RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elvanse 20 mg kõvakapslid Elvanse 30 mg kõvakapslid Elvanse 40 mg kõvakapslid Elvanse 50 mg kõvakapslid Elvanse 60 mg kõvakapslid Elvanse 70 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

20 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 20 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 5,9 mg deksamfetamiinile.

30 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 30 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 8,9 mg deksamfetamiinile.

40 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 40 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 11,9 mg deksamfetamiinile. 50 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 50 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 14,8 mg deksamfetamiinile.

60 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 60 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 17,8 mg deksamfetamiinile.

70 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 20,8 mg deksamfetamiinile.

INN. Lisdexamfetamine dimesylate

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Elvanse 20 mg kapsel: elevandiluuvalge läbipaistmatu kapslikorpus ja elevandiluuvalge läbipaistmatu kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud "S489" ja "20 mg". Elvanse 30 mg kapsel: valge läbipaistmatu kapslikorpus ja roosa läbipaistmatu kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud "S489" ja "30 mg". Elvanse 40 mg kapsel: valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinine/roheline läbipaistmatu kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud "S489" ja "40 mg". Elvanse 50 mg kapsel: valge läbipaistmatu kapslikorpus ja sinine läbipaistmatu kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud "S489" ja "50 mg". Elvanse 60 mg kapsel: vesisinine läbipaistmatu kapslikorpus ja vesisinine läbipaistmatu kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud "S489" ja "60 mg". Elvanse 70 mg kapsel: sinine läbipaistmatu kapslikorpus ja roosa läbipaistmatu kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud "S489" ja "70 mg". Kapsli ligikaudsed mõõdud on 16 mm pikkus, 6 mm laius.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) ravi 6-aastastel ja vanematel lastel kompleksravi ühe osana, kui eelnev ravi metüülfenidaadiga on olnud kliiniliselt ebapiisav.

Aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) ravi täiskasvanutel kompleksravi ühe osana, kui lapsepõlves esinesid ATH sümptomid. Ravi peab toimuma laste ja/või noorukite käitumishäirete spetsialisti (lastel) või käitumishäirete spetsialisti (täiskavanutel) järelevalve all. Diagnoos peab vastama DSM-i kriteeriumitele või RHK- juhenditele ning tuginema patsiendi haiguskulule ja põhjalikele uuringutele. Diagnoosi ei tohi panna ainult ühe või mitme sümptomi esinemisel.

Täiskasvanutel on nõutav lapseea ATH olemasolu ja see tuleb kindlaks teha tagasiulatuvalt (patsientide andmete põhjal või kui see pole kättesaadav asjakohaste ja struktureeritud intervjuude abil). Kliinilise hinnangu põhjal peab patsientidel olema vähemalt mõõduka raskusega ATH, millele viitab vähemalt mõõdukas funktsionaalne kahjustus kahes või enamas olukorras (näiteks sotsiaalne, akadeemiline ja/või tööalane tegevus), mis mõjutab mitmeid konkreetse inimese elu aspekte.

Sündroomi spetsiifiline etioloogia ei ole teada ja ühte kindlat diagnostilist testi ei ole. Adekvaatse diagnoosi eelduseks on meditsiinilised, eripsühholoogilised, pedagoogilised ja sotsiaalsed uuringud. Lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi ei ole näidustatud kõigile ATH-ga patsientidele ning otsus ravimi kasutamiseks peab tuginema patsiendi profiilil, sealhulgas patsiendil esinevate sümptomite raskusastmel, kestuses, kuritarvitamises või kõrvaletoimete võimalikkusest ja kliinilise vastuse põhjalikul hindamisel varasemate ATH ravi farmakoteraapiatele.

Kompleksravi hõlmab tavaliselt psühholoogilisi, pedagoogilisi, käitumuslikke, tööalaseid ja sotsiaalseid meetmeid ja vajadusel farmakoteraapiat ning see on suunatud käitumishäirega patsiendi stabiliseerimisele. Käitumishäiret iseloomustavate sümptomite hulka võivad kuuluda krooniline lühike tähelepanuvõime, tähelepanematus, emotsionaalne labiilsus, impulsiivsus, mõõdukas kuni raske hüperaktiivsus, kerged neuroloogilised nähud ja muutused EEG-s. Õpiraskused võivad, kuid ei pruugi esineda (lastel). Esmatähtis on asjakohane õppekeskkond (lastel) ning tavaliselt on vaja psühhosotsiaalset tuge. Lisdeksamfetamiindimesülaati tuleb alati kasutada vastavalt ametlikule näidustusele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada asjakohase käitumishäirete spetsialisti järelevalve all.

Ravieelne hindamine

Enne ravimi määramist tuleb hinnata patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sealhulgas vererõhku ja südametööd. Põhjalikus anamneesis tuleb dokumenteerida samal ajal võetavad ravimid, varasemad ja praegused kaasuvad meditsiinilised ja psühhiaatrilised häired või sümptomid, kardiaalse/selgitamata äkksurma esinemine perekonnas ja registreerida täpne ravieelne kehamass kasvukõveral (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sarnaselt teistele stimulantidele tuleb enne ravimi määramist arvesse võtta ka Elvanse võimalikku kuritarvitust, väärtarvitust või kõrvaletoimetamist (vt lõik 4.4).

Pidev jälgimine Kasvu (lastel), psühhiaatrilist ja kardiovaskulaarset seisundit tuleb pidevalt jälgida (vt lõik 4.4).

• Vererõhk ja pulss tuleb dokumenteerida iga annuse muutmise ajal ja vähemalt iga kuue kuu tagant. Lastel tuleb see dokumenteerida tsentiilidega graafikul.

• Lastel: pikkus, kehamass ja söögiisu tuleb dokumenteerida vähemalt iga kuue kuu järel kasvukõvera täitmise ajal.

• Täiskasvanutel tuleb regulaarselt dokumenteerida kehamass.

• Uute psühhiaatriliste häirete teket või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemist tuleb jälgida iga annuse muutmise ajal ning seejärel vähemalt iga kuue kuu järel ja iga visiidi ajal.

Patsiente tuleb jälgida Elvanse kõrvaletoimetamise, väär- ja kuritarvituse riski suhtes.

Annustamine

Annused peavad olema individuaalsed ning vastama patsiendi ravivajadustele ja -vastusele. Elvanse ravi alguses tuleb annust suurendada ettevaatlikult.

Algannus on 30 mg üks kord ööpäevas hommikul. Kui arsti hinnangul tuleb alustada väiksemast algannusest, võib ravi alustada annusega 20 mg üks kord ööpäevas hommikul.

Annust võib suurendada 10 või 20 mg kaupa ligikaudu nädalase intervalliga. Elvanse’t tuleb manustada suu kaudu väikseimas toimivas annuses. Maksimaalne soovituslik annus on 70 mg ööpäevas; suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Ravi tuleb lõpetada, kui sümptomid ei vähene 1 kuu jooksul pärast sobiva annuse kohandamist. Sümptomite paradoksaalse süvenemise või teiste kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb annust vähendada või ravi katkestada.

Manustamisviis

Elvanse’t võib manustada koos toiduga või ilma.

Elvanse’t võib tervena alla neelata või kapsli võib avada ja kogu sisu tühjendada pehmesse toitu (näiteks jogurtisse) või klaasitäide vette või apelsinimahla ja segada. Kui kapslis on pulber paakunud, võib pulbritükid lusikaga pehmes toidus või vedelikus purustada. Sisu tuleb segada täieliku segunemiseni. Patsient peab kogu pehme toidu või vedeliku kohe ära tarbima, seda ei tohi säilitada. Toimeaine lahustub täielikult pärast segamist; samas võib klaasi või toidunõusse pärast segu tarbimist jääda mitteaktiivseid aineid sisaldav kiht. Patsient ei tohi võtta vähem kui ühe kapsli ööpäevas ja ühte kapslit ei tohi mitmeks annuseks jagada.

Annuse unustamise korral võib Elvanse manustamisega jätkata järgmisel päeval. Ravimi võtmist pärastlõunal tuleb vältida unetuse tekke võimaluse tõttu.

Pikaajaline ravi ATH farmakoloogiline ravi võib olla vajalik pikema perioodi jooksul. Arst, kes otsustab kasutada Elvanse’t pikema aja jooksul (üle 12 kuu), peab hindama Elvanse efektiivsust vähemalt üks kord aastas ja kaaluma ravi katkestamise prooviperioode, mille jooksul hinnata, kui hästi patsient farmakoteraapiata toime tuleb, eelistatavalt koolist või töölt vabadel aegadel. Eakad Andmed eakate patsientide kohta on piiratud; seetõttu on vajalik põhjalik ravieelne hindamine ning vererõhu ja kardiovaskulaarse seisundi pidev jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Deksamfetamiini kliirens on eakatel vähenenud, mistõttu võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerupuudulikkusega patsientide vähenenud kliirensi tõttu (GFR 15 kuni < 30 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 30 ml/min) ei tohi maksimaalne annus ületada 50 mg ööpäevas. Dialüüsi saavate patsientide puhul peab kaaluma veelgi väiksemat annust. Lisdeksamfetamiin ja deksamfetamiin ei ole dialüüsitavad.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientide puhul ei ole ravimi kasutust uuritud.

Alla 6 aasta vanused lapsed Elvanse’t ei tohi kasutada alla 6 aasta vanustel lastel. Ohutust ja efektiivsust selles vanuserühmas ei ole uuritud. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamise kohta soovitusi anda ei saa.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus sümpatomimeetiliste amiinide või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes. Samaaegne monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite kasutamine või kuni 14 päeva pärast ravi lõppu MAO inhibiitoritega (võib põhjustada hüpertensiivset kriisi; vt lõik 4.5). Hüpertüreoos või türeotoksikoos. Erutusseisundid. Sümptomaatiline südame-veresoonkonna haigus. Kaugelearenenud arterioskleroos. Mõõdukas kuni raske hüpertensioon. Glaukoom. Feokromotsütoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuritarvitamine ja sõltuvus

Stimulantide, sealhulgas lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul valitseb kuri- või väärtarvitamise oht, sõltuvuse risk või neid võidakse edasi toimetada mitteterapeutiliseks kasutuseks ning arstid peavad selle võimalusega ravimi väljakirjutamisel arvestama. Väärkasutuse oht võib täiskasvanutel (eriti noortel täiskasvanutel) olla suurem kui lastel. Tuleb olla ettevaatlik stimulantide määramisel patsientidele, kes on kuritarvitanud narkootilisi aineid või olnud neist sõltuvuses. Amfetamiini kuritarvitamine võib põhjustada tolerantsust ja psühholoogilist sõltuvust koos ebanormaalse käitumisega. Amfetamiini kuritarvitamise sümptomiteks võivad olla dermatoosid, unetus, ärrituvus, hüperaktiivsus, emotsionaalne labiilsus ja psühhoos. Teatatud on võõrutusnähtudest, nagu väsimus ja depressioon.

Hooldajaid ja/või patsiente tuleb teavitada kasutamata ravimite õigest säilitamisest ja hävitamisest, et vältida ravimi kõrvaletoimetamist (nt sõprade ja sugulaste poolt).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Äkksurm patsientidel, kellel esineb südame struktuurseid kõrvalekaldeid või muid tõsiseid südameprobleeme Lapsed ja noorukid: on teateid äkksurmadest kesknärvisüsteemi stimulante tarvitavate laste ja noorukite seas, sealhulgas nende hulgas, kellel on südame struktuurseid kõrvalekaldeid või muid tõsiseid südameprobleeme. Kuigi osade tõsiste südameprobleemide puhul on iseenesest äkksurma risk olemas, ei tohi stimulante üldjuhul tarvitada lapsed või noorukid, kellel on teadaolevalt tõsised südame

struktuursed kõrvalekalded, kardiomüopaatia, tõsised südame rütmihäired või muud tõsised südameprobleemid, sest see võib tõsta stimulandi sümpatomimeetilise toime riski.

Täiskasvanud: ATH puhul tavapärases annuses stimulante tarvitavatel täiskasvanutel on teateid äkksurmadest, insuldist ja müokardiinfarktist. Kuigi stimulantide roll täiskasvanute puhul on samuti teadmata, esineb täiskasvanutel lastest suurema tõenäosusega tõsiseid südame struktuurseid kõrvalekaldeid, kardiomüopaatiat, tõsiseid südame rütmihäireid, koronaararterite haigust või muid tõsiseid südameprobleeme. Selliste kõrvalekalletega täiskasvanuid ei tohi stimulantidega ravida. Hüpertensioon ja teised kardiovaskulaarhaigused Stimulandid võivad põhjustada keskmise vererõhu mõõdukat tõusu (ligikaudu 2...4 mmHg) ja keskmise pulsi kiirenemist (ligikaudu 3...6 lööki minutis), kusjuures üksikjuhtudel võib tõus või kiirenemine suurem olla. Kuigi keskmiste näitajate muutus üksi ei põhjusta lühiajalisi tagajärgi, tuleb kõiki patsiente jälgida suuremate muutuste leidmiseks pulsisageduses ja vererõhus. Ettevaatus on soovitatav patsientide ravimisel, kellel võivad kaasuvad haigusseisundid vererõhu või pulsisageduse tõusu korral halveneda, nt kaasuv hüpertensioon või südamepuudulikkus, või kellel on hiljuti olnud müokardiinfarkt või ventrikulaarsed rütmihäired.

Lisdeksamfetamiin pikendab osade patsientide QTc intervalli. Seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kelle QTc intervall on pikenenud, keda ravitakse QTc intervalli mõjutavate ravimitega või kes põevad südamehaigust või kellel esineb elektrolüütide tasakaalu häireid. Lisdeksamfetamiindimesülaadi kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on sümptomaatiline kardiovaskulaarhaigus ja mõõdukas või tõsine hüpertensioon (vt lõik 4.3). Kardiomüopaatia Kroonilise amfetamiinide kasutamise puhul võib esineda kardiomüopaatiat. Sama on teada lisdeksamfetamiindimesülaadi kohta.

Stimulantidega ravitavate patsientide kardiovaskulaarse seisundi hindamine Kõigi patsientide kohta, kellel kaalutakse stimulantravi, tuleb hoolikalt koguda anamnees (sh pereanamnees äkksurmade või ventrikulaarsete rütmihäirete osas) ja teha füüsiline läbivaatus võimaliku südamehaiguse tuvastamiseks, samuti tuleb nad suunata edasistele südameuuringutele, kui leiud osutavad sellisele haigusele (näiteks elektrokardiograafiasse või ehhokardiograafiasse). Patsientidel, kellel tekivad stimulantravi ajal näiteks sellised sümptomid nagu valu rinnus, seletamatu sünkoop või muud südamehaiguse sümptomid, tuleb kiiresti teostada südameuuringud. Psühhiaatrilised kõrvaltoimed

Varasem psühhoos Stimulantide manustamine võib halvendada käitumis- ja mõtlemishäirete sümptomeid varasemate psühhootiliste häiretega patsientidel.

Bipolaarne häire Eriliselt ettevaatlik tuleb olla siis, kui stimulantidega ravitakse ATH-ga patsiente, kellel on kaasuv bipolaarne häire, sest sellistel patsientidel võivad need esile kutsuda korraga depressiivse ja maniakaalse või ainult maniakaalse seisundi. Enne stimulantravi alustamist tuleb kaasuvate depressiivsete sümptomitega patsiente nõuetekohaselt kontrollida bipolaarse häire riski hindamiseks; kontroll peab hõlmama üksikasjalikku psühhiaatrilist anamneesi, muu hulgas enesetappude, bipolaarse häire ja depressiooni perekondlikku esinemist. Uute psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite teke Eelnevate psühhootiliste haiguste või maaniata lastel või noorukitel võivad tavapärases annuses manustatud stimulandid põhjustada psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite tekke, näiteks hallutsinatsioone, luulumõtteid või maniat. Selliste sümptomite tekkimisel tuleb võimaliku põhjusena kaaluda stimulanti ja ravi katkestamine võib osutuda asjakohaseks.

Agressiivsus ATH-ga lapsed ja noorukid käituvad sageli agressiivselt või on vaenulikud ning kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on sellest teatatud ka osade ravimite puhul, mis on näidustatud ATH raviks, sealhulgas lisdeksamfetamiindimesülaadi kohta. Stimulandid võivad põhjustada agressiivsust või vaenulikkust. ATH ravi alustavaid patsiente tuleb jälgida agressiivsuse või vaenulikkuse ilmnemise või süvenemise tuvastamiseks.

Tikid Stimulandid süvendavad teadaolevalt motoorseid ja vokaalseid tikke ning Tourette’i sündroomi. Seega tuleb enne stimulantpreparaatide kasutamist kliiniliselt hinnata tikkide ja Tourette’i sündroomi esinemist lastel ja nende pereliikmetel. Pikaajaline kasvu pärssimine (pikkus ja kehamass)

Lapsed ja noorukid vanuses 6...17 aastat Simulante seostatakse kehamassi suurenemise ja kasvu pidurdamisega. Stimulantravi ajal tuleb jälgida kasvamist ning patsientidel, kes ei kasva või kelle kehamass ei tõuse ootuspäraselt, võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine. Pikkust, kehamassi ja söögiisu tuleb dokumenteerida vähemalt iga 6 kuu järel.

6...17 aasta vanuste patsientide kontrolliga kliinilises uuringus oli seitsme nädala järel keskmine (standardhälve (SD)) kehamassi muutus lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul -2,35 (2,084) kg, platseebo puhul +0,87 (1,102) kg ja metüülfenidaatvesinikkloriidi puhul -1,36 (1,552) kg. Täiskasvanud Simulante seostatakse kehakaalu langusega. Stimulantravi ajal tuleb jälgida kehakaalu ning patsientidel, kelle kehakaal langeb, võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Krambihood Kliinilised tõendid osutavad, et stimulandid võivad madaldada krambiläve varem krambihooge kogenud patsientidel, EEG kõrvalekalletega patsientidel, kelle pole krampe esinenud, ja väga harva patsientidel, kellel pole krambihooge esinenud ja kellel puudub varasem krampidele osutav EEG. Krampide tekke või süvenemise korral tuleb ravi katkestada.

Nägemishäired Stimulantravi võib teadaolevalt põhjustada silma akommodatsioonihäireid ja nägemise hägustumist. Retsepti väljakirjutamine ja väljastamine Lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul tuleb välja kirjutada ja väljastada võimalikult väike annus, et vähendada võimalikku üleannustamise riski.

Kasutamine koos teiste sümpatomimeetikumidega Lisdeksamfetamiindimesülaati tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes kasutavad muid sümpatomimeetikume (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro ensüümide inhibitsioon In vitro katsetes ei olnud lisdeksamfetamiindimesülaat inimese peamiste CYP450 isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) inhibiitor inimese maksa mikrosomaalsetes suspensioonides, samuti ei olnud see CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 indutseerija kultiveeritud värsketes inimese hepatotsüütides. In vitro katsed näitasid, et

lisdeksamfetamiindimesülaat ei olnud P-gp substraat MDCKII rakkudes ega P-gp inhibiitor Caco-2 rakkudes ning seetõttu ei ole tõenäoline, et see osaleb kliinilistes koostoimetes ravimitega, mida transporditakse P-gp pumba kaudu.

Ained, mille sisaldust veres võib lisdeksamfetamiindimesülaat mõjutada Toimeainet prolongeeritult vabastav guanfatsiin. Ravimi koostoime uuringus kutsus toimeainet prolongeeritult vabastava guanfatsiini manustamine koos lisdeksamfetamiindimesülaadiga esile 19% tõusu guanfatsiini maksimaalses plasmakontsentratsioonis (C ), kusjuures ravimi ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC)) kasvas 7%. Selliseid väikesi muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Uuringus ei täheldatud mõju deksamfetamiini plasmasisaldusele pärast toimeainet prolongeeritult vabastava guanfatsiini ja lisdeksamfetamiindimesülaadi samaaegset manustamist. Toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin. Ravimi koostoime uuringus kutsus 225 mg toimeainet prolongeeritult vabastava venlafaksiini (CYP2D6 substraat) manustamine koos 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaadiga esile O-desmetüülvenlafaksiini ehk peamise aktiivse metaboliidi 9% vähenemise maksimaalses plasmakontsentratsioonis (C ) ja 17% AUC vähenemise ning venlafaksiini 10% C tõusu ja 13% AUC tõusu. Deksamfetamiin võib olla CYP2D6 nõrk inhibiitor. max Lisdeksamfetamiin ei avalda mõju venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini komposiidi AUC-le ja C -ile. Selliseid väikesi muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Uuringus ei täheldatud, et toimeainet max prolongeeritult vabastava venlafaksiini ja lisdeksamfetamiindimesülaadi samaaegne manustamine mõjutaks deksamfetamiini plasmasisaldust. Ained ja tingimused, mis muudavad uriini pH taset ning mõjutavad uriini eritumist ja amfetamiini poolväärtusaega Askorbiinhape ning muud ained ja seisundid (tiasiiddiureetikumid, palju loomset valku sisaldav toitumine, diabeet, respiratoorne atsidoos), mis muudavad uriini happeliseks, suurendavad uriini eritumist ja vähendavad amfetamiini poolväärtusaega. Naatriumvesinikkarbonaat ning muud ained ja seisundid (palju puu- ja köögivilju sisaldav toitumine, kuseteede põletikud ja oksendamine), mis muudavad uriini aluseliseks, vähendavad uriini eritumist ja pikendavad amfetamiini poolväärtusaega. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid Amfetamiini ei tohi manustada ravi ajal monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega või 14 päeva jooksul pärast seda, sest selline manustamine võib suurendada norepinefriini ja muude monoamiinide vabastamise kiirust. See võib põhjustada tõsiseid peavalusid ja muid hüpertensiivse kriisi tunnuseid. Võivad tekkida erinevad toksilised neuroloogilised nähud ja pahaloomuline hüpertermia, mis mõnikord võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.3). Serotonergilised ravimid Amfetamiinide (nt lisdeksamfetamiindimesülaat) kasutamisega seoses on harva esinenud ka serotoniinisündroomi, kui neid on manustatud koos serotonergiliste ravimitega, sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRId) ja serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRId). Samuti võib see tekkida amfetamiinide (sh lisdeksamfetamiindimesülaat) üleannustamise tagajärjel (vt lõik 4.9). Ained, mille toimet amfetamiinid võivad vähendada Antihüpertensiivsed ained. Amfetamiinid võivad vähendada guanetidiini või muude antihüpertensiivsete preparaatide toimet. Ained, mille toimet võivad amfetamiinid suurendada Amfetamiinid võimendavad narkootiliste valuvaigistite valuvaigistavat toimet. Ained, mis võivad vähendada amfetamiinide toimet Kloorpromasiin: kloorpromasiin blokeerib dopamiini ja norepinefriini retseptoreid, pärssides seeläbi amfetamiinide kesknärvisüsteemi stimuleerivat toimet.

Haloperidool: haloperidool blokeerib dopamiini retseptoreid, pärssides seeläbi amfetamiinide kesknärvisüsteemi stimuleerivat toimet.

Liitiumkarbonaat: liitiumkarbonaat võib pärssida amfetamiinide anorektilist ja stimuleerivat toimet.

Kasutamine koos alkoholiga Võimaliku koostoime kohta alkoholiga on vähe andmeid.

Toime narkotestidele/laboratoorsetele uuringutele Amfetamiinid võivad põhjustada suurt kortikosteroidide taseme tõusu plasmas. See tõus on kõige suurem õhtul. Amfetamiinid võivad segada steroidide määramist uriinis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lisdeksamfetamiini aktiivne metaboliit deksamfetamiin läbib platsentat. Kohortuuringu andmed, kuhu oli kaasatud ligi 5570 rasedat, kes olid tarbinud esimese trimestri jooksul amfetamiini, ei osuta kaasasündinud väärarengute suuremale riskile. Teise kohortuuringu andmed, mis hõlmas ligi 3100 rasedat, kes olid esimese 20 rasedusnädala jooksul tarbinud amfetamiini, osutavad preeklampsia ja enneaegse sünnituse suurenenud riskile. Raseduse ajal amfetamiiniga kokku puutunud vastsündinutel võivad esineda võõrutusnähud.

Loomkatsetes ei avaldanud lisdeksamfetamiindimesülaat mõju embrüo ega loote arengule või elulemusele, kui seda manustati suu kaudu rottidele ja küülikutele (vt lõik 5.3). Lisdeksamfetamiindimesülaadi manustamine noortele rottidele tõi kliiniliselt kasutatavate annuste juures kaasa kasvu näitajate vähenemise. Arst peab arutama lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi naissoost patsientidega, kellel on alanud menstruatsioon. Lisdeksamfetamiindimesülaati tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikke riske lootele.

Imetamine Amfetamiinid imenduvad inimese rinnapiima. Lisdeksamfetamiindimesülaati ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Lisdeksamfetamiindimesülaadi mõju viljakusele ja varasele embrüo arengule ei ole loomkatsetes uuritud. Amfetamiinid pole rottidel tehtud uuringus avaldanud kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3). Lisdeksamfetamiindimesülaadi toimet inimese viljakusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lisdeksamfetamiindimesülaat võib põhjustada pearinglust, unisust ja nägemishäireid, sealhulgas akommodatsioonihäireid ja nägemise hägustumist. See võib avaldada mõõdukat mõju autojuhtimisele ja masinatega töötamisele. Patsiente tuleb võimalikest toimetest hoiatada ja soovitada, et toimete tekkimisel tuleb vältida potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu auto juhtimist või masinatega töötamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutuse profiili kokkuvõte Lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi täheldatud kõrvatoimed on üldiselt samad, mida tavaliselt seostatakse stimulantide kasutamisega. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed on muu hulgas söögiisu vähenemine, unetus, suukuivus, peavalu, ülakõhuvalu ja kehakaalu langus.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevas tabelis on esitatud kõik kõrvaltoimed kliiniliste uuringute ja spontaansete teadete põhjal.

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgnevalt: Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tärn (*) tähendab, et tabeli järel on vastava kõrvaltoime kohta lisateavet.

Organsüsteemi Kõrvaltoime Lapsed Noorukid Täiskasvanud klass (6...12 aasta (13...17 aasta Immuunsüsteemi Anafülaktiline Teadmata Teadmata Teadmata häired reaktsioon Ülitundlikkus Harv Harv Harv Ainevahetus- ja Söögiisu Väga sage Väga sage Väga sage toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised *Insomnia Väga sage Väga sage Väga sage häired Agiteeritus Harv Harv Sage Ärevus Harv Sage Sage Kõnepidamatus Harv Harv Harv Vähenenud libiido Ei kohaldata Teated puuduvad Sage Depressioon Harv sage Harv Tikid Sage Harv Harv Meeleolu labiilsus Sage Harv Sage Düsfooria Harv Harv Harv Eufooria Teadmata Harv Harv Psühhomotoorne Harv Harv Sage hüperaktiivsus Bruksism Harv Harv Sage Dermatillomania Harv Harv Harv Psühhootilised Teadmata Teadmata Teadmata episoodid Maania Harv Harv Harv Hallutsinatsioonid Harv Harv Teadmata Agressiivsus Sage Harv Teadmata Tourette’i sündroomi Teadmata Teadmata Teadmata süvenemine Närvisüsteemi Peavalu Väga sage Väga sage Väga sage häired Pearinglus Sage Sage Sage Rahutus Harv Sage Sage Treemor Harv Sage Sage Unisus Sage Sage Harv Krambihood Teadmata Teadmata Teadmata

Düskineesia Harv Harv Harv Maitsehäired Harv Harv Harv Sünkoop Harv Harv Harv

Silmakahjustused Hägustunud Harv Teadmata Harv nägemine Müdriaas Harv Harv Teadmata

Südame häired Tahhükardia Sage Sage Sage Südamepekslemine Harv Sage Sage

QTc intervalli Teadmata Teadmata Teadmata pikenemine Kardiomüopaatia Teadmata Harv Teadmata Vaskulaarsed Raynaud’ fenomen Harv Teadmata Teadmata häired Ninaverejooks Harv Harv Harv

Respiratoorsed, Düspnoe Harv Sage Sage rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Suukuivus Sage Sage Väga sage Kõhulahtisus Sage Sage Sage

Kõhukinnisus Sage Harv Sage Ülakõhuvalu Väga sage Sage Sage

Iiveldus Sage Sage Sage

Oksendamine Sage Sage Harv Maksa ja *Eosinofiilne Teadmata Teadmata Teadmata sapiteede häired hepatiit Naha ja Liighigistamine Harv Harv Sage nahaaluskoe Urtikaaria Harv Harv Harv kahjustused Lööve Sage Harv Harv *Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Stevensi-Johnsoni Teadmata Teadmata Teadmata sündroom Reproduktiivse Erektsioonihäire Ei kohaldata Harv Sage süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Valu rindkeres Harv Harv Sage manustamiskoha Ärrituvus Sage Sage Sage reaktsioonid Väsimus Sage Sage Sage Rahutus Harv Sage Sage Palavik Sage Sage Harv

Uuringud Vererõhu tõus Harv Harv Sage

*Kehakaalu langus Väga sage Väga sage Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Insomnia Sealhulgas unetus, raskused uinumisega, öine ärkamine ja varajane ärkamine.

Kehakaalu langus

4-nädalases kontrolliga uuringus lisdeksamfetamiindimesülaadi kasutamise kohta lastel vanuses 6...12 aastat kaotasid patsiendid, kellele oli määratud 30 mg, 50 mg ja 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, keskmiselt vastavalt 0,4, 0,9 ja 1,1 kg kehamassist uuringu algusega võrreldes, samas kui platseebot saavate patsientide kehamass tõusis 0,5 kg. Suuremad annused seostuvad suurema kaalukaotusega 4 nädala pikkuse ravi jooksul. Põhjaliku kehamassi jätku-uuringu kohaselt 6 kuni 12 aasta vanuste laste seas, kes kasutasid lisdeksamfetamiindimesülaati ühe aasta jooksul, aeglustab pidev ravi (st igapäevane ravi iga nädal terve aasta vältel) kehamassi abil mõõdetud kasvamist, mida näitab ka vanuse ja soo alusel normaliseeritud keskmine ühe aasta jooksul toimunud muutus (-13,4 protsentiili) algväärtusega võrreldes. Keskmised protsentiilid uuringu alguses (n = 271) ja 12 kuu pärast (n = 146) olid vastavalt 60,9 ja 47,2. 4-nädalases kontrolliga uuringus lisdeksamfetamiindimesülaadi kasutamise kohta noorukitel vanuses 13...17 aastat kaotasid patsiendid, kellele oli määratud 30 mg, 50 mg ja 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, keskmiselt vastavalt 1,2, 1,9 ja 2,3 kg kehamassist uuringu algusega võrreldes, samas kui platseebot saavate patsientide kehamass tõusis 0,9 kg. Põhjaliku kehamassi jätkuuuringu kohaselt 13...17 aasta vanustel noorukitel, kes kasutasid lisdeksamfetamiindimesülaati ühe aasta jooksul, aeglustab pidev ravi (st igapäevane ravi iga nädal terve aasta vältel) kehamassi abil mõõdetud kasvamist, mida näitab ka vanuse ja soo alusel normaliseeritud keskmine ühe aasta jooksul toimunud muutus (-6,5 protsentiili) algväärtusega võrreldes. Keskmised protsentiilid uuringu alguses (n = 265) ja 12 kuu pärast (n = 156) olid vastavalt 66,0 ja 61,5. Lisdeksamfetamiini kasutavate laste ja noorukite (6...17 aasta vanused) kehakaalu hoolikas jälgimine näitas, et pidev ravimi tarvitamine (st igapäevane ravi iga nädal kahe aasta jooksul) aeglustas kasvu, mida mõõdeti kehamassi abil. Lastel ja noorukitel olid keskmised kaaluprotsentiilid ja standardhälve algtasemel (n = 314) ja 24 kuu pärast (104. nädal, n = 189) vastavalt 65,4 (SD 27,11) ja 48,2 (SD 29,94). Vanuse ja soo alusel normaliseeritud keskmine protsentiili muutus algväärtusega võrreldes oli kahe aasta jooksul -16,9 (standardhälve 17,33). Lisdeksamfetamiindimesülaadi kontrolliga kliinilises uuringus 4...5-aastastel lastel, kes said 5…30 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, ei ilmnenud pärast 6-nädalast jälgimist kliiniliselt olulisi muutusi kehakaalus, võrreldes algtasemega. Hoolikas kehakaalu jälgimine 4 kuni 5-aastastel lastel, kes said avatud jätku-uuringus 12 kuu jooksul lisdeksamfetamiindimesülaati, viitab sellele, et pidev ravi (st ravi 7 päeva nädalas aastaringselt) aeglustab kehakaalu järgi mõõdetavat kasvukiirust, mida näitas vanuse ja soo järgi normaliseeritud keskmine muutus protsentiilis -17,92 (SD=13,767) algtasemest ühe aasta jooksul. Keskmised protsentiilid algtasemel (n=113) ja 12 kuu (n=69) olid vastavalt 66,51 (SD=25,173) ja 47,45 (SD=26,144).

Eosinofiilne hepatiit Kliiniliste uuringute käigus ei tuvastatud ühtki juhtumit. Angioödeem Kliiniliste uuringute käigus ei tuvastatud ühtki juhtumit.

Stevensi-Johnsoni sündroom Kliiniliste uuringute käigus ei tuvastatud ühtki juhtumit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannusega patsientide ravimisel tuleb arvesse võtta deksamfetamiini prolongeeritud vabastamist pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi manustamist. Amfetamiini akuutse üleannuse tunnused on muu hulgas rahutus, treemor, hüperrefleksia, kiire hingamine, segasus, agressiivsus, hallutsinatsioonid, paanikaseisund, väga kõrge palavik ja rabdomüolüüs. Kesknärvisüsteemi stimuleerimisele järgneb tavaliselt väsimus ja depressioon. Kardiovaskulaarsete tagajärgede hulka kuuluvad rütmihäired, kõrge ja madal vererõhk ning vereringe kollaps. Seedetrakti sümptomid on muu hulgas iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja kõhuspasmid. Surmaga lõppevale mürgistusele eelnevad krambid ja kooma.

Amfetamiini üleannustamisega seoses on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomist (PRES). PRES-ile iseloomulike sümptomite hulka kuuluvad peavalu, vaimse seisundi muutus, krambihood ja nägemishäired. Diagnoos tuleb kinnitada radioloogilise uuringuga (nt MRT). PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid võivad areneda kuni isheemilise insuldi või ajuverejooksu tekkeni. Amfetamiini üleannuse vastu puudub konkreetne antidoot. Amfetamiini akuutse joobe ravi on peamiselt sümptomaatiline ja võib hõlmata aktiivsöe manustamist, soolestiku tööd kiirendava aine manustamist ja rahusteid.

Lisdeksamfetamiin ja deksamfetamiin ei ole dialüüsitavad.

Amfetamiini üleannuse puhul tuleb juhiste saamiseks aru pidada mürgistusteabekeskusega või ravida kliiniliste näidustuste põhjal. Üleannusega patsientide ravimisel tuleb arvesse võtta amfetamiini toime prolongeeritud avaldumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsentraalse toimega sümpatomimeetikumid, ATC-kood: N06BA12.

Toimemehhanism Lisdeksamfetamiindimesülaat on farmakoloogiliselt mitteaktiivne eelravim. Pärast suukaudset manustamist imendub lisdeksamfetamiin kiiresti seedetraktist ja hüdrolüüsitakse peamiselt erütrotsüütide poolt deksamfetamiiniks, mis annab ravimile toime.

Amfetamiinid on kesknärvisüsteemi stimuleerivad sümpatomimeetilised amiinid, mis ei ole katehhoolamiinid. Amfetamiini ravitoime avaldumise viis ei ole ATH puhul täielikult selge, kuid arvatakse, et seda põhjustab aine võime blokeerida norepinefriini ja dopamiini tagasihaaret presünaptiliste neuronite poolt ja suurendada monoamiinide vabanemist neuronite välisesse ruumi. Eelravim ehk lisdeksamfetamiin ei seondu norepinefriini ja dopamiini tagasihaarde retseptoritega in vitro. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lisdeksamfetamiindimesülaadi toimet ATH ravis on näidanud kolm platseebokontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud lapsed vanuses 6...12 aastat, kolm uuringut, kuhu olid kaasatud noorukid vanuses 13...17 aastat, kolm platseebokontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud lapsed ja noorukid (vanuses

6...17 aastat) ja neli platseebokontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud täiskasvanud, kes vastasid DSM-IV-TR aktiivsus- ja tähelepanuhäire kriteeriumidele.

Laste ja täiskasvanute seas tehtud kliinilistes uuringutes avaldus lisdeksamfetamiindimesülaadi toime lastel veel 13 tundi pärast manustamist ja täiskasvanutel 14 tundi pärast preparaadi manustamist, mida võeti kord ööpäevas hommikuti.

Lapsed 3. faasi olulises Euroopa uuringu SPD489-325 käigus hinnati kolmesada kolmekümmend kuut patsienti vanuses 6…17 aastat. Seitse nädalat kestnud randomiseeritud topeltpimeda kohandatud annusega platseebo ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus selgus, et lisdeksamfetamiindimesülaat on märgatavalt efektiivsem kui platseebo. Aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaalaga (ADHD Rating Scale) mõõdetakse ATH olulisemaid sümptomeid. Keskmine platseebokohandatud ATH hindamisskaala kogutulemuse (ADHD-RS-IV Total Score) vähenemine, võrreldes keskmise algväärtusega, oli 18,6 (p < 0,001). Igal raviaegsel visiidil ja uuringu lõpus olid eelnevalt määratletud vastuskriteeriumidele (≥ 30% vähenemine algväärtusega võrreldes ATH hindamisskaala kogutulemuses ja CGI-I skaala väärtuses 1 või 2) vastavate patsientide osakaalud platseeboga võrreldes märgatavalt kõrgemad (p < 0,001) lisdeksamfetamiindimesülaati saavatel osalejatel. Uuringu tulemusnäitajad on toodud tabelis 1. Tulemused olid ka märgatavalt kõrgemad lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul, võrreldes platseeboga ja hinnates vastuskriteeriumide üksikuid komponente. Lisaks ei ületanud ATH sümptomite keskmised näitajad pärast ravi lõppemist ravieelseid algväärtusi, mis näitas, et puudub tagasilöögiefekt. Lisaks sümptomite leevenemisele on kliinilised uuringud näidanud, et lisdeksamfetamiindimesülaat parandab oluliselt toimetulekut. Täpsemalt saavutati uuringus SPD489-325 lisdeksamfetamiini saanud patsientidest paranenud tulemused 75,0% puhul (defineeritud kui „väga palju paranenud“ või „palju paranenud“) kliinilise üldmulje paranemise skaalal (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I), võrreldes platseebot saanud rühma 14,2% patsientidega (p < 0,001).

Lisdeksamfetamiindimesülaat aitas märgatavalt parandada laste akadeemilist toimetulekut, mida mõõdeti tervisega seotud elukvaliteedi instrumendiga, milleks oli lapsevanematele mõeldud lapse terviseprofiili vormi saavutuste osa (Parent Report Form of the Child Health and Illness Profile-Child Edition (CHIP-CE:PRF) Achievement Domain). Lisdeksamfetamiindimesülaat näitas olulist paranemist algväärtusega võrreldes platseebo suhtes (lisdeksamfetamiin 9,4 vs platseebo -1,1), kusjuures keskmine vahe kahe ravirühma vahel oli 10,5 (p < 0,001). Tabel 1: Uuringu SPD489-325 tulemusnäitajad1 (täielik analüüside kogum)

Muutused ATH hindamisskaala kogutulemuses

Vähim ruutkeskmine –24,3 –5,7 –18,7 Toime suurus andmed (platseeboga võrreldes) puuduvad p-väärtus (platseeboga andmed võrreldes) puuduvad ATH hindamisskaalal ravivastuse saavutanud patsiendid Ravivastuse saavutanud 22,6% patsiendid2 (24/106) Ravivastuse erinevus andmed platseeboga võrreldes puuduvad

p-väärtus (platseeboga andmed võrreldes) puuduvad CGI-I skaalal ravivastuse saavutanud patsiendid Patsiendid, kelle 14,2% tulemused paranesid3 (15/106) Paranemise erinevus andmed platseeboga võrreldes puuduvad p-väärtus (platseeboga andmed võrreldes) puuduvad Muutus CHIP-CE tulemustes: saavutuse alajaotus lapsevanemate vormil Vähim ruutkeskmine 9,4 –1,1 6,4 Toime suurus andmed (platseeboga võrreldes) puuduvad p-väärtus (platseeboga andmed võrreldes) puuduvad 1 Tulemusnäitaja = annuse optimeerimise või säilitamise perioodi (visiidid 1…7) viimane ravivisiit pärast algväärtuse võtmist, kus on saadud kehtiv väärtus. 2 Ravivastust määratletakse ATH hindamisskaala kogutulemuse vähenemise protsendina (≥ 30%) algväärtusega võrreldes. 3 Paranemine („väga palju paranenud“ või „palju paranenud“). ATH hindamisskaalale ja kliinilise üldmulje paranemise skaalale sarnanevaid tulemusi on saavutatud ka kahes platseebokontrolliga uuringus, millest üks tehti laste (n = 297) ja teine noorukite (n = 314) seas, mõlemad neist Ameerika Ühendriikides. 6...17 aasta vanuste laste ja noorukitega (n = 267), kes vastasid DSM-IV aktiivsus- ja tähelepanuhäire kriteeriumidele, tehti topeltpime randomiseeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga optimeeritud annusega uuring. Üheksa nädalat kestnud uuringu käigus randomiseeriti patsiendid (1 : 1) iga päev hommikul lisdeksamfetamiini (30, 50 või 70 mg ööpäevas) või atomoksetiini (annustati patsiendi kehamassi alusel, maksimaalselt 100 mg) manustavasse rühma. 4-nädalase annuse optimeerimise perioodi jooksul suurendati järjest ravimi annust optimaalse annuse saavutamiseni vastavalt ravist tingitud kõrvaltoimetele ja kliinilisele vajadusele. Lisdeksamfetamiindimesülaati manustanud patsiendid saavutasid esimese ravivastuse kiiremini, võrreldes patsientidega, keda raviti atomoksetiiniga (vastavalt keskmiselt 13,0, võrreldes 21,0 päevaga; p = 0,003), kusjuures ravivastust määratleti tulemusena 1 (väga palju paranenud) või 2 (palju paranenud) CGI-I skaalal mistahes topeltpimeda ravivisiidi ajal. Kõikide topeltpimedate ravivisiitide ajal oli lisdeksamfetamiindimesülaadi ravirühmas ravivastuse saavutanud patsientide arv järjepidevalt kõrgem atomoksetiini rühma omast. Erinevus oli 16…24 protsenti. Uuringu lõpus oli vähim ruutkeskmine algväärtusega võrreldes ATH hindamisskaala kogutulemuses lisdeksamfetamiindimesülaadi ja atomoksetiini puhul vastavalt -26,1 ja -19,7 ning rühmade vaheline erinevus oli -6,4. ATH-ga noorukitega (vanuses 13…17 aastat) on tehtud kaks topeltpimedat paralleelrühmadega aktiivse võrdlusravimi (OROS-MPH [metüülfenidaat]) kontrolliga uuringut. Mõlemas uuringus oli ka platseeborühm. 8-nädalase optimeeritud annusega uuringus (SPD489-405) oli 5-nädalane annuse optimeerimise periood ja 3-nädalane annuse säilitamise periood. Annuse optimeerimise perioodil suurendati annust kord nädalas ravist tingitud kõrvaltoimete (TEAE-d) ja kliinilise ravivastuse alusel, kuni saavutati optimaalne annus ehk 30, 50 või 70 mg ööpäevas (SPD489 patsientidel) või 18, 36, 54 või 72 mg ööpäevas (OROS-MPH patsientidel), mille juurde jäädi 3-nädalase annuse säilitamise perioodi ajal. Keskmised annused uuringu lõpus olid 57,9 mg ja 55,8 mg vastavalt SPD489 ja OROS- MPH puhul. Uuringus ei leitud kaheksandal nädalal, et SPD489 või OROS-MPH oleks statistiliselt teisest preparaadist parem. 6-nädalases kindla annusega uuringus (SPD489-406) oli 4-nädalane kiire annuse suurendamise periood ja 2-nädalane annuse säilitamise periood. Suurimate SPD489 (70 mg) ja OROS-MPH (72 mg) annuste puhul oli SPD489 ravi efektiivsem kui OROS-MPH, mida mõõdeti nii esmase efektiivsusanalüüsiga (muutus kuuendal nädalal algväärtusega võrreldes ATH hindamisskaala

kogutulemuses) kui ka olulise teisese efektiivsusanalüüsiga (muutus uuringu lõpus algväärtusega võrreldes CGI-I skaalal) (vt tabel 3).

Tabel 2: Muutus ATH hindamisskaala kogutulemuses ja CGI-I tulemusnäitajas algväärtusega võrreldes (täielik analüüside kogum)

(SPD489405) Esmane efektiivsusanalüüs 8. nädalal, ATH hindamisskaala Kogutulemuse N keskmine 89 179 184 algväärtus (standardviga) 38,2 (0,73) 36,6 (0,48) 37,8 (0,45) Muutus N Vähim 67 139 152 algväärtusega ruutkeskmine –13,4 –25,6 (0,82) –23,5 (0,80) võrreldes 8. nädalal (standardviga) [a] (1,19) Lisdeksamfetamiini Vähim Andmed –2,1 (1,15) Andmed ja OROS-MPH ruutukeskmine puuduvad –4,3, 0,2 puuduvad erinevus (standardviga) [a] 0,2 Toimeaine ja Vähim Andmed –12,2 (1,45) –10,1 (1,43) platseebo erinevus ruutkeskmine puuduvad –15,1, –9,4 –13,0, –7,3 Oluline teisene tulemusnäitaja, CGI-I Analüüsitud patsientide arv (n) 89 178 184 Paranenud tulemused (%) [c] 31 (34,8) 148 (83,1) 149 (81,0) Tulemused ei paranenud (%) [d] 58 (65,2) 30 (16,9) 35 (19,0) Lisdeksamfetamiin OROS-MPH-ga Andmed 0,6165 Andmed võrreldes [e] puuduvad < 0,0001 puuduvad Aktiivne ravi platseeboga võrreldes [e] Andmed < 0,0001 SPD489-406 Esmane efektiivsusanalüüs 6. nädalal, Platseebo SPD489 OROS-MPH ATH hindamisskaala Kogutulemuse N keskmine 106 210 216 algväärtus (standardviga) 36,1 (0,58) 37,3 (0,44) 37,0 (0,44) Muutus N 93 175 181 algväärtusega Vähim –17,0 –25,4 (0,74) –22,1 (0,73) võrreldes 6. nädalal ruutkeskmine (1,03) Lisdeksamfetamiini Vähim Andmed –3,4 (1,04) Andmed ja OROS-MPH ruutkeskmine puuduvad –5,4, –1,3 puuduvad erinevus (standardviga) [a] 0,33

Toimeaine ja Vähim Andmed –8,5 (1,27) –5,1 (1,27) platseebo erinevus ruutkeskmine puuduvad –11,0, –6,0 –7,6, –2,6 Oluline teisene tulemusnäitaja, CGI-I Analüüsitud patsientide arv (n) 106 210 216 Paranenud tulemused (%) [c] 53 (50,0) 171 (81,4) 154 (71,3) Tulemused ei paranenud (%) [d] 53 (50,0) 39 (18,6) 62 (28,7) Lisdeksamfetamiin OROS-MPH-ga Andmed 0,0188 Andmed võrreldes [e] puuduvad < 0,0001 puuduvad Aktiivne ravi platseeboga võrreldes [e] Andmed 0,0002 [a] Korduvmeetmete segamõju mudeli põhjal, mis hõlmab teguritena ravirühma, plaanilisi visiite, suhtlemist ravirühmaga visiidi ajal ning ühismuutujana ATH hindamisskaala kogutulemuse algväärtust ja ATH hindamisskaala kogutulemuse algväärtuse ja visiidi koostoime kohandamist. Mudel tugineb hindamisel kitsendatud tõepärafunktsioonile ja kasutab struktureerimata kovariatsiooni tüüpi. [b] Ravitoime ulatus on hinnangulise standardhälbega jagatud vähim ruutkeskmise erinevus struktureerimata kovariatsiooni maatriksist. [c] Paranemist näitav kategooria hõlmab hinnanguid „väga palju paranenud“ ja „palju paranenud“. [d] Mitteparanemist näitav kategooria hõlmab hinnanguid „natuke paranenud“, „muutuseta“, „natuke halvem“, „palju halvem“ ja „väga palju halvem“. [e] Cochrani–Manteli–Haenszeli testist, mis on stratifitseeritud CGI-S-i algväärtusega. Märkus: N = iga ravirühma patsientide arv, n = analüüsitud patsientide arv. 2-aastane avatud ohutusuuringusse, mis tehti ATH-ga lastel ja noorukitel (vanuses 6…17 aastat), kaasati 314 patsienti. 191 patsienti tegi uuringu lõpuni kaasa.

Lisaks näitas ravivastuse säilimist topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud ravimivõõrutuse uuring, mis tehti 6...17 aasta vanuste laste ja noorukitega (n = 157), kes vastasid ATH diagnostilistele kriteeriumidele (DSM-IV kriteeriumidele). Patsiendid optimeeriti pikemaks perioodiks (vähemalt 26- ks nädalaks) avatud lisdeksamfetamiindimesülaadi rühma, enne kui jätkati 6-nädalase randomiseeritud ravimivõõrutuse perioodiga. Sobivad patsiendid randomiseeriti jätkama optimaalse lisdeksamfetamiindimesülaadi annusega või viidi üle platseebole. Patsiente jälgiti tagasilanguse (ravi ebaõnnestumise) suhtes 6-nädalase topeltpimeda etapi jooksul. Ravi ebaõnnestumist määratleti ATH hindamisskaala kogutulemuse tõusuna ≥ 50% võrra ja CGI-S-i skaala tulemuse tõusuna ≥ 2 punkti võrra topeltpimeda randomiseeritud võõrutusetapi alguses dokumenteeritud tulemustega võrreldes. Ravi ebaõnnestumise määr oli lisdeksamfetamiindimesülaadi manustanud patsientidel märgatavalt madalam (p < 0,001) (15,8%) platseeboga võrreldes (67,5%). Enamik patsiente (70,3%), kelle puhul ravi ebaõnnestus ravile vaatamata, halvenesid ATH sümptomid pärast randomiseerimist teise nädala visiidi ajal või enne seda. Fikseeritud annuse ohutuse ja efektiivsuse uuring viidi läbi 4…5-aastastel ATH-ga eelkooliealistel lastel. Isikud randomiseeriti suhtega 5:5:5:5:6 lisdeksamfetamiindimesülaadi (5, 10, 20, 30 mg annuse) või platseebo rühma (vt ka lõik 5.2). Topeltpime hindamisperiood kestis 6 nädalat. Selles uuringus olid lisdeksamfetamiindimesülaati saanud isikutel kõige sagedamini teatatud TEAE-d söögiisu vähenemine (13,7% uuritavatest), ärrituvus (9,6% uuritavatest) ning labiilsus ja köha (igaüks 4,8% katsealustest). 52-nädalases avatud uuringus oli kõige sagedasem TEAE söögiisu vähenemine (15,9%) (vt lõik 4.8).

Täiskasvanud Lisdeksamfetamiindimesülaadi efektiivsust näidatud neljas kontrollitud uuringus, kuhu olid kaasatud 846 täiskasvanut patsienti, kes vastasid DSM-IV-TR aktiivsus- ja tähelepanuhäire kriteeriumidele.

Uuring 1 oli topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga paralleelrühmi hõlmanud uuring, mis viidi läbi 420 täiskasvanud patsiendiga. Selles 4-nädalases uuringus randomiseeriti patsiendid fikseeritud annusega ravirühmadesse, kes said lisdeksamfetamiindimesülaati või platseebot annustes 30, 50 või 70 mg. Kõigile lisdeksamfetamiindimesülaati saanud isikutele anti esimesel ravinädalal ravimit algannusega 30 mg. 50 ja 70 mg annustega rühmadesse määratud katsealustel tiitriti ravimi annust 20 mg võrra nädalas, kuni saavutati määratud annus. ATH sümptomite märkimisväärset paranemist, mida mõõdeti uuringu tegijate hinnangute põhjal ATH hindamisskaalal kogutulemusega, mis saadi täiskasvanute küsitlemise põhjal, täheldati kõigi lisdeksamfetamiindimesülaadi annuste puhul platseeboga võrreldes (vt tabel 1). Lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi vähendas märkimisväärselt igapäevaeluga toimetuleku raskusi, mida mõõdeti CGI-I skaalal saadud paranenud tulemuse alusel platseeboga võrreldes. Tabel 3: Muutus ATH hindamisskaala tulemusnäitajas1 võrreldes täiskasvanute hindamisskaalal kogutulemusega (täielik analüüside kogum)

Kogutulemuse N 62 115 117 120 algväärtus Keskmine 39,4 40,5 (6,21) 40,8 (7,30) 41,0 (6,02) standardhälve (6,42) Muutus N 62 115 117 120 algväärtusega Vähim ruutkeskmine -8.2 -16,2 (1,06) -17,4 (1,05) -18,6 (1,03) võrreldes (standardviga) (1,43) tulemusnäitajaga Platseeboga Vähim Andmed -8,04 -9,16 -10,41 kohandatud ruutukeskmine puuduvad erinevus (95% (-12,14; -3,95) (-13,25; -5,08) (-14,49; -6,33) usaldusvahemik) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 1 Tulemusnäitaja on viimane randomiseerimisjärgne ravinädal, mille kohta saadakse ATH ravivastuse kogutulemus. Märkus: Cis- ja p-väärtuste konstrueerimiseks kasutati Dunnetti testi; p-väärtused on korrigeeritud p- väärtused ja neid tuleks võrrelda kriitilise alfaga 0,05. Täiskasvanute uuring 2 oli 10-nädalane topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi, et hinnata muutusi täidesaatva funktsiooni käitumises, elukvaliteedi peamisi tulemusi ja ATH sümptomeid täiskasvanutel, kellel on ATH ja kliiniliselt oluline täidesaatva funktsiooni kahjustus. Uuringusse kaasati täiskasvanud vanuses 18...55 aastat (n = 161), kes vastasid ATH DSM-IV kriteeriumidele, mida hinnati üldskooriga ≥ 65 Behaviour Rating Inventory of Executive Function – täiskasvanute versiooni (BRIEF A) Global Executive Composite (GEC) T-skoor aruande järgi ja skoor ≥ 28, kasutades täiskasvanute ATH RS-iga esimese visiidi ajal. 10. nädalal oli uuritavate keskmine BRIEF-A GEC T-skoor platseeborühmas 68,3 ja SPD489 rühmas 57,2, mis tähistab LS keskmisi muutusi võrreldes algtasemega vastavalt -11,1 ja -22,3. Efekti suurus oli 0,74 SPD489 rühma kasuks. LS keskmise muutuse erinevus algtasemest 10. nädalani (-11,2) oli oluliselt parem lisdeksamfetamiindimesülaadi rühmas võrreldes platseeboga (p < 0,0001). Täiskasvanute ATH mõjumooduli (AIM-A), ADHD-RS koos täiskasvanute viipadega, CGI-I ja Connersi täiskasvanute ATH hindamisskaala ATH indeksi T-skoori sekundaarsed efektiivsuse mõõdikud – vaatleja: lühiversioon (CAARS-O:S) ) olid kõik lisdeksamfetamiindimesülaadi rühmas platseeboga võrreldes oluliselt paremad. Täiskasvanute uuring 3 oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga ristuuring. See lisdeksamfetamiindimesülaadi uuring kavandati töökeskkonna simuleerimiseks ja selles osales 142 täiskasvanut. Pärast 4-nädalast avatud annuse optimeerimise faasi lisdeksamfetamiindimesülaadiga (30, 50 või 70 mg ööpäevas hommikul) randomiseeriti isikud ühte

kahest ravijärjestusest: 1) lisdeksamfetamiindimesülaat (optimeeritud annus), millele järgneb platseebo, igaüks ühe nädala jooksul või 2) platseebo, millele järgneb lisdeksamfetamiindimesülaat ühe nädala jooksul. Tõhusust hinnati iga nädala lõpus, kasutades Permanent Product Measure of Performance (PERMP). PERMP on oskustega kohandatud matemaatika test, mis mõõdab tähelepanu ATH korral. Lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi parandas platseeboga võrreldes statistiliselt olulist tähelepanu paranemist kõigis manustamisjärgsetes ajapunktides, mõõdetuna keskmise PERMP koguskooriga ühe hindamispäeva jooksul ja igal mõõdetud ajahetkel. PERMP-hinnangud tehti enne manustamist (-0,5 tundi) ja 2, 4, 8, 10, 12 ja 14 tundi pärast manustamist. Täiskasvanute uuringus 4 uuriti ravivastuse säilimist. See oli topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud ravimivõõrutuse uuring, mis viidi läbi täiskasvanutel vanuses 18...55 (n = 123), kes vastasid DSM-IV ATH kriteeriumidele. Uuringu alguseks pidid uuritavad olema ravitud vähemalt 6 kuud lisdeksamfetamiindimesülaadiga ja pidid näitama ravivastust, nagu on määratletud CGI-S ≤ 3 ja ATH-RS koguskooriga, kui täiskasvanute juhised < 22. ATH-RS täiskasvanute koguskoor on ATH põhisümptomite mõõduks. Uuritavad, kellel säilis ravivastus avatud ravifaasi 3. nädalal (n = 116), olid sobilikud sisenema topeltpimedasse randomiseeritud ärajätufaasi ja said algannuse lisdeksamfetamiindimesülaati (n = 56) või platseebot (n=60). Efektiivsuse säilimist lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravitud isikutel näitas oluliselt väiksem ravi ebaõnnestumiste osakaalu (< 9%) võrreldes platseebot saanud isikutega (75%) topeltpimedas randomiseeritud ärajätufaasis. Tagasilangus määratleti randomiseerimise hetkest toimunud ATH hindamisskaala kogutulemuse ≥ 50% suurenemisena ja CGI-S-i skaala tulemuse suurenemisena ≥2 punkti võrra, võrreldes CGI-S-i tulemusega randomiseerimise ajal. Kuritarvitusohu uuringud Patsientide kuritarvitusohu uuringus, kus patsientidele, kes olid olnud sõltuvuses ravimitest või narkootikumidest, manustati suu kaudu ekvivalentses annuses 100 mg lisdeksamfetamiindimesülaati ja 40 mg toimeainet kohe vabastavat deksamfetamiinsulfaati, andis 100 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi annus ravimi meeldimise skaalal (Drug Liking Effect) (esmane tulemusnäitaja) subjektiivsete vastustena palju nõrgema tulemuse kui kohe toimeainet vabastav 40 mg deksamfetamiini annus. Samas sai 150 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi suukaudne manustamine samal skaalal suurema positiivse subjektiivsetel vastustel tugineva tulemuse, mis oli võrreldav 40 mg toimeainet koheselt vabastava deksamfetamiini ja 200 mg dietüülpropiooni kohta käivatel positiivsetel subjektiivsetel vastustel põhineva tulemusega. 50 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi manustamine veeni kaudu patsientidele, kes olid olnud sõltuvuses ravimitest või narkootikumidest, andis positiivse subjektiivse vastuse skaaladel, millega mõõdeti ravimi meeldivust, eufooriat, amfetamiini mõju ja bensedriini mõju, kusjuures tulemus oli platseebo tulemustest parem, kuid veeni kaudu manustatud (20 mg) deksamfetamiini ekvivalentse annuse omast nõrgem.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järel imendub lisdeksamfetamiindimesülaat kiiresti tervete ATH-ga täiskasvanute ja laste (vanuses 6...12 aastat) seedetraktis, kusjuures arvatakse, et seda vahendab suure võimsusega PEPT1. Toit ei mõjuta tervetel täiskasvanutel mõõdetud deksamfetamiini AUC-d ja C -i pärast lisdeksamfetamiindimesülaati 70 mg kapsli ühekordset suukaudset annust, kuid pikendab T -i ligikaudu ühe tunni võrra (3,8-st tunnist paastunud olekus 4,7 tunnini pärast suure rasvasisaldusega einet). Pärast 8-tunnist paastu oli deksamfetamiini AUC pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi suukaudset manustamist lahuses ja tervete kapslitena võrdne. Jaotumine 18 ATH-ga lapse puhul (vanuses 6...12 aastat) oli deksamfetamiini T umbes 3,5 tunni pikkune pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi ühekordse suukaudse annuse 30 mg, 50 mg või 70 mg manustamist, mis võeti pärast 8-tunnist öö läbi kestnud paastumist. Lisdeksamfetamiindimesülaadi

T oli umbes 1 tund. Deksamfetamiini lineaarne farmakokineetika pärast max lisdeksamfetamiindimesülaadi ühekordse annuse suukaudset manustamist tehti kindlaks 30 mg kuni 70 mg annuste puhul lastel vanuses 6...12 aastat. Kehamassi ja annuse alusel normaliseeritud deksamfetamiini AUC ja C olid vastavalt 22% ja 12% madalamad täiskasvanud naiste puhul meestega võrreldes 7. päeval pärast 70 mg lisdeksamfetamiini annuse võtmist üks kord ööpäevas seitse päeva järjest. Kehakaalu ja annuse alusel normaliseeritud AUC ja C olid samad tüdrukutel ja poistel pärast ühekordsete 30…70 mg suuruste annuste võtmist. max Deksamfetamiin ei kumuleeru stabiilses olekus tervetes täiskasvanutes ja lisdeksamfetamiindimesülaat ei kumuleeru pärast seitse päeva kestnud ravimi manustamist üks kord ööpäevas. Biotransformatsioon Lisdeksamfetamiindimesülaat muudetakse deksamfetamiiniks ja l-lüsiiniks, mis toimub metaboliseerimise teel veres erütrotsüütide suure hüdrolüütilise aktiivsuse tõttu. Erütrotsüütidel on suur lisdeksamfetamiini metaboliseerimise võime, mida on näidanud ka in vitro andmed, mille kohaselt toimub märkimisväärne hüdrolüüs isegi madala hematokriti tasemega. Lisdeksamfetamiini ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid. Amfetamiin oksüdeerub benseeni tsükli neljandas asendis 4-hüdroksüamfetamiini moodustamiseks või alfa- või beeta-süsinike kõrvalahelas vastavalt alfa-hüdroksüamfetamiini või norefedriini moodustamiseks. Norefedriin ja 4-hüdroksüamfetamiin on mõlemad aktiivsed ja kumbki oksüdeerub seejärel 4-hüdroksünorefedriiniks. Alfa-hüdroksüamfetamiin deamineeritakse fenüülatsetooni moodustamiseks, mis lõpuks moodustab bensoehappe ja selle glükuroniidi ning glütsiini konjugaadi hipuurhappe. Kuigi amfetamiini metabolismiga seotud ensüüme pole lõpuni kindlaks määratud, on 4- hüdroksüamfetamiini moodustumisega teadaolevalt seotud CYP2D6. Eritumine Pärast 70 mg annuse radioaktiivselt märgistatud lisdeksamfetamiindimesülaadi annuse manustamist kuuele tervele patsiendile mõõdeti 120 tunni jooksul uriinis ligi 96% suukaudse annuse radioaktiivsusest ja roojas ainult 0,3%. Uriinis leitud radioaktiivsusest oli 42% annusest seotud amfetamiiniga, 25% hipuurhappega ja 2% lisdeksamfetamiiniga. Muundamata lisdeksamfetamiini kontsentratsioon plasmas on madal ja mööduv ning tavaliselt pole seda kaheksa tundi pärast manustamist üldse võimalik määrata. Lisdeksamfetamiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on vabatahtlikel tehtud lisdeksamfetamiindimesülaadi uuringutes tavaliselt keskmiselt alla tunni. Deksamfetamiini poolväärtusaeg on 11 tundi. Patsientide erirühmad Deksamfetamiini farmakokineetika on kliirensi alusel mõõdetuna ATH-ga patsientidest lastel (vanuses 6...12 aastat) ja noorukitel (vanuses 13...17 aastat) ja tervetel täiskasvanud vabatahtlikel sarnane, kui seda korrigeeritakse kehamassi põhjal.

Süsteemselt ringleva deksamfetamiini kogus on sarnane meestel ja naistel, kui neile antakse sama mg/kg annus.

Ametlikke rassi hõlmavaid farmakokineetilisi uuringuid ei ole tehtud. Samas ei ole tõendeid, et etniline päritolu mõjutaks lisdeksamfetamiindimesülaadi farmakokineetikat. 40 patsienti hõlmanud farmakokineetilises uuringus (8 patsienti igas viies neerufunktsiooni rühmas: normaalne, kerge häire, keskmine häire, tõsine häire ja lõppstaadiumi neeruhaigus) oli deksamfetamiini kliirens normaalsetel patsientidel 0,7 l/kg/tunnis, mis vähenes tõsise neerukahjustusega patsientidel tasemeni 0,4 l/kg/tunnis (GFR 15 kuni < 30 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 30 ml/min).

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli deksamfetamiini keskmine tasakaalukontsentratsioon 4…5-aastastel lastel ligikaudu 44% kõrgem, võrreldes 6…11-aastaste lastega, kes said sama annust (30 mg ööpäevas).

Uuring, mis hõlmas 47 patsienti vanuses vähemalt 55 aastat, oli deksamfetamiini kliirens ligikaudu 0,7 l/kg/tunnis patsientidel, kes olid 55 kuni 74 aastat vanad, ja 0,55 l/kg/tunnis patsientidel, kes olid ≥ 75 aastat vanad. See on natuke vähem kui noortel täiskasvanutel (ligikaudu 1 l/kg tunnis patsientidel, kes on vanuses 18 kuni 45 aastat).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised kuritarvituskalduvuse uuringud näitavad, et lisdeksamfetamiindimesülaat võib avaldada rottidel ja ahvidel subjektiivseid toimeid, mis on sarnased kesknärvisüsteemi stimuleeriva deksamfetamiini toimega, kuid ilmnevad hiljem ja mööduvad, samas kui enesemanustamise uuringutes määratud rahuldust pakkuv toime on väiksem kui metüülfenidaadi või kokaiini omad. Korduvtoksilisuse uuringutes on olulisemad leiud olnud muutused käitumises, näiteks stimulantide manustamisele iseloomulik aktiivsuse suurenemine ning kaasuv kehamassi suurenemise, kasvu indikaatorite ja toidu tarbimise vähenemine, mida peetakse liigse farmakoloogilise reaktsiooni tagajärjeks.

Lisdeksamfetamiindimesülaat ei olnud genotoksiline, kui seda katsetati laboris Amesi testi ja hiire lümfoomirakkude testiga või elusorganismis hiire luuüdi mikrotuuma testiga. Lisdeksamfetamiindimesülaadi kantserogeensust ei ole uuritud. Uuringutes, milles manustati söögiga kahe aasta jooksul d-, l-amfetamiini (enantiomeeride suhe 1:1) hiirtele ja rottidele annustega kuni 30 mg/kg ööpäevas isashiirtele, 19 mg/kg ööpäevas emastele hiirtele ning 5 mg/kg ööpäevas isas- ja emasrottidele, ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta. Lisdeksamfetamiindimesülaadil ei avaldunud toimet embrüofetaalsele arengule ega elulemusele, kui seda manustati oraalselt tiinetele rottidele annustega kuni 40 mg/kg ööpäevas ja küülikutele annustega kuni 120 mg/kg ööpäevas.

Amfetamiini (d- või d,l-) suurte annuste äge manustamine on näidanud põhjustavat närilistel pikaajalisi neurotoksilisi toimeid, sealhulgas pöördumatuid närvikiudude kahjustusi. Lisdeksamfetamiindimesülaadi lõplikes juveniilse toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ei ilmnenud ebasoodsaid kesknärvisüsteemi muutusi. Nende leidude tähtsus inimesele on teadmata.

Amfetamiinil (d- ja l-enantiomeer suhtes 3:1) ei avaldunud kahjulikku toimet rottide fertiilsusele või embrüo varasele arengule annustega kuni 20 mg/kg ööpäevas. Mitmed närilistega läbi viidud uuringud näitavad, et pre- või postnataalne ekspositsioon amfetamiini (d- või d,l-) annustele, mis sarnanevad kliinilises praktikas kasutatutega, võib põhjustada pikaajalisi neurokeemilisi ja käitumuslikke muutusi. Käitumuslikud toimed on näiteks õpiraskused, mäluprobleemid, muutused lokomotoorses tegevuses ja seksuaalses funktsioonis. Lisdeksamfetamiindimesülaadi kohta ei ole sarnaseid uuringuid teostatud. Siiski kaasati juveniilsete rottide toksilisuse uuringusse viljakuse hindamine pärast ravi õpetamist lisdeksamfetamiindimesülaadiga, kusjuures kahjulikku mõju viljakusele ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572)

Kapsli kest Želatiin 20 mg: titaandioksiid (E171) ja kollane raudoksiid (E172). 30 mg: titaandioksiid (E171) ja erütrosiin (E172). 40 mg: titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133), must raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172). 50 mg: titaandioksiid (E171) ja briljantsinine FCF (E133). 60 mg: titaandioksiid (E171) ja briljantsinine FCF (E133). 70 mg: titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133) ja erütrosiin (E127). Trükitint Šellak (E904) Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Ammoniaagilahus, kontsentreeritud (E527)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedusega polüetüleenist pudel ja fooliumkattega polüpropüleenist lastekindel kork.

Pakendi suurus: 28, 30 või 90.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

20 mg: 1150924 30 mg: 1150624 40 mg: 1151024

50 mg: 1150724 60 mg: 1151124 70 mg: 1150824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.04.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025