ATC Kood: M04AA03

Toimeaine: febuksostaat

Tootja: Viatris Limited

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostat Viatris 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Febuxostat Viatris ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Febuxostat Viatris’e võtmist

3. Kuidas Febuxostat Viatris’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Febuxostat Viatris’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Febuxostat Viatris ja milleks seda kasutatakse

Febuxostat Viatris’e tabletid sisaldavad toimeainena febuksostaati ja neid kasutatakse podagra raviks, millega kaasneb keemilise aine, kusihappe (uraadi), ülemäära kõrge tase kehas. Mõnel inimesel koguneb kusihape veres ja selle tase võib olla nii kõrge, et see enam ei lahustu. Sellisel juhul võivad moodustuda liigestes ja neerudes ja nende ümbruses uraadikristallid. Need kristallid võivad põhjustada liigese äkilist tugevat valu, punetust, soojust ja turset (mida nimetatakse podagrahooks). Ravimata jäämisel võivad moodustuda liigestes ja nende ümbruses suuremad ladestused, mida nimetatakse podagrasõlmedeks. Need sõlmed võivad kahjustada liigeseid ja luid.

Febuxostat Viatris’e toime seisneb kusihappetasemete alandamises. Kusihappetaseme madalana hoidmisel Febuxostat Viatris’e kasutamisega üks kord ööpäevas peatub kristallide moodustumine ning aja jooksul sümptomid vähenevad. Kusihappetasemete piisavalt madalana hoidmine piisavalt pika aja jooksul võib ka podagrasõlmi vähendada. Febuxostat Viatris 120 mg tablette kasutatakse ka veres esineva suure kusihappesisalduse raviks ja ennetamiseks, mis võib tekkida siis, kui te hakkate saama keemiaravi verevähi raviks. Kui tehakse keemiaravi, hävitatakse vähirakud ja veres suureneb vastavalt kusihappesisaldus, välja arvatud juhul, kui ennetatakse kusihappe moodustumist.

Febuxostat Viatris on kasutamiseks täiskasvanutel.

2. Mida on vaja teada enne Febuxostat Viatris’e võtmist

Febuxostat Viatris’t ei tohi võtta

kui olete febuksostaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Febuxostat Viatris’e võtmist pidage nõu oma arstiga:

kui teil on või on olnud südamepuudulikkus, probleeme südamega või insult;
kui teil on või on olnud neeruhaigusi ja/või tõsine allergiline reaktsioon allopurinoolile (ravim mida kasutatakse podagra ravis)
kui teil on või on olnud maksahaigusi või kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testide väärtustes.
kui teil ravitakse Leschi-Nyhani sündroomi (haruldane pärilik seisund, mille korral vere kusihappetase on liiga kõrge) tulemusena tekkinud kõrget kusihappetaset;
kui teil on kilpnäärmehäireid.

Kui teil tekib allergiline reaktsioon Febuxostat Viatris’e suhtes, lõpetage selle ravimi võtmine (vt ka lõik 4). Allergilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on järgmised:

lööve, sh rasked vormid (nt villid, sõlmed, sügelevad ja eksfoliatiivsed lööbed), sügelus
jäsemete ja näo paistetus
hingamisraskused
palavik koos suurenenud lümfisõlmedega
aga ka tõsine eluohtlik allergiline seisund koos südame- ja tsirkulatoorse šokiga. Teie arst võib otsustada lõpetada alatiseks ravi Febuxostat Viatris’ega.

Febuksostaadi kasutamisel on teatatud harva potentsiaalselt eluohtlikest nahalöövetest (Stevensi- Johnsoni sündroom), mis tekivad kehal algselt punaste sihtmärk tüüpi täppidena või ümarate laikudena, sageli villiga keskel. Võivad tekkida ka haavandid suus, kõris, ninas, genitaalidel ja konjunktiviit (punased ja paistes silmad). Lööve võib areneda laialt levivaks naha villistumiseks või koorumiseks.

Kui teil tekib febuksostaadi kasutamisel Stevensi-Johnsoni sündroom, ei tohi te kunagi alustada ravi Febuxostat Viatris’ega uuesti. Kui teil tekib lööve või kirjeldatud nahasümptomid, kontakteeruge kohe arstiga ja öelge talle, et kasutate seda ravimit.

Kui teil on hetkel podagrahoog (liigese äkiline tugev valu, hellus, punetus, soojus ja turse), oodake enne ravi esmast alustamist Febuxostat Viatris’ega, kuni podagrahoog leevendub.

Mõnel inimesel võivad teatavate kusihappetaset kontrolli all hoidvate ravimite kasutamise alustamisel podagrahood ägeneda. Ägenemisi ei teki kõigil, kuid ägenemine võib tekkida ka Febuxostat Viatris’e kasutamise ajal ja eriti ravi esimestel nädalatel ja kuudel. Tähtis on jätkata Febuxostat Viatris’e kasutamist ka ägenemise korral, sest Febuxostat Viatris avaldab siiski kusihappetaset alandavat toimet. Aja jooksul tekib podagrahooge harvemini ja need on vähem valulikud, kui jätkate Febuxostat Viatris’e kasutamist iga päev.

Arst määrab teile sageli ka muid vajalikke ravimeid, mis aitavad ägenemiste sümptomeid (näiteks liigese valu ja turset) ennetada või ravida.

