RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enaros 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab imipeneemmonohüdraati, mis vastab 500 mg veevabale imipeneemile, ja naatriumtsilastatiini, mis vastab 500 mg tsilastatiinile. INN. Imipenemum, cilastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium. Üks viaal sisaldab 37,6 mg (1,5 mmol) naatriumi (naatriumvesinikkarbonaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni helekollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Järgmiste infektsioonide ravi täiskasvanutel ja 1-aastastel ning vanematel lastel (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• raske pneumoonia, sh haiglatekkene pneumoonia ja ventilaatorpneumoonia;
• sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Ravimit võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Patsientide ravi, kellel esineb või arvatakse esinevat baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enaros’e annustamissoovitused põhinevad manustatava imipeneem/tsilastatiini kogustel.

Enaros’e ööpäevase annuse määramisel peab arvestama infektsiooni tüübiga ja seda tuleb manustada võrdsetes annustes, võttes arvesse patogeeni(de) tundlikkust ja patsiendi neerufunktsiooni (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanud ja noorukid

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens > 90 ml/min) on soovitatav annustamisskeem järgmine:

• 500 mg/500 mg iga 6 tunni järel VÕI
• 1000 mg/1000 mg iga 8 tunni VÕI iga 6 tunni järel

Infektsioone, mille tekitajana kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa), ning väga raskeid infektsioone (nt neutropeenia ja palavikuga patsiendid) tuleb ravida annusega 1000 mg/1000 mg iga 6 tunni järel.

Annust peab vähendama, kui kreatiniini kliirens on ≤ 90 ml/min (vt tabel 1).

Maksimaalne ööpäevane koguannus ei tohi ületada 4000 mg/4000 mg ööpäevas.

Neerukahjustusega patsiendid Vähendatud annuse määramiseks neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel: 1. Valida ööpäevane koguannus (st 2000/2000, 3000/3000 või 4000/4000 mg), mida tavaliselt kasutatakse normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. 2. Valida tabelist 1 sobiv vähendatud annustega raviskeem vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile. Infusiooni kestuse kohta vt lõik „Manustamisviis“.

Tabel 1 Kreatiniini kliirens kui ÖÖPÄEVANE kui ÖÖPÄEVANE kui ÖÖPÄEVANE (ml/min) on: KOGUANNUS on: KOGUANNUS on: KOGUANNUS on: ≥ 90 (normal) 500 iga 6 tunni järel 1000 iga 8 tunni järel 1000 iga 6 tunni järel < 90 - ≥ 60 400 iga 6 tunni järel 500 iga 6 tunni järel 750 iga 8 tunni järel < 60 - ≥ 30 300 iga 6 tunni järel 500 iga 8 tunni järel 500 iga 6 tunni järel < 30 - ≥ 15 200 iga 6 tunni järel 500 iga 12 tunni järel 500 iga 12 tunni järel

Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min Neile patsientidele tohib imipeneemi/tsilastatiini manustada ainult siis, kui 48 h jooksul alustatakse hemodialüüsi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid Ravides patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min ja kes saavad hemodialüüsi, tuleb lähtuda annustamissoovitustest, mis kehtivad patsientidele kreatiniini kliirensiga 15...29 ml/min (vt tabel 1).

Hemodialüüsiga eemaldatakse vereringest nii imipeneem kui ka tsilastatiin. Patsient peab saama imipeneemi/tsilastatiini pärast hemodialüüsi ja 12-tunniste intervallidega, alustades pärast hemodialüüsi seansi lõppu. Dialüüsipatsiente tuleb hoolikalt jälgida, eeskätt neid, kellel esineb kesknärvisüsteemi (KNS) põhihaigus. Hemodialüüsi patsientidele on imipeneem/tsilastatiin soovitatav üksnes juhul, kui kasu kaalub üles võimaliku krambihoogude riski (vt lõik 4.4).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et soovitada imipeneemi/tsilastatiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele.

Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel ei ole soovitatav annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses ≥ 1 aasta Soovitatav annus lastele vanuses ≥ 1 aasta on 15/15 või 25/25 mg/kg, mis manustatakse iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajatena kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa), ja väga raskeid infektsioone (nt palavikuga neutropeeniaga patsiendid) tuleb ravida annusega 25/25 mg/kg iga 6 tunni järel.

Lapsed vanuses < 1 aasta Kliinilisi andmeid on ebapiisavalt, et soovitada annustamist alla 1 aasta vanustele lastele.

Neerukahjustusega lapsed Kliinilisi andmeid on ebapiisavalt, et soovitada annustamist neerukahjustusega lastele (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl). Vt lõik 4.4.

Manustamisviis Enaros tuleb enne manustamist muuta manustamiskõlblikuks ja edasi lahjendama (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Iga annus ≤ 500 mg/500 mg tuleb manustada intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul. Iga annus > 500 mg/500 mg tuleb infundeerida 40...60 minuti jooksul. Patsientidel, kellel tekib infusiooni ajal iiveldus, võib infusioonikiirust vähendada.

Ravimpreparaadi lahustamise ja lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus mis tahes muu karbapeneemantibiootikumi suhtes. Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes muud tüüpi beeta- laktaamantibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Imipeneem/tsilastatiini valimisel konkreetse patsiendi ravimiseks peab kaaluma karbapeneemantibiootikumide kasutamise sobivust, võttes arvesse infektsiooni raskust, resistentsuse esinemist teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja ohtu, et tegemist on karbapeneemi suhtes resistentsete bakteritega.

Ülitundlikkus Beetalaktaamidega ravi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaktilistest reaktsioonidest). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on anamneesis tundlikkus paljudele allergeenidele. Enne ravi alustamist imipeneemi/tsilastatiiniga tuleb patsienti hoolikalt küsitleda varasemate ülitundlikkusreaktsioonide suhtes karbapeneemide, penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamide ja teiste allergeenide suhtes (vt lõik 4.3). Kui imipeneemi/tsilastatiini kasutamisel tekib allergiline reaktsioon, tuleb ravi kohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid nõuavad kohe vältimatut abi. Maksafunktsioon Ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, sest esineb maksatoksilisuse risk (nt transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit).

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: olemasolevate maksafunktsiooni häiretega patsientidel tuleb ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga jälgida maksafunktsiooni. Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.2).

Hematoloogia Ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga võib kaudne või otsene Coombsi test muutuda positiivseks.

Antibakteriaalne spekter

Eeskätt eluohtlike seisundite puhul tuleb võtta arvesse imipeneem/tsilastatiini antibakteriaalset spektrit, enne kui kiirustada mis tahes empiirilise raviga. Veelgi enam, tuleb rakendada ettevaatust, sest näiteks bakteriaalseid naha ja pehmete kudede infektsioone põhjustavate spetsiifiliste patogeenide puhul esineb vähenenud tundlikkust imipeneem/tsilastatiini suhtes. Imipeneem/tsilastatiin ei sobi seda tüüpi infektsioonide raviks, välja arvatud juhul kui patogeen on juba dokumenteeritud ja on teada, et see on tundlik, või kui on väga kindel oletus, et kõige tõenäolisem(ad) patogeen(id) alluvad ravile. Näidustatud võib olla samaaegne ravi sobiva MRSA-vastase ainega, kui kahtlustatakse või on kinnitatud metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureus’e MRSA infektsiooni osalus heakskiidetud näidustuse puhul. Arvatavate või kinnitatud Pseudomonas aeruginosa infektsioonide puhul võib olla näidustatud aminoglükosiidide samaaegne kasutamine (vt lõik 4.1).

Koostoimed valproehappega Imipeneem/tsilastatiini ei ole soovitatav kasutada koos valproehappe/naatriumvalproaadiga (vt lõik 4.5).

Clostridium difficile Imipeneem/tsilastatiini ning peaaegu kõigi teiste antibakteriaalsete ainete kasutamisel on teatatud antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mis võib raskuse poolest ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Selle diagnoosiga tuleb kindlasti arvestada patsientide puhul, kellel tekib kõhulahtisus ravi ajal või pärast ravi imipeneem/tsilastatiiniga (vt lõik 4.8). Kaaluda tuleb ravi lõpetamist imipeneem/tsilastatiiniga ja Clostridium difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi kasutada.

Meningiit Imipeneem/tsilastatiini kombinatsiooni ei soovitata meningiidi raviks.

Neerukahjustus Imipeneem-tsilastatiin kumuleerub vähenenud neerufunktsiooniga inimeste organismis. Kui annust ei ole kohandatud neerufunktsiooni järgi, võivad tekkida KNS kõrvaltoimed, vt lõigud 4.2 ja 4.4 ning „Kesknärvisüsteem“ selles lõigus.

Kesknärvisüsteem Teatatud on KNS kõrvaltoimetest, nagu müokloonus, segasusseisundid või krambihood, eeskätt juhtudel kui on ületatud neerufunktsioonil ja kehakaalul põhinevat soovitatavat annust. Neist kõrvaltoimetest on teatatud kõige sagedamini patsientidel, kellel juba on KNS häireid (nt ajukahjustus või anamneesis krambihood) ja/või neerufunktsiooni kahjustus, kui võib esineda manustatud koguste kumuleerumine. Seega on eriti nende patsientide puhul vajalik rangelt kinni pidada soovitatavast annustamisskeemist (vt lõik 4.2). Teadaoleva krambihäirega patsiendil tuleb jätkata antikonvulsantravi. Erilist tähelepanu tuleb pöörata neuroloogilistele sümptomitele või krambihoogudele laste puhul, kellel puuduvad teadaolevad krambihoogude riskitegurid, või samaaegse ravi korral ravimitega, mis alandavad krambiläve.

Fokaalse treemori, müokloonuse või krambihoogude tekkimisel tuleb hinnata patsiendi neuroloogilist seisundit ja rakendada krambivastast ravi, kui seda ei ole juba alustatud. KNS sümptomite püsimisel tuleb imipeneem/tsilastatiini annust vähendada või ravi lõpetada.

Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, ei tohi imipeneem/tsilastatiini manustada, välja arvatud juhul kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi. Hemodialüüsi saavatele patsientidele on imipeneem/tsilastatiin soovitatav üksnes juhul, kui kasu kaalub üles võimaliku krambiriski (vt lõik 4.2).

Lapsed Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada imipeneem/tsilastatiini kasutamist alla 1-aastastel või neerufunktsiooni kahjustusega (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl) lastel. Vaadake ka ülalpool lõik „Kesknärvisüsteem“.

Naatrium Ravim sisaldab 37,6 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,9%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Imipeneem/tsilastatiini ja gantsükloviiri saanud patsientidel on kirjeldatud generaliseerunud krambihooge. Neid ravimpreparaate tohib samal ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles riskid.

Valproehappe manustamisel koos karbapeneemidega on kirjeldatud valproehappe kontsentratsioonide vähenemist, mis võib langeda allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse vähenemine võib tuua kaasa krampide ebapiisava kontrolli. Seetõttu ei soovitata imipeneemi ja valproehapet/naatriumvalproaati samal ajal kasutada ning tuleb kaaluda teisi antibakteriaalseid või krambivastaseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Varfariini kasutamine koos antibiootikumidega võib selle hüübimisvastast toimet tugevdada. On arvukalt teateid suukaudselt manustatud antikoagulantide, sealhulgas varfariini hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes samal ajal saavad antibakteriaalseid aineid. Risk sõltub ravitavast infektsioonist, patsiendi vanusest ja üldseisundist, mistõttu on keeruline hinnata antibiootikumi osatähtsust rahvusvahelise standardsuhte (international normalised ratio, INR) suurenemisel. Antibiootikumide kasutamisel koos suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav mõõta sageli INR-i samaaegse manustamise ajal ja järel.

Imipeneem/tsilastatiini ja probenetsiidi samaaegne manustamine tõi kaasa imipeneemi plasmakontsentratsioonide ja plasma poolväärtusaja minimaalse suurenemise. Kui imipeneem/tsilastatiini manustati koos probenetsiidiga, vähenes aktiivse (mittemetaboliseeritud) imipeneemi eritumine uriiniga ligikaudu 60%-ni annusest. Imipeneem/tsilastatiini ja probenetsiidi koosmanustamine kahekordistas tsilastatiini plasmakontsentratsioone ja poolväärtusaega, kuid ei mõjutanud tsilastatiini eritumist uriiniga.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Imipeneem/tsilastatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid. Uuringud tiinetel ahvidel on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Imipeneem/tsilastatiini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele.

Imetamine Imipeneem ja tsilastatiin erituvad emapiima väikestes kogustes. Suukaudse manustamise järel imendub kumbagi toimeainet vähesel määral. Rinnapiima saava imiku kokkupuude oluliste kogustega on seega ebatõenäoline. Kui imipeneem/tsilastatiini kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb võimalikke riske lapsele võrrelda rinnapiimast saadava kasuga.

Fertiilsus Puuduvad piisavad andmed imipeneem/tsilastatiini ravi võimaliku mõju kohta meeste või naiste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski on ravimil mõned kõrvaltoimed (nt hallutsinatsioonid, pearinglus, somnolentsus ja peapööritus), mis võivad kahjustada mõne patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, milles imipeneem/tsilastatiini manustati intravenoosselt 1723 patsiendile, (2,0%), kõhulahtisus (1,8%), oksendamine (1,5%), nahalööve (0,9%), palavik (0,5%), hüpotensioon (0,4%), krambiood (0,4%) (vt lõik 4.4), pearinglus (0,3%), kihelus (0,3%), urtikaaria (0,2%), somnolentsus (0,2%). Samamoodi olid kõige sagedasemateks lokaalseteks kõrvaltoimeteks flebiit/tromboflebiit (3,1%), süstekoha valu (0,7%), süstekoha erüteem (0,4%) ja veenide kõvastumine (0,2%). Sageli kirjeldatakse ka seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist.

Turuletulekujärgse kogemuse käigus või kliinilistes uuringutes on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Harv pseudomembranoosne koliit, kandidiaas infestatsioonid Väga harv gastroenteriit Vere ja lümfisüsteemi häired Sage eosinofiilia Immuunsüsteemi häired Harv anafülaktilised reaktsioonid Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt psüühilised häired, sh hallutsinatsioonid ja Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt krambihood, müokloonus, pearinglus, somnolentsus

Kõrva ja labürindi Harv kuulmislangus kahjustused Väga harv vertiigo, tinnitus Südame häired Väga harv tsüanoos, tahhükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage tromboflebiit Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv düspnoe, hüperventilatsioon, neeluvalu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Harv maksapuudulikkus, hepatiit

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Naha ja nahaaluskoe Sage lööve (nt eksantematoosne) kahjustused Aeg-ajalt urtikaaria, kihelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv polüartralgia, lülisamba rinnaosa valu kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv äge neerupuudulikkus, oliguuria/anuuria, polüuuria, uriini Reproduktiivse süsteemi ja Väga harv vulva kihelus rinnanäärme häired Üldised häired ja Aeg-ajalt palavik, paikne valu ja süstekoha tihkestumine, süstekoha manustamiskoha punetus reaktsioonid Väga harv ebamugavustunne rinnus, asteenia/nõrkus Uuringud Sage seerumi transaminaaside ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse

Lapsed (≥ 3 kuud) Uuringutes, kus osales 178 last vanuses ≥3 kuud, kirjeldati samasuguseid kõrvaltoimeid kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise võimalikud sümptomid vastavad kõrvaltoimete profiilile; esineda võivad krambid, segasus, treemor, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon ja bradükardia. Imipeneem/tsilastatiini üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline teave. Imipeneem-tsilastatiinnaatrium on küll hemodialüüsitav, aga ei ole teada, kui palju sellest protseduurist üleannustamise korral kasu on.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid,, ATC- kood: J01DH51

Toimemehhanism Sellel ravimil on kaks koostisosa: imipeneem ja tsilastatiinnaatrium, mille massivahekord on 1:1.

Imipeneem, teise nimega N-formimidoüültienamütsiin, on tienamütsiini poolsünteetiline derivaat, mille lähteühendit toodavad niitjad bakterid Streptomyces cattleya.

Imipeneem toimib bakteritsiidselt, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBPs) ning pärssides niiviisi grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite rakuseinte sünteesi.

Tsilastatiinnaatrium on konkureeriv pöörduva toimega ja spetsiifiline dehüdropeptidaas-I inhibiitor, mis on imipeneemi metaboliseeriv ja inaktiveeriv renaalne ensüüm. Tsilastatiinil puudub sisemine antibakteriaalne aktiivsus ning see ei mõjuta imipeneemi antibakteriaalset aktiivsust.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Nagu teiste beetalaktaamantibiootikumide puhul, on ka siin näidatud, et kõige paremini korreleerub efektiivsusega aeg, mil imipeneemi kontsentratsioon ületab MIK-väärtuse (T > MIK).

Resistentsuse mehhanism Resistentsus imipeneemi suhtes võib olla tingitud järgmistest põhjustest:

• Gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud permeaablus (tingituna poriinide vähenenud

tootmisest).

• Väljavoolupump võib imipeneemi rakust aktiivselt eemaldada.
• PBP vähenenud afiinsus imipeneemi suhtes.
• Imipeneem ei hüdrolüüsu enamike beetalaktamaaside, sealhulgas grampositiivsete ja

gramnegatiivsete bakterite poolt toodetavate penitsillinaaside ja tsefalosporinaaside toimel, erandiks on suhteliselt haruldased karbapeneemi hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Teistele karbapeneemidele resistentsed liigid on üldiselt resistentsed ka imipeneemile. Kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühmade esindajaid sisaldavate ravimite ja imipeneemi vahel ei ole ristresistentsust.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on imipeneemi-relebaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Tundlikkus Omandatud resistentsuse levik konkreetsete liikide puhul võib ajaliselt ja geograafiliselt erineda ning seetõttu on eriti raskete infektsioonide ravimisel soovitatav lähtuda kohalikust teabest. Kui resistentsuse kohalik profiil muudab vähemalt mõnede infektsioonitüüpide korral ravimi kasulikkuse küsitavaks, tuleb küsida nõu ekspertidelt.

Tavaliselt tundlikud liigid: Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik)* Staphylococcus coagulase negative (metitsilliin-tundlik) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans grupp Gramnegatiivsed aeroobid: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (varasem Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Grampositiivsed anaeroobid: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.** Gramnegatiivsed anaeroobid: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grupp Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Liigid, millel omandatud resistentsus võib olla probleemiks: Gramnegatiivsed aeroobid: Acinetobacter calcoaceticus baumannii Pseudomonas aeruginosa Loomupärase resistentsusega liigid: Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecium Gramnegatiivsed aeroobids: Mõned Burkholderia cepacia tüved Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (vana nimega Xanthomonas maltophilia, vana nimega Pseudomonas maltophilia) Teised: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum * Kõik metitsilliiniresistentsed stafülokokid on resistentsed ka imipeneem/tsilastatiini suhtes. ** Kasutatud on EUCAST-i liikidega mitteseotud läveväärtusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imipeneem Imendumine Imipeneem/tsilastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele 20 minuti jooksul intravenoosse infusioonina suurenesid imipeneemi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 12-lt 20 mikrogrammini/ml 250 mg/250 mg annuse puhul, 21-lt 58 mikrogrammini/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 41-lt 83 mikrogrammini/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas vastavalt 17, 39 ja 66 mikrogrammi/ml. Nende annuste juures väheneb imipeneemi sisaldus plasmas nelja kuni kuue tunni jooksul ≤1 mikrogrammi/ml. Jaotumine Imipeneem seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 20% ulatuses.

Biotransformatsioon Eraldi manustamisel metaboliseeritakse imipeneem neerudes dehüdropeptidaas-I poolt. Mitmetes uuringutes eritus uriiniga keskmiselt 15...20%, ulatudes eri indiviididel 5%-st kuni 40%-ni.

Tsilastatiin on ensüüm dehüdropeptidaas-I spetsiifiline inhibiitor, mis pärsib tõhusalt imipeneemi metabolismi. Koos imipeneemiga manustamisel võimaldab see saavutada imipeneemi terapeutilised antibakteriaalsed kontsentratsioonid nii uriinis kui ka vereplasmas.

Eritumine Imipeneemi poolväärtusaeg plasmas oli üks tund. Ligikaudu 70% manustatud antibiootikumist väljus kümne tunni jooksul algsel kujul uriiniga. Imipeneemi hilisemat uriiniga eritumist ei tuvastatud. Pärast imipeneem/tsilastatiini 500 mg/500 mg annuse manustamist ületas imipeneemi kontsentratsioon uriinis 10 mikrogrammi/ml kuni kaheksa tunni jooksul. Ülejäänud osa manustatud annusest eritus uriiniga antibakteriaalse toimeta metaboliitidena. Roojaga imipeneemi sisuliselt ei väljutatud.

Imipeneem/tsilastatiini raviskeemides, milles manustamisintervallid algasid kuuest tunnist, ei täheldatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidel imipeneemi kuhjumist plasmas ega uriinis.

Tsilastatiin Imendumine Imipeneem/tsilastatiini manustamisel intravenoosse infusioonina 20 minuti jooksul olid tsilastatiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 21...26 mikrogrammi/ml 250 mg/250 mg annuse puhul, 21...55 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 56...88 mikrogrammi/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid tsilastatiini keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas vastavalt 22, 42 ja 72 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 40% tsilastatiinist.

Biotransformatsioon ja eritumine Tsilastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu üks tund. 10 tunni jooksul pärast imipeneem/tsilastatiini manustamist tuvastati uriinis ligikaudu 70...80% tsilastatiini annusest muutumatul kujul. Hiljem uriinist tsilastatiini enam ei leitud. Ligikaudu 10% leiti N-atsetüül- metaboliidina, millel on tsilastatiiniga võrreldav dehüdropeptidaasi inhibeeriv toime. Neerus oleva dehüdropeptidaas-I toime normaliseerus varsti pärast tsilastatiini kõrvaldamist vereringest.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Neerupuudulikkus Pärast imipeneem/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist kerge (kreatiniini kliirens (CrCl) 50...80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (CrCL 30...< 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (CrCL < 30 ml/min /1,73 m2) neerukahjustusega inimestele suurenes imipeneemi kõveraalune pindala (AUC) vastavalt 1,1 korda, 1,9 korda ja 2,7 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2). Tsilastatiini AUC-d suurenesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega inimestel vastavalt 1,6 korda, 2,0 korda ja 6,2 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimestega. 24 tundi pärast hemodialüüsi intravenoosselt manustatud imipeneem/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse manustamisel olid imipeneemi ja tsilastatiini AUC-d vastavalt 3,7 ja 16,4 korda suuremad võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega. Pärast imipeneem/tsilastatiini intravenoosset manustamist väheneb imipeneemi ja tsilastatiini uriiniga väljumine, neerukliirens ning plasmakliirens koos neerutalitluse halvenemisega. Neerukahjustusega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Maksapuudulikkus Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole imipeneemi farmakokineetikat välja selgitatud. Et imipeneemi metaboliseeritakse maksas vähesel määral, ei arvata maksakahjustusel olevat mõju selle farmakokineetikale. Seetõttu ei soovitata maksakahjustusega patsientidel annuseid muuta (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses 3 kuud kuni 14 aastat) olid imipeneemi keskmine kliirens (CL) ja jaotusruumala (Vdss) ligikaudu 45% suuremad kui täiskasvanutel. Lastel oli pärast 15/15 mg imipeneem/tsilastatiini manustamist kehakaalu kilogrammi kohta imipeneemi AUC ligikaudu 30% suurem kui täiskasvanutel, kes said 500 mg/500 mg annuse. Kui lastele manustati suurem annus imipeneem/tsilastatiini, 25/25 mg/kg, oli laste ekspositsioon 9% suurem kui 1000 mg/1000 mg annuse saanud täiskasvanutel.

Eakad 20 minuti jooksul intravenoosselt manustatud imipeneem/tsilastatiini 500 mg/500 mg üksikannuse farmakokineetika oli eakatel tervetel uuritavatel (vanuses 65...75 aastat ja oma ea kohta normaalse neerufunktsiooniga) kooskõlas kerge, annuse kohandamist mittevajava neerukahjustusega patsientide puhul oodatavaga. Imipeneemi ja tsilastatiini keskmised poolväärtusajad plasmas olid vastavalt 91 ± 7,0 minutit ja 69 ± 15 minutit. Korduval annustamisel puudub mõju nii imipeneemi kui ka tsilastatiini farmakokineetikale ja imipeneem/tsilastatiini kuhjumist ei täheldatud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Loomkatsed näitasid, et omaette manustamisel piirdub imipeneemi toksiline mõju neerudega. Tsilastatiini ja imipeneemi koosmanustamine vahekorras 1:1 hoidis ära imipeneemi nefrotoksilised mõjud küülikutel ja ahvidel. Olemasolevad andmed näitavad, et tsilastatiin hoiab nefrotoksilisuse ära, takistades imipeneemi sisenemist tubulaarrakkudesse.

Tiinetel Cynomolgus-ahvidel läbi viidud teratoloogiauuringutes tõid imipeneem/tsilastatiinnaatriumi annused 40 mg/40 mg/kg ööpäevas (intravenoosse boolusena) kaasa ema toksilisuse, mis avaldus oksendamise, söögiisu puuduse, kehakaalu languse, kõhulahtisuse, tiinuse katkemise ja mõnedel juhtudel surmana. Kui tiinetele Cynamolgus-ahvidele manustati imipeneem/tsilastatiinnaatriumi (ligikaudu 100 mg/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3 korda rohkem inimesele soovitatavast ööpäevasest intravenoossest annusest) intravenoosse infusioonina kiirusel, mis jäljendas kliinilist kasutust inimestel, esines emastel minimaalset talumatust (aeg-ajalt oksendamist) ning puudusid emaste surmajuhtumid ja tõendid teratogeensusest, kuid võrreldes kontrollrühmadega sagenes embrüote hävimine (vt lõik 4.6).

Imipeneem/tsilastatiini võimaliku kartsinogeense mõju hindamiseks ei ole loomadel tehtud pikaajalisi uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat (E500)

6.2 Sobimatus

See ravimpreparaat on keemiliselt kokkusobimatu laktaadiga ja seda ei tohi lahustada laktaati sisaldavate lahustega, kuid seda tohib manustada sama i.v süsteemi kaudu, kust on infundeeritud laktaadi lahust.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 0,9 % naatriumkloriidi lahuses Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada. Ajavahemik lahustamise algusest kuni intravenoosse infusiooni lõpuni ei tohi olla pikem kui kaks tundi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 0,5 % glükoosilahuses

Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada. Ajavahemik lahustamise algusest kuni intravenoosse infusiooni lõpuni ei tohi olla pikem kui 1 tund.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Enaros 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber on saadaval värvitus klaasviaalis, tüüp III, mahuga 20 ml, suletud bromobutüülkummist korgi ja eemaldatava alumiiniumümbrisega. Pakendi suurused on 1, 10 ja 25 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Järelejäänud lahus tuleb hävitada. Manustamiskõlblikuks muutmine Iga viaali sisu tuleb lisada 100 ml sobivale infusioonilahusele (vt lõigud 6.2 ja 6.3): 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriid. Erakorralistes oludes, kus kliinilistel põhjustel 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi kasutada ei saa, võib kasutada 50 mg/ml (5%) glükoosi.

Soovitatav on lisada viaali ligikaudu 10 ml sobivat infusioonilahust. Loksutada korralikult ja viia saadud suspensioon üle infusioonilahuse mahutisse.

TÄHELEPANU: SEGU EI OLE MÕELDUD OTSESEKS KASUTAMISEKS INFUSIOONINA.

Korrata protseduuri veel 10 ml infusioonilahusega, et tagada viaali sisu täielik üleviimine infusioonilahusesse. Saadud lahust tuleb loksutada kuni selginemiseni.

Ülalnimetatud protseduuride läbiviimise järgselt on nii imipeneemi kui tsilastatiini kontsentratsioon ligikaudu 5 mg/ml.

Värvuse erinevus värvitust kollaseni ei mõjuta ravimi toimet.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd 1-10 Constantinoupoleos Street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

1214125

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025