ATC Kood: L02BG04

Toimeaine: letrosool

Tootja: Remedica Limited

Artikli sisukord

Näidustus: * Östrogeenretseptor-positiivse esmase rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel. * Östrogeenretseptor-sõltuva esmase rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul. * Kaugelearenenud östrogeenretseptor-sõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel. * Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega. * Östrogeenretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud. Ravi efektiivsust ei ole tõestatud östrogeenretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

õhukese polümeerikattega tablett (2,5mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Feremazol ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Feremazol ja kuidas see toimib Feremazol sisaldab toimeainena letrosooli. Letrosool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse aromataasi inhibiitoriteks. See on hormonaalne (või „endokriinne“) rinnavähi ravim. Rinnavähi kasvu stimuleerivad sageli naissuguhormoonid östrogeenid. Feremazol vähendab östrogeeni hulka, blokeerides ensüümi (aromataas), mis osaleb östrogeenide tootmises, ning seeläbi saab takistada rinnavähi kasvu, mis vajab kasvamiseks östrogeene. Selle tulemusena aeglustub või peatub kasvajarakkude areng ja/või levik teistesse kehapiirkondadesse.

Milleks Feremazoli kasutatakse Feremazoli kasutatakse rinnavähi raviks naistel, kes on jõudnud menopausi, st kellel menstruatsioonid on lõppenud.

Feremazoli kasutatakse ka rinnavähi taastekke vältimiseks. Seda ravimit võib kasutada esmase ravimina enne rinnavähi operatsiooni, kui operatsiooni ei saa kohe teha, või esmase ravimina pärast rinnavähi operatsiooni või pärast 5 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga. Samuti kasutatakse Feremazoli kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel rinnavähi teistesse kehapiirkondadesse levimise takistamiseks. Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Feremazol toimib või miks see ravim teile välja kirjutati, siis küsige oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne Feremazoli võtmist

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Need võivad erineda infolehes toodud üldistest juhistest.

Feremazoli ei tohi võtta

kui olete letrosooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

kui teil on ikka veel menstruatsioonid, st kui teil pole veel saabunud menopaus.
kui te olete rase.
kui te toidate last rinnaga.

Kui ükskõik milline nendest seisunditest kehtib teie kohta, siis ärge Feremazoli võtke ning pidage nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Feremazoli võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

kui teil on raske neeruhaigus;
kui teil on raske maksahaigus;
kui teil on olnud osteoporoosi või luumurde (vt ka lõik 3 „Jälgimine ravi ajal Feremazoliga“).

Kui ükskõik milline nendest seisunditest kehtib teie kohta, siis pidage nõu oma arstiga. Teie arst arvestab sellega ravi ajal Feremazoliga.

Letrosool võib põhjustada kõõluste põletikku või kõõlusevigastust (vt lõik 4). Kõõlusevalu või -turse korral tuleb anda valulikule piirkonnale rahu ja võtta ühendust arstiga.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased) Lapsed ja noorukid ei tohi Feremazoli kasutada.

Muud ravimid ja Feremazol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita saadavaid ravimeid.

Toime dopingueesmärgil väärkasutamise korral Feremazoli kasutamine võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Te võite Feremazoli võtta ainult juhul, kui teil on saabunud menopaus. Siiski peate te sobivate rasestumisvastaste meetodite kasutamise üle arstiga nõu pidama, sest te võite Feremazoliga ravi ajal ikkagi rasestuda.
Te ei tohi Feremazoli võtta, kui te olete rase või toidate last rinnaga, sest see võib teie last kahjustada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui te tunnete pearinglust, väsimust, unisust või üldist halba enesetunnet, siis hoiduge kuni nimetatud nähtude möödumiseni autojuhtimisest ja seadmete või masinatega töötamisest. Feremazol sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Feremazol sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Feremazoli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks tablett Feremazoli üks kord ööpäevas. Feremazoli võtmine iga päev ühel ja samal

ajal aitab teil tableti võtmise vajadust meeles pidada.

Tableti võib võtta koos toiduga või ilma ja see tuleb koos klaasitäie vee või muu vedelikuga tervelt alla neelata.

Kui kaua Feremazoli võtta Jätkake Feremazoli võtmist iga päev nii kaua, kuni arst on teile öelnud. Teil võib olla vajalik Feremazoli võtta kuid või isegi aastaid. Kui teil on küsimusi seoses sellega, kui kaua Feremazoli võtta, siis pidage nõu oma arstiga.

Jälgimine ravi ajal Feremazoliga Te võite seda ravimit võtta ainult range meditsiinilise järelevalve all. Teie arst jälgib regulaarselt teie seisundit, et kontrollida, kas ravimil on soovitud toime.

Feremazol võib põhjustada teie luude hõrenemist või luukoe kadu (osteoporoos) seoses östrogeenihulga vähenemisega teie organismis. Teie arst võib otsustada mõõta teie luude tihedust (osteoporoosi jälgimise viis) enne ravi, ravi ajal ning pärast ravi.

Kui te võtate Feremazoli rohkem, kui ette nähtud Kui te olete Feremazoli võtnud liiga palju või kui keegi teine võtab juhuslikult teie tablette, siis võtke kohe nõu saamiseks ühendust arsti või haiglaga. Näidake neile ravimi pakendit. Vajalik võib olla meditsiiniline ravi.

Kui te unustate Feremazoli võtta

Kui on peaaegu kätte jõudnud teie järgmise annuse võtmise aeg (nt 2 või 3 tunni jooksul), siis jätke vahelejäänud annus võtmata ning võtke järgmine annus ettenähtud ajal.
Muudel juhtudel võtke ununenud annus niipea, kui see teile meenub, ning seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Feremazoli võtmise Ärge lõpetage Feremazoli võtmist enne, kui teie arst seda ütleb. Vaadake ka eestpoolt lõiku „Kui kaua Feremazoli võtta“.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Enamik kõrvaltoimeid on kerge kuni keskmise raskusega ning kaovad tavaliselt ravi ajal mõne päeva kuni mõne nädala jooksul.