Väga suure kusihappesisaldusega patsientidel (nt vähi vastu keemiaravi saavatel patsientidel) võib ravi kusihappesisaldust vähendavate ravimitega põhjustada ksantiini kuhjumist kuseteedes koos võimalike kivide tekkega, kuigi seda ei ole täheldatud tuumori lüüsisündroomiga patsientidel, kes saavad ravi Febuxostat Viatris’ega.

Arst võib paluda teha teil vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie maks toimib normaalselt.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele, kuna ravimi ohutust ja efektiivsust selles vanuserühmas ei ole uuritud.

Muud ravimid ja Febuxostat Viatris

Rääkige oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Eriti tähtis on rääkida arstile või apteekrile, kui te kasutate järgmisi aineid sisaldavaid ravimeid, sest neil võib olla Febuxostat Viatris’ega koostoime ja arst võib soovida kaaluda vajalikke meetmeid:

merkaptopuriin (kasutatakse vähi raviks);
asatiopriin (kasutatakse immuunvastuse vähendamiseks);
teofülliin (kasutatakse astma raviks).

Rasedus ja imetamine Ei ole teada, kas febuksostaat võib kahjustada sündimata last. Febuxostat Viatris’t ei tohi raseduse ajal kasutada. Ei ole teada, kas febuksostaat võib erituda inimese rinnapiima. Febuxostat Viatris’t ei tohi kasutada, kui te imetate või kavatsete imetada last. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Peate olema teadlik, et teil võib tekkida ravi ajal pearinglus, unisus, hägune nägemine ja tuimus või kipitustunne ning sellisel juhul te ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

Febuxostat Viatris sisaldab laktoosi Febuxostat Viatris’e tabletid sisaldavad laktoosi (teatud suhkur). Kui arst on teile öeldud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Febuxostat Viatris sisaldab naatriumi Febuxostat Viatris sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Febuxostat Viatris’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks tablett ööpäevas. Kalenderblisterpakendi tagumisele küljele on märgitud nädalapäevad, mis aitab teil kontrollida, kas olete päevase annuse ära võtnud.
Tablette manustatakse suukaudselt ja neid võib võtta koos toiduga või ilma.

Podagra Febuxostat Viatris’t turustatakse kas 80 mg või 120 mg tablettidena. Arst otsustab, milline on teile kõige sobivam ravimi tugevus.

Jätkake Febuxostat Viatris’e võtmist iga päev ka sel juhul, kui teil podagra ägenemist või hooge ei ole.

Suure kusihappesisalduse ennetamine ja ravi vähivastast keemiaravi saavatel patsientidel Febuxostat Viatris on saadaval 120 mg tablettidena. Hakake Febuxostat Viatris’t võtma kaks päeva enne keemiaravi ja jätkake selle võtmist vastavalt oma arsti soovitustele. Tavaliselt on ravi lühiajaline.

Kui te võtate Febuxostat Viatris’t rohkem, kui ette nähtud Juhusliku üleannuse korral küsige nõu arstilt või pöörduge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Febuxostat Viatris’t võtta

Kui te jätate Febuxostat Viatris’e annuse vahele, võtke see niipea, kui see meenub, välja arvatud, kui on juba peaaegu aeg võtta järgmist annust, millisel juhul jätke vahelejäänud annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Febuxostat Viatris’e võtmise

Ärge katkestage Febuxostat Viatris’e kasutamist ilma arstiga nõu pidamata, isegi kui te ennast paremini tunnete. Kui katkestate Febuxostat Viatris’e kasutamise, võivad teie kusihappetasemed hakata tõusma ja sümptomid võivad süveneda, kuna uraadikristalle tekib liigestes, neerudes ja nende ümber juurde.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage selle ravimi kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga või minge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kui tekivad järgmised harvad (võivad esineda 1 inimesel 1000-st) kõrvaltoimed, kuna võib järgneda tõsine allergiline reaktsioon:

anafülaktilised reaktsioonid, ülitundlikkus ravimi suhtes (vt ka lõik 2 “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”);
potentsiaalselt eluohtlikud nahalööbed, mida iseloomustavad villide teke ja naha mahakoorumine keha sisepindadelt ja kehaõõnsustest, nagu suu ja genitaalid, valulikud haavandid suus ja genitaalide piirkonnas koos palaviku, kurguvalu ja väsimusega (Stevensi- Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalnekrolüüs) või suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenenemine, hepatiit (kuni maksapuudulikkuseni), vere valgeliblede arvu tõus (reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega – DRESS) (vt lõik 2);
generaliseerunud nahalööbed.

Teised kõrvaltoimed, mida ei ole eespool loetletud.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel patsiendil 10-st):

maksafunktsiooni testide kõrvalekalded;
kõhulahtisus;
peavalu;
nahalööve (sh erinevat tüüpi nahareaktsioonid, palun vaadake allpool lõike „aeg-ajalt“ ja „harv“;
iiveldus;
podagrahoo sümptomid;
paikne paistetus vedelikupeetuse tõttu kudedes (turse);
pearinglus;
hingeldus;
sügelus;
valu jäsemes, valu lihastes/liigestes;
väsimus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 100-st):

isu vähenemine, veresuhkru taseme muutus (diabeet), mille sümptom võib olla ülemäärane janu, vere rasvasisalduse tõus, kehakaalu tõus;
suguiha kadumine;
unehäired, unisus;
tuimus, kipitustunne, vähenenud või muutunud tundlikkus (hüpoesteesia, hemiparees või paresteesia), muutunud maitsetundlikkus, vähenenud lõhnatundlikkus (hüposmia);
EKG kõrvalekalded, ebaregulaarne või kiire pulss, südamepekslemine;

