastel hinnatakse käimasolevas avatud kontrollrühmata üksikpatsiendi annuse suurendamise uuringus (kokku N = 51) (uuring CETB115E2201) (vt lisaks lõik 4.2). Kohort A koosnes 14 ravile halvasti alluva (6 patsienti) või ägeneva (8 patsienti) raske aplastilise aneemiaga patsiendist. Need 14 patsienti said ühte kahest ravivõimalusest: 1) eltrombopaag ja hobuse antitümotsüütglobuliin (horse anti-thymocyte globulin, hATG) / tsüklosporiin A (Cyclosporine A, CsA) või 2) eltrombopaag ja CsA. Kohordis B raviti 37 immunosupressiivset ravi varem mittesaanud raske aplastilise aneemiaga patsienti lisaks eltrombopaagile ka hATG ja CsA-ga. Ravi kestus oli 26 nädalat, millele järgnes 52-nädalane jälgimisperiood.

Eltrombopaagi algannus oli 25 mg ööpäevas patsientidel vanuses 1 kuni < 6 aastat ja 50 mg ööpäevas patsientidel vanuses 6 kuni < 18 aastat, olenemata etnilisest kuuluvusest. Üksikpatsiendi annuse suurendamine oli lubatud iga kahe nädala tagant, kuni patsient oli kas saavutanud soovitud trombotsüütide arvu või maksimaalse annuse (150 mg), olenevalt sellest kumb saabus varem.

Esmane eesmärk oli iseloomustada eltrombopaagi farmakokineetikat suurima individuaalse tasakaalukontsentratsiooni korral (vt lõik 5.2). Teisesed efektiivsuse eesmärgid olid üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR), trombotsüütide ravivastuse määra (platelet response rate, PRR) ning trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannetest sõltumatuse hindamine.

ORR määratleti patsientide osakaaluna, kellel oli kas täielik ravivastus (complete response, CR) või osaline ravivastus (partial response, PR). Täielikku ravivastust määratleti kui sõltumatust trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannetest, normaalset vanusest sõltuvat hemoglobiini, trombotsüütide arvu > 100 x 109/l ja neutrofiilide absoluutarvu > 1,5 x 109/l. Osaliseks ravivastuseks peeti vastavust vähemalt kahele või enamale järgmistest kriteeriumitest: retikulotsüütide absoluutarv > 30 x 109/l, trombotsüütide arv > 30 x 109/l, neutrofiilide absoluutarv > 0,5 x 109/l üle algtaseme koos sõltumatusega vereülekannetest vähemalt 28 päeva trombotsüütide ja 56 päeva erütrotsüütide ülekande puhul. PRR määratleti kui patsientide osakaal, kellel oli kas täielik ravivastus (CR) või osaline ravivastus (PR). CR-i kriteeriumiks peeti trombotsüütide arvu > 100 x 109/l. PR-i kriteeriumiks peeti trombotsüütide arvu > 30 x 109/l.

Kogu populatsiooni vanuse mediaan oli 10 aastat (vahemik: 2...17 aastat), 54,9% patsientidest olid meessoost ja 58,8% patsientidest olid europiidsest rassist. Kehamassiindeksi (KMI) mediaan oli 17,9 kg/m2. Uuringus osales 12 patsienti vanuses < 6 aastat ja 39 patsienti vanuses 6...< 18 aastat. Kõikide patsientide ORR oli 12. nädalal 19,6%, 26. nädalal 52,9%, 52. nädalal 45,1% ja 78. nädalal 45,1%. ORR oli kohordis A üldiselt suurem kui kohordis B (vastavalt 71,4% vs. 45,9% 26. nädalal). PRR oli 12. nädalal 47,1%, 26. nädalal 56,9%, 52. nädalal 51,0% ja 78. nädalal 49,0%.

28 patsienti (kohort A: 7 patsienti ja kohort B: 21 patsienti) 42-st, kes olid enne ravi alustamist sõltuvad erütrotsüütide ülekannetest, saavutasid uuringu jooksul vereülekannetest sõltumatuse vähemalt 56 päevaks. Andmekogumise lõppkuupäeva (22. aprill 2022) seisuga oli 34 patsiendil pikima erütrotsüütide ülekannetest vaba perioodi mediaan 264 päeva (vahemik: 58...1074 päeva), kohordis A 321 päeva (vahemik: 185...860 päeva) ja kohordis B 259 päeva (vahemik: 58...1074 päeva). 33 patsienti (kohort A: 8 patsienti ja kohort B: 25 patsienti) 43-st, kes olid enne ravi alustamist trombotsüütide ülekandest sõltuvad, saavutasid uuringu jooksul sõltumatuse trombotsüütide ülekannetest vähemalt 28 päevaks. Andmekogumise lõppkuupäeva seisuga oli pikim trombotsüütide ülekannetest sõltumatuse väärtuse mediaan 40 patsiendil 263 päeva (vahemik: 34...1067 päeva), kohordis A 268 päeva (vahemik: 36...860 päeva) ja kohordis B 250 päeva (vahemik: 34...1067 päeva).

Ohutusnäitajad olid kooskõlas eltrombopaagi teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8).

Efektiivsusnäitajad ei olnud piisavad, et teha järeldusi eltrombopaagi efektiivsuse kohta raske aplastilise aneemiaga lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika

Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88-lt ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC ja C -i väärtused ITP-ga patsientidel on toodud tabelis 12. Tabel 12. Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel

Eltrombopaagi annus, N AUC a, g.h/ml C a, g/ml üks kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39...58) 3,78 (3,18...4,49) 50 mg 34 108 (88...134) 8,01 (6,73...9,53) 75 mg 26 168 (143...198) 12,7 (11,0...14,5) a AUC ja C -i väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmete põhjal. (0…) max Eltrombopaagi plasma kontsentratsiooni-aja andmed, mis koguti III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590-lt HCV-ga patsiendilt, kombineeriti andmetega, mis saadi HCV-ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Plasma eltrombopaagi C -i ja AUC( ) väärtused III faasi uuringutesse kaasatud HCV-ga täiskasvanud patsientidel on toodud iga uuritud annuse kohta tabelis 13. Tabel 13. Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) kroonilise HCV-ga patsientidel

Eltrombopaagi annus N AUC C (1 kord ööpäevas) (g.h/ml) (g/ml) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 AUC ja C -i väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmetel iga patsiendi (0…) max suurimal annusel. Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist ja imendumist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti ravimvormiga. Eltrombopaagi absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide roojaga eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%.

Jaotumine

Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (> 99,9%), peamiselt albumiiniga. Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini või OATP1B1 substraat.

Biotransformatsioon Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. In vitro uuringud näitavad, et CYP1A2 ja CYP2C8 vastutavad eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest. Uridiindifosfoglükuronüültransferaasid UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumise eest. Eritumine Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leidub uriinis metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab ligikaudu 20% annusest. Eltrombopaagi eritumise poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 21...32 tundi. Farmakokineetilised koostoimed

Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annuse 50% vähendamist.

Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi OATP1B1 substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 mikroM [1,2 μg/ml]). In vitro uuringud on näidanud ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 mikroM [1,2 μg/ml]). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32...36% väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel 60% väiksem kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni häirega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse

(vt lõik 4.2). Nii mõõduka kui ka raske neeru- ja maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole

eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust veel välja selgitatud. Maksakahjustus

Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 41% suurem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80...93% suurem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi 28 tervel täiskasvanul ja 714-l maksafunktsiooni häirega patsiendil (673 HVC-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714 patsiendist oli 642 kerge maksakahjustusega, 67 mõõduka maksakahjustusega ja 2 raske maksakahjustusega. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45...283%) suuremad eltrombopaagi AUC väärtused plasmas ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid ligikaudu 183% (0…τ) (95% CI: 90...459%) suuremad eltrombopaagi AUC väärtused plasmas. Seetõttu ei soovitata eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor  5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV-ga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88-l ITP-ga patsiendil (18 Ida-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritolu ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 49% suuremad kui mitte-Ida-Aasia päritolu patsientidel, kes kuulusid peamiselt europiidsesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-Aasia ja Kagu-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 55% suuremad kui mitte-mongoliidse rassi esindajatel, kes kuulusid peamiselt europiidsesse rassi (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88-l ITP-ga patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 23% suuremad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamiseta. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HVC-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli naissoost HCV-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 41% suuremad kui meespatsientidel. Vanus Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati farmakokineetika populatsioonianalüüsi alusel: 28 tervet isikut, 673 HCV-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti, kes olid vanusevahemikus 19...74 aastat. Üle 75-aastaste patsientide kohta eltrombopaagi kasutamise farmakokineetilised andmed puuduvad. Eeldatavale mudelile tuginedes on eakatel

(≥ 65-aastased) patsientidel ligikaudu 41% suurem eltrombopaagi kontsentratsioon plasmas AUC kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat)

Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168-l ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes koos kehakaaluga. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi plasmakliirensile CL/F oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu ITP-ga lastel olid ligikaudu 43% suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused võrreldes mitte-asiaatidega. ITP-ga tütarlastel oli ligikaudu 25% suurem eltrombopaagi plasma AUC võrreldes meessoost patsientidega. (0…) Eltrombopaagi farmakokineetilised omadused ITP-ga lastel on esitatud tabelis 14. Tabel 14. Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste omaduste geomeetrilised keskmised (95% CI) ITP-ga lastel (annustamine 50 mg üks kord ööpäevas)

Vanus C AUC 12 kuni 17 aastat (n = 62) 6,80 103 6 kuni 11 aastat (n = 68) 10,3 153 1 kuni 5 aastat (n = 38) 11,6 162 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisel post-hoc hinnangul. Plasma eltrombopaagi farmakokineetika andmed, mis on kogutud suurima individuaalse tasakaalukontsentratsiooni annusega 38-lt uuringusse CETB115E2201 kaasatud esimese rea (kohort B) või teise rea (kohort A) raske aplastilise aneemiaga lapselt, on esitatud pärast kohandamist 50 mg annusele ning on toodud tabelis 15. Üldiselt oli eltrombopaagi kliirens väiksem ja plasmakontsentratsioon suurem patsientidel vanuses 2 kuni < 6 aastat võrreldes patsientidega vanuses 6 kuni < 18 aastat.

Tabel 15. Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika näitajad uuringus CETB115E2201, mis on kohandatud 50 mg annusele, suurima individuaalse annuse kaupa (12. nädalal või hiljem) kohortide ja vanuste lõikes

Ravi Vanuserühm Statistika AUC(0…τ) Cmax Kohort A (N = 11) 2 kuni < 6 aastat n 1 1 Kohort B (N = 27) 2 kuni < 6 aastat n 6 8

Patsiente kokku (N = 38) 2 kuni < 6 aastat n 7 9 Kohort A: eltrombopaagi manustati teise rea ravimina, kohort B: eltrombopaagi manustati esimese rea ravimina

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel või koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed, sh reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel.

Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC põhjal  6 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel annusega 75 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon ja 3 korda suuremad kui HCV-ga täiskasvanutel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon. Kui ekspositsiooni väärtused olid hiirtel ja rottidel AUC põhjal  4 korda suuremad kui ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon ja 2 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon, täheldati katarakte vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (mis vastab manustamisperioodi lõpul ligikaudu 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli AUC põhjal 9 korda suurem kui ITP-ga lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon. Noortel rottidel ei täheldatud talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli AUC põhjal 5 korda suurem kui ITP-ga lastel saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon. Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52-nädalast ravi (AUC põhjal 2 korda suurem kui ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annusega 75 mg ööpäevas saavutatav kliiniline ekspositsioon ja võrdne HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatava inimese kliinilise ekspositsiooniga).

Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati ka 2-aastases suukaudse kartsinogeensuse uuringus hiirtel annustega 25, 75 ja 150 mg/kg ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad

regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon AUC põhjal 1,2

või 0,8 korda suurem ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatavast inimese kliinilisest ekspositsioonist ja 0,6 korda suurem HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast inimese kliinilisest ekspositsioonist. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28 nädalat ja koertel pärast 52 nädalat ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC põhjal vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist, 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ning 2 korda suuremad või võrdsed HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatava kliinilise ekspositsiooniga.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega sageli kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tähelati hiirtel, rottidel ja koertel annustega, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) või koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC põhjal vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatava kliinilise ekspositsiooniga.

Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (AUC põhjal > 10 või 7 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatavast inimese kliinilisest ekspositsioonist ja > 4 korda suuremad HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast inimese kliinilisest ekspositsioonist) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele ja rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid AUC põhjal 2...4 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatavast inimese kliinilisest ekspositsioonist ja ≤ 2 korda suuremad HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast inimese kliinilisest ekspositsioonist.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg ööpäevas (ekspositsioonidel, mis olid AUC põhjal 6 või 4 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC põhjal 4 korda või 2 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon.

Kartsinogeensus ja mutageensus Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg ööpäevas ja rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas (ekspositsioonidel, mis olid AUC põhjal 4 või 2 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid ekspositsioonidel, mis olid C -i põhjal 10 või 8 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 7 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag marginaalselt positiivne (mutatsioonide sageduse < 3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestele genotoksiline. Reproduktsioonitoksilisus Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal 2 korda suurem kui ITP-ga

täiskasvanutel või noorukitel (12...17-aastased) annusega 75 mg ööpäevas saavutatav inimese

kliiniline ekspositsioon ja võrdne HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatava inimese kliinilise ekspositsiooniga). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (AUC põhjal 0,3 kuni 0,5 korda suurem kui ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon), kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal 6 korda suurem kui ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suurem kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon) manustamisel rottidele seostati eltrombopaagi embrüoletaalsusega (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus), loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade viljakuse uuringus ning kaelaroiete väiksema esinemissageduse ja loote vähenenud kehakaaluga embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu emale kaalub üles potentsiaalse riski lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (AUC põhjal 3 korda suurem kui ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suurem kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon). Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei leitud kahjulikke toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg ööpäevas) ega toimeid järglaste (F ) kasvamisele, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmise perioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga toimus tõenäoliselt rinnapiima kaudu. Fototoksilisus In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (ekspositsioonidel, mis olid AUC põhjal 10 või 7 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon ja 5 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon) või silmade fototoksilisuse ilmingud (ekspositsioonidel, mis olid AUC põhjal  4 korda suuremad kui ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon ja 3 korda suuremad kui HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatav inimese kliiniline ekspositsioon). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel Mittetalutavates annustes täheldati võõrutuseelsetel rottidel silma hägustumist. Talutavates annustes ei täheldatud silma hägustumist (vt eespool alalõik „Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus“). Kokkuvõtteks, arvestades AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa lastel eltrombopaagiga seotud katarakte välistada. Ükski leid noortelt rottidelt ei viita eltrombopaagi suuremale toksilisusele lastel võrreldes ITP-ga täiskasvanutega. Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et eltrombopaag kujutab ohtu settekihtidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 (E1521) Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid

Alumiiniumblistrid (OPA/alumiinium/PVC) karbis, mis sisaldab 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Üksikannuselised alumiiniumblistrid (OPA/alumiinium/PVC) karbis, mis sisaldab 14 x 1 või 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist (PP) korgiga, karbis või ilma karbita, milles on 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN

Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1242626

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026