Mõned kõrvaltoimed, nagu kuumahood, juuste väljalangemine või tupeveritsus, võivad olla põhjustatud östrogeenide puudusest teie organismis.

Ärge ehmuge sellest võimalike kõrvaltoimete loetelust. Teil ei pruugi esineda ühtegi neist.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st

nõrkus, halvatus või tundlikkuse kadu mis tahes kehaosas (enamasti käed või jalad), koordinatsiooni kadumine, iiveldus, kõne- või hingamisraskus (ajukahjustuse nähud, nt insult).

äkiline pigistav valu rinnus (südamehaiguse nähud).
paistetus ja punetus piki veeni, mis on katsumisel äärmiselt hell ja võimalik, et ka valulik;
kõrge palavik, külmavärinad või suuhaavandid seoses nakkustega (vere valgeliblede puudus).
püsiv ähmane nägemine.
kõõluse põletik ehk tendiniit.

Harva esinevad kõrvaltoimed: võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st

hingamisraskus, valu rindkeres, minestus, kiire südamerütm, sinakas nahavärvus või äkiline käe- , sääre- või labajalavalu (võimaliku trombi nähud).
kõõluse rebend.

Kui teil esineb mis tahes ülaltoodud kõrvaltoime, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Te peate otsekohe teavitama oma arsti ka juhul, kui teil esineb ravi ajal Feremazoliga mis tahes järgnevatest nähtudest:

peamiselt näo- ja kõriturse (allergilise reaktsiooni nähud).
naha ja silmade kollasus, iiveldus, söögiisu kaotus, tumedat värvi uriin (maksapõletiku nähud).
lööve, punetav nahk, villid huultel, silmadel või suus, naha ketendus, palavik (nahakahjustuse nähud).

Muud kõrvaltoimed

Väga sagedased kõrvaltoimed: võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st

kuumahood.
kolesteroolisisalduse tõus (hüperkolesteroleemia).
väsimus.
suurenenud higistamine.
valu luudes ja liigestes (artralgia).

Sagedased kõrvaltoimed: võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st

nahalööve;
peavalu;
uimasus;
üldine halb enesetunne;
seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, maoärritus, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
kehakaalu suurenemine või vähenemine;
lihasevalu;
luude hõrenemine või luukoe kadu (osteoporoos), mis võib viia mõnel juhul luumurdudeni (vt ka lõik 3 „Jälgimine ravi ajal Feremazoliga“);
käsivarte, käelabade, jalgade ja pahkluude turse (ödeem);
depressioon;
kehakaalu suurenemine;
juuste väljalangemine;
kõrgenenud vererõhk (hüpertensioon);
kõhuvalu;
kuiv nahk;
verejooks tupest;
tugev ja kiire südamepekslemine, südame kiire löögisagedus;
liigeste kangus (artriit);
valu rinnus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st

närvisüsteemi haigused, nagu ärevus, närvilisus, ärrituvus, uimasus, mäluhäired, unisus, unetus;

valu või põletav tunne kätes või randmetes (karpaalkanali sündroom);
tundlikkuse, eriti puutetundlikkuse, häired;
silmakahjustused, nagu ähmane nägemine, silmade ärritus;
nahakahjustused, nagu sügelus (nõgestõbi);
tupevoolus või -kuivus;
rindade valu;
palavik;
janu, maitsehäired, suukuivus;
limaskestade kuivus;
kehakaalu langus;
kuseteede nakkus, sagenenud urineerimine.
köha;
maksaensüümide taseme tõus;
naha ja silmavalgete kollasus;
bilirubiini (vere punaliblede lõhustumisprodukt) taseme tõus veres.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

plõksuv sõrm, seisund, mille korral jääb teie pöial või nimetissõrm painutatud asendisse.

Kui mõni neist seisunditest mõjutab teid tõsiselt, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Feremazoli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Feremazol sisaldab

Toimeaine on letrosool. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos 102, laktoosmonohüdraat, maisitärklis, veevaba kolloidne ränidioksiid, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid, talk, kollane raudoksiid E172. Vt lõik 2, „Feremazol sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Feremazol välja näeb ja pakendi sisu

Tumekollased ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 6,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükis Remedica logo ja teine külg on tühi.

Pakendi suurused Pappkarp, mis sisaldab alumiinium-PVC/PE/PVDC blisterpakendeid, igaühes 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakend sisaldab 10, 20, 30, 50, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Küpros

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Horvaatia: Yuxizol 2,5 mg filmom obložene tablete Küpros: Feremazol Eesti: Feremazol Kreeka : Feremazol Leedu: Feremazol 2,5 plėvele dengtos tabletės Malta: Feremazol

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Feremazol, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.

INN. Letrozolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 65,00 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tumekollased ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 6,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükis Remedica logo ja teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenretseptor-positiivse esmase rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
Östrogeenretseptor-sõltuva esmase rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
Kaugelearenenud östrogeenretseptor-sõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.
Östrogeenretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Ravi efektiivsust ei ole tõestatud östrogeenretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja eakad patsiendid Soovitatav Feremazoli annus on 1 õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel peab ravi Feremazoliga jätkuma kuni kasvaja progresseerumiseni.