kuumahood või nahaõhetus (nt näo või kaela punetus), vererõhu tõus, verejooks (hemorraagia, mida on täheldatud ainult verehäirete korral keemiaravi saavatel patsientidel);
köha, ebamugavus või valu rinnus, põletik ninakäigus ja/või kõris (ülemiste hingamisteede infektsioon), bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon;
suukuivus, kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus või kõhupuhitus, ülakõhuvalu, kõrvetised/seedehäire, kõhukinnisus, sagedam roojamine, oksendamine, ebamugavustunne kõhus;
sügelev lööve, nõgeslööve, nahapõletik või naha värvimuutus, väiksed punakad või lillakad täpid nahal, väiksed lamedad punased täpid nahal, lamedad punased laigud nahal, mis on kaetud väikeste muhkudega, nahalööve, nahapiirkonnad, mis on kaetud punaste täppidega, suurenenud higistamine, öine higistamine, juuste väljalangemine nahapunetus (erüteem), psoriaas, ekseem, muud liiki nahaseisundid;
lihaskrambid, lihaste nõrkus, bursiit või artriit (liigesepõletik, millega tavaliselt kaasneb valu, turse ja/või jäikus), seljavalu, lihasspasm, lihaste ja/või liigeste jäikus;
vere sisaldumine uriinis, ebanormaalselt sage urineerimine, uriinianalüüside kõrvalekalded (vere valgutaseme tõus), neerude talitlusvõime vähenemine, kuseteede infektsioon;
valu rinnus, ebamugavustunne rinnus;
sapikivid sapipõies või sapiteedes (kolelitiaas);
tõusnud kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldus;
muutused vere keemilises koostises või vererakkude või trombotsüütide arvus (vereanalüüside kõrvalekalded);
neerukivid;
erektsioonihäired;
kilpnäärme talitluse vähenemine hägune nägemine, nägemise muutus;
kõrvade kumisemine;
vesine nina;
suuhaavandid;
kõhunäärme põletik, mille sagedad sümptomid on kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine;
tungiv vajadus urineerida;
valu;
halb enesetunne;
INR-i väärtuse suurenemine;
põrutus;
huule turse.

Harvad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 1000-st):

lihaste kahjustus, seisund mis võib harva olla tõsine. See võib põhjustada lihaste probleeme ja eriti kui te samal ajal tunnete end haigena või teil on kõrge palavik, seda võib põhjustada ebanormaalne lihaste kahjustus. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui te tunnete lihaste valu, tundlikkust või nõrkust;
naha sügavamate kihtide tõsine paistetus eritisilmade, genitaalide, käte, jalgade või keele ümbruses koos võimaliku kiiresti tekkiva hingamisraskusega;
kõrge palavik koos leetritaolise lööbega, suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, hepatiit (kuni maksapuudulikkuseni), suurenenud vere valgeliblede arv (leukotsütoos koos või ilma eosinofiiliata);
erinevat tüüpi lööbed (nt valgete täppidega, villidega, mis sisaldavad eksudaati, naha mahakoorumisega, leetritaoline lööve), laia levikuga erüteem, nekroos ja bulloosne epidermise ja limaskesta eraldumine, mille tagajärjeks on naha koorumine ja võimalik sepsis (Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalnekrolüüs);
närvilisus;
janu;
kehakaalu vähenemine, suurenenud isu, kontrollimatu isu vähenemine (anoreksia);
ebanormaalselt madal vereliblede arv (valged või punased verelibled või trombotsüüdid);
muutused või uriinihulga vähenemine neerupõletiku tõttu (tubulaarne interstitsiaalne nefriit);
maksapõletik (hepatiit);

naha kollasus (ikterus);
põieinfektsioon;
maksakahjustus;
suurenenud kreatiinfosfokinaasi aktiivsus veres (lihaskahjustuse näitaja);
südame äkksurm;
väike vere punaliblede arv (aneemia);
depressioon;
unehäired;
maitsetundlikkuse kadumine;
põletustunne;
vertiigo;
vereringehäire;
kopsuinfektsioon (kopsupõletik);
suuhaavandid, suupõletik;
seedetrakti mulgustus;
rotaatormanseti sündroom;
reumaatiline polümüalgia;
kuumatunne;
äkiline nägemise kadu silma arteri ummistumise tõttu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Febuxostat Viatris’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Pudelid: pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Febuxostat Viatris sisaldab

Toimeaine on febuksostaat. Üks tablett sisaldab 80 mg või 120 mg febuksostaati.

Abiained on: Tableti sisu: laktoos (vt lõik 2, „Febuxostat Viatris sisaldab laktoosi ja naatriumi”), mikrokristalliline tselluloos, magneesiumstearaat, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, kolloidne hüdreeritud ränidioksiid, kolloidne veevaba ränidioksiid, krospovidoon ja talk. Õhuke polümeerikate: titaandioksiid (E171), etüültselluloos, kollane raudoksiid (E172), triatsetiin ja must raudoksiid (E172). Kuidas Febuxostat Viatris välja näeb ja pakendi sisu Febuxostat Viatris õhukese polümeerikattega tabletid on kollased kapslikujulised kaksikkumerad tabletid. 80 mg tablettide ühel küljel on märgistus „M” ja teisel küljel „FX3”. 120 mg tablettide ühel küljel on märgistus „M” ja teisel küljel „FX4”.

Febuxostat Viatris 80 mg ja 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blisterpakendites, mis sisaldavad 14, 28, 42 ja 84 tabletti, kalenderblisterpakendites, mis sisaldavad 28 ja 84 tabletti, ning perforeeritud üksikannusega blisterpakendites, mis sisaldavad 28 × 1 tabletti, ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 84 õhukese polümeerikattega tabletti (koosneb 2 pakendist, kummaski 42 õhukese polümeerikattega tabletti). Febuxostat Viatris 80 mg ja 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval plastpudelites, mis sisaldavad 28 ja 84 tabletti.

Kõiki pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

Tootja Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 H-2900 Komárom Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Viatris Viatris UAB Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 Tel: +370 5 205 1288

България Luxembourg/Luxemburg Виатрис ЕООД Viatris Тел.: +359 2 44 55 400 Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Česká republika Magyarország Viatris CZ s.r.o. Viatris Healthcare Kft. Tel: +420 222 004 400 Tel.: + 36 1 465 2100 Danmark Malta Viatris ApS V.J. Salomone Pharma Ltd Tlf: +45 28 11 69 32 Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Nederland Viatris Healthcare GmbH Mylan BV Tel: +49 800 0700 800 Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti Norge Viatris OÜ Viatris AS Tel: + 372 6363 052 Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Österreich Viatris Hellas Ltd Viatris Austria GmbH Τηλ: +30 2100 100 002 Tel: +43 1 86390 España Polska Viatris Pharmaceuticals, S.L. Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel: + 34 900 102 712 Tel.: + 48 22 546 64 00

France Portugal Viatris Santé Mylan, Lda. Tel: +33 4 37 25 75 00 Tel: + 351 214 127 200

Hrvatska România Viatris Hrvatska d.o.o. BGP Products SRL Tel: +385 1 23 50 599 Tel: +40 372 579 000

Ireland Slovenija Viatris Limited Viatris d.o.o. Tel: +353 1 8711600 Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Viatris Slovakia s.r.o. Sími: +354 540 8000 Tel: +421 2 32 199 100

Italia Suomi/Finland Viatris Italia S.r.l Viatris OY Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος Sverige CPO Pharmaceuticals Limited Viatris AB Τηλ: +357 22863100 Tel: +46 (0)8 630 19 00

Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teabe selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati (Febuxostatum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 236,0 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kollane kapslikujuline kaksikkumer tablett (ligikaudu 16 × 7 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „FX3”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sealhulgas varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra). Febuxostat Viatris on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Febuxostat Viatris’e soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappetase on 2...4 nädala möödumisel > 6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Viatris’e kasutamist 120 mg üks kord ööpäevas. Kuna Febuxostat Viatris toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud. Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid. Lapsed Febuksostaadi ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Febuxostat Viatris’t tuleb võtta suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame ja veresoonkonna häired

Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi.

Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga.

Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja selliseid patsiente tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes

Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest allergilistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinooli suhtes. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega. Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekivad tõsised allergilised ülitundlikkusreaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi võtmise lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline ülitundlikkusreaktsioon, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk, ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2). Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine

Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Kuna febuksostaadiga kogemused puuduvad, ei ole seda ravimit soovitatav neil patsientidel kasutada.

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/ asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/ asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada.

Siiratud elunditega patsiendid

Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin

80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele uuritavatele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi 120 mg annuse kohta andmed puuduvad. Maksahäired

Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired

Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Abiained

Febuxostat Viatris’e tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada. Febuxostat Viatris’e tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaadi XO inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO-d inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust.

Samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsioonianalüüsil ning seda kinnitasid ravim-ravim koostoime uuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said 100 mg ainult asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25 mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40 või 120 mg).

Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Febuksostaadi ohutuse kohta muu tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad.

Rosiglitasoon/CYP2C8

In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele uuritvatele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N- desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin

Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel uuritavatel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu, nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad. Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid

Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuritavatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega febuksostaadi ekspositsiooni suurenemine (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained

Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav jälgida 1...2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi taset vereplasmas. Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII-hüübimisfaktori aktiivsust.

Desipramiin/CYP2D6 substraadid

Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuritavatega suurenes 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamise tulemusena CYP2D6 substraadi desipramiini kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6 ensüümile in vivo.

Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal. Imetamine

Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud rinnapiima ja kahjustanud imetavate poegade arengut. Ohtu imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus

Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes annuses kuni 48 mg/kg/ööpäevas ei täheldatud annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Febuksostaadi toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvalnähte, nagu unisus, pearinglus, paresteesia ja ähmaselt nägemine. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et febuksostaat nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (FAST-uuring: 3001 uuritavat said vähemalt ühe 80 mg või 120 mg annuse) ja turuletulekujärgsetes uuringutes on podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve, sügelus, liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes, turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadi suhtes, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega, ja harvadest südame äkksurma juhtudest.

Kõrvaltoimed tabelis

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Sage*** Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt

Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hingamisteede häired Sage Seedetrakti häired Sage Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes# Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt

Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ödeem, väsimus Uuringud Aeg-ajalt Vigastused, mürgistused ja Aeg-ajalt protseduuride tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Ravist tingitud mittenakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringutes esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini *** Vt lõik 5.1 podagrahoogude juhtude kohta erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrolliga uuringutes. # Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadi suhtes, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadi suhtes võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded, nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud, sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt pärast ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärel podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Terapeutilistel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniin- fosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaatdekarboksülaasi ega puriinnukleosiidfosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi olulises uuringus (kaks olulist uuringut APEX ja FACT ja lisaks allpool kirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsientidega. Igas 3. faasi olulises uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil < 6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring APEX: allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n = 134), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 267), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 269), febuksostaat 240 mg üks kord ööpäevas (n = 134) või allopurinool (300 mg üks kord ööpäevas [n = 258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi algul oli ≤ 1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord ööpäevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi algul oli > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

Uuring APEX näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappesisalduse (sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabel 2 ja joonis 1).

Uuring FACT: allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: febuksostaat 80 mg

üks kord ööpäevas (n = 256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n = 253). Uuring FACT näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Tabel 2 Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappesisaldus oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) kolmel viimasel igakuisel visiidil Uuring Febuksostaat Febuksostaat 300/ APEX 48%* 65%*, # 22% (28 nädalat) (n = 262) (n = 269) (n = 268) FACT 53%* 62%* 21% (52 nädalat) (n = 255) (n = 250) (n = 251) Koond- 51%* 63%*, # 22% tulemused (n = 517) (n = 519) (n = 519) 1 koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord ööpäevas (n = 10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli > 1,5 ja ≤ 2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord ööpäevas (n = 509). * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

Febuksostaat alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe pöördelise 3. faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud olulistes 3. faasi uuringutes

)ld/gm( esat eppahniiru imurees )MES±( enimkseK

Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena. Uuring CONFIRMS: uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud kontrolliga 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: febuksostaat 40 mg (üks kord ööpäevas) (n = 757), febuksostaat 80 mg (üks kord ööpäevas) (n = 756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord ööpäevas) (n = 756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu.

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 300/200 mg puhul.

Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (s.t ravi algul seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord ööpäevas), 45% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg ööpäevas ja platseebot kasutanud rühmadega.

Tervetel uuritavatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel < 6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10 mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥ 10 mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6,0 mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord ööpäevas), 48% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas. Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6,0 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥ 10 mg/dl ja kes said febuksostaati 40 mg üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas, oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas, oli 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas aja jooksul järk-järgult vähenema. 46% kuni 55% uuritavatest said 8. nädala ja 28. nädala vahel ravi podagrahoo vastu. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24...28. nädal) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) puhul.

FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg (22%) kui allopurinooli 300 mg ravigrupiga (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel aja jooksul järg- järgult vähenesid (64% and 70% uuritavatest, kes said ravi podagrahoo vastu nädalatel 8 kuni 52). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (49...52. nädal) täheldati podagrahoogusid 6...8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) puhul.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi kusihappe tase < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl või < 4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥ 6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20...24. nädal kuni 49...52. nädal). CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (1. päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud erinevust patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu.

Pikaajalised avatud jätku-uuringud. EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud allopurinooli kontrolliga ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud olulise 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 649), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 292) ja allopurinool 300/100 mg üks kord ööpäevas (n = 145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust > 6,0 mg/ml eemaldati.

Seerumi kusihappe tase aja jooksul säilis (s.t. 91%-l ja 93%-l patsientidest, keda esialgselt raviti vastavalt 80 mg ja 120 mg febuksostaadiga, oli sUA < 6 mg/dl 36. kuul).

Kolme aasta andmed näitasid podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16...24. kuul ja 30...36. kuul podagrahoo ravi (s.t rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46%-l ja 38%-l patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt 80 mg või 120 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. 62%-l polnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA < 6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Iga febuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel oli viimasel visiidil seerumi kusihappe tase < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), üle 80% (81...100%).

3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH- väärtuste tõusu (> 5,5 µRÜ/ml) (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaati vs. allopurinooli kasutanud podagra patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas: müokardi infarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendusega mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haiguse kohta. Et saavutada väiksem sUA kui 6 mg/dl, tiitriti febuksostaadi annust 40 mg-lt kuni 80 mg-ni (sõltumata neerufunktsioonist) ja allupurinooli annust 100 mg kaupa 300 mg-lt kuni 600 mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning 200 mg-lt kuni 400 mg-ni mõõduka neerukahjustusega patsientidel.

Esmane tulemusnäitaja CARES uuringus oli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude (MACE) esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse (ITT) analüüsi alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan oli 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs. 10,4% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs. 3,2% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs. 3,8% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs. 2,3% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs. 1,8% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs. 6,4% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määrad olid febuksostaadi ja allupurinooli puhul võrreldavad. FAST-uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased ja vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südameveresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame- veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomeeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1 : 1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. FAST-uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti / positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu, ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult, iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on-treatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringusse 6 128 patsienti, kellest 3 063 said febuksostaati ja 3 065 allopurinooli.

Esmases OT analüüsis ei olnud febuksostaadi esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172 patsiendil (1,72/100 patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas võrrelduna 241 patsiendiga (2,05/100 patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p < 0,001. Esmase tulemusnäitaja OT analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR 1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p = 0,202.

Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või kõigil põhjustel suremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eel anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108 surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174 surma kõigil põhjustel). Kusihappesisalduse vähenemine oli febuksostaadiga ravitud patsientide rühmas suurem kui allopurinooliga ravitud patsientide rühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuritavatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10 mg kuni 120 mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t on ligikaudu 5 kuni 8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati febuksostaati 40...240 mg üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine

Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0...1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120 mg üks kord ööpäevas on C vastavalt ligikaudu 2,8...3,2 µg/ml ja 5,0...5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega söögiga vähenes C vastavalt 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Siiski ei täheldatud uuringutes kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seepärast võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid 10...300 mg annuseid 29...75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on 80 mg ja 120 mg annustega saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses. Biotransformatsioon Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. Kindlaks on määratud neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9.

Eritumine

konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%). Neerukahjustus

Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg⋅h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda tasemeni 13,2 µg⋅h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega max patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh aste A) või mõõduka (Child-Pugh aste B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child- Pugh aste C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus

Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuritavatega.

Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid C ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.

Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini kliinilist annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg/ööpäevas isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu vähenemine annustes, mis olid inimese ekspositsioonist ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega annuste juures, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimeste ekspositsiooni, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoos Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Talk

Tableti kate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Etüültselluloos Kollane raudoksiid (E172) Triatsetiin Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pudelid: pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

(PVC/oPA/Alu)/alumiiniumist (lisatud desikant) blisterpakendid, mis sisaldavad 14, 28, 84 tabletti, kalenderblisterpakendid, mis sisaldavad 28, 84 tabletti, ja perforeeritud üksikannusega blisterpakendid, mis sisaldavad 28 × 1 tabletti.

(oPA/Alu/PVC)/Alu blisterpakendid, mis sisaldavad 14, 28, 42, 84 tabletti, kalenderblisterpakendid, mis sisaldavad 28, 84 tabletti, ja perforeeritud üksikannusega blisterpakendid, mis sisaldavad 28 x 1 tabletti, ning mitmikpakendid, mis sisaldavad 84 (2 pakendit, kummaski 42) tabletti.

Desikandiga polüpropüleenist (PP) keeratava korgiga HDPE pudel, mis sisaldab 28 või 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/001 EU/1/17/1194/002 EU/1/17/1194/003 EU/1/17/1194/004 EU/1/17/1194/005 EU/1/17/1194/006 EU/1/17/1194/007 EU/1/17/1194/008 EU/1/17/1194/017 EU/1/17/1194/018 EU/1/17/1194/019 EU/1/17/1194/020 EU/1/17/1194/021 EU/1/17/1194/022 EU/1/17/1194/029 EU/1/17/1194/030

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati (Febuxostatum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 354,0 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kollane kapslikujuline kaksikkumer tablett (ligikaudu 18 × 8 mm), mille ühele küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „FX4”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Febuxostat Viatris on näidustatud kroonilise hüperurikeemia raviks selliste seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sealhulgas varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

Febuxostat Viatris on näidustatud hüperurikeemia ennetamiseks ja raviks täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esineb mõõdukas kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi (TLS) risk.

Febuxostat Viatris on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Podagra Febuxostat Viatris’e soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappetase on 2...4 nädala möödumisel > 6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Viatris’e kasutamist 120 mg üks kord ööpäevas.

Kuna Febuxostat Viatris toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Tuumori lüüsi sündroom Febuxostat Viatris’e soovitatav suukaudne annus on 120 mg üks kord ööpäevas sõltumata söögiaegadest. Ravi Febuxostat Viatris’ega tuleb alustada 2 päeva enne tsütotoksilist ravi ja jätkata vähemalt 7 päeva, kuid vastavalt kemoteraapia kestusele võib ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest pikendada 9 päevani.

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud.

Podagra: Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.

Tuumori lüüsi sündroom: III faasi uuringust (FLORENCE) jäeti välja ainult raske maksapuudulikkusega isikud. Põhinedes maksafunktsioonile, ei vajanud kaasatud patsiendid annuse kohandamist.

Lapsed Febuksostaadi ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Febuxostat Viatris’t tuleb võtta suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame ja veresoonkonna häired

Kroonilise hüperurikeemia ravi Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi.

Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja selliseid patsiente tuleb regulaarselt jälgida.

Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Hüperurikeemia ennetamine ja ravi TLS-i riskiga patsientidel

Keskmise kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi riskiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ning keda ravitakse febuksostaadiga, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele jälgida südametegevust. Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes

Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekivad tõsised allergilised ülitundlikkusreaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi võtmise lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline ülitundlikkusreaktsioon, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine

Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroom), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Seda ei ole febuksostaadiga täheldatud pöördelistes uuringutes tuumori lüüsi sündroomi korral. Kuna kogemus febuksostaadiga puudub, ei ole selle kasutamine Leschi-Nyhani sündroomiga patsientidel soovitatav.

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/ asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/ asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada.

Siiratud elunditega patsiendid

Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin 80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele uuritavatele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset.

Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.

Maksahäired

Kilpnäärmehäired

Abiained

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin

Tuumori lüüsi sündroomi pöörangulises uuringus manustati 120 mg febuksostaati ööpäevas patsientidele, kellel kasutati erinevaid kemoteraapia raviskeeme, sealhulgas monoklonaalseid antikehi. Samas ei uuritud selles uuringus ravim-ravim ja ravim-haigus interaktsioone. Seetõttu ei saa välistada võimalikke koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate tsütotoksiliste ravimitega.

Rosiglitasoon/CYP2C8

In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele uuritvatele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg

suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N- desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist. Teofülliin

Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel uuritvatel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu, nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid

Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükoronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuritavatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega febuksostaadi ekspositsiooni suurenemine (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada. Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Desipramiin/CYP2D6 substraadid.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja aluminiiumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Imetamine

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvalnähte nagu unisus, peapööritus,paresteesia ja ähmaselt nägemine. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et febuksostaat nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (FAST-uuring: 3 001 uuritavat said vähemalt ühe 80 mg või 120 mg annuse) ja turuletulekujärgsetes uuringutes podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve, sügelus, liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes, turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadi suhtes, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega, ja harvadest südame äkksurma juhtudest. Kõrvaltoimed tabelis

Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida esines febuksostaadiga ravitud patsientidel järgmiste esinemissagedustega: sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000). Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Sage*** Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hingamisteede häired Sage Seedetrakti häired Sage

Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes# Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ödeem, väsimus Uuringud Aeg-ajalt

Vigastused, mürgistused ja Aeg-ajalt protseduuride tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Ravist tingitud mittenakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringustes, esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini *** Vt lõik 5.1 podagrahoogude juhtude kohta erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrolliga uuringutes. # Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadi suhtes, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadi suhtes võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Tuumori lüüsi sündroom

Ohutusprofiili kokkuvõte

Randomiseeritud topeltpimedas III faasi pöördelises uuringus FLORENCE (FLO-01), milles võrreldi febuksostaati allopurinooliga (346 patsienti, kes said kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esines keskmine kuni kõrge risk TLS-i tekkeks), koges kõrvaltoimeid ainult 22 patsienti (6,4%), täpsemalt 11 patsienti (6,4%) kummaski ravirühmas. Enamus kõrvaltoimetest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega.

Üldiselt ei toonud FLORENCE uuring lisaks eelnevale kogemusele febuksostaadiga podagra ravis välja ühtegi täpsemat ohutusprobleemi, välja arvatud järgmised kolm kõrvaltoimet (loetletud ülalpool tabelis 1).

Südame häired Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hemorraagia

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Terapeutilistel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniin- fosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat-dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Podagra

Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi olulises uuringus (kaks olulist uuringut APEX ja FACT) ja lisaks allpool kirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsientidega. Igas 3. faasi olulises uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil < 6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring FACT: allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n = 253).

Uuring FACT näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l). Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud olulistes 3. faasi uuringutes

Märkus: 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja ≤ 2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

)ld/gm( esat eppahniiru imurees )MES±( enimkseK

Uuring CONFIRMS: uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud kontrolliga 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: febuksostaat 40 mg (üks kord ööpäevas) (n = 757), febuksostaat 80 mg (üks kord ööpäevas) (n = 756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord ööpäevas) (n = 756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 300/200 mg puhul.

Tervetel uuritavatel seerumi kusihappekontsentratsiooni alanemise protsentides kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6,0 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥ 10 mg/dl ja kes said febuksostaati 40 mg üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas, oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas, oli 31% (72/230). Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas aja jooksul järk-järgult vähenema. 46% kuni 55% uuritavatest said 8. nädala ja 28. nädala vahel ravi podagrahoo vastu. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24...28. nädal) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) puhul.

või < 4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥ 6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20...24. nädal kuni 49...52. nädal). CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (1. päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud erinevust patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu.

Seerumi kusihappe tase aja jooksul säilis (s.t. 91%-l ja 93%-l patsientidest, keda esialgselt raviti vastavalt 80 mg ja 120 mg febuksostaadiga, oli sUA < 6 mg/dl 36. kuul).

FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringu TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. 62%-l polnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA < 6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Iga febuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel oli viimasel visiidil seerumi kusihappe tase < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), üle 80% (81...100%).

Tulemusnäitajaid (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse (ITT) analüüsi alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan oli 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs. 10,4% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs. 3,2% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs. 3,8% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs. 2,3% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs. 1,8% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs. 6,4% patsientidest; riskitiheduste suhe [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määrad olid febuksostaadi ja allupurinooli puhul võrreldavad. FAST-uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased ja vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südameveresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame- veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1 : 1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. FAST-uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti / positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu, ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult, iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on- treatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringusse 6128 patsienti, kellest 3063 said febuksostaati ja 3065 allopurinooli. Esmases OT analüüsis ei olnud febuksostaadi esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172 patsiendil (1,72/100 patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas võrrelduna 241 patsiendiga (2,05/100 patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p < 0,001. Esmase tulemusnäitaja OT analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR 1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p = 0,202.

Kusihappesisalduse vähenemine oli febuksostaadiga ravitud patsientide rühmas suurem kui allopurinooliga ravitud patsientide rühmas. Tuumori lüüsi sündroom Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust tuumori lüüsi sündroomi ennetamises ja ravis hinnati uuringus FLORENCE (FLO-01). Febuksostaat näitas paremat ja kiiremat toimet uraatide sisalduse vähendamises võrreldes allopurinooliga.

FLORENCE oli randomiseeritud (1:1) topeltpime III faasi pöördeline uuring, milles võrreldi 120 mg üks kord ööpäevas febuksostaadi manustamist 200...600 mg allopurinooli ööpäevas [keskmine allopurinooli annus (± standardhälve): 349,7 ± 112,90 mg] manustamisega seerumi kusihappesisalduse kontrollimise seisukohast. Sobivad patsiendid pidid olema kandidaadid allopurinooliga raviks või mitte ravitud rasburikaasiga. Esmasteks tulemusnäitajateks olid algtasemest kuni 8. päevani seerumi kusihappesisalduse kõveraalune pindala (AUC sUA ) ja muutus seerumi kreatiniinisisalduses (sC). Uuringusse kaasati 346 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti, kes said kemoteraapiat ja kellel esines keskmine või kõrge risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Keskmine AUC sUA (mg × h/dl) oli febuksostaadi rühmas oluliselt väiksem (514,0 ± 225,71 vs. 708,0 ± 234,42; vähim ruutkeskmiste erinevus: -196,794, [95% usaldusvahemik: -238,600; -154,988] p < 0,0001). Lisaks oli febuksostaadi rühmas alates 24. tunnist ravi alustamisest ja igas ülejäänud ajapunktis oluliselt madalam keskmine seerumi kusihappesisaldus. Olulist erinevust febuksostaadi ja allopurinooli rühmade vahel ei esinenud keskmises seerumi kreatiniini sisalduse muutuses (%) (vastavalt 0,83 ± 26,98 febuksostaadi rühmas ja 4,92 ± 16,70 allopurinooli rühmas, vähim ruutkeskmiste erinevus: 4,0970, [95% usaldusvahemik: -0,6467; 8,8406] p = 0,0903). Seoses teiseste tulemusnäitajatega ei leitud erinevust laboratoorses TLS-is (8,1% febuksostaadi rühmas ja 9,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,875 [95% usaldusvahemik: 0,4408; 1,7369], p = 0,8488) ega kliinilises TLS-is (1,7% febuksostaadi rühmas ja 1,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,994 [95% usaldusvahemik: 0,9691; 1,0199], p = 1,0000). Üldine raviga seotud nähtude ja sümptomite ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli febuksostaadi rühmas vastavalt 67,6% vs. 6,4% ning allopurinooli rühmas 64,7% vs. 6,4%. FLORENCE uuringus näitas febuksostaat võrreldes allopurinooliga paremat kontrolli seerumi kusihappesisalduse üle patsientidel, kes olid kavandatud saama seda ravimit. Febuksostaadi ja rasburikaasi võrdlevaid andmeid ei ole saada. Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust ägeda raske TLS- iga patsientidel (s.t patsientidel, kellel teised kusihappesisaldust vähendavad ravimid ei toimi) ei ole välja selgitatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega söögiga vähenes C vastavalt 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Siiski ei täheldatud uuringutes kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seepärast võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaati jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid 10...300 mg annuseid 29...75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on 80 mg ja 120 mg annustega saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses. Biotransformatsioon

Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. Kindlaks on määratud neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9.

Eritumine

Febuksostaat eritub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega febuksostaadi 80 mg suukaudsest annusest väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel. Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini kliinilist annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine

Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg/ööpäevas isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoos Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Talk

Tableti kate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Etüültselluloos

Kollane raudoksiid (E172) Triatsetiin Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pudelid: pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

(PVC/oPA/Alu)/alumiiniumist (lisatud desikant) blisterpakendid, mis sisaldavad 14, 28, 84 tabletti, kalenderblisterpakendid, mis sisaldavad 28, 84 tabletti, ja perforeeritud üksikuannusega blisterpakendid, mis sisaldavad 28 × 1 tabletti.

Desikandiga polüpropüleenist (PP) keeratava korgiga HDPE pudel, mis sisaldab 28 või 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/009 EU/1/17/1194/010 EU/1/17/1194/011 EU/1/17/1194/012 EU/1/17/1194/013 EU/1/17/1194/014 EU/1/17/1194/015 EU/1/17/1194/016 EU/1/17/1194/023 EU/1/17/1194/024

EU/1/17/1194/025 EU/1/17/1194/026 EU/1/17/1194/027 EU/1/17/1194/028 EU/1/17/1194/031 EU/1/17/1194/032

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid

Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 H-2900 Komárom Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele kokkulepitud ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP (BLISTRID JA PUDELID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid)

[Blisterpakendid] 14 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 28 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 42 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 84 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 28 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderpakend) (tabletid) 84 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderpakend) (tabletid)

[Pudelid] 28 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 84 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

[Ainult pudelid] Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP [Ainult pudelid] Pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul. Avamiskuupäev: _____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Viatris 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 84 (2 pakendit, kummaski 42) õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/022

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Viatris 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEMINE KARP (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

42 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/022

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Viatris 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid)

28 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 84 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/007 EU/1/17/1194/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Ainult kalenderblistritele]:

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSEGA BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP (BLISTRID JA PUDELID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid)

[Pudelid] 28 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 84 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

[Ainult pudelid]

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP [Ainult p udelid] Pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul. Avamiskuupäev: _____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/009 EU/1/17/1194/010 EU/1/17/1194/011 EU/1/17/1194/012 EU/1/17/1194/013 EU/1/17/1194/014 EU/1/17/1194/015 EU/1/17/1194/016 EU/1/17/1194/023 EU/1/17/1194/024 EU/1/17/1194/025 EU/1/17/1194/026 EU/1/17/1194/027 EU/1/17/1194/031 EU/1/17/1194/032

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Viatris 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 84 (2 pakendit, kummaski 42) õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/028

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Viatris 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEMINE KARP (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

42 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1194/028

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Viatris 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Viatris 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid)

28 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid) 84 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletid)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist kasutada 180 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

Febuxostat viatris

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Febuxostat Viatris ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Febuxostat Viatris’e võtmist

3. Kuidas Febuxostat Viatris’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Febuxostat Viatris ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Febuxostat Viatris’e võtmist

3. Kuidas Febuxostat Viatris’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Febuxostat Viatris’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED