Näidustus: Fingolimood on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste (relapside) ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex: - patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga; või - patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

kõvakapsel (0,5mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Fingolimod Norameda ja milleks seda kasutatakse

Mis on Fingolimod Norameda Fingolimod Norameda sisaldab toimeainet fingolimood.

Milleks Fingolimod Noramedat kasutatakse Fingolimod Noramedat kasutatakse ägenemiste ja remissioonidega hulgiskleroosi (sclerosis multiplex, SM) raviks täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel (vanuses 10 aastat ja vanemad), täpsemalt:

• patsientidel, kes ei ole reageerinud ravile SM-i ravimiga

• patsientidel, kellel on kiiresti välja kujunenud raske SM.

Fingolimod Norameda ei ravi SM-ist terveks, kuid aitab vähendada haiguse ägenemise episoodide arvu ning aeglustada SM-ist tingitud füüsilise puude arenemist. Mis on sclerosis multiplex SM on pikaajaline seisund, mis mõjutab kesknärvisüsteemi (KNS), mis koosneb pea- ja seljaajust. SM-i põletik hävitab KNS-is närvide ümber paikneva kaitsekesta (nimetatakse müeliiniks) ega lase närvidel õigesti toimida. Seda nimetatakse demüeliniseerimiseks.

Ägenemiste ja remissioonidega kulgevat SM-i iseloomustavad korduvad närvisüsteemi sümptomite atakid (haiguse ägenemised), mis viitavad KNS-i põletikule. Sümptomid on patsientidel erinevad, kuid hõlmavad tavaliselt käimisraskusi, tuimust, nägemisprobleeme või tasakaaluhäireid. Ägenemise sümptomid võivad täielikult kaduda ägenemise lõppemisel, kuid mõned probleemid võivad jääda.

Kuidas Fingolimod Norameda toimib Fingolimod Norameda aitab kaitsta KNS-i immuunsüsteemi rünnakute eest. Ravim vähendab teatud valgete vereliblede (lümfotsüüdid) võimet liikuda organismis vabalt ega lase neil pea ega seljaajju jõuda. See vähendab SM-i põhjustatud närvikahjustust. Fingolimod Norameda langetab ühtlasi mõnda tüüpi immuunvastust teie kehas.

2. Mida on vaja teada enne Fingolimod Norameda kasutamist

Fingolimod Noramedat ei tohi kasutada

• kui teie immuunvastus on alanenud (tingituna immuunpuudulikkuse sündroomist, haigusest või immuunsüsteemi pärssivatest ravimitest);
• kui teie arst kahtlustab, et teil võib olla haruldane ajuhaigus, mida kutsutakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML) või kui PML on kinnitust leidnud;
• kui teil on raske aktiivne infektsioon või aktiivne krooniline infektsioon, näiteks hepatiit või tuberkuloos;
• kui teil on aktiivne vähktõbi;
• kui teil on raske maksakahjustus;
• kui teil on viimase 6 kuu jooksul olnud südameinfarkt, stenokardia, ajurabandus või ajurabandusele viitavad märgid või teatud tüüpi südamepuudulikkus;
• kui teil on kindlat tüüpi ebaregulaarne või normist kõrvalekaldunud südamerütm (arütmia), sealhulgas patsiendid, kellel enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga esineb elektrokardiogrammis (EKG) QT-intervalli pikenemine;
• kui te võtate või olete hiljuti võtnud ebaregulaarse südamerütmi tõttu ravimeid, nagu kinidiin, disopüramiid, amiodaroon või sotalool;
• kui olete rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta tõhusat kontratseptsiooni;
• kui olete fingolimoodi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui see kehtib teie kohta või te ei ole kindel, pidage enne Fingolimod Norameda võtmist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Fingolimod Norameda kasutamist pidage nõu oma arstiiga

• kui teil esineb magamise ajal tõsiseid hingamisraskusi (raske uneapnoe);
• kui teile on öeldud, et teil on elektrogrammis normist kõrvalekaldeid;
• kui teil on aeglase südamerütmi sümptomid (nt pearinglus, iiveldus või südamepekslemine);
• kui te võtate või olete hiljuti võtnud ravimeid, mis aeglustavad teie südame löögisagedust (nt beetablokaatorid, verapamiil, diltiaseem või ivabradiin, digoksiin, antikoliinesteraasid või pilokarpiin);
• kui teil on varem esinenud ootamatut teadvusekaotust või minestamist (sünkoop);
• kui te plaanite end vaktsineerida;
• kui teil ei ole kunagi olnud tuulerõugeid;
• kui teil esinevad või on esinenud nägemishäireid või muid tsentraalse nägemispiirkonna (maakula) turse nähte silmapõhjas (seisund, mida nimetatakse maakula turseks, vt allpool), silmapõletikku või infektsiooni (uveiit) või kui teil on suhkurtõbi (see võib põhjustada silma kahjustusi);
• kui teil on maksaprobleemid;
• kui teil on kõrge vererõhk, mida ei ole võimalik ravimitega kontrolli all hoida;
• kui teil on rasked kopsuprobleemid või suitsetaja köha.

Kui midagi neist kehtib teie kohta või te ei ole kindel, pidage enne Fingolimod Norameda võtmist nõu oma arstiga. Südame aeglane löögisagedus (bradükardia) ja ebaregulaarne südametegevus Ravi alguses või pärast esimese 0,5 mg annuse võtmist üleminekul 0,25 mg ööpäevaselt annuselt, põhjustab Fingolimod Norameda südame löögisageduse aeglustumist. Selle tulemusena võite tunda pearinglust või väsimust, tunnetada oma südamelööke või võib teie vererõhk langeda. Kui need toimed on rasked, rääkige sellest oma arstile, sest te võite vajada kohest ravi. Fingolimod Norameda võib samuti põhjustada ebaregulaarset südametööd, eriti pärast esimest annust. Ebaregulaarne südametöö muutub tavaliselt normaalseks vähem kui päeva jooksul. Aeglane südame löögisagedus muutub tagasi normaalseks ühe kuu jooksul. Selle perioodi jooksul ei ole kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele tavaliselt oodata.

Teie arst palub teil jääda arsti kabinetti või kliinikusse pulsi ja vererõhu mõõtmiseks vähemalt 6 tunniks pärast Fingolimod Norameda esimese annuse võtmist või pärast esimese 0,5 mg annuse

võtmist üleminekul 0,25 mg ööpäevaselt annuselt selleks, et kõrvaltoimete tekkimisel, mis ilmnevad ravi alguses, oleks võimalik rakendada sobilikke meetmeid. Teile tuleb teha elektrokardiogramm enne esimest Fingolimod Norameda annust ja pärast 6-tunnist jälgimisperioodi. Teie arst võib teie elektrokardiogrammi selle aja jooksul pidevalt jälgida. Kui pärast 6-tunnist jälgimisperioodi on teil väga aeglane või vähenenud südame löögisagedus või kui teie elektrokardiogramm näitab normist kõrvalekaldeid, võib vajalik olla teie pikem jälgimine (vähemalt 2 lisatundi ja võimalik, et üleöö), kuni need on lahenenud. Sama võib kehtida siis, kui jätkate ravi Fingolimod Noramedaga pärast ravi katkestamist, olenevalt katkestuse pikkusest ja sellest, kui kaua te olite Fingolimod Noramedat enne katkestamist võtnud.

Kui teil esineb või võib esineda oht ebaregulaarse või ebanormaalse südametegevuse tekkeks, kui teie elektrokardiogrammis on normist kõrvalekaldumisi või kui teil on südamehaigus või südamepuudulikkus, ei pruugi Fingolimod Norameda olla teile sobiv.

Kui teil on varem esinenud ootamatut teadvusekaotust või vähenenud südame löögisagedust, ei pruugi Fingolimod Norameda teile sobida. Teid vaatab läbi kardioloog (südamearst), kes juhendab teid, kuidas ravi Fingolimod Noramedaga alustada, sealhulgas jälgib teid ööpäeva vältel.

Kui te võtate ravimeid, mis võivad teie südame löögisagedust vähendada, ei pruugi Fingolimod Norameda teile sobida. Teid vaatab läbi kardioloog (südamearst) hindamaks, kas te saaksite kasutada ravimeid, mis ei vähenda teie südame löögisagedust, et võiksite saada ravi Fingolimod Noramedaga. Kui selline vahetus ei ole võimalik, juhendab kardioloog, kuidas alustada ravi Fingolimod Noramedaga, sealhulgas jälgib teid ööpäeva vältel.

Kui teil ei ole kunagi olnud tuulerõugeid Kui teil ei ole kunagi olnud tuulerõugeid, kontrollib arst teie immuunsust seda põhjustava viiruse (varicella zoster’i viirus) vastu. Kui te ei ole viiruse eest kaitstud, võib olla vajalik teie vaktsineerimine enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga. Sellisel juhul lükkab teie arst ravi algust Fingolimod Noramedaga edasi, kuni möödub üks kuu täieliku vaktsineerimise lõpetamisest.

Infektsioonid Fingolimod Norameda vähendab valgete vereliblede arvu (eriti lümfotsüütide arvu). Vere valgelibled võitlevad nakkustega. Sel ajal kui te võtate Fingolimod Noramedat (ja kuni kaks kuud pärast selle võtmise lõpetamist), võivad teil kergemini tekkida nakkused. Iga nakkus, mis teil juba on, võib süveneda. Nakkused võivad olla tõsised või eluohtlikud. Kui te arvate, et teil on mingi nakkus, teil on palavik, tunnete, nagu oleks teil gripp, teil on vöötohatis või teil esineb peavalu koos kaela jäikusega, valgustundlikkuse, iivelduse, lööbe ja/või segasusseisundiga või krambihoogudega (need võivad olla meningiidi ja/või entsefaliidi nähud, mis on põhjustatud seen- või herpesviiruse nakkusest), võtke kohe oma arstiga ühendust, sest see võib olla raske ja eluohtlik. Fingolimod Noramedat saanud patsientidel on teatatud inimese papilloomiviiruse infektsioonist (HPV), sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-ga seotud vähist. Teie arst kaalub vajadust vaktsineerida teid HPV vastu enne ravi alustamist. Kui te olete naisterahvas, võib teie arst soovitada ka teie kontrollimist HPV suhtes.

PML PML on haruldane ajuhaigus, mida põhjustab infektsioon ning võib põhjustada raske puude või surma. Teie arst teostab enne ravi ja ravi ajal teile magnetresonantstomograafia (MRT) uuringu, et jälgida PML-i riski.

Kui teile tundub, et teie SM süveneb või kui te märkate mis tahes uusi sümptomeid, näiteks muutused tujus või käitumises, uus või süvenev nõrkus ühel kehapoolel, nägemishäired, segasus, mäluhäired või kõne- ja suhtlemisraskused, rääkige sellest kohe oma arstile. Need võivad olla PML-i sümptomid. Rääkige oma partneri või hooldajatega ja teavitage neid oma ravist. Teil võib esineda sümptomeid, mida te ei pruugi ise teadvustada.

Kui teil tekib PML, on võimalik seda ravida ning ravi Fingolimod Noramedaga lõpetatakse. Mõnedel

inimestel tekib põletikuline reaktsioon ravi lõpetamisel Fingolimod Noramedaga. See reaktsioon (tuntud ka kui põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom või IRIS) võib põhjustada teie seisundi halvenemist, sealhulgas ajufunktsiooni halvenemist.

Maakula turse Kui teil enne Fingolimod Norameda võtma hakkamist esineb või on esinenud nägemishäireid või muid tsentraalse nägemispiirkonna (maakula) turse nähte silmapõhjas, silmapõletikku või -infektsiooni (uveiit) või kui teil on suhkurtõbi, võib teie arst soovitada teile teha silmade uuringu.

Teie arst võib soovitada teile teha silmade uuringu 3 või 4 kuud pärast ravi algust Fingolimod Noramedaga.

Maakula on väike võrkkesta piirkond silmapõhjas, mis võimaldab teravalt näha kuju, värve ja detaile. Fingolimod Norameda võib põhjustada maakula turset. Turse tekib tavaliselt Fingolimod Norameda esimese 4 ravikuu jooksul.

Maakula turse tekkimise tõenäosus on teil suurem, kui teil on suhkurtõbi või kui teil on esinenud silmapõletik, mida nimetatakse uveiidiks. Sellistel juhtudel soovib teie arst, et käiksite maakula turse avastamiseks regulaarselt silmi kontrollimas.

Kui teil on esinenud maakula turset, rääkige sellest oma arstiga enne, kui jätkate ravi Fingolimod Noramedaga.

Maakula turse võib põhjustada samasuguseid nägemissümptomeid kui SM-i atakk (optiline neuriit). Esialgu ei pruugi esineda mingeid sümptomeid. Rääkige kindlasti oma arstile kõigist nägemise muutustest. Teie arst võib soovida, et läbiksite silmade uuringu, eriti:

• kui teie nägemisvälja keskkoht muutub häguseks või seal esinevad varjud;
• kui teil tekib nägemisvälja keskkohta pime koht;
• kui teil on probleeme värvide või peenete detailide nägemisel.

Maksafunktsiooni testid Kui teil on raske maksahaigus, ei tohi te Fingolimod Noramedat võtta. Fingolimod Norameda võib mõjutada teie maksafunktsiooni. Tõenäoliselt ei märka te mingeid sümptomeid, aga kui märkate oma naha või silmavalgete kollaseks muutumist, uriini ebanormaalselt tumedat värvust (pruuni värvi), valu kõhupiirkonna paremas küljes, väsimust, tavapärasest väiksemat söögiisu või tekib seletamatu iiveldus ja oksendamine, rääkige sellest kohe oma arstile. Kui teil tekib pärast ravi alustamist Fingolimod Noramedaga ükskõik milline neist sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile. Enne ravi, selle ajal ja pärast ravi palub teie arst teil maksafunktsiooni jälgimiseks anda vereproove. Kui analüüsid viitavad maksaprobleemile, võib juhtuda, et peate ravi Fingolimod Noramedaga katkestama.

Kõrge vererõhk Kuna Fingolimod Norameda põhjustab vererõhu vähest tõusu, võib teie arst soovida teie vererõhku korrapäraselt kontrollida.

Kopsuhaigused Fingolimod Norameda mõjutab vähesel määral kopsufunktsiooni. Raskete kopsuhaigustega või suitsetaja köhaga patsientidel võib kõrvaltoimete tekkimise võimalus olla suurem.

Vererakkude arv Fingolimod Norameda soovitav toime on vähendada valgete vereliblede arvu teie veres. See normaliseerub tavaliselt 2 kuu jooksul ravi lõpetamisest. Kui teile tehakse mingeid vereanalüüse, öelge arstile, et te võtate Fingolimod Noramedat. Vastasel korral võib juhtuda, et arst tõlgendab vereanalüüsi tulemusi valesti ja lisaks peab ta teatud tüüpi vereanalüüside puhul võtma rohkem verd kui tavaliselt.

Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga teeb teie arst kindlaks, kas teie veres on piisavalt vere valgeliblesid ning võib soovida seda regulaarselt kontrollida. Juhul, kui teie veres ei ole piisavalt valgeliblesid, võib olla vajalik ravi katkestamine Fingolimod Noramedaga.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) Fingolimod Noramedat saanud patsientidel on harva teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) nimelise seisundi juhtudest. Sümptomiteks võivad olla järsk tugeva peavalu teke, segasusseisund, krambihood ja nägemishäired. Kui teil tekib ravi ajal Fingolimod Noramedaga mõni neist sümptomitest, rääkige kohe oma arstile, kuna see võib olla tõsine.

Vähk Fingolimod Noramedaga ravitud SM-i patsientidel on teatatud nahavähkidest. Rääkige kohe oma arstile, kui märkate oma nahal mingeid sõlmekesi (nt läikivad pärlendavad sõlmed), laike või lahtisi haavandeid, mis ei parane nädalate jooksul. Nahavähi sümptomid võivad sisaldada nahakoe ebanormaalset kasvu või muutusi (nt ebaharilikud sünnimärgid) koos ajapikku tekkinud muudatustega värvis, kujus või suuruses. Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga tuleb kontrollida naha seisundit, et kindlaks teha, kas teil juba esineb mingeid nahasõlmekesi. Samuti kontrollib arst regulaarselt teie nahka kogu ravi vältel Fingolimod Noramedaga. Kui teil tekivad nahaprobleemid, võib teie arst suunata teid dermatoloogi juurde, kes võib pärast konsultatsiooni pidada vajalikuks teie seisundit edaspidi regulaarselt kontrollida.

Fingolimoodiga ravitud SM-i patsientidel on teatatud teatud tüüpi lümfisüsteemi vähist (lümfoom).

Kokkupuude päikesekiirgusega ja kaitse päikesekiirguse vastu Fingolimood nõrgendab teie immuunsüsteemi. See suurendab kasvajate, eriti nahakasvajate arengu riski. Te peate ennast kaitsma ennast päikese ja UV-kiirte eest:

• kandes sobivat kaitsvat riietust;
• kasutades regulaarselt kõrge UV-kaitsega päikesekaitset.

SM-i ägenemisega seotud ebaharilikud kolded ajus Fingolimod Noramedat saanud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud ebatavaliselt suurtest SM-i ägenemisega seostatavatest kolletest ajus. Tõsise ägenemise korral kaalub teie arst MRT tegemist, et olukorda hinnata, ja otsustab, kas peate Fingolimod Norameda võtmise lõpetama.

Üleminek teistelt ravimitelt Fingolimod Noramedale Teie arst võib teid kohe üle viia ravilt beetainterferooni, glatirameeratsetaadi või dimetüülfumaraadiga ravile Fingolimod Noramedaga, kui teil ei esine eelmisest ravist tingitud normist kõrvalekaldeid vereanalüüsides. Nende normist kõrvalekallete kindlakstegemiseks võib arst võtta teilt vereproovi. Pärast ravi lõpetamist natalizumabiga võib olla vajalik oodata 2...3 kuud, enne kui saab alustada ravi Fingolimod Noramedaga. Üleviimisel ravilt teriflunomiidiga võib teie arst teil soovitada teatud aja oodata või läbi teha kiirendatud eliminatsiooniprotseduur. Kui teid on ravitud alemtuzumabiga, on vajalik põhjalik hindamine ja arutelu arstiga enne otsustamist, kas Fingolimod Norameda sobib teile. Rasestuda võivad naised Kasutades Fingolimod Noramedat raseduse ajal, võib see kahjustada sündimata last. Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga selgitab teie arst teile ohtusid ja palub teha rasedustesti, et välistada raseduse võimalus. Teie arst annab teile kaardi, mis põhjendab, miks te ei tohi Fingolimod Norameda võtmise ajal rasedaks jääda. See teavitab ka sellest, mida peaksite tegema, et vältida rasestumist Fingolimod Norameda võtmise ajal. Te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

SM-i ägenemine pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga Ärge lõpetage Fingolimod Norameda kasutamist ega muutke annust ilma eelnevalt oma arstiga konsulteerimata. Teatage oma arstile kohe, kui te arvate, et SM on pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga ägenenud. See võib olla tõsine (vt lõik 3 „Kui te lõpetate Fingolimod Norameda võtmise“ ja ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Eakad Kogemus Fingolimod Noramedaga eakatel patsientidel (üle 65-aastased) on piiratud. Rääkige oma arstile, kui teil on mingeid muresid.

Lapsed ja noorukid Fingolimod Norameda ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 10-aastastel lastel, sest seda ei ole uuritud selles vanuserühmas SM-iga patsientidel.

Eespool loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka lastele ja noorukitele. Järgnev teave on eriti oluline lastele ja noorukitele ning nende hooldajatele.

• Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga kontrollib arst teie vaktsineerimisstaatust. Kui te ei ole teatud vaktsiine saanud, võib osutuda vajalikuks nende tegemine enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga.
• Kui te võtate esimest korda Fingolimod Noramedat või kui lähete 0,25 mg annuselt üle 0,5 mg ööpäevasele annusele, mõõdab arst teie südame löögisagedust ja südametegevust (vt eespool „Aeglane südame löögisagedus (bradükardia) ja ebaregulaarne südametegevus“).
• Kui kogete krampe või tõmblusi enne või pärast Fingolimod Norameda võtmist, andke oma arstile teada.
• Kui teil on depressioon või ärevus või kui teil tekib depressioon või ärevus Fingolimod Norameda võtmise ajal, andke oma arstile teada. Teid võib olla vaja hoolikamalt jälgida.

Muud ravimid ja Fingolimod Norameda Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Öelge oma arstile, kui te kasutate mõnda allpool nimetatud ravimitest.

• Ravimid, mis suruvad alla või moduleerivad immuunsüsteemi, sealhulgas muud SM-i raviks kasutatavad ravimid, nagu beetainterferoon, glatirameeratsetaat, natalizumab, mitoksantroon, teriflunomiid, dimetüülfumaraat või alemtuzumab. Te ei tohi Fingolimod Noramedat kasutada koos selliste ravimitega, kuna need võivad tugevdada toimet immuunsüsteemile (vt ka „Fingolimod Noramedat ei tohi kasutada“).
• Kortikosteroidid, võimaliku lisanduva toime tõttu immuunsüsteemile.
• Vaktsiinid. Kui teid on vaja vaktsineerida, konsulteerige esmalt oma arstiga. Ravi ajal Fingolimod Noramedaga ja 2 kuu jooksul pärast selle lõppu ei tohi teile manustada teatud vaktsiine (nõrgestatud elusvaktsiine), sest need võivad vallandada nakkuse, mida nad oleksid pidanud ära hoidma. Muud vaktsiinid ei pruugi samuti nii hästi toimida kui tavaliselt, kui neid manustatakse sel perioodil.
• Ravimid, mis aeglustavad südame löögisagedust (näiteks beetablokaatorid, nagu atenolool). Fingolimod Norameda kasutamine koos selliste ravimitega võib tugevdada mõju südame löögisagedusele esimestel päevadel pärast ravi alustamist Fingolimod Noramedaga.
• Ravimid ebaregulaarse südame löögisageduse raviks, nagu kinidiin, disopüramiid, amiodaroon või sotalool. Kui te võtate sellist ravimit, ei tohi te võtta Fingolimod Noramedat, sest see võib muuta südame löögisageduse veelgi ebaregulaarsemaks (vt ka „Fingolimod Noramedat ei tohi kasutada“).
• Teised ravimid: o proteaasi inhibiitorid, infektsioonivastased ained, nagu ketokonasool, asoolidest seenevastased ravimid, klaritromütsiin või telitromütsiin. o karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens või liht-naistepuna (Fingolimod Norameda võimalik toime vähenemine).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus Ärge kasutage Fingolimod Noramedat raseduse ajal, kui te proovite rasestuda või kui olete rasestumisvõimeline naine ja te ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Kui Fingolimod Noramedat kasutatakse raseduse ajal, esineb oht kahjustada sündimata last. Imikutel, kes puutusid

kokku Fingolimod Noramedaga raseduse ajal, oli kaasasündinud väärarengute osakaal ligikaudu 2 korda suurem kui üldpopulatsioonis (kellel oli kaasasündinud väärarengute osakaal ligikaudu 2...3%). Kõige sagedamini teatatud väärarengud hõlmasid südame, neeru ning lihaste ja luustiku väärarenguid.

Seetõttu, juhul kui olete rasestumisvõimeline naine:

• teavitab teie arst enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga teid ohust sündimata lapsele ja palub teil teha rasedustest, et välistada raseduse võimalus

• te peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Fingolimod Noramedaga ja 2 kuud pärast ravimi võtmise lõpetamist, et vältida rasestumist. Rääkige oma arstiga usaldusväärsetest rasestumisvastastest meetoditest.

Teie arst annab teile kaardi, mis seletab, miks te ei tohi Fingolimod Norameda võtmise ajal rasestuda.

Rääkige kohe oma arstile, kui te rasestute Fingolimod Norameda võtmise ajal. Teie arst otsustab teie ravi katkestada (vt lõik 3 „Kui te lõpetate Fingolimod Norameda võtmise“ ja ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Teie last jälgitakse sünnieelselt.

Imetamine Fingolimod Norameda võtmise ajal ei tohi te last imetada. Fingolimod Norameda võib erituda rinnapiima ja esineb tõsiste kõrvaltoimete risk teie lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teie arst ütleb teile, kas teie haigus lubab teil juhtida sõidukeid, sealhulgas jalgratast, ja ohutult masinaid kasutada. Ei ole tõenäoline, et Fingolimod Norameda mõjutab teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski peate ravi alustamisel jääma arsti kabinetti või kliinikusse 6-ks tunniks pärast Fingolimod Norameda esimese annuse võtmist. Selle aja vältel ja võimalik et ka hiljem võib teie võime autot juhtida ja masinatega töötada olla halvenenud.

Fingolimod Norameda sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Fingolimod Noramedat kasutada

Ravi Fingolimod Noramedaga viib läbi arst, kellel on kogemusi SM-i ravis.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Soovitatav annus on

Täiskasvanud Annus on üks 0,5mg kapsel ööpäevas.

Lapsed ja noorukid (vanuses 10 aastat ja vanemad) Annus sõltub kehakaalust

• Lapsed ja noorukid kehakaaluga 40 kg või vähem: üks 0,25 mg kapsel ööpäevas. Saadaval on teised väiksema tugevusega fingolimoodi sisaldavad ravimid (0,25 mg kapslid).
• Lapsed ja noorukid kehakaaluga üle 40 kg: üks 0,5 mg kapsel ööpäevas.

Lapsi ja noorukeid, kes alustavad 0,25 mg kapsliga ööpäevas ja hiljem saavutavad stabiilselt kehakaalu üle 40 kg, juhendab nende arst minema üle ühele 0,5 mg kapslile ööpäevas. Sellisel juhul on soovitatav korrata samasugust jälgimisperioodi nagu esimese annuse võtmise korral.

Ärge ületage soovitatavat annust.

Fingolimod Norameda on suukaudseks manustamiseks.

Võtke Fingolimod Norameda kapsel sisse üks kord ööpäevas klaasitäie veega. Fingolimod Norameda kapsleid peab alati tervelt alla neelama, ilma neid avamata. Fingolimod Noramedat võib võtta koos toiduga või ilma. Fingolimod Norameda võtmine iga päev samal ajal aitab teil meeles pidada, millal ravimit võtta.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua Fingolimod Noramedat võtta, rääkige oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Fingolimod Noramedat rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju Fingolimod Noramedat, helistage kohe oma arstile.

Kui te unustate Fingolimod Noramedat võtta Kui te olete võtnud Fingolimod Noramedat vähem kui 1 kuu ja unustate terve päeva jooksul võtta 1 annuse, helistage enne järgmise annuse võtmist oma arstile. Teie arst võib soovida teid järgmise annuse võtmise ajal jälgida.

Kui te olete võtnud Fingolimod Noramedat vähemalt 1 kuu ja olete unustanud ravimit võtta rohkem kui 2 nädalat, helistage enne järgmise annuse võtmist oma arstile. Teie arst võib soovida teid järgmise annuse võtmise ajal jälgida. Kui te olete unustanud võtta oma ravimit kuni 2 nädalat, võite siiski võtta järgmise annuse nii nagu tavaliselt.

Ärge kunagi võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Fingolimod Norameda võtmise Ärge lõpetage Fingolimod Norameda võtmist ega muutke oma annust enne oma arstiga rääkimata.

Fingolimod Norameda jääb teie organismi kuni 2 kuuks pärast seda, kui te lõpetate selle võtmise. Selle aja jooksul võib samuti jääda väikeseks teie valgete vereliblede arv (lümfotsüütide arv) ja esineda võivad siiski selles infolehes kirjeldatud kõrvaltoimed. Pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga võib olla vajalik oodata 6...8 nädalat, enne kui saab alustada ravi mõne teise SM-i ravimiga. Kui te peate uuesti alustama Fingolimod Norameda võtmist enam kui 2 nädalat pärast seda, kui olete selle võtmise katkestanud, võib uuesti esineda mõju südame löögisagedusele, mida tavaliselt täheldatakse ravi esmakordsel alustamisel ja teid peab ravi uuesti alustamisel arsti juures või kliinikus jälgima. Ärge alustage ravi Fingolimod Noramedaga uuesti ilma oma arstiga nõu pidamata pärast seda, kui olete ravi katkestanud kauemaks kui kaheks nädalaks. Teie arst otsustab, kas ja kuidas peab teid pärast Fingolimod Noramedaga ravi katkestamist jälgima. Teavitage oma arsti kohe, kui arvate, et teie SM on pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga ägenenud. See võib olla tõsine.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised või muutuda tõsiseks. Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• köha koos rögaga, ebamugavustundega rindkeres, palavik (kopsuhäirete tunnused);
• herpesviiruse nakkus (ohatis või vöötohatis) selliste sümptomitega, nagu villid, kõrvetustunne, sügelus või valu nahal, tüüpiliselt ülakehal või näol. Muudeks sümptomiteks võivad olla palavik

ja nõrkus nakkuse varases staadiumis, millele järgneb tuimus, sügelus või punased laigud koos tugeva valuga;

• aeglane südame löögisagedus (bradükardia), ebaregulaarne südamerütm;
• teatud tüüpi nahavähk, mida kutsutakse basaalrakuliseks kartsinoomiks, mis sageli esineb pärlendava nahasõlmekesena, kuid võib näha välja ka teistsugune;
• depressioon ja ärevus esinevad sagedamini sclerosis multiplex’i patsientide hulgas ja sellest on teatatud ka lastel, kes saavad Fingolimod Noramedat;
• kehakaalu langus.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• kopsupõletik koos selliste sümptomitega, nagu palavik, köha, hingamisraskused;
• maakula turse (turse silmapõhjas tsentraalses võrkkesta nägemispiirkonnas) selliste sümptomitega, nagu varjud või pime koht nägemisvälja keskel, ähmane nägemine, värvide või detailide nägemise probleemid;
• vereliistakute arvu vähenemine, mis suurendab veritsuste või verevalumite tekke riski;
• pahaloomuline melanoom (nahavähi tüüp, mis tavaliselt areneb ebaharilikust sünnimärgist). Melanoomi võimalikeks tundemärkideks on sünnimärgid, mis võivad muuta aja jooksul suurust, kuju, kõrgust või värvust, samuti uued sünnimärgid. Need sünnimärgid võivad sügeleda, veritseda või haavanduda;
• krambid, tõmblused (sagedasem lastel ja noorukitel kui täiskasvanutel).

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• seisund, mida nimetatakse pöörduvaks posterioorse entsefalopaatia sündroomiks (PRES). Sümptomid võivad olla järsk tugeva peavalu teke, segasus, krambihood ja/või nägemishäired;
• lümfoom (vähitüüp, mis mõjutab lümfisüsteemi);
• lamerakk-kartsinoom: nahavähi tüüp, mis võib esineda tiheda punase sõlme, koorikuga haavandi või uue haavandina olemasoleval armil.

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

• kõrvalekalded elektrokardiogrammis (T-saki inversioon);
• inimese herpesviirus 8-ga seotud kasvaja (Kaposi sarkoom).

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• allergilised reaktsioonid, sealhulgas sümptomitena lööve või sügelev nõgestõbi, huulte, keele või näo turse, mis tekib suurema tõenäosusega Fingolimod Norameda esimesel ravipäeval;
• maksakahjustuse (sealhulgas maksapuudulikkuse) nähud, nagu naha või silmavalgete kollaseks muutumine (kollatõbi), iiveldus või oksendamine, valu kõhupiirkonna paremas küljes, tume uriin (pruuni värvi), tavapärasest väiksem söögiisu, väsimus ja muutused maksafunktsiooni testides. Väga harvadel juhtudel võib maksapuudulikkus viia maksa siirdamiseni;
• progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) nimelise haruldase ajuinfektsiooni risk. PML-i sümptomid võivad sarnaneda SM-i ägenemisele. Võivad tekkida ka sümptomid, millest te ise aru ei saa, nagu meeleolu kõikumised või käitumise muutus, mäluhäired, raskused kõnelemise ja suhtlemisega, teie arst peab teid täiendavalt uurima, et välistada PML. Seetõttu, kui arvate, et teie SM ägeneb või kui te ise või teie lähedased märkavad uusi või ebatavalisi sümptomeid, on väga oluline sellest esimesel võimalusel oma arstile rääkida;
• põletikuline reaktsioon pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga (tuntud kui põletikuline immuunrekontitutsiooni sündroom või IRIS);
• krüptokokk-infektsioonid (seennakkuse tüüp), sealhulgas krüptokokk-meningiit koos sümptomitega, nagu peavalu, millega kaasneb kaela jäikus, valgustundlikkus, iiveldus ja/või segasusseisund;
• merkelirakk-kartsinoom (nahavähi tüüp). Merkelirakk-kartsinoomi võimalikeks tundemärkideks on ihuvärvi või sinakaspunane valutu sõlm, mis asub sageli näol, peas või kaelal. Merkelirakk- kartsinoom võib esineda ka tiheda valutu sõlme või moodustisena. Pikaajaline päikese käes viibimine ja nõrk immuunsüsteem võivad mõjutada merkelirakk-kartsinoomi arengut;
• pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga võivad SM sümptomid tagasi tulla ja ägeneda, võrreldes ravieelse ja –aegse ajaga;

• aneemia (punaste vereliblede hulga vähenemine) autoimmuunne vorm, mille korral punased verelibled hävinevad (autoimmuunne hemolüütiline aneemia).

Kui teil esineb ükskõik milline neist sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile.

Teised kõrvaltoimed Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• gripiviiruse nakkus selliste sümptomitega, nagu väsimus, külmavärinad, kurguvalu, liigese- või lihasvalu, palavik,
• survetunne või valu põskede ja otsmiku piirkonnas (sinusiit),
• peavalu,
• kõhulahtisus,
• seljavalu,
• vereanalüüsi tulemustes maksaensüümide suurem sisaldus,
• köha.

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• pügaraig, naha seenhaigus (tinea versicolor),
• pearinglus,
• tugev peavalu, millega sageli kaasneb iiveldus, oksendamine ja valgustundlikkus (migreen),
• vere valgeliblede (lümfotsüüdid, leukotsüüdid) väike arv,
• nõrkus,
• sügelev, punetav, põletav lööve (ekseem),
• sügelus,
• rasvade (triglütseriidid) sisalduse suurenemine veres,
• juuste väljalangemine,
• hingeldus,
• depressioon,
• nägemise hägustumine (vt ka maakula turset puudutav lõik „Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised või muutuda tõsiseks“),
• hüpertensioon (Fingolimod Norameda võib põhjustada kerget vererõhu tõusu),
• lihasvalu,
• liigesevalu.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• teatud vere valgeliblede (neutrofiilid) väike arv,
• meeleolu langus,
• iiveldus.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• lümfisüsteemi vähk (lümfoom).

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• perifeerne turse.

Kui mõni neist on raske, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Fingolimod Noramedat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on kahjustatud või rikutud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fingolimod Norameda sisaldab

• Toimeaine on fingolimood. Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).
• Teised koostisosad on Kapsli sisu: kaaliumtsitraatmonohüdraat, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat. Kapsli keha: želatiin, titaandioksiid (E171). Kapsli kaas: želatiin, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Fingolimod Norameda välja näeb ja pakendi sisu Fingolimod Norameda (16 mm suurune, suurus 3) valge läbipaistmatu kapslikehaga ja kollase läbipaistmatu kapslikaanega kõva želatiinkapsel.

Fingolimod Norameda on saadaval pakendites, mis sisaldavad 7, 28 või 98 kõvakapslit. Fingolimod Norameda on saadaval pakendites, mis sisaldavad 7 x 1, 28 x 1, 98 x 1 või 100 x 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja UAB Norameda Meistrų g.8A Vilnius LT-02189 Leedu Tootjad Synthon Hispania S.L C/Castelló 1 Sant Boi De Llobregat 08830 Barcelona Hispaania

Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: UAB Norameda Eesti filiaal Akadeemia tee 21/3 12618 Tallinn +372 58 554 393

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Norameda 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

INN. Fingolimodum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

16 mm suurune (suurus 3) valge läbipaistmatu kapslikehaga ja kollase läbipaistmatu kapslikaanega kõva želatiinkapsel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Fingolimod Norameda on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste (relapside) ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex:

• patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile

vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave väljauhtumisperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1). või

• patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam

puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima sclerosis multiplex’i (SM) ravis kogenud arst.

Annustamine Soovitatav fingolimoodi annus täiskasvanutele on üks 0,5 mg kapsel üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Soovitatav annus lastele (10-aastased ja vanemad) sõltub kehakaalust.

• Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: üks 0,25 mg kapsel üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Teistel ravimifirmaldel on saadaval väiksema tugevusega fingolimoodi sisaldavaid ravimeid (0,25 mg kapslid).
• Lapsed kehakaaluga > 40 kg: üks 0,5 mg kapsel üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Lapsed, kes alustavad annustamist 0,25 mg kapslitega ja hiljem saavutavad püsiva kehakaalu üle 40 kg, tuleb üle viia 0,5 mg kapslitele.

Üleminekul 0,25 mg ööpäevaselt annuselt 0,5 mg-le, on soovitatav korrata samasugust esimese annuse manustamisega seotud jälgimist nagu ravi alustamisel.

Samasugune esimese annuse manustamisega seotud jälgimine, nagu ravi alustamisel, on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse:

• 1 või enamaks päevaks esimese 2 ravinädala jooksul.
• rohkem kui 7 päevaks 3. ja 4. ravinädala jooksul.
• rohkem kui 2 nädalaks pärast ühekuulist ravi.

Kui ravi katkestatakse lühemaks ajaks, kui eespool loetletud, tuleb ravi jätkata järgmise tavapärase annusega (vt lõik4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Fingolimod Noramedat tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel ebapiisavate ohutust ja efektiivsust puudutavate andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Fingolimoodi ei ole SM-i uuringutes uuritud neerukahjustusega patsientidel. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel ei ole kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel vajalik annuse kohandamine.

Maksakahjustus Fingolimod Noramedat ei tohi kasutada raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi alustamisel sellistel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Lastel vanuses 10...12 aastat on väga vähe andmeid (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis Ravim on suukaudseks manustamiseks.

Fingolimod Noramedat võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapslid tuleb alati alla neelata tervelt, ilma avamata.

4.3 Vastunäidustused

• Immuunpuudulikkuse sündroom.
• Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, sealhulgas immunokomprimeeritud patsiendid (sealhulgas need, kes antud hetkel saavad immunosupressiivset ravi, või on immunokomprimeeritud seoses eelneva raviga).
• Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (vt lõik 4.4).
• Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos).
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad.
• Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).
• Patsiendid, kellel oli viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult/mööduv isheemiline atakk, dekompenseeritud südamepuudulikkus (statsionaarset ravi vajav) või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) III/IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).
• Raske südamearütmiaga patsiendid, kes vajavad antiarütmilist ravi Ia või III klassi antiarütmikumidega (vt lõik 4.4).

• Teise astme Mobitzi II tüüpi atrioventrikulaarse (AV) blokaadi või kolmanda astme AV blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsiendid, kes ei kasuta südamerütmurit (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kelle esialgne QTc intervall on ≥ 500 msek (vt lõik 4.4).
• Rasedus ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega, sealhulgas on isoleeritud juhtumitena esinenud mööduvat iseeneslikult lahenevat täielikku AV-blokaadi (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust algab südame löögisageduse vähenemine ühe tunni jooksul ja saavutab maksimumi 6 tunni jooksul. See annustamisjärgne toime püsib järgnevatel päevadel, kuid tavaliselt väiksemas ulatuses ning alaneb tavaliselt järgnevate nädalate jooksul. Jätkuval manustamisel taastub keskmine südame löögisageduse algtase ühe kuu jooksul. Kuigi mõnel patsiendil ei pruugi südame löögisagedus taastuda algtasemele esimese kuu lõpuks. Juhtivusehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud üldiselt ravi ja lahenesid ravi esimese 24 tunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist peatada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega.

Enne ja 6 tundi pärast esimese Fingolimod Norameda annuse manustamist tuleb kõigil patsientidel teha EKG ja mõõta vererõhku. Kõiki patsiente tuleb bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes jälgida 6 tunni vältel koos igatunniste südamelöögisageduse ja vererõhu mõõtmistega. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine.

Samad ettevaatusabinõud nagu esimese annuse võtmise puhul on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad annuselt 0,25 mg ööpäevas üle annusele 0,5 mg.

Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohase kliinilise käsitlusega ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui esimese annuse jälgimisperioodil vajab patsient farmakoloogilist sekkumist, on vajalik ööpäevaringne jälgimine tervishoiuasutuses ning sama jälgimist tuleb korrata pärast teise Fingolimod Norameda annuse manustamist. Kui südame löögisagedus 6-tunnise perioodi lõpus pärast esimese annuse manustamist on madalaim (eeldusel, et maksimaalne farmakodünaamiline efekt südamele ei ole veel saabunud), tuleb jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südamerütm taas kiireneb. Lisaks, kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus täiskasvanutel vähem kui 45 lööki minutis, 12-aastastel ja vanematel lastel vähem kui 55 lööki minutis või lastel vanuses 10 kuni alla 12 aastat vähem kui 60 lööki minutis või EKG näitab esmaselt tekkinud II või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek, on vajalik pikendatud jälgimine (vähemalt ööpäevane) ja kuni leiud on lahenenud. III astme AV blokaadi tekkimine ükskõik mis ajahetkel nõuab samuti pikendatud jälgimist (jälgimine vähemalt ööpäev).

Sõltuvalt ravi kestusest fingolimoodiga ja ravikatkestuse pikkusest võivad toimed südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele uuesti tekkida ravi taasalustamisel. Samasugune jälgimine nagu ravi alustamisel on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse (vt lõik 4.2).

Fingolimoodi kasutanud täiskasvanud patsientidel on teatatud väga harvadest T-saki inversiooni juhtudest. T-saki inversiooni korral peab ravimit määranud arst tegema kindlaks, et sellega ei kaasne müokardi isheemia nähte või sümptome. Müokardi isheemia kahtluse korral on soovitatav konsulteerida kardioloogiga.

Tõsiste rütmihäirete või märkimisväärse bradükardia ohu tõttu ei tohi Fingolimod Noramedat kasutada sinuatriaalse blokaadiga patsientidel, patsientidel, kelle anamneesis on sümptomaatiline bradükardia, korduv sünkoop või südameseiskumine, või patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemine (QTc > 470 msek [täiskasvanud naised], QTc > 460 msek [tütarlapsed] või > 450 msek [täiskasvanud mehed ja poisslapsed]), ravile allumatu hüpertensioon või raske uneapnoe (vt ka lõik 4.3). Sellistele patsientidele võib Fingolimod Norameda ravi määrata ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski ja enne ravi alustamist tuleb konsulteerida kardioloogiga, et leida kõige sobivam jälgimise skeem. Ravi alustamisel on soovitatav vähemalt ööpäevane pikendatud jälgimine (vt ka lõik 4.5).

Fingolimoodi ei ole uuritud patsientidel, kellel esinevad arütmiad, mis vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsade de pointes’i juhtudega bradükardiaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (näiteks verapamiil või diltiaseem) või teiste ainetega, mis võivad südame löögisagedust vähendada (näiteks ivabradiin, digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin), on Fingolimod Norameda kasutamise kogemus piiratud. Kuna ravi alustamist fingolimoodiga seostatakse ka südame löögisageduse vähenemisega (vt ka lõik 4.8 „Bradüarütmia“), võib nende ainete samaaegset kasutamist ravi alustamise ajal seostada tõsise bradükardia ja südameblokaadiga. Potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedust mõjutavate ravimitega ei tohi Fingolimod Noramedat määrata patsientidele, kellel samal ajal neid ravimeid kasutatakse (vt ka lõik 4.5). Sellistel patsientidel tuleb ravi Fingolimod Noramedaga kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Kui kaalutakse ravi Fingolimod Noramedaga, tuleb konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittevähendavatele ravimitele enne raviga alustamist. Kui südame löögisagedust vähendavat ravi ei saa lõpetada, tuleb vastavalt kardioloogi nõuannetele paika panna sobiv jälgimise skeem esimese annuse manustamise järgseks perioodiks; soovitatav on pikendatud jälgimine vähemalt ööpäev (vt ka lõik 4.5)

QT intervall Põhjalikus QT-intervalli uuringus 1,25 või 2,5 mg fingolimoodi annuste tasakaalukontsentratsiooni korral andis ravi fingolimoodiga siis, kui selle negatiivne kronotroopne toime oli veel alles, tulemuseks QTcI pikenemise, 90% ülemise usaldusintervalliga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel puudub annuse või plasmakontsentratsiooni ning vastuse vaheline seos. Fingolimoodi raviga seoses puudub QTcI väärtuste kõrvalekaldumise – kas absoluutse või esialgsega võrreldava muutuse – suurenenud esinemissageduse järjepidev esinemine. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. SM-uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse.

Patsientidel, kellel esinevad olulised riskitegurid, näiteks hüpokaleemia või kaasasündinud QT- intervalli pikenemine, soovitatakse pigem vältida ravimeid, mis võivad QTc-intervalli pikendada.

Immunosupressiivsed toimed Fingolimood on immunosupressiivse toimega, muutes patsiendid infektsioonidele, sealhulgas potentsiaalselt surmavatele oportunistlikele infektsioonidele vastuvõtlikuks, samuti suurendab lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeriski. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti kaasnevate tingimuste või teadaolevate faktorite, nagu eelnev immunosupressiivne ravi, osas. Sellise riski kahtluse korral peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Infektsioonid“ ja „Nahakasvajad“ ning lõik 4.8 „Lümfoomid“).

Infektsioonid Fingolimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20...30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidses koes (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga peavad viimase kliinilise vereanalüüsi andmed (st tehtud viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist) olema kättesaadavad. Kliinilist vereanalüüsi on samuti soovitatav hinnata perioodiliselt ravi ajal, kolmandal ravikuul ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu kinnitatud vähenemisel alla 0,2 x 109/l tuleb ravi nende arvu taastumiseni katkestada, sest kliinilistes uuringutes katkestati fingolimoodi kasutamine patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv langes alla 0,2 x 109/l.

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine Fingolimod Noramedaga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Fingolimod Norameda toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal esinevate infektsioonisümptomitega patsientidel tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid. Tõsise infektsiooni kahtlusega patsienti hinnates tuleb kaaluda konsultatsiooni infektsioonide ravimise alal pädeva arstiga. Ravi saavatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad ravi ajal ilmnevatest infektsiooni sümptomitest kohe teavitama oma arsti.

Ravi katkestamist Fingolimod Noramedaga tuleb kaaluda siis, kui patsiendil tekib raske infektsioon ning enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu-riski suhet.

Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi lõpetamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu tuleb patsiente infektsioonide suhtes jälgida kogu selle aja kestel. Patsiente tuleb juhendada teatama infektsiooni sümptomitest kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga.

Herpesviiruse infektsioon Ravi ajal Fingolimod Noramedaga on esinenud herpes simplex’i ja varicella zoster’i viiruse põhjustatud tõsiseid, eluohtlikke ja mõnikord surmaga lõppevaid entsefaliidi, meningiidi või meningoentsefaliidi juhtumeid. Kui tekib herpesentsefaliit, meningiit või meningoentsefaliit, tuleb ravi Fingolimod Noramedaga katkestada ja alustada vastavale infektsioonile asjakohase raviga. Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga tuleb kontrollida, kas patsiendid on immuunsed varicella (tuulerõuged) suhtes. Kui tervishoiutöötaja ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud täielikku varicella-vastast vaktsineerimist, on patsienti soovitatav enne ravi alustamist fingolimoodiga kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes. Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga on soovitatav antikehade suhtes negatiivsete patsientide vaktsineerimine varicella vastu (vt lõik 4.8). Ravi algust fingolimoodiga tuleb lükata edasi 1 kuu võrra, et saavutada vaktsineerimise täielik toime. Krüptokokk-meningiit Pärast ligikaudu 2...3 aastat kestnud ravi on turuletulekujärgselt teatatud mõnikord surmaga lõppevate krüptokokk-meningiidi (seennakkus) juhtudest, kuigi täpne seos ravi kestusega on teadmata (vt lõik 4.8). Krüptokokk-meningiidile viitavate sümptomitega (nt peavalu koos muutustega vaimses tervises, nagu segasus, hallutsinatsioonid ja/või isiksuse muutused) patsientidele tuleb otsekohe teha diagnostiline hindamine. Kui krüptokokk-meningiit diagnoositakse, tuleb fingolimoodiga ravi katkestada ning alustada asjakohase raviga. Kui vajalik on ravi taasalustamine fingolimoodiga, tuleb eelnevalt multidistsiplinaarselt (s.o. nakkushaiguste spetsialistiga) konsulteerida.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal teatatud PML-i esinemisest (vt lõik 4.8). PML on oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami viirus (JCV) ning mis võib olla surmlõppega või põhjustada raske puude. Enamik PML-i juhte on tekkinud pärast 2 või enamat aastat ravi fingolimoodiga. Lisaks fingolimoodiga kokkupuute kestusele on muudeks võimalikeks PML-i riskiteguriteks eelnev ravi immunosupressantide või immunomodulaatoritega ja/või raske lümfopeenia (< 0,5 x 109/l). Kõrgenenud riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida PML-i nähtude või sümptomite suhtes. PML tekib vaid JCV infektsiooni korral. JCV testimisel tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju anti-JCV antikehade testi täpsusele ei ole fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel uuritud. Anti-JCV antikehade testi negatiivne vastus ei välista JCV infektsiooni võimalikkust tulevikus. Enne ravi

alustamist fingolimoodiga tuleb teha võrdluseks MRT (tavaliselt 3 kuu jooksul). Regulaarsel MRT (vastavalt riiklikele ja kohalikele soovitustele) tegemisel tuleb olla tähelepanelik PML-ile viitavate kollete suhtes. MRT leid võib ilmneda enne kliiniliste nähtude ja sümptomite avaldumist. Iga-aastane MRT tegemine on osa ettevaatusabinõudest, mis on eriti oluline suurema PML-i riskiga patsientide puhul. Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud MRT leiu ja seljaajuvedelikus positiivse JCV DNA leiu põhjal diagnoositud asümptomaatilise PML-i juhtudest. PML-i kahtluse korral tuleb diagnoosimiseks kohe teha MRT ning katkestada ravi fingolimoodiga kuni PML on välistatud. PML-i kinnitamise korral tuleb ravi fingolimoodiga lõplikult katkestada (vt ka lõik 4.3).

Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas fingolimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni PML-ga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida.

Inimese papilloomiviiruse infektsioon Inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-seoselisest vähist on teatatud turuletulekujärgselt fingolimoodiga ravi ajal (vt lõik 4.8). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne fingolimoodiga ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist, soovitatakse vastavalt standardravi juhistele.

Maakula turse Maakula tursest koos visuaalsete sümptomitega või ilma on teatatud 0,5% patsientidest, keda on ravitud fingolimoodi 0,5 mg annusega; see esines peamiselt ravi esimese 3...4 kuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse 3...4 kuud pärast ravi alustamist teha oftalmoloogiline hindamine. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ükskõik millal ravi ajal, tuleb läbi viia silmapõhja, sealhulgas maakula hindamine.

Uveiidi anamneesi ja suhkurtõvega patsientidel esineb suurem maakula turse risk (vt lõik 4.8). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb samaaegne suhkurtõbi. Suhkurtõvega või uveiidi anamneesiga SM-iga patsientidel soovitatakse läbida oftalmoloogiline hindamine enne ravi alustamist ja teha kontrolluuringuid ravi jooksul. Ravi jätkamist maakula tursega patsientidel ei ole hinnatud. Maakula turse tekkimisel soovitatakse ravi Fingolimod Noramedaga katkestada. Otsuse tegemisel, kas pärast maakula turse alanemist ravi uuesti alustada või mitte, peab arvestama võimalikke kasusid ja riske iga patsiendi puhul eraldi.

Maksakahjustus Fingolimoodiga ravi saavatel sclerosis multiplex’i patsientidel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust, eriti alaniinaminotransferaas (ALAT), aga ka gammaglutamüültransferaas (GGT) ja aspartaataminotransferaas (ASAT). Teatatud on ka mõnest ägeda maksapuudulikkuse juhust, mis vajas maksasiirdamist, ja kliiniliselt olulisest maksakahjustusest. Maksakahjustuse nähud, sealhulgas märgatavalt tõusnud seerumi maksaensüümide aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus, esinesid juba kümme päeva pärast esimese annuse manustamist ja neist on teatatud ka pärast pikaajalist kasutamist. Kliinilistes uuringutes esines ALAT’i aktiivsuse tõus 3 või enam korda üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) 8,0% 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud täiskasvanud patsientidel, võrreldes 1,9% platseebot saanud patsientidega. Tõus suurusega 5 korda üle ULN esines 1,8% fingolimoodiga ravi ja 0,9% platseebot saanud patsientidel. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga, kui tõus oli suurem kui 5 korda üle ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus esines mõnedel patsientidel ravi taasalustamisel uuesti, mis toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravi etapis, kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside aktiivsus normaliseerus ligikaudu 2 kuu jooksul pärast ravi katkestamist fingolimoodiga.

Fingolimoodi ei ole uuritud eelneva raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga patsientidel edasi lükata kuni haigusest paranemiseni.

Hiljutised (st viimase 6 kuu jooksul esinenud) transaminaaside aktiivsuse ja bilirubiinisisaldused peavad enne ravi alustamist olema kättesaadavad. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside aktiivsust ja seerumi bilirubiinisisaldust ravi ajal 1., 3., 6., 9. ja 12. kuul ning seejärel perioodiliselt 2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga. Kliiniliste sümptomite puudumisel, kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 3, kuid madalam kui 5 korda üle ULN-i ilma seerumi bilirubiinisisalduse tõusuta, tuleb rakendada sagedasemat jälgimist, sh mõõta seerumi bilirubiini ja aluselise fosfataasi sisaldust, et teha kindlaks, kas esineb täiendavaid tõuse ja maksafunktsiooni häirete alternatiivset etioloogiat. Kui maksa transaminaaside aktiivsus on vähemalt 5 korda üle ULN-i või vähemalt 3 korda üle ULN-i koos igasuguse kaasuva tõusuga seerumi bilirubiinisisalduses, tuleb ravi Fingolimod Noramedaga katkestada. Tuleb jätkata maksafunktsiooni jälgimist. Kui seerumi tasemed normaliseeruvad (sealhulgas juhul, kui tuvastatakse alternatiivne maksafunktsiooni häire põhjus), võib taasalustada ravi Fingolimod Noramedaga vastavalt patsiendi hoolikale kasu-riski hinnangule.

Patsientidel, kellel tekivad maksafunktsiooni häiretele viitavad sümptomid, nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või ikterus ja/või tume uriin, tuleb viivitamatult kontrollida maksaensüüme ning bilirubiini ja ravi Fingolimod Noramedaga katkestada, kui leiab kinnitust oluline maksakahjustus. Ravi ei tohi jätkata enne, kui ei ole tuvastatud maksakahjustuse nähtude ja sümptomite võimalik alternatiivne etioloogia.

Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et juba esineva maksahaigusega patsientidel on Fingolimod Norameda kasutamisel kõrgenenud maksafunktsiooni analüüside tekkerisk suurem, tuleb Fingolimod Norameda kasutamisel olulise maksahaiguse anamneesiga patsientidel rakendada ettevaatust.

Toimed vererõhule Ravimitega kontrollimata hüpertensiooniga patsiendid jäeti turuletulekueelsetest kliinilistest uuringutest välja. Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientide ravimisel Fingolimod Noramedaga on näidustatud eriline ettevaatus.

SM-i kliinilistes uuringutes esines 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud patsientidel keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vererõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõus, mida esimest korda täheldati ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist ja mis jätkuva ravi korral püsis. Kaheaastases platseebokontrolliga uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,5%-l 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,3%-l platseeboga ravi saanud patsientidest. Seega tuleb ravi ajal vererõhku regulaarselt jälgida. Respiratoorsed toimed Ravi ajal fingolimoodiga täheldati väikest annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (forced expiratory volume, FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) väärtuste vähenemist alates 1.-st kuust, mis seejärel püsis stabiilsena. Fingolimod Noramedat tuleb raske hingamisteede haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom 0,5 mg annusega on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) harvadest juhtudest (vt lõik 4.8). Teatatud on sümptomitest, nagu järsk tugeva peavalu teke, iiveldus, oksendamine, muutunud psüühiline seisund, nägemishäired ja krambihood. PRES’i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid need võivad edasi areneda isheemiliseks insuldiks või ajuhemorraagiaks. PRES’i kahtluse korral tuleb ravi Fingolimod Noramedaga katkestada.

Eelnev ravi immunosupressantidega või immunomoduleeriv ravi Uuringuid ei ole tehtud hindamaks fingolimoodi efektiivsust ja ohutust ravi vahetamisel teriflunomiidilt, dimetüülfumaraadilt või alemtuzumabilt Fingolimod Noramedale. Ravi vahetamisel teiselt haigust modifitseerivalt ravilt Fingolimod Noramedale tuleb arvestada teise ravimi eritumise poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida aditiivset toimet immuunsüsteemile, samal ajal minimeerides haiguse reaktiveerumise riski. Enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga on soovitatav kliiniline vereanalüüs, kinnitamaks, et eelneva ravi toime immuunsusele (st tsütopeenia) on taandunud.

Ravi Fingolimod Noramedaga võib üldiselt alustada kohe pärast ravi lõpetamist interferooni või glatirameeratsetaadiga.

Dimetüülfumaraadi korral peab olema piisav väljauhtumisperiood verenäitajate taastumiseks enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga.

Natalizumabi pika eritumise poolväärtusaja tõttu on eliminatsiooniaeg tavaliselt kuni 2...3 kuud pärast ravi katkestamist. Teriflunomiidi eritumine plasmast on samuti aeglane. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi plasmakliirens kesta mitmest kuust kuni 2 aastani. Soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, mis on defineeritud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes või alternatiivselt ei tohi väljauhtumisperiood olla lühem kui 3,5 kuud. Vajalik on ettevaatus seoses võimalike kaasuvate toimetega immuunsusele, kui patsientidel vahetatakse natalizumabi või teriflunomiidi ravi Fingolimod Norameda ravi vastu.

Alemtuzumabi toime immuunsusele on tugev ja pikaajaline. Kuna nende toimete tegelik kestus on teadmata, ei ole soovitatav pärast alemtuzumabi kasutamist ravi Fingolimod Noramedaga alustada, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab selgelt kaasuvaid riske patsiendile.

Pikaajalise samaaegse kortikosteroidravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda.

Manustamine koos tugevate CYP450 indutseerijatega Koos tugevate CYP450 indutseerijatega tuleb fingolimoodi manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Pahaloomulised kasvajad

Pahaloomulised nahakasvajad Fingolimod Noramedaga ravitud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist ja teistest nahakasvajatest, sealhulgas pahaloomulisest melanoomist, lamerakk-kartsinoomist, Kaposi sarkoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8). Nahamuutuste suhtes tuleb olla tähelepanelik ning enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia naha meditsiiniline hindamine, vastavalt kliinilisele hinnangule korrata läbivaatust iga 6 kuni 12 kuu tagant. Kahtlaste nahamuutuste ilmnemisel tuleb patsient suunata dermatoloogi konsultatsioonile. Pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriski tõttu tuleb fingolimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada kaitsmata päikesekiirguse eest. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt fototeraapiat UV- B-kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat.

Lümfoomid Lümfoomi juhtudest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt (vt lõik 4.8). Teatatud juhud olid oma loomult heterogeensed, peamiselt oli tegemist mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas B-rakulised ja T-rakulised lümfoomid. Teatatud on naha T-rakulise lümfoomi (mycosis fungoides) juhtudest. Teatatud on ka Epstein-Barri viiruse (EBV) positiivse B-rakulise lümfoomi surmlõppega juhust. Lümfoomi kahtlusel tuleb ravi katkestada.

Rasestumisvõimelised naised Ohu tõttu lootele on fingolimood vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelises eas naisi

teavitada riskist lootele, raseduse puudumist peab kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus ning tuleb kasutada efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ning arsti teabematerjali pakett).

Turselised kahjustuskolded Turuletulekujärgselt on teatatud SM-i ägenemisega seotud harvadest turselistest kahjustuskolletest. Raskete ägenemiste korral peab tegema MRT uuringu, et välistada turselised kahjustuskolded. Arst peab juhupõhiselt kaaluma ravi katkestamist, arvestades individuaalset kasu-riski suhet.

Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga Turuletulekujärgselt on mõnedel patsientidel, kes lõpetasid ravi fingolimoodiga, täheldatud harva haiguse rasket ägenemist. Üldiselt on seda täheldatud 12 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, aga sellest on teatatud ka kuni 24 nädalat pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik ravi lõpetamisel fingolimoodiga. Kui ravi katkestamist fingolimoodiga peetakse vajalikuks, tuleb arvesse võtta erakordselt kõrge aktiivsusega haiguse retsidiivi võimalust ning patsiente tuleb jälgida oluliste nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobiva raviga vastavalt vajadusele (vt „Ravi lõpetamine“ allpool).

Ravi lõpetamine Kui tehakse otsus lõpetada ravi Fingolimod Noramedaga, tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades pidada ravis 6-nädalane paus, et fingolimood kaoks verest täielikult (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv muutub enamikul patsientidest progressiivselt uuesti normaalseks 1...2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1), kuigi täielik taastumine võib mõnedel patsientidel võtta märkimisväärselt rohkem aega. Muu ravi alustamisel selle aja jooksul esineb samaaegne fingolimoodi ekspositsioon. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast ravi lõpetamist Fingolimod Noramedaga võib põhjustada aditiivset toimet immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik.

Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga PML-i tõttu, on soovitatav patsiente jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Ettevaatlik tuleb olla ka fingolimoodiga ravi katkestamisel tagasilöögiriski tõttu (vt „Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga“ eespool). Kui ravi katkestamine Fingolimod Noramedaga osutub vajalikuks, peab patsiente selle aja jooksul võimaliku tagasilöögi hähtude osas jälgima.

Mõju seroloogilistele testidele Et fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu ümberjaotamise teel sekundaarsetes lümfoidorganites, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu Fingolimod Noramedaga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alarühmade staatuse hindamiseks. Laboratoorsed testid, mis hõlmavad tsirkuleerivate mononukleaarsete rakkude kasutamist, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu. Lapsed Laste ohutusprofiil sarnaneb täiskasvanutega ning hoiatused ja ettevaatusabinõud täiskasvanutele kehtivad seega ka lastele.

Fingolimod Norameda määramisel lastele peab eriti silmas pidama järgmist.

• Esimese annuse manustamise ajal peab järgima ettevaatusabinõusid (vt „Bradüarütmia“ eespool).

Samasugused ettevaatusabinõud, nagu esimese annuse puhul, on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle 0,5 mg annusele.

• Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 teatati krambihoogudest, ärevusest, meeleolu langusest ja

depressioonist, mida esines sagedamini fingolimoodi saanud patsientidel kui nendel patsientidel, kes said beeta-1a-interferooni. Selles patsientide alarühmas on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8 „Lapsed“).

• Lastel, kes said Fingolimod Noramedat, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiinisisalduse tõusu

juhtusid.

• Lastel on soovitatav teha kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile

enne ravi alustamist Fingolimod Noramedaga (vt „Infektsioonid“ eespool).

• Väga piiratud hulgal andmeid on kättesaadavad laste kohta vanuses 10...12 aastat, kehakaaluga

vähem kui 40 kg või Tanneri staadiumis < 2 (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ettevaatus on vajalik nendes alarühmades väga piiratud hulga teadmiste tõttu kliinilisest uuringust.

• Laste pikaajalised ohutusandmed ei ole kättesaadavad.

Lisaained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid Antineoplastilisi, immunomoduleerivaid või immunosupressiivseid ravimeid ei tohi koos manustada aditiivsete toimete riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ettevaatlik tuleb samuti olla patsientide üleviimisel ravilt pika toimeajaga immuunsust mõjutavatelt ravimitelt, nagu natalizumab, teriflunomiidvõi mitoksantroon (vt lõik 4.4). Sclerosis multiplex’i kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste kaasuv ravi lühiajaliste kortikosteroidide ravikuuridega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Vaktsineerimine Ravi ajal Fingolimod Noramedaga ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib sisaldada infektsioonide riski ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Bradükardiat indutseerivad ravimid Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati fingolimoodi koos atenolooliga, esines fingolimoodiga ravi alustamisel täiendav 15%-line südame löögisageduse vähenemine. Seda toimet ei täheldatud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südamelöögisagedust vähendada võivaid ravimeid, näiteks Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumikanali blokaatoreid (näiteks verapamiil või diltiaseem), ivabradiini, digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini saavatel patsientidel ei tohi alustada ravi Fingolimod Noramedaga potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kaalutakse ravi Fingolimod Noramedaga, tuleb selliste patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittemõjutavatele ravimitele või sobivat jälgimist ravi alustamisel. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite võtmist ei saa lõpetada, on soovitatav vähemalt ööpäevane jälgimine. Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed fingolimoodiga Fingolimoodi metaboliseerib peamiselt CYP4F2. Ka teised ensüümid, näiteks CYP3A4, võivad tema metabolismis osaleda, eriti CYP3A4 tugeva induktsiooni korral. Ei eeldata, et transportvalkude tugevad inhibiitorid mõjutaksid fingolimoodi dispositsiooni. CYP4F2 pärssimise kaudu põhjustas fingolimoodi manustamine koos ketokonasooliga 1,7-kordse fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi plasmakontsentratsiooni(AUC) suurenemise. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasi inhibiitorid, asoolidest seenevastased ravimid, mõned makroliidid, nagu klaritromütsiin või telitromütsiin).

600 mg karbamasepiini manustamine tasakaalukontsentratsioonis kaks korda ööpäevas koos 2 mg fingolimoodi ühekordse annusega põhjustas fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähenemise ligikaudu 40% võrra. Teised tugevad CYP3A4 ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja naistepuna, võivad fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähendada vähemalt samas ulatuses. Kuna see võib potentsiaalselt nõrgendada efektiivsust, tuleb neid koos manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole siiski soovitatav (vt lõik 4.4).

Fingolimoodi farmakokineetilised koostoimed teiste ravimitega

On ebatõenäoline, et fingolimood omab mõju ainetele, mida metaboliseerivad põhiliselt CYP450 ensüümid või mis on peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi koosmanustamine tsüklosporiiniga ei kutsunud esile muutusi tsüklosporiini ega fingolimoodi plasmakontsentratsioonis. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudaks CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat.

Fingolimoodi samaaegne manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) ei kutsunud esile muutusi suukaudsete kontratseptiivide plasmakontsentratsioonis. Koostoimete uuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega läbi viidud ei ole, ehkki ei eeldata, et fingolimood mõjutaks nende plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel Fingolimood on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik4.3). Seetõttu peab enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel raseduse puudumist kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus ning nõustada tuleb seoses tõsise riskiga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi katkestamist Fingolimod Noramedaga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, kuna fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi katkestamist kulub ligikaudu 2 kuud (vt lõik 4.4). Arsti teabepakett sisaldab muuhulgas spetsiifilisi meetmeid. Neid meetmeid peab rakendama enne fingolimoodi väljakirjutamist naistele ja ravi ajal. Ravi lõpetamisel fingolimoodiga raseduse planeerimiseks tuleb arvestada haiguse võimaliku ägenemisega (vt lõik 4.4).

Rasedus Turuletulekujärgsed andmed inimestel viitavad, et fingolimood on seotud kaasasündinud raskete väärarengute riski 2-kordse suurenemisega, kui seda manustati raseduse ajal, võrreldes üldpopulatsioonis täheldatud määraga (2...3%; EUROCAT).

Järgnevatest rasketest väärarengutest teatati kõige sagedamini:

• kaasasündinud südamehaigus, nagu kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, Fallot’tetraad;
• neerude väärarengud;
• lihaste ja luustiku väärarengud.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loodete kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ning vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte formeerumises embrüogeneesi ajal.

Sellest tulenevalt on fingolimoodi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi fingolimoodiga tuleb peatada 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Raviga seotud kahjulike toimete ohu tõttu lootele tuleb pakkuda meditsiinialast nõu ja teostada ultraheliuuringud.

Imetamine Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal (vt lõik 5.3). Fingolimoodi tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnaga toidetavatele imikutele ei tohi Fingolimod Noramedat saavad naised imetada.

Fertiilsus Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et fingolimood oleks seotud fertiilsuse vähenemise suurenenud riskiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fingolimood ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski võib aeg-ajalt ravi alustamisel esineda pearinglust või uimasust. Fingolimod Noramedaga ravi alustamisel on soovitatav patsiente 6-tunnise perioodi vältel jälgida (vt lõik 4.4, „Bradüarütmia“).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte 0,5 mg annuse puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu (24,5%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (15,2%), kõhulahtisus (12,6%), köha (12,3%), gripp (11,4%), sinusiit (10,9%) ja seljavalu (10,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt spontaansete teatiste või kirjanduse juhtude kaudu teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool. Esinemissagedused on defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Gripp Sage Herpesviirusnakkused Aeg-ajalt Pneumoonia Teadmata Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)**

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage Basaalrakuline kartsinoom Aeg-ajalt Pahaloomuline melanoom****

Harv Lümfoom*** Väga harv Kaposi sarkoom**** Teadmata Merkelirakk-kartsinoom*** Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Lümfopeenia

Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Teadmata Autoimmuunne hemolüütiline aneemia***

Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria ja angioödeem ravi Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Aeg-ajalt Meeleolu langus

Närvisüsteemi häired

Väga sage Peavalu

Sage Pearinglus Aeg-ajalt Krambihood Harv Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)* Teadmata Haiguse raske ägenemine pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga***

Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Aeg-ajalt Maakula turse

Südame häired Sage Bradükardia Väga harv T-saki inversioon*** Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha Sage Düspnoe

Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus***

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Äge maksapuudulikkus*** Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage Ekseem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Sage Lihasevalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia

Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi, Sage Kehakaalu langus*** Aeg-ajalt Neutrofiilide hulga vähenemine

* Sageduskategooria põhineb kõikidest uuringutest hinnanguliselt ligikaudu 10 000-lt fingolimoodi saanud patsiendilt saadud andmetel. ** PML-ist, IRIS-est ja krüptokokk-infektsioonidest (sealhulgas krüptokokk-meningiidi juhtudest) on teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). *** Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest ja kirjandusest. **** Sageduskategooria ja riskianalüüs põhinevad kõikide kliiniliste uuringute hinnangulisel ekspositsioonil üle 24 000 patsiendil, kes said 0,5 mg fingolimoodi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide üldine esinemissagedus (65,1%) 0,5 mg annuse korral sarnane platseebo puhul täheldatuga. Siiski esinesid alumiste hingamisteede infektsioonid, eelkõige bronhiit ja vähemal määral herpesinfektsioon ning pneumoonia sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel.

Isegi 0,5 mg annuse puhul on teatatud dissemineerunud herpesinfektsiooni juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Turuletulekujärgselt on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, nagu viirusinfektsioonid (nt varicella zoster viirus [VZV], progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat põhjustav John Cunninghami viirus [JCV], herpes simplex viirus [HSV]), seeninfektsioonid (nt krüptokokk, sealhulgas krüptokokk-meningiit) või bakteriaalsed infektsioonid (nt atüüpiline mükobakter), millest mõni on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-seoselisest vähist on teatatud turuletulekujärgselt ravi ajal fingolimoodiga (vt lõik 4.4). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne ravi alustamist fingolimoodiga kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt standardravi juhistele.

Maakula turse SM-i kliinilistes uuringutes esines maakula turse 0,5% patsientidest, keda raviti soovitatava 0,5 mg annusega, ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema 1,25 mg annusega. Enamik juhtudest esines esimese 3...4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumine või nägemisteravuse langus, kuid teised olid asümptomaatilised ja diagnoositi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast ravi katkestamist. Taastekke riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Maakula turset esines enam SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs. 0,6% uveiidi anamneesita). Fingolimod Noramedat ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb suhkurtõbi, haigus, mida seostatakse maakula turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, põhjustas ravi fingolimoodi 2,5 mg ja 5 mg annustega maakula turse esinemissageduse 2-kordse suurenemise.

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega. SM-i kliinilistes uuringutes täheldati suurimat südame löögisageduse langust 6 tunni jooksul pärast ravi algust, keskmine südame löögisagedus vähenes 12...13 löögi võrra minutis fingolimoodi 0,5 mg annuse puhul. Südame löögisagedust alla 40 korra minutis täiskasvanutel ja alla 50 korra minutis lastel täheldati fingolimoodi 0,5 mg annuse korral harva. Keskmine südame löögisagedus taastus algtasemele 1-kuulise pideva ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnedel patsientidel esinesid kerged kuni mõõdukad sümptomid, sealhulgas hüpotensioon, pearinglus, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). SM-i kliinilistes uuringutes leiti esimese astme atrioventrikulaarset blokaadi (pikenenud PR intervall EKG-l) pärast ravi alustamist täiskasvanutel ja lastel. Täiskasvanutel läbi viidud kliinilistes uuringutes esines seda 4,7% 0,5 mg fingolimoodi saanud patsientidest, 2,8% intramuskulaarset beeta-1a- interferooni saanud patsientidest ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Teise astme atrioventrikulaarset blokaadi leiti vähem kui 0,2% 0,5mg fingolimoodi saanud täiskasvanud patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast Fingolimod Norameda esimese annuse manustamist. Patsiendid paranesid iseenesest. Juhtehäired, mida esines nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, olid tüüpiliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust. Kuigi kõik patsiendid ei vajanud meditsiinilist sekkumist,

sai üks patsient, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga, isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I atrioventrikulaarse blokaadi tõttu.

Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, sealhulgas mööduvat asüstooliat ja selgitamata põhjusega surmasid 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Nendel juhtumitel on segavaks teguriks kaasuvad ravimid ja/või eelnevalt esinev haigus. Nende juhtumite ja Fingolimod Norameda seos ei ole selge.

Vererõhk SM-i kliinilistes uuringutes seostati 0,5 mg fingolimoodi keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vererõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõusuga, mis avaldus ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,5% patsientidest, kes said 0,5 mg fingolimoodi, ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Turuletulekujärgsel perioodil on esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist ja esimesel ravipäeval esinenud hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või Fingolimod Noramedaga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4, „Toime vererõhule“).

Maksafunktsioon Fingolimod Noramedaga ravi saavatel SM-iga täiskasvanutel ja lastel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust. Kliinilistes uuringutes esines 8,0% ja 1,8% 0,5 mg fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidel asümptomaatiline ALAT-i seerumisisalduse suurenemine vastavalt ≥ 3 x ULN (normi ülemine piir) ja ≥ 5 x ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu on mõnedel patsientidel esinenud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravi etapis kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. ALAT-i aktiivsus muutus uuesti normaalseks ligikaudu 2 kuud pärast ravi katkestamist. Väikesel arvul patsientidest (N=10 1,25 mg korral, N=2 0,5 mg korral), kellel esines ALAT-i aktiivsuse tõus ≥ 5 x ULN ja kes jätkasid ravi fingolimoodiga, muutus ALAT-i aktiivsus uuesti normaalseks ligikaudu 5 kuu jooksul (vt ka lõik 4.4 „Maksafunktsioon“).

Närvisüsteemi häired Kliinilistes uuringutes esinesid patsientidel, keda raviti suuremate fingolimoodi annustega (1,25 mg või 5,0 mg) harvadel juhtudel närvisüsteemi mõjutavad toimed, sealhulgas isheemilised ja hemorraagilised insuldid ning ebatüüpilised neuroloogilised häired, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi laadsed haigusjuhud. Fingolimoodi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud krambihoogudest, sealhulgas epileptilisest staatusest. Vaskulaarsed häired Patsientidel, kes said ravi fingolimoodiga suuremas annuses (1,25 mg), esines harva perifeerset arterite oklusiivset haigust.

Respiratoorne süsteem Forsseeritud ekspiratoorse mahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) väärtuste väikest annusest sõltuvat vähenemist täheldati ravi korral Fingolimod Noramedaga alates 1. kuust ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli vähenemine võrreldes algsete väärtustega prognoositava FEV osas 2,7% 0,5 mg fingolimoodi ja 1,2% platseebo puhul ning see erinevus kadus ravi lõpetamisel. DLCO vähenemine 24. kuul oli 3,3% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,7% platseebo puhul (vt ka lõik 4.4 „Respiratoorsed toimed“). Lümfoomid Esinenud on erinevat tüüpi lümfoome nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, sealhulgas üks surmaga lõppenud Epstein Barri viiruse (EBV) suhtes positiivne B-rakuline lümfoom. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud kõrgem mitte-Hodgkini lümfoomi (B-rakuline ja T-rakuline) esinemissagedus, kui on oodatav üldpopulatsioonis. Turuletulekujärgselt teatati samuti mõnest T-rakulise lümfoomi juhust, sealhulgas naha T-rakulise lümfoomi juhtudest (mycosis fungoides) (vt ka lõik 4.4 „Pahaloomulised kasvajad“).

Hemofagotsütootiline sündroom Seoses infektsioonidega on fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel väga harva teatatud surmaga lõppenud hemofagotsütootilise sündroomi (haemophagocytic syndrome, HPS) juhtudest. HPS on haruldane seisund, mida on kirjeldatud seoses infektsioonide, immunosupressiooni ja erinevate autoimmuunhaigustega.

Lapsed Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 (vt lõik 5.1), kus manustati 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, sarnanes laste (vanuses 10...18 aastat) ohutusprofiil üldiselt täiskasvanud patsientidega. Siiski esines uuringus rohkem neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid. Selles alarühmas on vaja rakendada ettevaatust väga piiratud hulga andmete kättesaadavuse tõttu kliinilisest uuringust.

Laste uuringus teatati krambihoogudest 5,6% fingolimoodi ja 0,9% beeta-1a-interferooni saanud patsientidel.

On teada, et depressioon ja ärevus esinevad sagedamini SM-i patsientide hulgas. Depressioonist ja ärevusest on teatatud ka lastel, kes said fingolimoodi.

Lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kerget isoleeritud bilirubiinisisalduse suurenemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud talusid hästi üksikannuseid, mis ületasid soovitatavat annust (0,5 mg) kuni 80 korda. Annusega 40 mg teatasid kuuest isikust viis kergest raskus-või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Fingolimood võib ravi alustamisel põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse vähenemine algab tavaliselt ühe tunni jooksul alates esimese annuse manustamisest ja on kõige järsem 6 tunni jooksul. Fingolimod Norameda negatiivne kronotroopne efekt püsib rohkem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt ravile järgnevate päevade jooksul (vt lähemalt lõik 4.4). On teatatud ka vähenenud atrioventrikulaarsest juhtivusest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV blokaadi isoleeritud juhtudega (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui üleannustamine toimub Fingolimod Norameda esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik4.4).

Lisaks tuleb jälgimist pikendada vähemalt ööpäevani ja kuni leidude lahenduseni juhul, kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus < 45 lööki minutis täiskasvanutel, < 55 lööki minutis lastel vanuses 12 aastat ja vanemad või < 60 lööki minutis lastel vanuses 10 aastat kuni alla 12 aasta või kui 6 tundi pärast esimest annust näitab EKG teise või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek. Kolmanda astme AV blokaadi esinemisel mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada, vähemalt ühe ööpäevani.

Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA27.

Toimemehhanism Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. Fingolimood metaboliseeritakse sfingosiini kinaasi poolt aktiivseks metaboliidiks fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja seondub S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis (KNS). Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Loomkatsed on näidanud, et ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide, kaasa arvatud põletikueelsete Th17-rakkude, infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro eksperimendid näitavad, et fingolimood võib mõjuda ka närvirakkudel olevatele S1P retseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed 4...6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv ligikaudu 75%-ni esialgsest tasemest perifeerses veres. Pideval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni ligikaudu 500 rakku mikroliitris ehk ligikaudu 30%-ni esialgsest. Kaheksateist protsenti patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 raku mikroliitris vähemalt ühel korral. Lümfotsüütide arv püsib väiksena igapäevase annustamise korral. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Ligikaudu 15...20% T-lümfotsüütidest on efektor-mälu fenotüüp, need rakud on olulised perifeerse immuunjärelevalve jaoks. Et see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood seda ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arvu suurenemine on nähtav päevade jooksul pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Igapäevane fingolimoodi annustamine viib neutrofiilide arvu vähesele kuni ligikaudu 80%-le vähenemisele esialgsest. Monotsüüte fingolimood ei mõjuta.

Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast annustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest saavutatakse esimesel päeval. Korduval manustamisel muutub südame löögisagedus tagasi esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodi poolt esile kutsutud südame löögisageduse vähenemine on parenteraalsete atropiini või isoprenaliini annustega tagasipöörduv. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti näidatud mõõdukat positiivset kronotroopset toimet. Ravi alustamisel fingolimoodiga esineb kodade enneaegsete kontraktsioonide sagenemine, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi fingolimoodiga ei mõjuta südame autonoomseid vastuseid, sealhulgas südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele. S1P4 võib osaliselt toimesse panustada, kuid pole põhiline retseptor, mis vastutab lümfoidse ammendumise eest. Bradükardia ja vasokonstriktsiooni toimemehhanismi uuriti ka in vitro merisigadel ning küüliku isoleeritud aordis ja koronaararteris. Jõuti järeldusele, et bradükardiat võib vahendada peamiselt kaaliumi sissevoolukanali või G-valgu poolt aktiveeritud K+ sissevoolukanali aktivatsiooni kaudu ja et vasokonstriktsioon võib olla vahendatud Rho-kinaasi ja kaltsium-sõltuva mehhanismi poolt.

Ravi fingolimoodi 0,5 ja 1,25 mg üksik-või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava suurenemisena, mõõdetuna FEV ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse 25...75 abil. Siiski on fingolimoodi üksikannused ≥ 5mg (10-kordne soovitatav annus)

seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse suurenemisega. Ravi fingolimoodi 0,5, 1,25 või 5 mg korduvannustega ei ole seotud halvenenud oksügenisatsiooni või hapniku desaturatsiooniga koormusel või suurenenud hingamisteede vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beeta-agonistidele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fingolimoodi efektiivsust on näidatud kahes uuringus, mis hindasid fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord ööpäevas manustatavaid annuseid ägenemiste ja remissiooniga SM-iga täiskasvanud patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul esinenud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Score, EDSS) oli 0...5,5. Samale täiskasvanud patsiendipopulatsioonile suunatud kolmas uuring jõudis lõpule pärast fingolimoodi registreerimist.

Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring 1272-l patsiendil (n = 425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Tulemusnäitajad on toodud tabelis1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Tabel 1 Uuring D2301 (FREEDOMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,18** 0,40 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 24. kuul 70%** 46% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega osakaal† 17% 24% Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,70 (0,52, 0,96)* MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) arv 24 kuu jooksul 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan-(keskmine) arv

24. kuul 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)

Aju mahu % muutuse mediaan (keskmine) 24 kuu jooksul -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, *p < 0,05, võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Patsiendid, kes lõpetasid 24-kuulise põhiuuringu (FREEDOMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 920 patsienti (n = 331 jätkas annusega 0,5 mg, 289 jätkas annusega 1,25 mg, 155-l vahetati platseebo 0,5 mg annuse vastu ja 145-l vahetati platseebo 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (36. kuu) jätkas uuringus 856 patsienti (93%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 24 ja 36 kuu vahel aasta keskmine ägenemiste määr (annualised relapse rate, ARR) 0,17 (põhiuuringus 0,21). Patsientidel, kellel vahetati platseebo fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,22 (põhiuuringus 0,42).

Võrreldavaid tulemusi kirjeldati ägenemiste ja remissioonidega SM-iga sarnases 2-aastases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi fingolimoodi uuringus 1083 patsiendil (n = 358 said annust 0,5 mg, 370 said annust 1,25 mg, 355 said platseebot) (D2309; FREEDOMS 2). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 41 aastat, haiguse kestus 8,9 aastat, EDSS skoor 2,5.

Tabel 2 Uuring D2309 (FREEDOMS 2): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,21** 0,40 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 24. kuul 71,5%** 52,7% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega osakaal† 25% 29% Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,83 (0,61, 1,12) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) arv 24 kuu jooksul 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan-(keskmine) arv

24. kuul 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)

Aju mahu % muutuse mediaan (keskmine) 24 kuu jooksul -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane randomiseeritud, topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse (beeta-1a interferoon) kontrolliga III faasi uuring 1280-l patsiendil (n = 429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord nädalas). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Suuri erinevusi 0,5 mg ja 1,25 mg annuste vahel mõlema tulemusnäitaja osas ei olnud.

Tabel 3 Uuring D2302 (TRANSFORMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad

Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,16** 0,33 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 12. kuul 83%** 71% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega osakaal† 6% 8% Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,42, 1,21) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) arv 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) 12 kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan-(keskmine) arv 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)

12. kuul

Aju mahu % muutuse mediaan (keskmine) 12 kuu jooksul -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. * p < 0,01, ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Patsiendid, kes lõpetasid 12-kuulise põhiuuringu (TRANSFORMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 1030 patsienti, kuigi neist 3 patsienti ei saanud ravi (n = 356 jätkas annusega 0,5 mg, 330 jätkas annusega 1,25 mg, 167 vahetas beeta-1a-interferooni 0,5 mg annuse vastu ja 174 vahetas beeta-1a-interferooni 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (24. kuu) jätkas uuringus 882 patsienti (86%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 12 ja 24 kuu vahel ARR 0,20

(põhiuuringus 0,19). Patsientidel, kellel vahetati beeta-1a-interferoon fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,33 (põhiuuringus 0,48).

Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid püsivat ja statistiliselt olulist annualiseeritud ägenemiste sageduse vähenemist võrreldes võrdlusravimiga alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, varasema SM-i ravi, haiguse aktiivsuse või puude esialgse raskusastme alusel.

Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud sarnast ravitoimet ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i suure aktiivsusega patsientide alamrühmades.

Lapsed Fingolimoodi 0,25 mg või 0,5 mg üks kord ööpäevas annuste (annus valiti vastavalt kehakaalule ja ekspositsioonile) efektiivsus ja ohutus on tõestatud lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat ägenemiste ja remissioonidega SM-i ravis.

Uuring D2311 (PARADIGMS) oli topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse kontrolliga uuring paindliku kestusega kuni 24 kuud, 215 patsiendiga vanuses 10 kuni < 18 aastat (n = 107 fingolimoodi rühmas, 108 beeta-1a-interferooni rühmas, kus saadi 30 μg lihasesisese süstina üks kord nädalas).

Esialgsete tunnuste mediaanväärtused olid: vanus 16 aastat, haiguse mediaankestus 1,5 aastat ja EDSS väärtus 1,5. Enamus patsientidest oli Tanneri staadiumis 2 või rohkem (94,4%) ja kehakaaluga > 40 kg (95,3%). Kokkuvõttes, 180 (84%) patsienti jõudis uuringuravimi põhifaasiga lõpule (n = 99 [92,5%] fingolimoodi rühmas, 81 [75%] beeta-1a-interferooni rühmas). Lõpptulemused on näha tabelis 4.

Tabel 4 Uuring D2311 (PARADIGMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad N = 107 N = 107# Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,122** 0,675 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 24. kuul 85,7** 38,8 MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) n = 106 n = 102 aastane määr Kohandatud keskmine 4,393** 9,269 Gd-kontrasteeruvate T1 kollete arv skaneeringul 24 n = 106 n = 101 kuu jooksul Kohandatud keskmine 0,436** 1,282 Ajuatroofia aastane määr algväärtusest 24 kuu jooksul n = 96 n = 89 Vähimruutude keskmine -0,48* -0,80 # Üks patsient, kes oli randomiseeritud saama beeta-1a-interferooni lihasesisese süstina, ei olnud võimeline neelama topeltimitatsiooniga ravimit ja lahkus uuringust. Patsient jäeti täisanalüüsist ja ohutusandmestikust välja. * p < 0,05, ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid täisanalüüsi andmestikus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetelt täiskasvanud vabatahtlikelt, siiratud neeruga täiskasvanud patsientidelt ja SM-iga täiskasvanud patsientidelt.

Efektiivsust tagav farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit on fingolimoodfosfaat.

Imendumine Fingolimoodi imendumine on aeglane (t 12...16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79...111%). Tasakaalukontsentratsioon veres

saavutatakse 1...2 kuu jooksul manustamisel üks kord ööpäevas ja tasakaalukontsentratsioon on ligikaudu 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav.

Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi C -i ega plasmakontsentratsiooni (AUC). Fingolimoodfosfaadi C vähenes vähesel määral 34% võrra, samas kui AUC ei muutunud. Seetõttu võib fingolimoodi võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2). Jaotumine Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati haaravad vererakud vähem, < 17%. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat seonduvad ulatuslikult valkudega (> 99%). Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on ligikaudu 1200  260 liitrit. Uuring nelja terve isikuga, kes said intravenoosselt ühekordse annuse fingolimoodi radiojodeeritud analoogi, näitas, et fingolimood tungib ajju. Uuringus, kus SM-iga 13 meessoost patsienti said 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, oli fingolimoodi (ja fingolimoodfosfaadi) keskmine kogus seemnevedelikus püsikontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 10 000 korda madalam kui manustatud suukaudse annuse (0,5 mg) puhul.

Biotransformatsioon Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt katalüüsides CYP4F2 ja võimalik, et teiste isoensüümide kaudu ning järgneva rasvhapete taolise degradeerimise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks. Täheldatud on ka farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide teket. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt – see võib olla kas CYP4F2 või CYP3A4.

[14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres nende osa alusel AUC-s 34 päeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid [M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)].

Eritumine Fingolimoodi verekliirens on 6,3  2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne eritumise poolväärtusaeg (t ) on 6...9 päeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis paralleelselt, mis viib mõlema puhul sarnaste poolväärtusaegadeni. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus mõlemal on alla 2,5% annusest. 34 päeva pärast eritub manustatud annusest 89%. Lineaarsus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid üks kord ööpäevas manustatud 0,5 mg või 1,25 mg annuseid.

Omadused patsientide erirühmades

Sugu, etniline päritolu ja neerukahjustus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh’ klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi C muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. max Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi C 22%

võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud.

Fingolimoodi näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 50% võrra.

Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Eakad Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Fingolimoodi tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad) suurenevad fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid selgelt annusega võrdeliselt vahemikus 0,25 mg ja 0,5 mg.

Fingolimoodfosfaadi tasakaalukontsentratsioon on lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad), kes said ööpäevas 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi, ligikaudu 25% madalam kui kontsentratsioon täiskasvanud patsientidel, kes said 0,5 mg fingolimoodi üks kord ööpäevas.

Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) ainult rottidel, annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, näidates ligikaudu 4-kordset marginaali, tuginedes plasmakontsentratsioonile inimesel (AUC) annuse juures 0,5 mg ööpäevas.

Mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta ei täheldatud 2-aastases bioanalüüsis rottidel fingolimoodi suukaudsete annustega kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis vastab ligikaudu 50- kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg annuse korral. Siiski täheldati 2-aastases uuringus hiirtel pahaloomulise lümfoomi suurenenud esinemissagedust annustega 0,25mg/kg ja enam, mis vastab ligikaudu 6-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) annuse juures 0,5 mg ööpäevas. Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Fingolimoodil puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimates testitud annustes (10 mg/kg), mis vastab ligikaudu 150-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) annuse juures 0,5 mg ööpäevas.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg või rohkem. Selle annuse juures oli raviaine ekspositsioon rottidel sarnane patsientidele, kellele manustati 0,5 mg raviannus. Kõige sagedasemate loote vistseraalsete väärarendite hulka kuulusid persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annuste juures, mis olid 1,5 mg/kg ja suuremad, täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning 5 mg/kg annusega täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust. Nende annuste juures oli raviaine ekspositsioon küülikutel sarnane patsientidele.

Rottidel oli F1 põlvkonna poegade elulemus vähenenud varases poegimisjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust.

Fingolimood eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2...3 korda suuremad ema plasmas leiduvatest. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri.

Noorloomade uuringud Kahest noorte rottidega läbiviidud toksilisuse uuringute tulemustest ilmnesid kerged toimed neurokäitumuslikule vastusele, hilinenud seksuaalne küpsus ja vähenenud immuunvastus korduvate stimulatsioonide peale meriteo Megathura crenulata hemotsüaniiniga (keyhole limpet hemocyanin, KLH). Neid ei peetud kõrvaltoimeteks. Üldiselt olid fingolimoodi raviga seotud toimed noorloomadel võrreldavad sellega, mida nähti täiskasvanud rottidel sarnase annusetaseme juures. Erandiks olid muutused luu mineraalses tiheduses ja neurokäitumuslik halvenemine (viibinud võpatusreaktsioon kuuldud mõjurile), mida täheldati noorloomadel annustes 1,5 mg/kg ja rohkem, ning kopsu silelihaste hüpertroofia puudumine noortel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Kaaliumtsitraatmonohüdraat Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli keha Želatiin Titaandioksiid (E171)

Kapsli kaas Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) blisterpakendid, mis sisaldavad 7, 28 või 98 kõvakapslit. oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) perforeeritud üheannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 7 x 1, 28 x 1, 98 x 1 või 100 x 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistrų g. 8A Vilnius LT-02189 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

1007120

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.06.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025