RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Richter 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

INN: Fingolimodum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

16 mm suurune (suurus 3) kõva želatiinkapsel valge läbipaistmatu kapslikeha ja kollase läbipaistmatu kapslikaanega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex:

• patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave väljauhtumisperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1).

• patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima sclerosis multiplex’i (SM) ravis kogenud arst.

Annustamine Soovitatav fingolimoodi annus täiskasvanutele on üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Soovitatav annus lastele (10-aastased ja vanemad) sõltub kehakaalust:

• Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: üks 0,25 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Teistel ravimitootjatel on saadaval ka madalama annusega fingolimoodi sisaldavad tabletid (0,25 mg).
• Lapsed kehakaaluga > 40 kg: üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Lapsed, kes alustavad annustamist 0,25 mg kapslitega ja hiljem saavutavad püsiva kehakaalu üle 40 kg, peavad hakkama kasutama 0,5 mg kapsleid.

Üleminekul 0,25 mg annuselt 0,5 mg annusele on soovitatav korrata samasugust jälgimist, nagu esimese annuse manustamisel ravi alustamisel.

Samasugune esimese annuse manustamisega seotud jälgimine, nagu ravi alustamisel on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse:

• 1 või enamaks ööpäevaks esimese 2 ravinädala jooksul.
• rohkem kui 7 ööpäevaks 3. ja 4. ravinädala jooksul.
• rohkem kui 2 nädalaks pärast ühekuulist ravi.

Kui ravi katkestatakse lühemaks ajaks, kui eespool loetletud, tuleb ravi jätkata järgmise tavapärase annusega (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Fingolimod Richterit tuleb kasutada ettevaatlikult 65-aastastel ja vanematel patsientidel ebapiisavate ohutust ja efektiivsust puudutavate andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Fingolimoodi ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel SM-i kesksetes uuringutes. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel ei ole kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel vajalik annuse kohandamine.

Maksakahjustus Fingolimod Richterit ei tohi kasutada raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi alustamisel sellistel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Lastel vanuses 10…12 aastat on väga vähe andmeid (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis Suukaudne.

Fingolimod Richterit võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapsleid tuleb alati alla neelata tervelt, ilma avamata.

4.3 Vastunäidustused

• Immuunpuudulikkuse sündroom.
• Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, sh immuunkomprimeeritud patsiendid (sh need, kes antud hetkel saavad immunosupressiivset ravi, või on immuunkomprimeeritud seoses eelneva raviga).
• Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (vt lõik 4.4).
• Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos).
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad.
• Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).
• Patsiendid, kellel oli viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult/mööduv isheemiline atakk, (haiglaravi vajav) dekompenseeritud südamepuudulikkus või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) III/IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).
• Raske südame rütmihäiretega patsiendid, kes vajavad antiarütmilist ravi Ia või III klassi antiarütmikumidega (vt lõik 4.4).

• Teise astme Mobitzi II tüüpi antrioventrikulaarse (AV) blokaadi või kolmanda astme AV blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsiendid, kes ei kasuta südamerütmurit (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kelle esialgne QTc intervall on ≥ 500 msek (vt lõik 4.4).
• Rasedus ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega, sh on isoleeritud juhtumitena esinenud mööduvat iseeneslikult lahenevat täielikku AV blokaadi (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust algab südame löögisageduse vähenemine ühe tunni jooksul ja saavutab maksimumi 6 tunni jooksul. See annustamisjärgne toime püsib järgnevatel päevadel, kuid tavaliselt väiksemas ulatuses ning tühistub tavaliselt järgnevate nädalate jooksul. Jätkuval manustamisel taastub keskmine südame esialgne löögisagedus ühe kuu jooksul. Kuigi mõnel patsiendil ei pruugi südame esialgne löögisagedus esimese kuu lõpuks taastuda. Juhtehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud üldiselt ravi ja lahenesid ravi esimese 24 tunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist peatada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega.

Enne ja 6 tundi pärast esimese Fingolimod Richteri annuse manustamist tuleb kõigil patsientidel teha EKG ja mõõta vererõhku. Kõiki patsiente tuleb bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes jälgida 6 tunni vältel koos igatunniste südame löögisageduse ja vererõhu mõõtmistega. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine.

Samad ettevaatusabinõud, nagu esimese annuse võtmise puhul, on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad annuselt 0,25 mg ööpäevas üle annusele 0,5 mg.

Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohase kliinilise käsitlusega ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui esimese annuse jälgimisperioodil vajab patsient farmakoloogilist sekkumist, on vajalik ööpäevane jälgimine tervishoiuasutuses ning sama jälgimist tuleb korrata pärast teise Fingolimod Richteri annuse manustamist. Kui südame löögisagedus 6-tunnise perioodi lõpus pärast esimese annuse manustamist on madalaim (mis viitab, et maksimaalne farmakodünaamiline efekt südamele ei ole veel saabunud), tuleb jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südamerütm taas kiireneb. Kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus täiskasvanutel vähem kui 45 lööki minutis, 12-aastastel ja vanematel lastel vähem kui 55 lööki minutis või lastel vanuses 10 kuni alla 12 aastat vähem kui 60 lööki minutis või EKG näitab esmaselt tekkinud II või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek, on vajalik pikendatud jälgimine (vähemalt ööpäev) ja kuni leiud on lahenenud. III astme AV blokaadi tekkimine ükskõik mis ajahetkel nõuab samuti pikendatud jälgimist (jälgimine vähemalt ööpäev).

Sõltuvalt ravi kestusest fingolimoodiga ja ravi katkestuse pikkusest võivad toimed südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele uuesti tekkida ravi taasalustamisel. Samasugune jälgimine, nagu ravi alustamisel, on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse (vt lõik 4.2).

Fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidel on teatatud väga harvadest T-saki inversiooni juhtudest. T-saki inversiooni korral peab ravimi väljakirjutaja tegema kindlaks, et sellega ei kaasne

müokardi isheemia nähte või sümptomeid. Müokardi isheemia kahtluse korral on soovitatav konsulteerida kardioloogiga.

Tõsiste rütmihäirete või märkimisväärse bradükardia ohu tõttu ei tohi Fingolimod Richterit kasutada sinuatriaalse blokaadiga patsientidel, patsientidel, kelle anamneesis on sümptomaatiline bradükardia, korduv sünkoop või südameseiskumine, või patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemine (QTc > 470 msek [täiskasvanud naised], QTc > 460 msek [tütarlapsed] või > 450 msek [täiskasvanud mehed ja poisslapsed]), ravile allumatu hüpertensioon või raske uneapnoe (vt ka lõik 4.3). Sellistele patsientidele võib ravi Fingolimod Richteriga määrata ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski ja enne ravi alustamist tuleb konsulteerida kardioloogiga, et leida kõige sobivam jälgimise skeem. Ravi alustamisel on soovitatav pikendatud, vähemalt ööpäevane jälgimine (vt ka lõik 4.5).

Fingolimoodi ei ole uuritud patsientidel, kellel esinevad arütmiad, mis vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsade de pointes juhtudega bradükardiaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (nt verapamiil või diltiaseem) või teiste ainetega, mis võivad südame löögisagedust vähendada (nt ivabradiin, digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin), on fingolimoodi kasutamiskogemus piiratud. Kuna ravi alustamist fingolimoodiga on seostatud ka südame löögisageduse vähenemisega (vt ka lõik 4.8 „Bradüarütmia“), võib nende ainete samaaegset kasutamist ravi alustamise ajal seostada raske bradükardia ja südameblokaadiga. Potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedust mõjutavate ravimitega ei tohi Fingolimod Richterit määrata patsientidele, kellel samal ajal neid ravimeid kasutatakse (vt ka lõik 4.5). Sellistel patsientidel tuleb ravi Fingolimod Richteriga kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku kahju. Kui kaalutakse ravi Fingolimod Richteriga, tuleb konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittevähendavatele ravimitele enne raviga alustamist. Kui südame löögisagedust vähendavat ravi ei saa lõpetada, tuleb vastavalt kardioloogi nõuannetele paika panna sobiv jälgimise skeem esimese annuse manustamisjärgseks perioodiks, soovitatav on pikendatud, vähemalt ööpäevane jälgimine (vt ka lõik 4.5).

QT intervall Põhjalikus 1,25 või 2,5 mg fingolimoodi annuste QT-intervalli uuringus tasakaalukontsentratsiooni korral andis ravi fingolimoodiga siis, kui selle negatiivne kronotroopne toime oli veel alles, tulemuseks QTcI pikenemise, 90% usaldusintervalli ülempiiriga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel puudub annuse või plasmakontsentratsiooni ning vastuse vaheline seos. Fingolimoodi raviga seoses puudub QTcI väärtuste kõrvalekaldumise – kas absoluutse või esialgsega võrreldava muutuse – suurenenud esinemissageduse järjepidev esinemine. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. SM-uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse.

Patsientidel, kellel esinevad olulised riskitegurid, nt hüpokaleemia või kaasasündinud QT-intervalli pikenemine, soovitatakse pigem vältida ravimeid, mis võivad QTc-intervalli pikendada.

Immunosupressiivsed toimed Fingolimood on immunosupressiivse toimega, muutes patsiendid vastuvõtlikuks infektsioonidele, sh potentsiaalselt surmavatele oportunistlikele infektsioonidele; samuti suurendab see lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeriski. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti neid, kellel on samaaegsed haigusseisundid või teadaolevad faktorid, nagu eelnev immunosupressiivne ravi. Sellise ohu kahtluse korral peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Infektsioonid“ ja „Nahakasvajad“ ja lõik 4.8 „Lümfoomid“).

Infektsioonid Fingolimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20…30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidses koes (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist Fingolimod Richteriga peavad viimase kliinilise vereanalüüsi andmed (st tehtud viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist) olema kättesaadavad. Kliinilist vereanalüüsi on soovitatav hinnata regulaarselt ka ravi ajal, kolmandal ravikuul ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu vähenemisel alla 0,2 x 109/l on soovitatav ravi nende arvu taastumiseni katkestada, sest kliinilistes uuringutes katkestati fingolimoodi kasutamine patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv langes alla 0,2 x 109/l.

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine Fingolimod Richteriga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Fingolimod Richteri toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal esinevate infektsioonisümptomitega patsientidel tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid. Tõsise infektsioonikahtlusega patsienti hinnates tuleb kaaluda konsultatsiooni infektsioonide ravimise alal pädeva arstiga. Ravi saavatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad ilmnevatest infektsiooni sümptomitest kohe teavitama oma arsti.

Ravi katkestamist Fingolimod Richteriga tuleb kaaluda siis, kui patsiendil tekib raske infektsioon ning enne ravi taasalustamist tuleb hinnata kasu-riski suhet.

Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi lõpetamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu tuleb patsiente infektsioonide suhtes jälgida kogu selle aja kestel. Patsiente tuleb juhendada teatama kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga esinevatest infektsiooni sümptomitest.

Herpesviiruse infektsioon Ravi ajal on esinenud herpes simplex’i ja varicella zoster’i viiruse põhjustatud tõsised, eluohtlikud ja mõnikord surmavad herpesentsefaliidi, meningiidi või meningoentsefaliidi juhud. Kui tekib entsefaliit, meningiit või meningoentsefaliit, tuleb ravi Fingolimod Richteriga katkestada ja alustada vastavale infektsioonile asjakohase raviga. Enne ravi alustamist Fingolimod Richteriga tuleb kontrollida, kas patsiendid on immuunsed varicella (tuulerõuged) suhtes. Kui tervishoiutöötaja ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud täielikku varicella-vastast vaktsineerimist, on patsienti soovitatav enne ravi alustamist fingolimoodiga kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes. Enne ravi alustamist Fingolimod Richteriga on soovitatav antikehade suhtes negatiivsete patsientide vaktsineerimine varicella vastu (vt lõik 4.8). Ravi algust fingolimoodiga tuleb lükata edasi 1 kuu võrra, et võimaldada vaktsinatsiooni täielikku toimet. Krüptokokk-meningiit Pärast ligikaudu 2…3 aastat kestnud ravi on turuletulekujärgselt teatatud mõnikord surmavate krüptokokk-meningiidi (seennakkus) juhtudest, kuigi täpne seos ravi kestusega on teadmata (vt lõik 4.8). Krüptokokk-meningiidile viitavate süptomitega (nt peavalu koos muutustega vaimses tervises, nagu segasus, hallutsinatsioonid ja/või isiksuse muutused) patsientidele tuleb otsekohe teha diagnostiline hindamine. Kui krüptokokk-meningiit diagnoositakse, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ning alustada asjakohase raviga. Kui ravi taasalustamine fingolimoodiga on vajalik, tuleb enne konsulteerida teiste erialade spetsialistidega (s.o nakkushaiguste spetsialist).

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML) (vt lõik 4.8). PML on oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami viirus (JCV), infektsioon võib olla surmlõppega või põhjustada raske puude. Enamik PML-i juhte on tekkinud pärast 2 või enamat aastat ravi fingolimoodiga. Lisaks fingolimoodiga kokkupuute kestusele on muudeks võimalikeks PML-i riskiteguriteks eelnev ravi

immunosupressantide või immunomodulaatoritega ja/või raske lümfopeenia (< 0,5 x 109/l). Kõrgenenud riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida PML-i nähtude või sümptomite suhtes. PML tekib vaid JCV infektsiooni korral. JCV testimisel tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju anti-JCV antikehade testi täpsusele ei ole fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel uuritud. Anti-JCV antikehade testi negatiivne vastus ei välista JCV infektsiooni võimalikkust tulevikus. Enne ravi alustamist fingolimoodiga tuleb teha võrdluseks MRT (tavaliselt 3 kuu jooksul). Regulaarsel MRT (vastavalt riiklikele ja kohalikele soovitustele) tegemisel tuleb olla tähelepanelik PML-ile viitavate kollete suhtes. MRT leid võib muutuda positiivseks enne kliiniliste nähtude ja sümptomite avaldumist. Iga-aastane MRT tegemine on osa ettevaatusabinõudest, mis on eriti oluline suurema PML-i riskiga patsientide puhul. Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud MRT leiu ja seljaajuvedelikus positiivse JCV DNA leiu põhjal diagnoositud asümptomaatilise PML-i juhtudest. PML-i kahtluse korral tuleb diagnoosimiseks kohe teha MRT ning katkestada ravi fingolimoodiga kuni PML on välistatud. PML-i kinnitamise korral tuleb ravi fingolimoodiga lõplikult katkestada (vt ka lõik 4.3).

Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas fingolimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni PML-ga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida.

Inimese papilloomiviiruse infektsioon Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal teatatud inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) infektsioonist, sh papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-seoselisest vähist (vt lõik 4.8). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne fingolimoodiga ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sh PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt standardravi juhistele.

Maakula turse Maakula tursest koos visuaalsete sümptomitega või ilma on teatatud 0,5% patsientidest, keda on ravitud 0,5 mg fingolimoodiga. Need esinevad peamiselt ravi esimese 3…4 kuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse 3…4 kuud pärast ravi alustamist teha oftalmoloogiline hindamine. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ükskõik millal ravi ajal, tuleb teha silmapõhja, sh maakula hindamine. Uveiidi anamneesi ja suhkurtõvega patsientidel esineb suurem maakula turse risk (vt lõik 4.8). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb samaaegne suhkurtõbi. SM-iga patsientidel, kellel on suhkurtõbi või anamneesis uveiit, soovitatakse teha silmauuringud enne ravi alustamist ja teha kontrolluuringuid ravi jooksul.

Ravi jätkamist maakula tursega patsientidel ei ole hinnatud. Maakula turse tekkimisel soovitatakse ravi Fingolimod Richteriga katkestada. Otsuse tegemisel, kas pärast maakula turse alanemist ravi uuesti alustada või mitte, peab iga patsiendi puhul eraldi arvestama võimalikku kasu ja riski.

Maksakahjustus Fingolimoodiga ravi saavatel SM-i patsientidel on teatatud maksaensüümide, eriti alaniinaminotransferaasi (ALAT), aga ka gammaglutamüültransferaasi (GGT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest. Teatatud on ka mõnest ägeda maksapuudulikkuse juhust, mis vajas maksasiirdamist, ja kliiniliselt olulisest maksakahjustusest. Maksakahjustuse nähud, sh märgatavalt tõusnud seerumi maksaensüümide aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus, esinesid juba kümme päeva pärast esimese annuse manustamist ning neist on teatatud ka pärast pikaajalist kasutamist. Kliinilistes uuringutes esines ALAT-i tõus 3 või enam korda üle normivahemiku ülemise piiri 8%-l 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud täiskasvanud patsientidest, võrreldes 1,9%-ga platseebot saanud patsientidest. Tõus suurusega 5 korda üle normivahemiku ülemise piiri esines 1,8%-l fingolimoodi ja 0,9%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilistes

uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga, kui tõus oli suurem kui 5 korda üle normivahemiku ülemise

piiri. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus esines osal patsientidest ravi taasalustamisel uuesti; see toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside tõusu igas ravi etapis, kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside aktiivsus normaliseerus ligikaudu 2 kuu jooksul pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Fingolimoodi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi

neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3). Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga

patsientidel edasi lükata kuni haiguse paranemiseni. Enne ravi alustamist peavad transaminaaside aktiivsuse ja bilirubiinisisaldused olema hiljuti (st viimase 6 kuu jooksul) määratud. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside aktiivsust ja bilirubiinisisaldust seerumis ravi ajal 1., 3., 6., 9. ja 12. kuul ning seejärel perioodiliselt kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist Fingolimod Richteriga. Kliiniliste sümptomite puudumisel, kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 3, kuid madalam kui 5 korda üle normivahemiku ülemise piiri ilma seerumi bilirubiinisisalduse tõusuta, tuleb mõõtmisi teha tihemini, sh mõõta seerumi bilirubiini ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) sisaldust, et teha kindlaks, kas esineb täiendavaid tõuse ja maksafunktsiooni häirete alternatiivset etioloogiat. Kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 5 korda üle üle normivahemiku ülemise piiri või vähemalt 3 korda üle üle normivahemiku ülemise piiri koos igasuguse kaasuva tõusuga seerumi bilirubiinisisalduses, tuleb ravi Fingolimod Richteriga katkestada. Tuleb jätkata maksafunktsiooni jälgimist. Kui seerumi tasemed normaliseeruvad (sh juhul, kui tuvastatakse alternatiivne maksafunktsiooni häire põhjus), võib taasalustada ravi Fingolimod Richteriga vastavalt patsiendi hoolikale kasu-riski hinnangule.

Patsientidel, kellel tekivad maksafunktsiooni häiretele viitavad sümptomid, nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või ikterus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida kohe maksaensüümide aktiivsust ja bilirubiinisisaldust ning ravi katkestada, kui leiab kinnitust oluline maksakahjustus. Ravi ei tohi jätkata enne, kui ei ole tuvastatud maksakahjustuse nähtude ja sümptomite võimalik alternatiivne etioloogia.

Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et Fingolimod Richteri kasutamisel juba esineva maksahaigusega patsientidel on maksafunktsiooni näitavate analüüside kõrgenemise risk suurem, tuleb Fingolimod Richteri kasutamisel olulise maksahaiguse anamneesiga patsientidel olla ettevaatlik.

Toime vererõhule Ravimitega kontrollimata hüpertensiooniga patsiendid jäeti turuletulekueelsetest kliinilistest uuringutest välja. Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientide ravimisel Fingolimod Richteriga on näidustatud eriline ettevaatus.

SM-i kliinilistes uuringutes 0,5 mg fingolimoodiga ravitud patsientidel oli keskmine süstoolse vererõhu tõus ligikaudu 3 mmHg ja diastoolse vererõhu tõus ligikaudu 1 mmHg, mida esimest korda täheldati ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist ja mis jätkuva ravi korral püsis. Kaheaastases platseebokontrolliga uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,5% 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,3% platseeboga ravi saanud patsientidest. Ravi ajal tuleb vererõhku regulaarselt jälgida.

Respiratoorsed toimed Täheldati väikest annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (forced expiratory volume, FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) väärtuste vähenemist alates fingolimoodiga ravi alustamise 1. kuust, mis seejärel püsis stabiilsena.

Fingolimod Richterit tuleb raske hingamisteede haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom 0,5 mg annusega on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) harvadest juhtudest (vt lõik 4.8). Teatatud on järgmistest sümptomitest: äkiline tugev peavalu, iiveldus, oksendamine, muutunud psüühiline seisund, nägemishäired ja krambihood. PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid need võivad edasi areneda isheemiliseks insuldiks või ajuhemorraagiaks. Diagnoosi ja ravi edasilükkumine võib põhjustada püsiva neuroloogilise tüsistuse. PRES-i kahtluse korral tuleb ravi Fingolimod Richteriga katkestada.

Eelnev ravi immunosupressantidega või immunomoduleeriv ravi Uuringuid ei ole tehtud hindamaks fingolimoodi efektiivsust ja ohutust ravi vahetamisel teriflunomiidilt, dimetüülfumaraadilt või alemtuzumabilt Fingolimod Richteri vastu. Ravi vahetamisel teiselt haigust modifitseerivalt ravilt Fingolimod Richteri vastu tuleb arvestada teise ravimi eritumise poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida aditiivset toimet immuunsüsteemile, samal ajal minimeerides haiguse reaktiveerumise riski. Enne ravi alustamist Fingolimod Richteriga on soovitatav kliiniline vereanalüüs, kinnitamaks, et eelneva ravi toime immuunsusele (st tsütopeenia) on taandunud.

Ravi Fingolimod Richteriga võib üldiselt alustada kohe pärast ravi lõpetamist interferooni või glatirameeratsetaadiga.

Dimetüülfumaraadi korral peab olema piisav väljauhtumisperiood verenäitajate taastumiseks enne ravi alustamist Fingolimod Richteriga.

Natalizumabi pika eritumise poolväärtusaja tõttu on eliminatsiooniaeg tavaliselt kuni 2…3 kuud pärast ravi katkestamist. Teriflunomiidi eritumine plasmast on samuti aeglane. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi plasmakliirens kesta mitmest kuust kuni 2 aastani. Soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, mis on defineeritud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes või alternatiivselt ei tohi väljauhtumisperiood olla lühem kui 3,5 kuud. Vajalik on ettevaatus seoses võimalike kaasuvate toimetega immuunsusele, kui patsientidel vahetatakse natalizumabi või teriflunomiidi ravi Fingolimod Richteri ravi vastu.

Alemtuzumabi toime immuunsusele on tugev ja pikaajaline. Kuna nende toimete tegelik kestus on teadmata, ei ole soovitatav pärast alemtuzumabi kasutamist alustada ravi Fingolimod Richteriga, kui ravist oodatav kasu ei ületa selgelt kaasuvaid riske patsiendile. Pikaajalise samaaegse kortikosteroidravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda.

Manustamine koos tugevate CYP450 indutseerijatega Koos tugevate CYP450 indutseerijatega tuleb fingolimoodi manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Pahaloomulised kasvajad

Nahakasvajad Fingolimod Richteriga ravitud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist ja teistest nahakasvajatest, sh pahaloomulisest melanoomist, lamerakk-kartsinoomist, Kaposi sarkoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8). Nahamuutuste suhtes tuleb olla tähelepanelik ning enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia naha meditsiiniline hindamine, vastavalt kliinilisele hinnangule korrata läbivaatust iga 6 kuni 12 kuu tagant. Kahtlaste nahamuutuste ilmnemisel tuleb patsient suunata dermatoloogi konsultatsioonile.

Pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriski tõttu tuleb fingolimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada kaitsmata päikesekiirguse eest. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt fototeraapiat UVB- kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat.

Lümfoomid Lümfoomi juhtudest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt (vt lõik 4.8). Teatatud juhud on oma loomult heterogeensed, peamiselt on tegemist mitte-Hodgkini lümfoomiga, sh B- rakulised ja T-rakulised lümfoomid. Teatatud on naha T-rakulise lümfoomi (mycosis fungoides) juhtudest. Teatatud on ka Epstein-Barri viiruse (EBV) positiivse B-rakulise lümfoomi surmlõppega juhust. Lümfoomi kahtlusel tuleb ravi katkestada.

Rasestumisvõimelised naised Tulenevalt riskidest lootele on fingolimood vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Enne ravi alustamist peab rasestumisvõimelisi naisi teavitama ohust lootele, raseduse puudumist peab kinnitama negatiivne rasedustest ja tuleb kasutada efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ning arsti teabematerjali pakett).

Turselised kahjustuskolded Turuletulekujärgselt on harva teatatud SM-i ägenemisega seotud turselistest kahjustuskolletest. Raskete ägenemiste korral peab tegema MRT uuringu, et välistada turselised kahjustuskolded. Arst peab juhupõhiselt kaaluma ravi katkestamist, arvestades individuaalset kasu-riski suhet.

Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga Turuletulekujärgselt on mõnedel patsientidel, kes katkestasid ravi fingolimoodiga, harva täheldatud haiguse rasket ägenemist. Üldiselt on seda täheldatud 12 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, aga sellest on teavitatud ka kuni 24 nädalat pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik ravi katkestamisel fingolimoodiga. Kui ravi katkestamist fingolimoodiga peetakse vajalikuks, tuleb arvesse võtta erakordselt kõrge aktiivsusega haiguse retsidiivi võimalust ning patsiente tuleb jälgida oluliste nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobiva raviga vastavalt vajadusele (vt „Ravi lõpetamine“ allpool).

Ravi lõpetamine Kui tehakse otsus lõpetada ravi Fingolimod Richteriga, siis tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades pidada ravis 6-nädalane paus, et fingolimood kaoks verest täielikult (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv normaliseerub enamikul patsientidest progressiivselt uuesti normaalseks 1…2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1), kuigi täielik taastumine võib mõnedel patsientidel võtta märkimisväärselt rohkem aega. Muu ravi alustamisel selle ajal esineb samaaegne fingolimoodi ekspositsioon. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast ravi lõpetamist Fingolimod Richteriga võib põhjustada aditiivset toimet immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik.

Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga PML-i tõttu, on soovitatav patsiente jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Ettevaatlik tuleb olla ka fingolimoodiga ravi katkestamisel tagasilöögi riski tõttu (vt „Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga“ eespool). Kui ravi katkestamine Fingolimod Richteriga osutub vajalikuks, peab patsiente selle aja jooksul võimaliku tagasilöögi nähtude osas jälgima. Mõju seroloogilistele testidele

Et fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu ümberjaotamise teel sekundaarsetes lümfoidorganites, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu Fingolimod Richteriga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alaklasside staatuse hindamiseks. Laboratoorsed testid, mis hõlmavad tsirkuleerivate mononukleaarsete rakkude kasutamist, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Lapsed

Ohutusprofiil lastel sarnaneb täiskasvanute omaga ning hoiatused ja ettevaatusabinõud täiskasvanutele kehtivad seega ka lastele.

Fingolimod Richteri määramisel lastele peab eriti silmas pidama järgmist.

• Esimese annuse manustamise ajal peab järgima ettevaatusabinõusid (vt „Bradüarütmia“ eespool). Samasugused ettevaatusabinõud, nagu esimese annuse puhul, on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle 0,5 mg annusele.
• Laste kontrollrühmaga uuringus D2311 teatati krambihoogudest, ärevusest, meeleolu langusest ja depressioonist sagedamini fingolimoodi saanud patsientidel, kui nendel patsientidel, kes said beeta-1a-interferooni. Selles patsientide alarühmas on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8 „Lapsed“).
• Lastel, kes said Fingolimod Richterit, on märgatud isoleeritud bilirubiinisisalduse kerget suurenemist.
• Lastel on soovitatav teha kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile enne ravi alustamist Fingolimod Richteriga (vt „Infektsioonid“ eespool).
• Väga piiratud hulgal on andmeid lastel vanuses 10…12 aastat, kehakaaluga vähem kui 40 kg või Tanneri staadiumis < 2 (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Piiratud kliiniliste uuringute andmete tõttu on nendes alarühmades vaja olla ettevaatlik.
• Pikaajalised ohutusandmed laste kohta puuduvad.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid Antineoplastilisi, immunomoduleerivaid või immunosupressiivseid ravimeid ei tohi koos manustada aditiivsete toimete riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ettevaatlik tuleb samuti olla patsientide üleviimisel ravilt pika toimeajaga immuunsust mõjutavatelt ravimitelt, nagu natalizumab, teriflunomiid või mitoksantroon (vt lõik 4.4). SM-i kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste kaasuv lühiaegne ravi kortikosteroididega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Vaktsineerimine Ravi ajal Fingolimod Richteriga ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib kaasa tuua infektsioonide riski ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Bradükardiat indutseerivad ravimid Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati fingolimoodi koos atenolooliga, esines fingolimoodiga ravi alustamisel täiendav 15%-line südame löögisageduse vähenemine. Seda toimet ei täheldatud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südame löögisagedust vähendada võivaid ravimeid, nt Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumkanali blokaatoreid (nt verapamiil või diltiaseem), ivabradiini, digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini saavatel patsientidel ei tohi alustada ravi Fingolimod Richteriga potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kaalutakse ravi Fingolimod Richteriga, tuleb selliste patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittemõjutavatele ravimitele või sobivat jälgimist ravi alustamisel; kui südame löögisagedust vähendavate ravimite võtmist ei saa lõpetada, on soovitatav vähemalt ööpäevane jälgimine. Teiste ravimite farmakokineetilised toimed fingolimoodile Fingolimoodi metaboliseerib peamiselt CYP4F2. Ka teised ensüümid, näiteks CYP3A4, võivad tema metabolismis osaleda, eriti CYP3A4 tugeva induktsiooni korral. Ei eeldata, et transportvalkude tugevad inhibiitorid mõjutaksid fingolimoodi dispositsiooni. CYP4F2 pärssimise kaudu põhjustas fingolimoodi manustamine koos ketokonasooliga 1,7-kordse fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemise. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, mõned makroliidid, nagu klaritromütsiin või telitromütsiin).

600 mg karbamasepiini manustamine tasakaalukontsentratsioonis kaks korda ööpäevas koos 2 mg fingolimoodi ühekordse annusega põhjustas fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC vähenemise ligikaudu 40% võrra. Teised tugevad CYP3A4 ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja naistepuna, võivad fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC vähendada vähemalt samas ulatuses. Kuna see võib potentsiaalselt nõrgendada efektiivsust, tuleb neid koos manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole siiski soovitatav (vt lõik 4.4).

Fingolimoodi farmakokineetilised toimed teistele ravimitele On ebatõenäoline, et fingolimood omab mõju ainetele, mida metaboliseerivad põhiliselt CYP450 ensüümid või peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi koosmanustamine tsüklosporiiniga ei kutsunud esile muutusi tsüklosporiini ega fingolimoodi plasmakontsentratsioonis. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudaks CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat.

Fingolimoodi samaaegne manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) ei kutsunud esile muutuseid suukaudsete kontratseptiivide plasmakontsentratsioonis. Koostoimete uuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega läbi viidud ei ole, ehkki ei eeldata, et fingolimood mõjutaks nende plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel Fingolimood on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.3). Seetõttu peab enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel raseduse puudumist kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus ning neid tuleb nõustada seoses tõsise riskiga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi katkestamist Fingolimod Richteriga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, kuna fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi katkestamist kulub ligikaudu 2 kuud (vt lõik 4.4). Arsti teabepakett sisaldab muuhulgas täiendavaid meetmeid. Neid meetmeid peab rakendama enne naistele fingolimoodi väljakirjutamist ja ravi ajal. Kui ravi lõpetatatakse fingolimoodiga raseduse planeerimiseks, tuleb arvestada haiguse võimaliku ägenemisega (vt lõik 4.4).

Rasedus Turuletulekujärgsed andmed inimestel viitavad, et fingolimood on seotud kaasasündinud raskete väärarengute riski 2-kordse suurenemisega, kui seda manustati raseduse ajal, võrreldes üldpopulatsioonis täheldatud määraga (2…3%; EUROCAT). Järgnevatest rasketest väärarengutest teatati kõige sagedamini:

• kaasasündinud südamehaigus, nagu kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, Fallot’ tetraad;
• neerude väärarengud;
• lihaste ja luustiku väärarengud.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust, sh loodete kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ja vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte formeerumises embrüogeneesi ajal.

Sellest tulenevalt on fingolimoodi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi fingolimoodiga tuleb peatada 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Kahjulike toimete ohu tõttu lootele tuleb pakkuda raviga seotud meditsiinialast nõu ja teostada ultraheliuuringud.

Imetamine

Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal (vt lõik 5.3). Tõsiste fingolimoodi kõrvaltoimete tekkeohu tõttu imikutele ei tohi Fingolimod Richterit saavad naised imetada.

Fertiilsus Prekliiniliste uuringute andmed ei viita fingolimoodi seotusele fertiilsuse vähenemise suurenenud riskiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fingolimood ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski võib aeg-ajalt ravi alustamisel esineda pearinglust või uimasust. Alustades Fingolimod Richteri võtmist, on soovitatav patsiente 6-tunnise perioodi vältel jälgida (vt lõik 4.4 „Bradüarütmia“).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

0,5 mg annuse puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu (24,5%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (15,2%), kõhulahtisus (12,6%), köha (12,3%), gripp (11,4%), sinusiit (10,9%) ja seljavalu (10,0%).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt spontaansete kõrvaltoimeteatiste ning kirjanduse juhtude kaudu teatatud kõvaltoimed on toodud allpool. Esinemissagedus on defineeritud järgmise kokkuleppe põhjal: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Gripp Sinusiit Sage Herpesviirusnakkused Bronhiit Tinea versicolor Aeg-ajalt Pneumoonia Teadmata Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)** Krüptokokk-infektsioonid** Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Sage Basaalrakuline kartsinoom Aeg-ajalt Pahaloomuline melanoom**** Harv Lümfoom*** Lamerakk-kartsinoom**** Väga harv Kaposi sarkoom**** Teadmata Merkelirakk-kartsinoom*** Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage Lümfopeenia Leukopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Teadmata Autoimmuunne hemolüütiline aneemia*** Perifeerne turse*** Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sh lööve, urtikaaria ja angioödeem ravi alustamisel*** Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom (IRIS)**

Psühhiaatrilised häired

Sage Depressioon Aeg-ajalt Depressiivne meeleolu Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pearinglus Migreen Aeg-ajalt Krambihood Harv Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)* Teadmata Haiguse raske ägenemine pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga*** Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Aeg-ajalt Maakula turse Südame häired

Sage Bradükardia Atrioventrikulaarne blokaad Väga harv T-saki inversioon*** Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage Köha Sage Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus*** Maksa ja sapiteede häired Teadmata Äge maksapuudulikkus*** Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage Ekseem Alopeetsia Sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Sage Lihasvalu Liigesevalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi, gammaglutamüültransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus) Sage Kehakaalu langus*** Vere triglütseriidide sisalduse suurenemine Aeg-ajalt Neutrofiilide hulga vähenemine

* Sageduskategooria põhineb kõikidest uuringutest hinnanguliselt ligikaudu 10 000-lt fingolimoodi saanud patsiendilt saadud andmetel. ** PML-ist, IRIS-est ja krüptokokk-infektsioonidest (sh krüptokokk-meningiidi juhtudest) on teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). *** Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest ja kirjandusest. **** Sageduskategooria ja riskianalüüs põhinevad kõikidest uuringutest hinnangulisel ekspositsioonil üle 24 000 patsiendilt, kes said 0,5 mg fingolimoodi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide üldine esinemissagedus (65,1%) 0,5 mg annuse korral sarnane platseebo puhul täheldatuga. Siiski esinesid alumiste hingamisteede infektsioonid, eelkõige bronhiit ja vähemal määral herpesinfektsioon ning pneumoonia sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel.

Isegi 0,5 mg annuse puhul on teatatud mõnedest dissemineerunud herpesinfektsiooni juhtudest, sh surmaga lõppenud juhud.

Turuletulekujärgselt on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, nagu viirusinfektsioonid (nt varicella zoster viirus [VZV], progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat põhjustav John Cunninghami viirus [JCV], herpes simplex viirus [HSV]), seeninfektsioonid (nt krüptokokk, sh krüptokokk-meningiit) või bakteriaalsed infektsioonid (nt atüüpiline mükobakter), millest mõni on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioonist, sh papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV- seoselisest vähist on teatatud turuletulekujärgselt fingolimoodiga ravi ajal (vt lõik 4.4). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne ravi alustamist fingolimoodiga kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt ravijuhenditele.

Maakula turse SM-i kliinilistes uuringutes esines maakula turse 0,5% patsientidest, keda raviti soovitatava 0,5 mg annusega, ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema, 1,25 mg annusega. Enamikul juhtudest esines maakula turse esimese 3…4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumine või nägemisteravuse langus, kuid teised olid asümptomaatilised ja diagnoositi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Ägenemise riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Maakula turset esines enam SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs. 0,6% uveiidi anamneesita). Fingolimod Richterit ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb suhkurtõbi, haigus, mida seostatakse maakula turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, põhjustas ravi fingolimoodi 2,5 mg ja 5 mg annustega maakula turse esinemissageduse 2-kordse suurenemise.

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega. SM-i kliinilistes uuringutes täheldati suurimat südame löögisageduse langust 6 tunni jooksul pärast ravi algust, keskmine südame löögisagedus vähenes 12...13 löögi võrra minutis fingolimoodi 0,5 mg annuse puhul. Südame löögisagedust alla 40 korra minutis täiskasvanutel ja alla 50 korra minutis lastel täheldati harva fingolimoodi 0,5 mg annuse korral. Keskmine südame löögisagedus taastus esialgsele tasemele pideva 1-kuulise ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnel patsiendil esinesid kerged kuni mõõdukad sümptomid, sh hüpotensioon, pearinglus, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). SM-i kliinilistes uuringutes leiti pärast ravi alustamist esimese astme atrioventrikulaarne blokaad (pikenenud PR intervall EKG-l) täiskasvanutel ja lastel. Täiskasvanutel läbi viidud kliinilistes uuringutes esines see 4,7% 0,5 mg fingolimoodi saanud patsientidest, 2,8% intramuskulaarset beeta- 1a-interferooni saanud patsientidest ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Teise astme atrioventrikulaarset blokaadi leiti vähem kui 0,2% 0,5 mg fingolimoodi saanud täiskasvanud patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast Fingolimod Richteri esimese annuse manustamist. Patsiendid paranesid iseenesest. Juhtehäired, mis esinesid nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, olid tüüpiliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust. Kuigi enamik patsientidest ei vajanud meditsiinilist

sekkumist, sai üks patsient, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga, isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I atrioventrikulaarse blokaadi tõttu.

Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, sh mööduvat asüstooliat ja selgitamata põhjusega surmasid 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Nendel juhtumitel on olnud segavaks teguriks kaasuvad ravimid ja/või eelnevalt esinev haigus. Nende juhtumite ja Fingolimod Richteri vaheline seos ei ole selge.

Vererõhk SM-i kliinilistes uuringutes seostati 0,5 mg fingolimoodi keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vererõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõusuga, mis avaldus ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,5% patsientidest, kes said 0,5 mg fingolimoodi, ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Turuletulekujärgsel perioodil esines esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist ja esimesel ravipäeval hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või Fingolimod Richteri ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 “Toime vererõhule”).

Maksafunktsioon Fingolimod Richteriga ravi saavatel SM-iga täiskasvanutel ja lastel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust. Kliinilistes uuringutes esines 8,0% ja 1,8% 0,5 mg fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidest asümptomaatiline ALAT seerumisisalduse suurenemine vastavalt ≥ 3 x ULN (upper limit of normal, normi ülemine piir) ja ≥ 5 x ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu on mõnedel patsientidel esinenud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravietapis, kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. ALAT tase muutus uuesti normaalseks ligikaudu 2 kuud pärast ravi katkestamist. Väikesel arvul patsientidest (N = 10 1,25 mg korral, N = 2 0,5 mg korral), kellel esines ALAT tõus ≥ 5 x ULN ja kes jätkasid ravi fingolimoodiga, muutus ALAT tase uuesti normaalseks ligikaudu 5 kuu jooksul (vt lõik 4.4 „Maksafunktsioon“).

Närvisüsteemi häired Kliinilistes uuringutes esinesid patsientidel, keda raviti suuremate fingolimoodi annustega (1,25 mg või 5,0 mg) harvad närvisüsteemi mõjutavad toimed, sh isheemilised ja hemorraagilised insuldid ning ebatüüpilised neuroloogilised häired, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi laadsed haigusjuhud. Fingolimoodi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud krambihoogudest, sh epileptilisest staatusest.

Vaskulaarsed häired Patsientidel, kes said ravi fingolimoodiga suuremas annuses (1,25 mg), esines harva perifeerset arterite oklusiivset haigust. Respiratoorne süsteem Forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) väärtuste väikest annusest sõltuvat vähenemist täheldati ravi korral Fingolimod Richteriga alates 1. kuust ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli vähenemine võrreldes algsete väärtustega prognoositava FEV osas 2,7% 0,5 mg fingolimoodi ja 1,2% platseebo puhul ning see erinevus kadus ravi lõpetamisel. DLCO vähenemine 24. kuul oli 3,3% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,7% platseebo puhul (vt ka lõik 4.4, „Respiratoorsed toimed“). Lümfoomid Esinenud on erinevat tüüpi lümfoome, nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, sh üks surmaga lõppenud Epstein Barri viiruse (EBV) suhtes positiivne B-rakuline lümfoom. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud kõrgem mitte-Hodgkini lümfoomi (B-rakuline ja T-rakuline) esinemissagedus, kui on oodatav üldpopulatsioonis. Turuletulekujärgselt teatati mõnest T-rakulise lümfoomi juhust, sh naha T-rakulise lümfoomi juhtudest (mycosis fungoides) (vt ka lõik 4.4, “Kasvajad”). Hemofagotsütootiline sündroom Seoses infektsioonidega on fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel väga harva teatatud surmaga

lõppenud hemofagotsütootilise sündroomi (haemophagocytic syndrome, HPS) juhtudest. HPS on haruldane seisund, mida on kirjeldatud seoses infektsioonide, immunosupressiooni ja erinevate autoimmuunhaigustega.

Lapsed Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 (vt lõik 5.1), kus manustati 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, sarnanes laste (vanuses 10...18 aastat) ohutusprofiil üldiselt täiskasvanud patsientide omaga. Siiski esines uuringus rohkem neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid. Selles alarühmas on vajalik ettevaatus, kuna andmed kliinilisest uuringust on väga piiratud hulgal.

Laste uuringus teatati krambihoogudest 5,6% fingolimoodiga ja 0,9% beeta-1a-interferooniga ravi saanud patsientidel.

On teada, et depressioon ja ärevus esinevad sagedamini SM-iga patsientide hulgas. Depressioonist ja ärevusest on teatatud ka lastel, kes said fingolimoodi.

Lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiinisisalduse tõusu juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud talusid hästi üksikannuseid, mis kuni 80 korda ületasid soovitatavat annust (0,5 mg). Annusega 40 mg teatasid kuuest isikust viis kergest raskus- või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Fingolimood võib ravi alustamisel põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse vähenemine algab tavaliselt ühe tunni jooksul alates esimese annuse manustamisest ja on kõige järsem 6 tunni jooksul. Fingolimod Richteri negatiivne kronotroopne efekt püsib rohkem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt ravile järgnevate päevade jooksul (vt lähemalt lõik 4.4). On teatatud ka vähenenud atrioventrikulaarsest juhtivusest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV blokaadi isoleeritud juhtumitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui üleannustamine toimub Fingolimod Richteri esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik 4.4). Lisaks tuleb jälgimist pikendada vähemalt ööpäevani ja kuni lahenduseni juhul, kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus < 45 lööki minutis täiskasvanutel, < 55 lööki minutis lastel vanuses 12 aastat ja vanemad või < 60 lööki minutis lastel vanuses 10 aastat kuni alla 12 aasta, või kui 6 tundi pärast esimest annust näitab EKG teise või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek. Kolmanda astme AV blokaadi esinemisel mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada ööpäevani.

Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatorid, ATC-kood: L04AE01.

Toimemehhanism Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. Fingolimood metaboliseeritakse sfingosiini kinaasi poolt aktiivseks metaboliidiks fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja seondub S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis. Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Loomkatsed on näidanud, et ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide, kaasa arvatud põletikueelsete Th17-rakkude, infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro eksperimendid näitavad, et fingolimood võib avaldada toimet ka närvirakkudel olevate S1P retseptorite kaudu.

Farmakodünaamilised toimed 4…6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv ligikaudu 75%-ni esialgsest perifeerses veres. Pideval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni ligikaudu 500 rakku mikroliitris ehk ligikaudu 30%-ni esialgsest. 18% patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 raku mikroliitris vähemalt ühel korral. Lümfotsüütide arv püsib väiksena igapäevase annustamise korral. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Ligikaudu 15…20% T-lümfotsüütidest on efektor-mälu fenotüüp, need rakud on olulised perifeerse immuunjärelevalve jaoks. Et see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood seda ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arv suureneb päevade jooksul pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Fingolimoodi igapäevasel annustamisel väheneb neutrofiilide arv kuni ligikaudu 80%-ni esialgsest. Fingolimood ei mõjuta monotsüüte.

Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast annustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest saavutatakse esimesel ööpäeval. Korduval manustamisel taastub südame löögisagedus esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodi põhjustatud südame löögisageduse aeglustumist saab annulleerida atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti näidatud mõõdukat positiivset kronotroopset toimet. Ravi alustamisel fingolimoodiga esineb kodade enneaegsete kontraktsioonide sagenemine, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi fingolimoodiga ei mõjuta südame autonoomseid vastuseid, sh südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele. S1P4 ei ole põhiline retseptor, mis vastutab lümfotsüütide vähenemise eest, kuid võib osaliselt mõjutada. Bradükardia ja vasokonstriktsiooni toimemehhanismi uuriti ka in vitro merisigadel ning küüliku isoleeritud aordil ja koronaararteril. Jõuti järeldusele, et bradükardiat võib vahendada peamiselt kaaliumi sissevoolukanali või G-valgu poolt aktiveeritud K+ sissevoolukanali aktivatsiooni kaudu ja et vasokonstriktsioon võib olla vahendatud Rho-kinaasi ja kaltsium-sõltuva mehhanismi poolt.

Ravi fingolimoodi 0,5 ja 1,25 mg üksik- või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava suurenemisega, mõõdetuna FEV ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse 25…75 abil. Siiski on fingolimoodi üksikannused ≥ 5 mg (10-kordne soovitatav annus) seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse suurenemisega. Ravi fingolimoodi 0,5, 1,25 või 5 mg korduvannustega ei ole seotud halvenenud oksügenisatsiooni või hapniku desaturatsiooniga koormusel või suurenenud hingamisteede vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beeta-agonistidele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fingolimoodi efektiivsust on näidatud kahes uuringus, mis hindasid fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord ööpäevas manustatavaid annuseid ägenemiste ja remissiooniga SM-iga täiskasvanud

patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul esinenud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Score, EDSS) oli 0…5,5. Samale täiskasvanute populatsioonile suunatud kolmas uuring jõudis lõpule pärast fingolimoodi registreerimist.

Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi uuring 1272-l patsiendil (n = 425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Tulemusnäitajad on toodud tabelis 1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Tabel 1. Uuring D2301 (FREEDOMS): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad

Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,18** 0,40

24. kuul ilma ägenemisteta patsientide osakaal

3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 17% 24% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,70 (0,52, 0,96)* MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- (keskmine) 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) arv 24 kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) arv 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)

24. kuul

Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, *p < 0,05, võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Patsiendid, kes lõpetasid 24-kuulise põhiuuringu (FREEDOMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 920 patsienti (n = 331 jätkas annusega 0,5 mg, 289 jätkas annusega 1,25 mg, 155-l vahetati platseebo 0,5 mg annuse vastu ja 145-l vahetati platseebo 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (36. kuu) jätkas uuringus 856 patsienti (93%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 24 ja 36 kuu vahel ägenemiste määr aastas (annualized relapse rate, ARR) 0,17 (põhiuuringus 0,21). Patsientidel, kellel vahetati platseebo fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,22 (põhiuuringus 0,42). Võrreldavaid tulemusi kirjeldati sarnases 2-aastases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi fingolimoodi uuringus (D2309; FREEDOMS 2) ägenemiste ja remissioonidega SM-iga 1083 patsiendil (n = 358 said annust 0,5 mg, 370 said annust 1,25 mg, 355 said platseebot). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 41 aastat, haiguse kestus 8,9 aastat, EDSS skoor 2,5. Tabel 2. Uuring D2309 (FREEDOMS 2): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,21** 0,40

24. kuul ilma ägenemisteta patsientide osakaal 71,5%** 52,7%

3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 25% 29% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,83 (0,61; 1,12) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- (keskmine) 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) arv 24 kuu jooksul

Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) arv 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)

24. kuul

Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane randomiseeritud, topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse (beeta-1a-interferoon) kontrolliga III faasi uuring 1280-l patsiendil (n = 429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord nädalas). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Suuri erinevusi 0,5 mg ja 1,25 mg annuste vahel mõlema tulemusnäitaja osas ei olnud. Tabel 3. Uuring D2302 (TRANSFORMS): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,16** 0,33

12. kuul ilma ägenemisteta patsientide osakaal 83%** 71%

3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 6% 8% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,42, 1,21) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) (keskmine) arv 12 kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) arv 12 kuu jooksul Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 12 kuu -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. * p < 0,01, ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Patsiendid, kes lõpetasid 12-kuulise põhiuuringu (TRANSFORMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 1030 patsienti, kuigi neist 3 patsienti ei saanud ravi (n = 356 jätkas annusega 0,5 mg, 330 jätkas annusega 1,25 mg, 167 vahetas beeta-1a-interferooni 0,5 mg annuse vastu ja 174 vahetas beeta-1a-interferooni 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (24. kuu) jätkas uuringus 882 patsienti (86%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 12 ja 24 kuu vahel ARR 0,20 (põhiuuringus 0,19). Patsientidel, kellel vahetati beeta-1a-interferoon fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,33 (põhiuuringus 0,48).

Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid püsivat ja statistiliselt olulist annualiseeritud ägenemiste sageduse vähenemist võrreldes võrdlusravimiga alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, varasema SM-i ravi, haiguse aktiivsuse või puude esialgse raskusastme alusel. Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud sarnast ravitoimet ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i suure aktiivsusega patsientide alamrühmades.

Lapsed Fingolimoodi 0,25 mg või 0,5 mg (annus valiti vastavalt kehakaalule ja ekspositsioonile) üks kord ööpäevas annuste efektiivsus ja ohutus on tõestatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-iga

lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat.

Uuring D2311 (PARADIGMS) oli topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse kontrolliga uuring paindliku kestusega kuni 24 kuud, mis hõlmas 215 patsienti vanuses 10 kuni < 18 aastat (n = 107 fingolimoodiga, n = 108 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord nädalas).

Tulemuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 16 aastat, haiguse kestuse mediaan 1,5 aastat ja EDSS skoor 1,5. Enamus patsientidest oli 2. või kõrgemas arengustaadiumis Tanneri määratluse alusel (94,4%) ja kehakaaluga > 40 kg (95,3%). Kokkuvõttes, 180 (84%) patsienti jõudis uuringuravimi põhifaasiga lõpule (n = 99 [92,5%] fingolimoodi rühmas, 81 [75%] beeta-1a-interferooni rühmas). Lõpptulemused on näha tabelis 4.

Tabel 4. Uuring D2311 (PARADIGMS): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad N = 107 N = 107# Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,122** 0,675

24. kuul ilma ägenemisteta patsientide osakaal

MRT tulemusnäitajad Aastane uute või suurenevate T2-kollete määr n = 106 n = 102 Kohandatud keskmine 4,393** 9,269 Gd-kontrasteeruvate T1-kollete arv skaneeringul kuni n = 106 n = 101 24 kuuni Kohandatud keskmine 0,436** 1,282 Ajuatroofia aastane määr algväärtusest kuni 24 kuuni Vähimruutude keskmine -0,48* -0,80 # Üks patsient, kes oli randomiseeritud saama beeta-1a-interferooni lihasesisese süstina, ei olnud võimeline neelama topeltimitatsiooniga ravimit ja lahkus uuringust. Patsient jäeti täisanalüüsist ja ohutusandmestikust välja. * * p < 0,05, ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid põhinesid täisanalüüsi andmetel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetelt täiskasvanud vabatahtlikelt, siiratud neeruga täiskasvanud patsientidelt ja SM-iga täiskasvanud patsientidelt.

Efektiivsust tagav farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit on fingolimoodfosfaat.

Imendumine Fingolimoodi imendumine on aeglane (t 12…16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79…111%). Tasakaalukontsentratsioon veres saavutatakse 1…2 kuu jooksul manustamisel üks kord ööpäevas ja tasakaalukontsentratsioon on ligikaudu 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav. Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C )ega plasmakontsentratsiooni (AUC). Fingolimoodfosfaadi C vähenes vähesel määral, 34% võrra, samas kui AUC ei muutunud. Seetõttu võib fingolimoodi võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2). Jaotumine Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati jõuab vererakku vähem, < 17%. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat seonduvad ulatuslikult valkudega (> 99%).

Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on ligikaudu

1200  260 liitrit. Uuring nelja terve isikuga, kes said intravenoosselt ühekordse annuse fingolimoodi radiojodeeritud analoogi, näitas, et fingolimood tungib ajju. Uuringus, kus SM-iga 13 meessoost patsienti said 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, oli fingolimoodi (ja fingolimoodfosfaadi) keskmine kogus seemnevedelikus püsikontsentratsiooni tingimustes suukaudsest annusest (0,5 mg) ligikaudu 10 000 korda madalam. Biotransformatsioon Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt katalüüsides CYP4F2 ja võimalik, et teiste isoensüümide kaudu ning järgneva rasvhapete taolise degradeerimise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks. Täheldatud on ka farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide teket. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt – see võib olla kas CYP4F2 või CYP3A4.

[14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres nende osa alusel AUC-s 34 ööpäeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid [M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)].

Eritumine Fingolimoodi verekliirens on 6,3  2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne eritumise poolväärtusaeg (t ) on 6…9 ööpäeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis paralleelselt, mis viib mõlema puhul sarnaste poolväärtusaegadeni. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus mõlemal on alla 2,5% annusest. 34 ööpäeva pärast eritub manustatud annusest 89%.

Lineaarsus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid üks kord ööpäevas manustatud 0,5 mg või 1,25 mg annuseid.

Omadused patsientide erirühmades

Sugu, etniline päritolu ja neerupuudulikkus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh’ klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi C muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. max Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi C 22% võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud. Fingolimoodi näiline eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 50% võrra. Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2). Eakad patsiendid

Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Fingolimoodi tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad) suurenevad fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid selgelt annusega võrdeliselt vahemikus 0,25 mg ja 0,5 mg.

Fingolimoodfosfaadi tasakaalukontsentratsioon on lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad), kes said ööpäevas 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi, ligikaudu 25% madalam kui kontsentratsioon täiskasvanud patsientidel, kes said 0,5 mg fingolimoodi.

Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) ainult rottidel, annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, näidates ligikaudu 4-kordset marginaali, tuginedes plasmakontsentratsioonile inimesel (AUC) 0,5 mg ööpäevas annuse juures.

Mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta ei avastatud 2-aastases bioanalüüsis rottidel fingolimoodi suukaudsete annustega kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis vastab ligikaudu 50- kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg annuse korral. Siiski täheldati 2-aastases uuringus hiirtel pahaloomulise lümfoomi suurenenud esinemissagedust annustega 0,25 mg/kg ja enam, mis vastab ligikaudu 6-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Fingolimoodil puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimate testitud annusteni (10 mg/kg), mis vastab ligikaudu 150-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg ja rohkem. Selle annuse juures oli ravimi ekspositsioon rottidel sarnane terapeutilise annusega inimesel (0,5 mg). Kõige sagedasemate loote vistseraalsete väärarendite hulka kuulusid persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annuste juures, mis olid 1,5 mg/kg või suuremad, täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning 5 mg/kg annusega täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust. Nende annuste juures oli ravimi ekspositsioon küülikutel sarnane patsientidele. Rottidel oli F1 põlvkonna poegade elulemus vähenenud varases poegimisjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust.

Fingolimood eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2…3 korda suuremad emaslooma plasmas leitust. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri.

Noorloomade uuringud Noorte rottidega läbiviidud kahe toksilisuse uuringu tulemustest ilmnesid mõningased toimed neurokäitumuslikule vastusele, hilinenud seksuaalne küpsus ja vähenenud immuunvastus pärast korduvaid stimulatsioone meriteo Megathura crenulata hemotsüaniiniga (keyhole limpet hemocyanin, KHL); neid ei peetud kõrvaltoimeteks. Üldiselt olid fingolimoodi raviga seotud toimed noorloomadel

võrreldavad sellega, mida nähti täiskasvanud rottidel sarnase annusetasemete juures. Erandiks olid muutused luu mineraalses tiheduses ja neurokäitumuslik kahjustus (viibinud võpatusreaktsioon kuuldud mõjurile), mida täheldati noorloomadel annustega 1,5 mg/kg ja rohkem, ning kopsu silelihaste hüpertroofia puudumine noortel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Kaaliumtsitraatmonohüdraat Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli keha Želatiin Titaandioksiid (E171)

Kapsli kaas Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) blisterpakend, mis sisaldab 7, 28 või 98 kõvakapslit. oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) perforeeritud üheannuseline blisterpakend, mis sisaldab 7, 28 või 98 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 Budapest H-1103 Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER

1039321

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.01.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2025