Adjuvantravi ja pikendatud adjuvantravi korral peab ravi Feremazoliga jätkuma kuni 5 aastat või kuni kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb neist tekib esimesena.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neoadjuvantravi korral tuleb Feremazoli võtmist jätkata 4…8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise saavutamiseks. Kui ravivastus ei ole ootuspärane, siis tuleb Feremazoli võtmine lõpetada ning kavandada kirurgiline ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed Feremazoli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel. Feremazoli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed on piiratud ja soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Neerukahjustus Feremazoli annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 10 ml/min. Andmed on ebapiisavad neerupuudulikkuse juhtude kohta, kus kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Feremazoli annuse kohandamine ei ole vajalik kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh klass A või B). Andmed on ebapiisavad raske maksakahjustusega patsientide kohta. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh klass C) patsiendid vajavad pidevat jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks.

Feremazol on mõeldud suukaudseks manustamiseks ja seda võib võtta koos toiduga või ilma. Eelmisel korral võtmata jäänud annus tuleb võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Kui on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg (2 kuni 3 tunni jooksul), tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient peab jätkama tavalist annustamisskeemi. Annust ei tohi kahekordistada, sest on täheldatud süsteemse ekspositsiooni ebaproportsionaalset suurenemist, kasutades suuremat annust kui soovituslik 2,5 mg ööpäevas (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Menopausieelne endokriinne staatus.
Rasedus (vt lõik 4.6).
Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausi staatus Patsientidel, kelle menopausaalne staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist Feremazoliga määrama luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli sisalduse. Feremazoli võivad võtta ainult postmenopausile iseloomuliku endokriinse staatusega naised. Neerukahjustus Letrosooli tablette ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min. Nende patsientide puhul peab enne Feremazoli manustamist hoolikalt kaaluma võimaliku riski ja kasu suhet.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh klass C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu kahekordsed, võrreldes tervete uuritavatega. Neid patsiente peab seetõttu pidevalt jälgima (vt lõik 5.2).

Toime luudele Feremazol on tugevatoimeline östrogeenisisaldust vähendav aine. Naised, kellel on esinenud osteoporoosi ja/või luumurde või kes on suurema osteoporoosi riskiga, peavad enne adjuvantravi või pikendatud adjuvantravi alustamist läbima luu mineraalse tiheduse mõõtmised ning neid peab osteoporoosi suhtes jälgima nii ravi ajal letrosooliga kui ka selle järel. Vajadusel peab alustama osteoporoosi ravi või profülaktikaga ja vajalik on hoolikas jälgimine. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsientide ohutusprofiilist kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Tendiniit ja kõõluserebend Tekkida võivad tendiniit ja kõõluserebendid (harva). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kõõluskahjustuse korral rakendada asjakohaseid abinõusid (nt immobilisatsioon, vt lõik 4.8).

Muud hoiatused Feremazoli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.5).

Feremazol sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Feremazol sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on nõrgatoimeline mittespetsiifiline CYP450 ensüümide inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.

Praeguseni puudub kliiniline kogemus Feremazoli kombinatsioonravi kohta östrogeenide või teiste kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele näitas tamoksifeeni ja letrosooli koosmanustamine, et letrosooli plasmakontsentratsioon langes oluliselt. Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida. Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüüme 2A6 ja vähesel määral ka 2C19, kuid selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mille eritumine sõltub peamiselt neist isoensüümidest ja millel on kitsas terapeutiline indeks (nt fenütoiin, klopidogreel).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Perimenopausaalse staatusega või fertiilses eas naised Feremazoli tohib kasutada ainult naistel, kelle postmenopausaalne staatus on kindlalt tõestatud (vt lõik 4.4). Kuna on teateid naiste kohta, kellel ravi ajal Feremazoliga taastus munasarjade funktsioon hoolimata selgest postmenopausaalsest staatusest ravi alguses , peab arst vajaduse korral arutama patsiendiga sobivate rasestumisvastaste meetodite kasutamist.

Rasedus Inimuuringute põhjal, mille käigus on esinenud üksikjuhtudel sünnidefekte (liitunud häbememokad, mõlemale soole iseloomulikud genitaalid), võib Feremazoli kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Feremazol on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Feremazol on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Letrosooli farmakoloogiline toime põhineb östrogeeni tootmise vähendamisel aromataasi inhibeerimise teel. Premenopausaalsetel naistel viib östrogeeni sünteesi inhibeerimine gonadotropiini (LH, FSH) sisalduse suurenemiseni. FSH sisalduse tõus stimuleerib folliikulite arengut ja võib põhjustada ovulatsiooni.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Feremazol mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna Feremazoli kasutamisel on täheldatud väsimust ja uimasust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, siis peab autojuhtimisel või masinatega töötamisel olema ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Letrosooli tablettide kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Letrosooli tablettide kasutamise korral esinesid kõrvaltoimed kuni ligikaudu kolmandikul metastaasidega patsientidest ning ligikaudu 80% adjuvantravil või pikendatud adjuvantravil olnud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest ilmnes esimeste ravinädalate jooksul.

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini sellistest kõrvaltoimetest nagu kuumahood, hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.

Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda Feremazoliga, on luustikuga seotud kõrvaltoimed, nagu osteoporoos ja/või luumurrud, ja kardiovaskulaarsed tüsistused (sealhulgas tserebrovaskulaarsed ja tromboemboolilised tüsistused). Nende kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on esitatud tabelis 1. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Letrosooli tablettide kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Tabelis 1 esitatud järgmised letrosooli tablettide kõrvaltoimed põhinevad kliiniliste uuringute andmetel ja turuletulekujärgsetel teadetel.

Tabel 1 Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel, kõige sagedasemad esimestena, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: Kuseteede infektsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: Kasvajast tingitud valu1 Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: Leukopeenia

Immuunsüsteemi häired Teadmata: Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Hüperkolesteroleemia Sage: Söögiisu langus, söögiisu suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage: Depressioon Aeg-ajalt: Ärevus (sealhulgas närvilisus), ärrituvus Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, uimasus Aeg-ajalt: Unisus, unetus, mäluhäired, düsesteesia (sealhulgas paresteesia, Silma kahjustused Aeg-ajalt: Katarakt, silma ärritus, ähmane nägemine Südame häired Sage: Südamepekslemine1 Aeg-ajalt: Tahhükardia, isheemilised kardiaalsed tüsistused (sealhulgas Vaskulaarsed häired Väga sage: Kuumahoog Sage: Hüpertensioon Aeg-ajalt: Tromboflebiit (sealhulgas pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit) Harv: Kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: Düspnoe, köha Seedetrakti häired Sage: Iiveldus, düspepsia1, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus, Aeg-ajalt: Suukuivus, stomatiit1 Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksaensüümide aktiivsuse tõus, hüperbilirubineemia, ikterus Teadmata: Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Suurenenud higistamine Sage: Alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapulaarne, Aeg-ajalt: Sügelus, urtikaaria Teadmata: Angioödeem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Liigesevalu Sage: Lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud, liigesepõletik Aeg-ajalt: Tendiniit Harv: Kõõluserebend Teadmata: Plõksuv sõrm Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Sagenenud urineerimine Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: Verejooks tupest Aeg-ajalt: Tupevoolus, tupekuivus, rindade valu Üldised häired Väga sage: Väsimus (sealhulgas asteenia, halb enesetunne) Sage: Perifeersed tursed, valu rinnus Aeg-ajalt: Üldised tursed, limaskestade kuivus, janu, palavik

Uuringud Sage: Kehakaalu tõus Aeg-ajalt: Kehakaalu langus 1 Ainult metastaasidega haigetel teatatud kõrvaltoimed

Mõnedest kõrvaltoimetest adjuvantravi ajal on teatatud oluliselt erineva esinemissagedusega. Järgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta letrosooli tablettide versus tamoksifeeni monoteraapia ning letrosooli tablettide ja tamoksifeeni järjestikuse kasutamise korral: Tabel 2 Adjuvantne monoteraapia letrosooli tablettidega versus monoteraapia tamoksifeeniga – oluliste erinevustega kõrvaltoimed

Luumurd 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoos 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Trombemboolilised tüsistused 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Müokardiinfarkt 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endomeetriumi hüperplaasia/ 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% endomeetriumivähk Märkus: „Ravi ajal“ hulka kuuluvad 30 päeva pärast viimast annust. „Mis tahes ajahetkel“ hulka kuulub jälgimisperiood pärast uuringuravimi võtmise lõpetamist või katkestamist.

Tabel 3 Järjestikune ravi versus monoteraapia letrosooli tablettidega – oluliste erinevustega kõrvaltoimed

Luumurrud 10,0% 7,7%* 9,7% Endomeetriumi 0,7% 3,4%** 1,7%** proliferatiivsed häired Hüperkolesteroleemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Kuumahood 37,6% 41,7%** 43,9%** Verejooks tupest 6,3% 9,6%** 12,7%** * Oluliselt vähem kui letrosooli tablettidega monoteraapia korral ** Oluliselt rohkem kui letrosooli tablettidega monoteraapia korral Märkus: Teatamise periood on raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Südamega seotud kõrvaltoimed Adjuvantravi ajal teatati lisaks tabelis 2 toodud kõrvaltoimetele ka järgnevatest letrosooli tablettide ja tamoksifeeni kõrvaltoimetest (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva): kirurgilist ravi vajav stenokardia (1,0% vs. 1,0%); südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,6%); hüpertensioon (5,6% vs. 5,7%); ajuinsult/mööduv isheemiline atakk (2,1% vs 1,9%).

Pikendatud adjuvantravi korral vastavalt letrosooli tablettidega (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja platseeboga (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 3 aastat) teatati järgmistest kõrvaltoimetest: kirurgilist ravi vajav stenokardia (0,8% vs. 0,6%); esmakordselt tekkinud või süvenev

stenokardia (1,4% vs. 1,0%); südamelihaseinfarkt (1,0% vs. 0,7%); trombembooliline tüsistus* (0,9% vs. 0,3%); insult/ mööduv isheemiline atakk * (1,5% vs. 0,8%).

„*“-ga tähistatud kõrvaltoimete esinemissagedused olid kahes ravirühmas statistiliselt olulisel määral erinevad.

Luudega seotud kõrvaltoimed Luudega seotud ohutusandmeid adjuvantravi korral vaadake palun tabelist 2.

Pikendatud adjuvantravi ajal esines oluliselt suuremal osal letrosooli tablettidega ravitud patsientidel luumurde või osteoporoosi (10,4% luumurde ja 12,2% osteoporoosi) kui platseebot saanud patsientidel (vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärtus oli letrosooli tablettide korral 5 aastat, võrreldes platseebo 3 aastaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

On teatatud üksikutest letrosooli tablettide üleannustamise juhtudest.

Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub; ravi peab olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained: aromataasi inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04.

Farmakodünaamilised toimed Kui kasvajarakkude kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kui kasutatakse endokrinoloogilist ravi, siis on kasvajavastase toime saavutamise eeltingimuseks östrogeeni vahendatud kasvu stimuleerimise peatamine. Postmenopausis naiste organismis toodetakse östrogeene peamiselt ensüüm aromataasi abil, mis muudab neerupealise androgeenid – peamiselt androsteendiooni ja testosterooni – östrooniks ja östradiooliks. Seega, östrogeeni biosünteesi allasurumist perifeersetes kudedes ja kasvajakoes endas on võimalik saavutada ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimise kaudu. Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See inhibeerib ensüüm aromataasi, seondudes konkureerivalt tsütokroom P450 aromataasi heemiga, mille tõttu väheneb östrogeeni biosüntees kõigis kudedes, kus seda esineb.

Tervetel postmenopausis naistel vähendavad letrosooli üksikannused 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg seerumi östroonitaset 75...78% ja östradioolitaset 78% võrreldes algtasemega. Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunni jooksul.

Kõigil ravitud kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel vähendasid 0,1…5 mg ööpäevased annused östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega võrreldes 75…95%. Annustega 0,5 mg ja suuremad, olid mitmed östrooni ja östroonsulfaadi väärtused alla testi määramispiiri. Selliste annustega saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Östrogeeni biosünteesi supressioon säilis kõigil nendel patsientidel kogu ravi vältel.

Letrosool on väga spetsiifiline aromataasi aktiivsuse inhibiitor. Neerupealiste steroidogeneesi häireid ei ole täheldatud. Postmenopausis naistel, keda raviti letrosooli ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, ei

leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ega AKTH või plasma reniini aktiivsuses. AKTH stimulatsioonitest, mis viidi läbi pärast 6 ja 12 nädalat kestnud ravi annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg, ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seega puudub vajadus glükokortikoidide või mineralokortikoidide täiendava manustamise järele.

Tervetel postmenopausis naistel, kellele manustati letrosooli 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg üksikannustes, ei täheldatud androgeenide (androsteendioon ja testosteroon) plasmakontsentratsioonide muutusi. Samuti ei muutunud androsteendiooni plasmakontsentratsioon postmenopausis patsientidel, keda raviti ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, mis viitab sellele, et östrogeeni biosünteesi blokeerimine ei põhjusta androgeenide lähteainete kumuleerumist. Letrosooli saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH plasmasisaldus, samuti ei mõjuta see kilpnäärme funktsiooni TSH, T ja T analüüside alusel. Adjuvantravi Uuring BIG 1-98 BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, kus enam kui 8000 varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnavähiga postmenopausis naist randomiseeriti ühte järgnevatest ravirühmadest: A. tamoksifeen 5 aastat; B. letrosooli tabletid 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgnesid letrosooli tabletid 3 aastat; D. letrosooli tabletid 2 aastat, millele järgnes tamoksifeen 3 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS) ning teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid aeg kaugmetastaaside tekkeni (time to distant metastasis, TDM), kaugmetastaasidevaba elumus (distant disease-free survival, DDFS), üldine elumus (overall survival, OS), süsteemne haigusvaba elumus (systemic disease-free survival, SDFS), invasiivne kontralateraalne rinnavähk ja aeg rinnavähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ja 60 kuud Tabelis 4 toodud andmed peegeldavad esmase põhianalüüsi (Primary Core Analysis, PCA) tulemusi, mis põhinevad monoteraapia ravirühmadel (A ja B) ning kahel ravimit vahetanud rühmal (C ja D) raviperioodil, mille mediaanväärtus on 24 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ning raviperioodil, mille mediaanväärtus on 32 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 60 kuud.

Viie aasta DFS-i määr oli 84% letrosooli tablettide ja 81,4% tamoksifeeni puhul.

Tabel 4 Esmane põhianalüüs: haigusvaba elumus ja üldine elumus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon) Haigusvaba elumus 351 428 0,81 585 664 0,86 (esmane) – tüsistused (0,70; 0,93) (0,77; (uuringu protokolli 0,003 0,96) definitsiooni järgi2) 0,008 Üldine elumus 166 192 0,86 330 374 0,87 (teisene) (0,70; 1,06) (0,75; Surmade arv 1,01)

HR = riskitiheduste suhe (hazard ratio); CI = usaldusvahemik (confidence interval) 1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei) 2 DFS-i tüsistused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinnanäärme) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta.

Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtuseks on 96 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad) Monoteraapia ravirühmade analüüs (Monotherapy Arms Analysis, MAA) letrosooli monoteraapia pikaajalise efektiivsuse kohta võrreldes platseeboga (ravi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) on esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba elumus ja üldine elumus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 96 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Haigusvaba elumus 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01 (esmane)2 Aeg kaugmetastaaside 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 tekkeni (teisene) Üldine elumus (teisene) – 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 surmad DFS-i tsenseeritud analüüs3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)

OS-i tsenseeritud analüüs3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)

1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja varasema adjuvantse keemiaravi kasutamise suhtes (jah/ei) 2 DFS-i tüsistused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitte rinnanäärme) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta. 3 Tamoksifeeni ravirühma juhud tsenseeriti pärast üleviimist letrosooli ravile

Järjestikuse ravi analüüs (Sequential Treatments Analysis, STA) Järjestikuse ravi analüüs (STA) on suunatud BIG 1-98 uuringu teisele peamisele küsimusele, nimelt kas tamoksifeeni ja letrosooli vahelduv kasutamine on monoteraapiast tõhusam.

Pärast ravimi vahetust ei esinenud olulisi erinevusi DFS-i, OS-i, SDFS-i ega DDFS-i osas võrreldes monoteraapiaga (tabel 6).

Tabel 6 Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elumuse osas letrosooli kasutamisel esimese endokrinoloogilise ravimina (järjestikuse ravi populatsioon)

[Letrosool →] 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 tamoksifeen Letrosool 1464 249 1 Uuringuprotokolli definitsioon, sealhulgas teisesed (mitte rinnanäärmega seotud) primaartuumorid pärast ravi vahetamist/pärast kahe aasta möödumist 2 Kohandatud vastavalt eelnevale kemoteraapiale

Üheski järjestikuse ravi analüüsis ei esinenud olulisi erinevusi DFS-i, OS-i, SDFS-i või DDFS-i osas randomiseeritud paariviisilises võrdluses (tabel 7).

Tabel 7 Järjestikuse ravi haigusvaba elulemuse analüüs pärast randomiseerimist (ravikavatsuslik populatsioon)

Patsientide arv 1540 1546

DFS-i tüsistustega patsientide arv 330 319 (vastavalt uuringuprotokollile) Riskitiheduste suhe1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27) Patsientide arv 1540 1548 DFS-i tüsistustega patsientide arv 330 353 (vastavalt uuringuprotokollile) Riskitiheduste suhe1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Kohandatud vastavalt eelnevale kemoteraapiale (jah/ei) 2 626 (40%) patsienti viidi üle letrosoolile pärast uuringu tamoksifeeni ravirühma pimemenetluse lõpetamist 2005. aastal Uuring D2407 D2407 uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline müügiloa väljastamise järgne ohutusuuring, mille eesmärk on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu mineraalsele tihedusele (bone mineral density, BMD) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti saama kas 5 aasta vältel letrosooli või 2 aasta vältel tamoksifeeni, millele järgnes 3 aastat kestev ravi letrosooliga.

Pärast 24 kuu möödumist leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas. Lülisamba nimmeosas oli letrosooli tablettidega mediaanne kadu 4,1%, samas kui tamoksifeeni rühmas täheldati suurenemist mediaaniga 0,3%.

Ühelgi esialgu normaalse BMD-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi jooksul osteoporoosi ning ainult 1 patsiendil, kellel oli algselt tegemist osteopeeniaga (T-skoor –1,9), tekkis ravi ajal osteoporoos (keskne hindamine).

Kogu puusaluu BMD tulemused olid lülisamba nimmeosa tulemustega sarnased, kuigi mitte nii väljendunud.

Luumurdude esinemissageduses ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi – 15% letrosoolirühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Tamoksifeenirühmas vähenes üldkolesteroolisisaldus võrreldes algtasemega pärast 6-kuulist ravi mediaanväärtuses 16% ning selline vähenemine püsis ka järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul. Letrosoolirühmas oli üldkolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse tamoksifeenile igas ajapunktis.

Pikendatud adjuvantravi (MA-17) Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17) raviti 5 aastat kas letrosooli tablettidega või platseeboga rohkem kui 5100 postmenopausis naist, kellel oli östrogeenretseptor-positiivne või östrogeenretseptor-teadmata staatusega rinnavähk ning kes olid lõpetanud 4,5…6 aastat kestnud adjuvantravi tamoksifeeniga. Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elumus, mida määratleti kui aegmõne järgmise sündmuse esmakordseks esinemiseks: lokaalne retsidiivi, kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk.

Esimene planeeritud vaheanalüüs tehti pärast mediaanselt 28 kuud kestnud jälgimisperioodi (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud). Ilmnes, et letrosooli tabletid vähendasid oluliselt (42%) rinnavähi retsidiivi riski võrreles platseeboga (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; p = 0,00003). Letrosooli eelis oli täheldatav sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldise elumuse osas puudus oluline erinevus: (letrosooli tablettidega 51 surmajuhtu; platseeboga 62 surmajuhtu; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19). Seega, pärast esmast vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatud uuringuna ning platseeborühma patsiendid said hakata kasutama letrosooli tablette kuni 5 aastat. Üle 60% sobivatest patsientidest (pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid üle minema letrosooli tablettide rühma. Lõppanalüüs hõlmasi 1551 naist, kes läksid platseebolt üle letrosooli tablettidele

mediaanselt 31 kuu (12 kuni 106 kuud) jooksul pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli letrosooli tablettidega ravi kestuse mediaan 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis viidi läbi jälgimisperioodil, mille mediaan oli 62 kuud, kinnitas rinnavähi taastekke riski olulist vähenemist letrosooli tablettidega.

Tabel 8 Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus (modifitseeritud ITT populatsioon)

Jälgimisperioodi mediaan 28 kuud1 Jälgimisperioodi mediaan 62 kuud

Letrosool Platseebo HR Letrosool Platseebo HR n = 2582 n = 2586 (95% CI) 2 n = 2582 n = 2586 (95% CI) 2 Haigusvaba elulemus3 Tüsistused 92 (3,6%) 155 0,58 (0,45, 209 286 0,75 (0,63, 4-aastane 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% DFS-i määr

Haigusvaba elulemus3, sealhulgas surmajuhud mis tahes põhjusel Tüsistused 122 193 0,62 (0,49, 344 402 0,89 (0,77, (4,7%) (7,5%) 0,78) (13,3%) (15,5%) 1,03) 5-aastane 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% DFS-i määr Kaugmetastaasid

Tüsistused 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44, 142 169 0,88 (0,70, Üldine elulemus Surmad 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56, 236 232 1,13 (0,95, Surmad4 --- --- --- 2365 1706 0,78 (0,64,

HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik 1 Kui uuringu pimemenetluse periood 2003. aastal lõppes, läks 1551platseeborühma patsienti (60% patsientidest, kes olid sobivad ravi vahetamiseks, st need, kes olid haigusvabad) üle letrosoolile randomiseerimisjärgsel perioodil, mille mediaanväärtus oli 31 kuud. Siin esitatud analüüs ei võta arvesse selektiivset ravivahetust. 2 Stratifitseeritud retseptori staatuse, lümfisõlmede haaratuse ning eelneva adjuvantse kemoteraapia alusel. 3 Haigusvaba elumuse definitsioon uuringuprotokollis: haiguse kordumine samas kohas, kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk. 4 Uuriv analüüs, milles jälgimisperioodi ajad on platseeborühmas tsenseeritud ravivahetuse kuupäevaga (kui see toimus). 5Jälgimisperioodi mediaan on 62 kuud. 6 Jälgimisperioodi mediaan kuni ravivahetuseni (kui see toimus) on 37 kuud. MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines letrosooli tablettide puhul võrreldes platseeboga suurem BMD vähenemine võrreldes algtasemega. Ainus statistiliselt oluline erinevus ilmnes kaks aastat pärast ravi kogu puusaluu BMD-s (letrosoolirühmas oli languse mediaanväärtus 3,8% vs platseeborühmas languse mediaanväärtus 2,0%).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo vahel üldkolesterooli või mis tahes lipiidide fraktsiooni osas.

Uuendatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemide vahel olulisi erinevusi ei füüsilise komponendi summaarse skoori ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala mis tahes teiste alajaotuste skooride osas. MENQOL-skaalal oli oluliselt suurem osa naisi letrosooli tablettide ravirühmas kui platseeborühmas häiritud (üldiselt ravi esimesel aastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest – kuumahoogudest ja tupekuivusest. Lihasevalu oli sümptom, mis häiris mõlemasse ravirühma kuuluvaid enamikku patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi Topeltpime uuring (P204) viidi läbi 337 postmenopausis rinnavähiga patsientil, kes randomiseeriti saama 4 kuu vältel kas 2,5 mg letrosooli või tamoksifeeni. Uuringu lähtetasemel oli kõigil patsientidel tegemist kasvajate staadiumiga T2....T4c, N0...2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning ühelgi patsiendil ei saanud kasutada rinnanääret säilitavat kirurgilist ravi. Kliinilise hinnangu järgi täheldati objektiivset ravivastust 55%-l patsientidest letrosooli tablettide rühmas ja 36% tamoksifeenirühmas (p < 0,001). Seda tulemust kinnitasid järjekindlalt ka ultraheliuuring (letrosooli tabletid 35% vs. tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja mammograafia (letrosooli tabletid 34% vs. tamoksifeen 16%, p < 0,001 Rinnanääret säilitav operatsioon viidi läbi üldse 45%-l patsientidest letrosoolirühmas vs 35%-l patsientidest tamoksifeenirühmas (p = 0,02). Nelja kuu jooksul preoperatiivse raviperioodi vältel esines kliinilise hinnangu alusel haiguse progresseerumist 12% patsientidest letrosooli tablettide rühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Esimese rea ravi Kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel võrreldi 2,5 mg letrosooli tablettide (letrosooli) efektiivsust esimese rea ravina 20 mg tamoksifeeniga ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. Letrosool oli 907 naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.

Tulemused on toodud tabelis 9.

Tabel 9 Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus oli 32 kuud

Muutuja Statistiline näitaja Letrosooli tabletid Tamoksifeen Aeg Mediaan 9,4 kuud 6,0 kuud progresseerumiseni (95% CI) (8,9; 11,6 kuud) (5,4; 6,3 kuud) Ravivastuse määr CR+PR 145 (32%) 95 (21%)

Aeg haiguse progresseerumiseni oli oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oli oluliselt parem letrosooli kasutamisel ja see ei sõltunud sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Aeg haiguse progresseerumiseni oli letrosoolirühmas oluliselt pikem ka metastaasi peamisest paikmest sõltumata. Mediaanaeg progresseerumiseni oli ainult pehmete kudede metastaasidega patsientidel letrosooli tablettide rühmas 12,1 kuud ja tamoksifeenirühmas 6,4 kuud ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel letrosooli tablettide rühmas 8,3 kuud ja tamoksifeenirühmas 4,6 kuud.

Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus osalemise. Ligikaudu 50% patsientidest vahetas ravirühma ja praktiliselt kõik neist olid seda teinud 36. kuuks. Mediaanajad ravirühma vahetamiseni olid 17 kuud (letrosooli tabletid tamoksifeeni vastu) ja 13 kuud

(tamoksifeen letrosooli tablettide vastu).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi letrosooli tablettidega andis üldise elumuse mediaanväärtuses 34 kuud, võrreldes 30 kuuga tamoksifeenirühmas (logaritmiline astaktest p = 0,53, mitteoluline). Puuduvat eelist üldisele elulemusele letrosooli tablettide rühmas võib selgitada võimalusega vahetada uuringu käigus ravi.

Teise rea ravi Letrosooli kahe erineva annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenravi saanud kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadi ja aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei erinenud 2,5 mg letrosooli ja megestroolatsetaati saanute vahel oluliselt (p = 0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus letrosooli 2,5 mg annus statistiliselt oluliselt efektiivsemaks selliste näitajate osas nagu ravivastuse määr (24% vs. 16%, p = 0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (p= 0,04). Üldine elumus ei olnud kahel ravirühmal oluliselt erinev (p= 0,2).

Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vahel oluliselt erinev (p = 0,06). Letrosooli 2,5 mg annus oli statistiliselt efektiivsem aminoglutetimiidist selliste näitajate osas nagu aeg haiguse progresseerumiseni (p = 0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (p = 0,003) ja üldine elulemuse (p = 0,002).

Rinnavähk meestel Letrosooli tablettide kasutamist meeste rinnavähi puhul ei ole uuritud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit vähendab veidi imendumise kiirust (t -i mediaan 1 tund tühja kõhuga vs. 2 tundi täis kõhuga ja keskmine C 129 ±20,3 nmol/l tühja kõhuga vs. 98,7 ±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise max ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumisele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest. Jaotumine Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60%, peamiselt albumiiniga (55%). Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu on süsteemne ekspositsioon metaboliitidele madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala ligikaudu 1,87 ± 0,47 l/kg. Biotransformatsioon Letrosooli peamine eritumistee on metaboolne kliirens (CLm = 2,1 l/h) farmakoloogiliselt inaktiivseks karbinool-metaboliidiks, mis on suhteliselt aeglane, võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6. Ainult väike osa eritub väheste identifitseerimata metaboliitidena ning otsene eritumine neerude kaudu ja roojaga omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli uriinis määratav radioaktiivsus 88,2 ±7,6% ja roojas 3,8 ±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinis määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7 ±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosool. Eritumine Näiline lõplik poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2...4 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist mõõdetud kontsentratsioon, seejuures on see 1,5…2 korda suurem kui võiks oodata

tasakaalukontsentratsiooni väärtusest pärast ühekordset manustamist, mis viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale, kui ööpäevas manustada 2,5 mg. Kuna tasakaalukontsentratsioon saavutatakse teatud aja jooksul, siis kokkuvõttes ei esine pidevat letrosooli kumuleerumist.

Lineaarsus/mittelineaarsus Letrosooli farmakokineetika oli annusest sõltuv kuni 10 mg annuse ühekordsel suukaudsel manustamisel (annusevahemik 0,01...30 mg) ning manustades kuni 1,0 mg ööpäevas (annusevahemik 0,1...5 mg). Pärast 30 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist täheldati AUC väärtuse kergelt ebaproportsionaalset suurenemist. Igapäevaste annuste 2,5 ja 5 mg korral suurenesid AUC väärtused vastavalt ligikaudu 3,8 ja 12 korda, mitte 2,5 ja 5 korda (võrreldes igapäevase annusega 1,0 mg). Seetõttu võib soovitatav annus 2,5 mg ööpäevas olla läviannus, mille juures on ebaproportsionaalsus esmakordselt täheldatav, ning ööpäevase 5 mg korral on ebaproportsionaalsus väljendunum. Annuse ebaproportsionaalne suurenemine on tõenäoliselt põhjustatud metaboolse eliminatsiooni protsesside küllastumisest. Kõigi uuritud annustamisrežiimide (0,1...5,0 mg ööpäevas) korral saavutati püsikontsentratsioon 1...2 kuu jooksul.

Patsientide erirühmad Eakad Vanusel puudus mõju letrosooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus Uuringus, milles osales 19 vabatahtlikku erinevate neerufunktsioonidega (24 h kreatiniini kliirens 9…116 ml/min), ei ilmnenud mõju letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordset 2,5 mg annust. Lisaks eelpool mainitud uuringule, mis hindas neerukahjustuse mõju letrosoolile, viidi läbi kahe keskse uuringu (uuring AR/BC2 ja uuring AR/BC3) andmete kovariantne analüüs. Arvutatud kreatiniini kliirensi (CLcr) [uuringus AR/BC2 vahemik: 19...187 ml/min; uuringus AR/BC3 vahemik 10...180 ml/min] järgi ei olnud statilistiliselt olulist seost letrosooli tasakaalukontsentratsiooni faasi minimaalsete plasmakontsentratiooni väärtuste vahel (Cmin). Lisaks ei näidanud sekundaarse metastaatilise rinnavähi ravis uuringute AR/BC2 ja AR/BC3 andmed letrosooli kõrvaltoimena mõju CLcr-le ega neerufunktsiooni kahjustust. Seega ei ole neerukahjustusega (CLcr ≥ 10 ml/min) patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (CLcr < 10 ml/min) patsientide kohta on andmed vähe.

Maksakahjustus Sarnases uuringus, milles osalesid maksafunktsiooni erineva tasemega patsiendid, oli mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) uuritavatel keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel, kuid need jäid siiski samadesse piiridesse nagu ilma maksakahjustuseta isikutel. Uuringus, mille käigus võrreldi letrosooli ühekordse suukaudse annuse farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosi ja raske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klass C) meessoost patsiendil ning kaheksal tervel vabatahtlikul (n = 8), olid AUC ja t½ väärtused suuremad vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega tuleb letrosooli tablette kasutada ettevaatusega raske maksakahjustusega patsientidel pärast iga individuaalse patsiendi riski ja kasu suhte hindamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmed tavapäraste loomaliikidega läbiviidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset toksilisust ega toksilisust sihtorgani suhtes.

Kuni 2000 mg/kg annuste kasutamisel närilistel ilmnes vähesel määral letrosooli äge toksilisus. Annus 100 mg/kg põhjustas koertel mõõdukaid toksilisuse nähtusid.

Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottide ja koertega täheldati peamiselt vaid toimeaine farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav annuse piir oli mõlemal loomaliigil 0,3 mg/.

Letrosooli suukaudsel manustamisel emastele rottidele vähenes paaritumine ja tiinuste arv ning suurenes implantatsioonieelne loote kaotus.

Ei in vitro ega in vivo letrosooli mutageensuse uuringutes ei leitud genotoksilisusele viitavaid omadusi.

Rottidega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel raviga seotud kasvajaid. Emastel rottidel täheldati kõikide letrosooli annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemise vähenemist.

Hiirtega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel hiirtel raviga seotud kasvajaid. Emastel hiirtel esines kõikide letrosooli annuste puhul üldiselt annusest sõltuv healoomuliste munasarja granuloos-teekarakuliste kasvajate esinemissageduse tõus. Neid kasvajaid seostati östrogeeni sünteesi farmakoloogilise inhibeerimisega ning need võisid olla põhjustatud LH taseme tõusust, mis oli tingitud ringleva östrogeeni taseme langusest.

Letrosooli kliiniliselt oluliste annuste suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute esinemissageduse suurenemist, sealhulgas kraniaalseid ja vertebraalseid väärarenguid. Loote väärarengute esinemissageduse suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole teada, kas see oli kaudselt seotud letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see toimeaine otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke inimestele üle kantav loomkatsetest saadud ohutusalane järeldus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos 102 Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool 400 Titaandioksiid Talk Kollane raudoksiid E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

48 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused