RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Zentiva 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

INN: Fingolimodum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel. Erekollased läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikehaga, suurusega „3“ (15,8 ± 0,4 mm) kapslid, mis on täidetud valge või valkja, lenduva, granuleeritud pulbriga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja üle 40 kg kaaluvatele lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex:

• patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave väljauhtumisperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1) või
• patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima sclerosis multiplex’i (SM) ravis kogenud arst.

Annustamine Fingolimoodi soovitatav annus täiskasvanutele on üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Soovitatav annus lastele (10-aastased ja vanemad) sõltub kehakaalust.

• Lapsed kehakaaluga > 40 kg: üks 0,5 mg kapsel suukaudselt üks kord ööpäevas.
• Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: 0,25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas.

Kuna Fingolimod Zentiva on saadaval ainult 0,5 mg kapslitena, ei sobi see lastele kehakaaluga ≤ 40 kg. Saadaval on teised, sobivamad ravimvormid.

Lapsed, kes alustavad annustamist 0,25 mg kapsliga ööpäevas ja hiljem saavutavad püsiva kehakaalu üle 40 kg, peavad hakkama kasutama 0,5 mg kapsleid. Üleminekul 0,25 mg annuselt 0,5 mg annusele on soovitatav korrata jälgimist nagu esimese annuse manustamisel ravi alustamisel.

Samasugune jälgimine, nagu esimese annuse manustamisel ravi alustamisel, on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse:

• esimese 2 ravinädala jooksul üheks päevaks või pikemaks ajaks;
• 3. ja 4. ravinädalal rohkem kui 7 päevaks;
• pärast esimest ravikuud rohkem kui 2 nädalaks.

Kui ravi katkestatakse lühemaks ajaks, kui eespool loetletud, tuleb ravi jätkata järgmise tavapärase annusega (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Eakad Fingolimod Zentivat tuleb kasutada ettevaatlikult 65-aastastel ja vanematel patsientidel ebapiisavate ohutust ja efektiivsust puudutavate andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Fingolimoodi ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel SM-uuringutes. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel ei ole kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel vajalik annuse kohandamine.

Maksakahjustus Fingolimod Zentivat ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi alustamisel sellistel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. 10...12-aastaste laste kohta on olemas väga piiratud andmed (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis Ravim on suukaudseks manustamiseks.

Fingolimod Zentivat võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapslid tuleb alati neelata alla tervelt, ilma neid avamata.

4.3 Vastunäidustused

• Immuunpuudulikkuse sündroom.
• Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, sealhulgas immuunkomprimeeritud patsiendid (sealhulgas need, kes praegu saavad immunosupressiivset ravi või on immuunkomprimeeritud seoses eelneva raviga).
• Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (vt lõik 4.4).
• Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos).
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad.
• Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).
• Patsiendid, kellel oli viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult/mööduv isheemiline atakk, (haiglaravi vajav) dekompenseeritud südamepuudulikkus või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) III/IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kellel on raskekujulised südame rütmihäired, mis vajavad antiarütmilist ravi Ia või III klassi antiarütmikumidega (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kellel on Mobitz II tüüpi atrioventrikulaarne (AV) blokaad või kolmanda astme AV- blokaad või siinussõlme nõrkuse sündroom juhul, kui neile ei ole paigaldatud südamerütmurit (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kellel enne ravi alustamist on QTc intervall ≥ 500 msek (vt lõik 4.4).
• Raseduse ajal ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat aeglustumist ja seda võib seostada ka AV ülejuhte aeglustumisega, sealhulgas on üksikjuhtumitena esinenud mööduvat iseeneslikult lahenevat täielikku AV-blokaadi (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust algab südame löögisageduse vähenemine ühe tunni jooksul ja saavutab maksimumi 6 tunni jooksul. See annustamisjärgne toime püsib järgnevatel päevadel, kuid tavaliselt väiksemas ulatuses ning väheneb tavaliselt järgnevate nädalate jooksul. Korduval manustamisel taastub keskmine südame löögisageduse algtase ühe kuu jooksul. Siiski ei pruugi üksikutel patsientidel esialgne südame löögisagedus esimese kuu lõpuks taastuda. Juhtivusehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud üldiselt ravi ja lahenesid esimese 24 ravitunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist peatada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Enne ja 6 tundi pärast esimese fingolimoodi annuse manustamist tuleb kõigil patsientidel teha EKG ja mõõta vererõhku. Kõiki patsiente tuleb 6 tunni vältel bradükardia suhtes jälgida ning mõõta neil iga tunni järel südame löögisagedust ja vererõhku. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine. Samad ettevaatusabinõud, nagu esimese annuse võtmise puhul, on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad annuselt 0,25 mg ööpäevas üle 0,5 mg annusele. Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohase kliinilise käsitlusega ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui esimese annusega seotud jälgimisperioodil vajab patsient farmakoloogilist sekkumist, on vajalik ööpäevaringne jälgimine tervishoiuasutuses ning esimese annusega seotud jälgimist tuleb korrata pärast teise fingolimoodi annuse manustamist.

Kui südame löögisagedus 6-tunnise perioodi lõpus pärast esimese annuse manustamist on madalaim (eeldusel, et maksimaalne farmakodünaamiline efekt südamele ei ole veel saabunud), tuleb jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südamerütm taas kiireneb. Lisaks, kui pärast 6 tundi on südamerütm täiskasvanutel < 45 lööki minutis või < 55 lööki minutis 12-aastastel ja vanematel lastel või < 60 lööki minutis 10...12-aastastel lastel või EKG-s on leitav esmane II või kõrgema astme AV- blokaad või QTc-intervall ≥ 500 ms, on vajalik pikendatud jälgimine (vähemalt ööpäevane) ja kuni leiud on lahenenud. III astme AV blokaadi tekkimine ükskõik mis ajahetkel nõuab samuti pikendatud jälgimist (jälgimine vähemalt ööpäevane). Toimed südame löögisagedusele ja AV-ülejuhtele võivad avalduda uuesti fingolimoodi ravi taasalustamisel sõltuvalt ravi katkestamise kestusest ja ravi alustamisest möödunud ajast. Ravi alustamisele sarnane jälgimine on soovitatav juhul, kui ravi on katkestatud (vt lõik 4.2). Fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidel on väga harva kirjeldatud T-saki inversiooni. T-saki inversiooni tekkel peab ravimi väljakirjutaja tegema kindlaks, et sellega ei kaasne mingeid müokardi isheemia nähte või sümptomeid. Müokardi isheemia kahtluse korral on soovitatav konsulteerida kardioloogiga. Raskete rütmihäirete või märkimisväärse bradükardia riski tõttu ei tohi fingolimoodi kasutada sinoatriaalse blokaadi korral, kui anamneesis on sümptomaatiline bradükardia, korduv sünkoop või südameseiskus või patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemine (QTc > 470 ms [täiskasvanud naised], QTc > 460 ms [tüdrukud] või > 450 ms [täiskasvanud mehed ja poisid]), ravile allumatu hüpertensioon või raske uneapnoe (vt lõik 4.3). Sellistel patsientidel tuleb ravi fngolimoodiga kaaluda ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid ning enne ravi alustamist tuleb konsulteerida kardioloogiga, et leida kõige sobivam jälgimise skeem. Ravi alustamisel on soovitatav vähemalt ööpäevane pikendatud jälgimine (vt lõik 4.5).

Fingolimoodi ei ole uuritud arütmiaga patsientidel, kes vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsade de pointes’e juhtudega bradükardiaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (nt verapamiil või diltiaseem) või teiste ainetega, mis võivad südame löögisagedust aeglustada (nt ivabradiin, digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin), on fingolimoodi kasutamise kogemus piiratud. Kuna fingolimoodiga ravi alustamist seostatakse ka südame löögisageduse aeglustumisega (vt lõik 4.8 „Bradüarütmia“), võib nende ainete samaaegset kasutamist ravi alustamise ajal seostada tõsise bradükardia ja südameblokaadiga. Võimaliku aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele ei tohi ravi fingolimoodiga alustada neid aineid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Sellistel patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud riskid. Kui kaalutakse ravi fingolimoodiga, tuleb konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittevähendavatele ravimitele enne ravi algust. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite tarvitamist ei saa lõpetada, tuleb kardioloogi nõuannete järgi kindlaks määrata sobiv jälgimisskeem esimese annuse manustamise järgseks perioodiks. Soovitatav on vähemalt ööpäevane pikendatud jälgimine (vt lõik 4.5). QT-intervall Põhjalikus 1,25 ja 2,5 mg fingolimoodi annuste QT-intervalli uuringus tasakaalukontsentratsiooni korral andis ravi fingolimoodiga siis, kui selle negatiivne kronotroopne toime oli veel alles, tulemuseks QTcI pikenemise, 90% ülemise usaldusintervalliga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel puudub annuse või ekspositsiooni ning vastuse vaheline seos. Fingolimoodi raviga seoses puudub QTcI väärtuste kõrvalekaldumise – kas absoluutse või esialgsega võrreldava muutuse – suurenenud esinemissageduse järjepidev esinemine. Sellise tulemuse kliiniline olulisus on ebaselge. SM-i uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse.

Patsientidel, kellel esinevad olulised riskitegurid, näiteks hüpokaleemia või kaasasündinud QT- intervalli pikenemine, soovitatakse pigem vältida ravimeid, mis võivad QTc-intervalli pikendada. Immunosupressiivsed toimed Fingolimoodil on immunosupressiivne toime, mille tõttu on patsiendid disponeeritud infektsioonidele, sh oportunistlikele infektsioonidele, mis võivad lõppeda surmaga, ning lümfoomide ja muude kasvajate, eriti nahavähi tekkele. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti neid, kellel on kaasuvaid haigusi või soodustavaid tegureid, nt eelnev immunosupressiivne ravi. Kui kahtlustatakse sellist riski, peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi lõpetamist (vt lõik 4.4 „Infektsioonid“ ja „Nahakasvajad“ ning lõik 4.8 „Lümfoomid“).

Infektsioonid Fingolimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20…30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjus on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidses koes (vt lõik 5.1). Enne fingolimoodiga ravi alustamist peavad viimase kliinilise vereanalüüsi andmed (st tehtud viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist) olema kättesaadavad. Kliinilist vereanalüüsi on samuti soovitatav hinnata perioodiliselt ravi ajal, 3. ravikuul ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu vähenemisel alla 0,2 x 109/l tuleb ravi katkestada kuni nende arvu taastumiseni, sest kliinilistes uuringutes katkestati fingolimoodi kasutamine patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv langes alla 0,2 x 109/l.

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine fingolimoodiga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Fingolimoodi toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal esinevate infektsioonisümptomitega patsientidel tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid. Tõsise infektsiooni kahtlusega patsienti hinnates tuleb kaaluda infektsioonide ravimise alal pädeva arsti poole pöördumist. Ravi ajal tuleb patsientidele öelda, et nad peavad infektsiooni sümptomitest koheselt teavitama oma arsti.

Raske infektsiooni tekkel tuleb mõelda fingolimoodiga ravi peatamisele ning kaaluda enne ravi taasalustamist sellest saadavat kasu ja võimalikke kaasuvaid riske. Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi lõpetamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu tuleb patsiente infektsioonide suhtes jälgida kogu selle aja kestel. Patsiente tuleb juhendada teatama kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga esinevatest infektsiooni sümptomitest.

Herpesviiruse infektsioon Ravi ajal fingolimoodiga on esinenud herpes simplex’i ja varicella zoster’i viiruse põhjustatud tõsised, eluohtlikud ja mõnikord surmaga lõppevad entsefaliidi, meningiidi või meningoentsefaliidi juhud. Kui tekib herpesentsefaliit, meningiit või meningoentsefaliit, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ja alustada vastavale infektsioonile asjakohase raviga.

Enne ravi alustamist fingolimoodiga tuleb kontrollida, kas patsiendid on immuunsed varicella (tuulerõuged) suhtes. Kui tervishoiutöötaja ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud täielikku varicella-vastast vaktsineerimist, on patsienti soovitatav enne ravi alustamist fingolimoodiga kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes. Enne ravi alustamist fingolimoodiga on soovitatav antikehade suhtes negatiivsete patsientide vaktsineerimine varicella vastu (vt lõik 4.8). Ravi algust fingolimoodiga tuleb lükata edasi 1 kuu võrra, et võimaldada vaktsinatsiooni täielikku toimet. Krüptokokk-meningiit Turuletulekujärgselt on teatatud ligikaudu 2...3 aastat kestnud ravi järel krüptokokk-meningiidi (seennakkus) juhtudest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga, kuid täpne seos ravi kestusega ei ole teada (vt lõik 4.8). Krüptokokk-meningiidile viitavate sümptomitega (nt peavalu koos muutustega vaimses tervises, nagu segasus, hallutsinatsioonid ja/või isiksuse muutused) patsientidele tuleb otsekohe teha diagnostilised uuringud. Krüptokokk-meningiidi diagnoosimisel tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ja alustada asjakohase raviga. Kui vajalik on ravi taasalustamine fingolimoodiga, tuleb enne konsulteerida teiste erialade spetsialistidega (s.o nakkushaiguste spetsialist). Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal kirjeldatud PML juhte (vt lõik 4.8). PML on John Cunninghami viiruse (JCV) põhjustatud oportunistlik infektsioon, mis võib lõppeda surmaga või põhjustada sügavat puuet. Enamik PML-i juhte on tekkinud pärast 2 või enamat aastat ravi fingolimoodiga. Lisaks fingolimoodiga kokkupuute kestusele on muudeks võimalikeks PML-i riskiteguriteks eelnev ravi immunosupressantide või immunomodulaatoritega ja/või raske lümfopeenia (< 0,5 x 109/l). Kõrgenenud riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida PML-i nähtude või sümptomite suhes. PML saab tekkida ainult JCV infektsiooni olemasolul. Testimisel JCV viiruse suhtes tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju JCV-vastaste antikehade testi täpsusele ei ole fingolimoodiga ravitud patsientidel uuritud. Negatiivne JCV-vastaste antikehade test ei välista JCV nakkuse teket tulevikus. Enne ravi alustamist fingolimoodiga tuleb teha võrdluseks MRT-uuring (tavaliselt 3 kuu jooksul). Rutiinset MRT-uuringut hinnates (kohalike soovituste järgi) peavad arstid tähelepanu pöörama PML- ile viitavatele kahjustustele. MRT leid võib muutuda positiivseks enne kliiniliste nähtude või sümptomite avaldumist. Iga-aastaseid MRT-uuringuid võib käsitleda osana ettevaatusabinõudest, eriti suurenenud PML-i riskiga patsientidel. Fingolimoodiga ravitud patsientidel on kirjeldatud asümptomaatilist PML-i, mis on diagnoositud MRT leiu ja positiivse JCV DNA alusel liikvoris. PML- i kahtlusel tuleb diagnoosimiseks kohe teha MRT ning katkestada ravi fingolimoodiga, kuni PML on välistatud. PML-i kinnitamise korral tuleb ravi fingolimoodiga lõplikult katkestada (vt ka lõik 4.3). Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas fingolimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest

immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni PML-iga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida.

Inimese papilloomiviiruse infektsioon Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal teatatud inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-ga seotud pahaloomulisest vähist (vt lõik 4.8). Fingolimoodi immuunosupressiivse toime tõttu peab enne ravi alustamist fingolimoodiga mõtlema HPV vastasele vaktsineerimisele, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist, soovitatakse vastavalt standardravi juhistele. Maakula turse Maakula tursest koos visuaalsete sümptomitega või ilma on teatatud 0,5% patsientidest, keda on ravitud fingolimoodi 0,5 mg annusega ning see on tekkinud eelkõige esimese 3…4 ravikuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse 3…4 kuud pärast ravi alustamist teha silmauuringud. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ükskõik millal ravi ajal, tuleb teha silmapõhja, sealhulgas maakula hindamine. Patsientidel, kelle on anamneesis uveiit ja suhkurtõvega patsientidel esineb suurem maakula turse risk (vt lõik 4.8). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel kaasuvana esineb suhkurtõbi. SM- iga patsientidel, kellel on suhkurtõbi või anamneesis uveiit, soovitatakse teha silmauuringud enne ravi alustamist ja teha kontrolluuringuid ravi jooksul.

Ravi jätkamist maakula tursega patsientidel ei ole uuritud. Maakula turse tekkimisel soovitatakse ravi fingolimoodiga lõpetada. Otsuse tegemisel, kas pärast maakula turse alanemist võib ravi uuesti alustada või mitte, peab juhupõhiselt arvestama võimalikku kasu ja riske.

Maksakahjustus Fingolimoodiga ravi saavatel SM-iga patsientidel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse, eriti alaniinaminotransferaas (ALAT), aga ka gammaglutamüültransferaas (GGT) ja aspartaataminotransferaas (ASAT) suurenemisest. Teatatud on ka mõnest ägeda maksapuudulikkuse juhust, mis vajas maksasiirdamist, ja kliiniliselt olulisest maksakahjustusest. Maksakahjustuse nähud, sealhulgas märgatavalt tõusnud seerumi maksaensüümide aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus, esinesid juba kümme päeva pärast esimese annuse manustamist ja neist on teatatud ka pärast pikaajalist kasutamist. Kliinilistes uuringutes esines ALAT-i aktiivsuse tõus 3 või enam korda üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) 8,0% 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud täiskasvanud patsientidest, võrreldes 1,9% platseebot saanud patsientidest. Viiekordne suurenemine üle ULN-i esines 1,8% fingolimoodi ravi ja 0,9% platseebot saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga, kui suurenemine oli rohkem kui 5 korda ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines mõnedel patsientidel ravi taasalustamisel uuesti: see toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse suurenemist kogu ravi jooksul. kuigi peamiselt tekkis see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside aktiivsus normaliseerus ligikaudu 2 kuud pärast fingolimoodiga ravi katkestamist. Fingolimoodi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3). Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga patsientidel edasi lükata kuni haiguse paranemiseni.

Enne ravi alustamist peavad hiljuti (st viimase 6 kuu jooksul) olema määratud transaminaaside ja bilirubiini väärtused. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside aktiivsust ja seerumi bilirubiini ravi ajal kuudel 1, 3, 6, 9 ja 12 ning seejärel perioodiliselt kuni 2 kuud

pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga. Kliiniliste sümptomite puudumisel, kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 3, kuid madalam kui 5 korda üle ULN-i ilma seerumi bilirubiinisisalduse tõusuta, tuleb mõõtmisi teha tihemini, sealhulgas mõõta seerumi bilirubiini ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) sisaldust, et teha kindlaks, kas esineb täiendavaid tõuse ja maksafunktsiooni häirete alternatiivset etioloogiat. Kui maksa transaminaaside aktiivsus on vähemalt 5 korda üle ULN-i või vähemalt 3 korda üle ULN-i koos igasuguse kaasuva tõusuga seerumi bilirubiinisisalduses, tuleb katkestada ravi fingolimoodiga. Tuleb jätkata maksafunktsiooni jälgimist. Kui seerumi tasemed normaliseeruvad (sealhulgas juhul, kui tuvastatakse alternatiivne maksafunktsiooni häire põhjus), võib taasalustada ravi fingolimoodiga vastavalt patsiendi hoolikale kasu-riski hinnangule. Patsientidel, kellel tekivad maksafunktsiooni häiretele viitavad sümptomid, nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või ikterus ja/või tume uriin, tuleb kohe kontrollida maksaensüüme ning bilirubiini ja ravi katkestada, kui kinnitatakse olulise maksakahjustuse diagnoos. Ravi ei tohi jätkata enne, kui ei ole tuvastatud maksakahjustuse nähtude ja sümptomite võimalik alternatiivne etioloogia.

Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et juba esineva maksahaigusega patsientidel on fingolimoodi kasutamisel maksafunktsiooni analüüside tõusu kujunemise risk suurem, tuleb fingolimoodi kasutamisel olulise maksahaiguse anamneesiga patsientidel rakendada ettevaatust. Toimed vererõhule Ravimitega kontrollimata hüpertensiooniga patsiendid jäeti turuletulekueelsetest kliinilistest uuringutest välja ja seetõttu tuleb kontrollimata hüpertensiooniga patsiente käsitseda fingolimoodiga ravi ajal eriti hoolikalt.

SM-i kliinilistes uuringutes esines 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud patsientidel keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vereõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõus, mida esimest korda täheldati ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist ja mis jätkuva ravi korral püsis. Kaheaastases platseebokontrolliga uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,5% 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,3% platseeboga ravi saanud patsientidest. Seetõttu tuleb ravi ajal vererõhku regulaarselt jälgida.

Respiratoorsed toimed Ravi ajal fingolimoodiga täheldati alates 1. kuust väikest annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (forced expiratory volume, FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) väärtuste vähenemist, mis seejärel püsis stabiilsena. Fingolimoodi tuleb raske hingamisteede haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on 0,5 mg annusega teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) üksikutest juhtudest (vt lõik 4.8). Teatatud on järgmistest sümptomitest: järsk tugeva peavalu teke, iiveldus, oksendamine, muutunud psüühiline seisund, nägemishäired ja krambihood. PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid need võivad edasi areneda isheemiliseks insuldiks või ajuhemorraagiaks. PRES-i kahtluse korral tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Eelnev ravi immunosupressantidega või immunomoduleeriv ravi Uuringuid ei ole tehtud hindamaks fingolimoodi efektiivsust ja ohutust ravi vahetamisel teriflunomiidilt, dimetüülfumaraadilt või alemtuzumabilt fingolimoodile. Ravi vahetamisel teiselt haigust modifitseerivalt ravilt fingolimoodile tuleb arvestada teise ravi poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida aditiivset toimet immuunsüsteemile, samal ajal minimeerides haiguse reaktiveerumise riski. Enne fingolimoodiga ravi alustamist on soovitatav kliiniline vereanalüüs, tagamaks, et eelneva ravi toime immuunsusele (st tsütopeenia) on taandunud.

Fingolimoodiga võib üldiselt ravi alustada kohe pärast ravi lõpetamist interferooni või glatirameeratsetaadiga. Dimetüülfumaraadi korral peab olema piisav väljauhtumisperiood verenäitajate taastumiseks enne fingolimoodiga ravi alustamist.

Natalizumabi pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu on eliminatsiooniaeg tavaliselt kuni 2…3 kuud pärast ravi katkestamist. Teriflunomiidi eritumine plasmast on samuti aeglane. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi plasmakliirens kesta mitmest kuust kuni 2 aastani. Soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, mis on defineeritud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes või alternatiivselt ei tohi väljauhtumisperiood olla lühem kui 3,5 kuud. Vajalik on ettevaatus seoses võimalike kaasuvate toimetega immuunsusele, kui patsiendid viiakse natalizumabi või teriflunomiidi ravilt üle ravile fingolimoodiga. Alemtuzumabi toime immuunsusele on tugev ja pikaajaline. Kuna nende toimete tegelik kestus on teadmata, ei ole pärast alemtuzumabi kasutamist soovitatav alustada ravi fingolimoodiga, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ei ületa selgelt kaasuvaid riske patsiendile.

Samaaegse pikaajalise kortikosteroidravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda.

Manustamine koos tugevate CYP450 indutseerijatega Koos tugevate CYP450 indutseerijatega tuleb fingolimoodi manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Pahaloomulised kasvajad Pahaloomulised nahakasvajad Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist ja teistest nahakasvajatest, sealhulgas pahaloomulisest melanoomist, lamerakk-kartsinoomist, Kaposi sarkoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8). Nahamuutuste suhtes tuleb olla tähelepanelik ning enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia naha meditsiiniline hindamine, vastavalt kliinilisele hinnangule korrata läbivaatust iga 6 kuni 12 kuu järel. Kahtlaste nahamuutuste ilmnemisel tuleb patsient suunata dermatoloogi konsultatsioonile.

Pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriski tõttu tuleb fingolimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada kaitsmata päikesekiirguse eest. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt fototeraapiat UVB- kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat. Lümfoomid Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teateid lümfoomidest (vt lõik 4.8). Teatatud juhud olid olemuselt heterogeensed, peamiselt mitte-Hodgkini lümfoom, sealhulgas B-rakulised ja T-rakulised lümfoomid. Teatatud on naha T-rakulise lümfoomi (mycosis fungoides) juhtudest. Teatatud on ka Epstein-Barri viiruse (EBV) positiivse B-rakulise lümfoomi surmlõppega juhust. Lümfoomi kahtlusel tuleb ravi katkestada.

Rasestumisvõimelised naised Tulenevalt riskidest lootele on fingolimood vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada ohust lootele, nende rasedustest peab olema negatiivne ja nad peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ning arsti teabematerjali hulgast). Turselised kahjustuskolded Turuletulekujärgselt on harva teatatud SM-i ägenemisega seotud turselistest kahjustuskolletest. Raskete ägenemiste korral tuleb turseliste kahjustuskollete välistamiseks teha MRT uuring. Arst peab mõtlema ravi lõpetamisele, võttes igal üksikul juhul arvesse saadavat kasu ja kaasnevaid riske..

Haiguse ägenemine (retsidiiv) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga Turuletulekujärgselt on üksikuid teateid raskest haiguse ägenemisest pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga. Seda on üldiselt kirjeldatud 12 nädala jooksul pärast fingolimoodi lõpetamist, kuid

samuti on tulnud teateid ka kuni 24 nädala jooksul pärast fingolimoodi lõpetamist. Seetõttu tuleb fingolimoodi lõpetamisel olla ettevaatlik. Kui ravi fingolimoodiga on vaja lõpetada, tuleb arvesse võtta eriti suure aktiivsusega haiguse taasteket ning patsiente tuleb jälgida vastavate nähtude ja sümptomite suhtes ning rakendada vajaduse korral kohast ravi (vt „Ravi lõpetamine“ allpool).

Ravi lõpetamine Kui tehakse otsus lõpetada ravi fingolimoodiga, tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades pidada ravis 6-nädalane paus, et fingolimood kaoks verest täielikult (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv normaliseerub progressiivselt 1…2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist enamusel patsientidel (vt lõik 5.1), kuigi mõnedel patsientidel võib täielik taastumine võtta palju kauem aega. Muu ravi alustamisel selle aja jooksul esineb samaaegne fingolimoodi ekspositsioon. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga võib põhjustada aditiivset toimet immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik. Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga PML-i tõttu, on soovitatav patsiente jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Samuti peab olema ettevaatlik ravi lõpetamisel fingolimoodiga haiguse aktiivsuse taastekke (retsidiivi) ohu tõttu (vt eelnevat lõiku „Haiguse ägenemine (retsidiiv) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga“). Kui ravi lõpetamine fingolimoodiga on vajalik, tuleb patsiente jälgida võimalike ägeneva haiguse (retsidiivi) sümptomite suhtes. Mõju seroloogilistele testidele Kuna fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu ümberjaotamise teel sekundaarsetes lümfoidorganites, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu fingolimoodiga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alaklasside staatuse hindamiseks. Laboratoorsed testid, mis hõlmavad tsirkuleerivate mononukleaarsete rakkude kasutamist, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Lapsed Ohutusprofiil on lastel sarnane täiskasvanutega ning seega kehtivad kõik täiskasvanutele rakenduvad hoiatused ja ettevaatusabinõud ka lastele. Fingolimoodi määramisel lastele peab eriti silmas pidama järgmist.

• Jälgida tuleb esimese annuse manustamisega kaasnevaid ettevaatusabinõusid (vt „Bradüarütmia“ eespool). Samasugused ettevaatusabinõud, nagu esimese annuse võtmise puhul, on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle 0,5 mg annusele.
• Laste kontrollrühmaga uuringus D2311 kirjeldati fingolimoodiga ravitud patsientidel suuremat krambihoogude, ärevuse, alanenud meeleolu ja depressiooni esinemissagedust võrreldes patsientidega, kes said beeta-1a-interferooni. Selles patsientide alarühmas on vajalik rakendada ettevaatusabinõusid (vt lõik 4.8 „Lapsed“).
• Fingolimoodiga ravitud lastel on kirjeldatud bilirubiinisisalduse kerge suurenemise üksikjuhte.
• Soovitatav on lapsed enne ravi alustamist fingolimoodiga täielikult vaktsineerida kehtiva immuniseerimiskava kohaselt ( (vt „Infektsioonid“ eespool).
• Väga piiratud hulgal andmeid on laste kohta vanuses 10…12 aastat, kehakaaluga alla 40 kg või Tanneri staadiumis < 2 (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliiniliste uuringute väga piiratud andmete tõttu on nendes alarühmades vaja olla ettevaatlik.
• Pikaajalised ohutusandmed laste kohta puuduvad.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid Antineoplastilisi, immunomoduleerivaid või immunosupressiivseid ravimeid ei tohi koos manustada aditiivsete toimete riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ettevaatust tuleb rakendada ka patsientide üleviimisel ravilt pika toimeajaga immuunsust mõjutavatelt ravimitelt, nagu natalizumab, teriflunomiid või mitoksantroon (vt lõik 4.4). Sclerosis multiplex’i

kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste kaasuv ravi lühiajaliste kortikosteroidide ravikuuridega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Vaktsineerimine Ravi ajal fingolimoodiga ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib kaasa tuua infektsioonide riski ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Bradükardiat indutseerivad ravimid Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati fingolimoodi koos atenolooliga, esines ravi alustamisel fingolimoodiga südame löögisageduse täiendav vähenemine 15% võrra. Seda toimet ei nähtud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südame löögisagedust vähendada võivaid ravimeid, näiteks Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumkanali blokaatoreid (nt verapamiil või diltiaseem), ivabradiini, digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini saavatel patsientidel ei tohi alustada ravi fingolimoodiga potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kaalutakse ravi fingolimoodiga, tuleb selliste patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittemõjutavatele ravimitele või sobivat jälgimist ravi alustamisel. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite võtmist ei saa lõpetada, on soovitatav vähemalt ööpäevane jälgimine. Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed fingolimoodiga Fingolimood metaboliseerub peamiselt CYP4F2 kaudu. Ka teised ensüümid, näiteks CYP3A4, võivad tema metabolismis osaleda, eriti CYP3A4 tugeva induktsiooni korral. Ei eeldata, et transportvalkude tugevad inhibiitorid mõjutaksid fingolimoodi dispositsiooni. CYP4F2 pärssimise kaudu põhjustas fingolimoodi manustamine koos ketokonasooliga 1,7-kordse fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemise. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, mõned makroliidid, nagu klaritromütsiin või telitromütsiin). 600 mg karbamasepiini manustamine tasakaalukontsentratsioonis kaks korda ööpäevas koos 2 mg fingolimoodi ühekordse annusega põhjustas fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähenemise ligikaudu 40% võrra. Teised tugevad CYP3A4 ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja naistepuna, võivad fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähendada vähemalt samas ulatuses. Kuna see võib potentsiaalselt nõrgendada efektiivsust, tuleb neid samaaegselt manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole siiski soovitatav (vt lõik 4.4). Fingolimoodi farmakokineetilised koostoimed teiste ravimitega On ebatõenäoline, et fingolimood omab mõju ainetele, mida metaboliseerivad põhiliselt CYP450 ensüümid või mis on peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi samaaegne manustamine tsüklosporiiniga ei põhjustanud mingeid muutusi tsüklosporiini ega fingolimoodi plasmakontsentratsioonis. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudaks CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat. Fingolimoodi samaaegne manustamine suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) ei põhjustanud mingeid muutusi suukaudsete kontratseptiivide plasmakontsentratsioonis. Koostoimete uuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega läbi viidud ei ole, kuid siiski ei ole oodata fingolimoodi mõju nende plasmakontsentratsioonile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel Fingolimood on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.3). Seetõttu peab enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel olema

nende rasedustest negatiivne ning neid tuleb nõustada seoses suure riski võimalusega lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal fingolimoodiga ja 2 kuud pärast ravi katkestamist, sest fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi katkestamist kulub ligikaudu 2 kuud (vt lõik 4.4).

Arsti teabepakett sisaldab muuhulgas spetsiifilisi meetmeid. Neid meetmeid peab rakendama enne fingolimoodi väljakirjutamist naistele ja ravi ajal.

Ravi lõpetamisel fingolimoodiga raseduse planeerimiseks tuleb arvestada haiguse võimaliku ägenemisega (vt lõik 4.4). Rasedus Turuletulekujärgsed andmed inimestel viitavad sellele, et fingolimood on seotud raskete kaasasündinud väärarengute riski 2-kordse suurenemisega, kui seda manustati raseduse ajal, võrreldes üldpopulatsioonis täheldatud määraga (2…3%; EUROCAT).

Järgnevatest rasketest väärarengutest teatati kõige sagedamini:

• kaasasündinud südamehaigus, nagu kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, Fallot’ tetraad;
• neerude väärarengud;
• lihaste ja luustiku väärarengud.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loodete kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ning vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte formeerumises embrüogeneesi ajal.

Sellest tulenevalt on fingolimoodi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi fingolimoodiga tuleb peatada 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Raviga seotud kahjulike toimete ohu tõttu lootele tuleb pakkuda meditsiinialast nõu ja teha ultraheliuuringud. Imetamine Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal (vt lõik 5.3). Fingolimoodi tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnaga toidetavatele imikutele ei tohi fingolimoodi saavad naised imetada.

Fertiilsus Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et fingolimood oleks seotud fertiilsuse vähenemise suurenenud riskiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fingolimood ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib aeg-ajalt ravi alustamisel esineda pearinglust või uimasust. Alustades ravi fingolimoodiga, on soovitatav patsiente 6-tunnise perioodi vältel jälgida (vt lõik 4.4 „Bradüarütmia“).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte 0,5 mg annuse puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu (24,5%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (15,2%), kõhulahtisus (12,6%), köha (12,3%), gripp (11,4%), sinusiit (10,9%) ja seljavalu (10,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik loetelu Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt spontaansete teatiste või kirjanduse juhtude kaudu

teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool. Esinemissagedus on kindlaks määratud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Esinemissagedus Kõrvaltoime organsüsteemi klass Infektsioonid ja Väga sage Gripp, sinusiit infestatsioonid Sage Herpesviirusnakkused, bronhiiti, tinea versicolor Hea-, pahaloomulised ja Sage Basaalrakuline kartsinoom täpsustamata kasvajad Aeg-ajalt Pahaloomuline melanoom**** (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Sage Lümfopeenia, leukopeenia häired Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria ja Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Südame häired Sage Bradükardia, AV-blokaad Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere Väga sage Köha ja mediastiinumi häired Sage Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Diarröa Maksa ja sapiteede häired Teadmata Äge maksapuudulikkus*** Naha ja nahaaluskoe Sage Ekseem, alopeetsia, kihelus kahjustused Lihaste, luustiku ja Väga sage Seljavalu sidekoe kahjustused Sage Müalgia, artralgia Üldised häired ja Sage Asteenia manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus (tõusnud ALAT, GGT, * Ei teatatud uuringutes FREEDOMS, FREEDOMS II ega TRANSFORMS. Sageduskategooria põhineb kõikidest uuringutest hinnanguliselt ligikaudu 10 000-lt fingolimoodi saanud patsiendilt saadud andmetel. ** PML-ist, IRIS-est ja krüptokokk-infektsioonidest (sealhulgas krüptokokk-meningiidi juhtudest) on teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). *** Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest ja kirjandusest. **** Sageduse kategooria ja riskianalüüs põhinevad kõikidest kliinilistest uuringutest hinnangulisel ekspositsioonil üle 24 000 patsiendilt, kes said 0,5 mg fingolimoodi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide (65,1%) esinemissagedus 0,5 mg annuse korral sarnane platseebo puhul täheldatuga. Siiski esinesid alumiste hingamisteede infektsioonid, eelkõige bronhiit, ja vähemal määral herpesinfektsioon ning pneumoonia sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel. Isegi 0,5 mg annuse puhul on teatatud mõnedest dissemineerunud herpesinfektsiooni juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Turuletulekujärgselt on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, nagu viirus- (nt VZV, PML-i põhjustav JCV, herpes simplex viirus [HSV]), seen- (nt krüptokokk, sealhulgas krüptokokk-meningiit) või bakterinfektsioonid (nt atüüpiline mükobakter), millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud fingolimoodi ravi ajal HPV infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-ga seotud vähist (vt lõik 4.4). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne fingolimoodiga ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt ravijuhenditele. Maakula turse SM-i kliinilistes uuringutes esines maakula turset 0,5% patsientidest, keda raviti soovitatava 0,5 mg annusega, ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema 1,25 mg annusega. Enamik maakula turse juhtudest esines esimese 3…4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumine või nägemisteravuse langus, kuid teised olid asümptomaatilised ja diagnoositi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast ravi katkestamist. Maakula turse taastekke riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Maakula turset esines enam SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs. 0,6% uveiidi anamneesita). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb suhkurtõbi, haigus, mida seostatakse maakula turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, põhjustas ravi fingolimoodi 2,5 mg ja 5 mg annustega maakula turse esinemissageduse 2-kordse suurenemise. Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka AV ülejuhte aeglustumisega. SM-i kliinilistes uuringutes täheldati suurimat südame löögisageduse langust 6 tunni jooksul pärast ravi algust, keskmine südame löögisagedus vähenes 12...13 löögi võrra minutis fingolimoodi 0,5 mg annuse puhul. Südame löögisagedust alla 40 korra minutis täiskasvanutel ja alla 50 korra minutis lastel täheldati fingolimoodi 0,5 mg annuse korral harva. Keskmine südame löögisagedus taastus esialgsele tasemele pideva 1-kuulise ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnedel patsientidel esinesid kerged kuni mõõdukad sümptomid, sealhulgas hüpotensioon, pearinglus, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

SM-i kliinilistes uuringutes leiti pärast ravi alustamist täiskasvanutel ja lastel esimese astme AV- blokaadi (pikenenud PR intervall EKG-l). Täiskasvanutel läbi viidud kliinilistes uuringutes esines seda 4,7% 0,5 mg fingolimoodi saanud patsientidest, 2,8% intramuskulaarset beeta-1a-interferooni saanud patsientidest ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Teise astme AV-blokaadi leiti vähem kui 0,2% 0,5 mg fingolimoodi saanud täiskasvanud patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast fingolimoodi esimese annuse manustamist. Patsiendid paranesid iseenesest. Juhtehäired, mida esines nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, olid tüüpiliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust. Kuigi enamik patsientidest ei vajanud meditsiinilist sekkumist, sai üks patsient, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga, isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I AV-blokaadi tõttu. Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, sealhulgas mööduvat asüstooliat ja selgitamata põhjusega surma 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Nendel juhtumitel on segavaks teguriks kaasuvad ravimid ja/või eelnevalt esinev haigus. Nende juhtumite ja fingolimoodiga seos ei ole selge.

Vererõhk SM-i kliinilistes uuringutes seostati 0,5 mg fingolimoodi keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vererõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõusuga, mis avaldus ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,5% patsientidest, kes said 0,5 mg fingolimoodi, ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Turuletulekujärgsel perioodil on esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist ja esimesel ravipäeval esinenud hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või fingolimoodiga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Toime vererõhule“). Maksafunktsioon Fingolimoodiga ravi saavatel SM-iga täiskasvanutel ja lastel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest. Kliinilistes uuringutes esines 8,0% ja 1,8% 0,5 mg fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidest asümptomaatiline ALAT-i seerumisisalduse suurenemine vastavalt ≥ 3 x ULN ja ≥ 5 x ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu on mõnedel patsientidel esinenud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravi etapis, kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. ALAT-i aktiivsus muutus uuesti normaalseks ligikaudu 2 kuud pärast ravi katkestamist. Väikesel arvul patsientidest (N = 10 1,25 mg korral, N = 2 0,5 mg korral), kellel esines ALAT-i aktiivsuse tõus ≥ 5 x ULN ja kes jätkasid ravi fingolimoodiga, normaliseerus ALAT aktiivsus ligikaudu 5 kuu jooksul (vt lõik 4.4 „Maksafunktsioon“). Närvisüsteemi häired Kliinilistes uuringutes esinesid patsientidel, keda raviti suuremate fingolimoodi annustega (1,25 mg või 5,0 mg) harvad närvisüsteemi mõjutavad toimed, sealhulgas isheemilised ja hemorraagilised insuldid ning ebatüüpilised neuroloogilised häired, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi- laadsed haigusjuhud.

Fingolimoodi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud krambihoogudest, sealhulgas epileptilisest staatusest. Vaskulaarsed häired Patsientidel, kes said ravi fingolimoodiga suuremas annuses (1,25 mg), esines harvadel juhtudel perifeerset arterite oklusiivset haigust.

Respiratoorne süsteem Ravi korral fingolimoodiga täheldati alates 1. kuust väikest, annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) väärtuste vähenemist ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli eeldatava FEV vähenemine võrreldes algsete väärtustega 2,7% 0,5 mg fingolimoodi ja 1,2% platseebo kasutamisel ning see erinevus kadus ravi

lõpetamisel. DLCO vähenemine 24. kuul oli 3,3% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,7% platseebo rühmas (vt lõik 4.4 „Respiratoorsed toimed“).

Lümfoomid Esinenud on eri tüüpi lümfoome nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, sealhulgas üks surmaga lõppenud Epstein Barri viiruse (EBV) suhtes positiivne B-rakuline lümfoom. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud kõrgem mitte-Hodgkini lümfoomi (B-rakuline ja T-rakuline) esinemissagedus, kui on oodatav üldpopulatsioonis. Turuletulekujärgselt teatati samuti mõnest T-rakulise lümfoomi juhust, sealhulgas naha T-rakulise lümfoomi juhtudest (mycosis fungoides) (vt lõik 4.4 „Pahaloomulised kasvajad“). Hemofagotsütootiline sündroom Väga harva on teateid letaalse lõppega hemofagotsüütilisesest sündroomist (haemophagocytic syndrome, HPS) infektsiooni ajal fingolimoodiga ravitud patsientidel. HPS on harvaesinev seisund, mida on kirjeldatud seoses infektsioonide, immunosupressiooni ja erinevate autoimmuunhaigustega.

Lapsed Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 (vt lõik 5.1) oli laste (10- kuni alla 18-aastased) ohutusprofiil 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevaannuse manustamisel üldiselt sarnane täiskasvanute omaga. Siiski täheldati selles uuringus rohkem neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid. Kliiniliste uuringute väga piiratud andmete tõttu on nendes alarühmades vaja olla ettevaatlik. Laste uuringus teatati krambihoogudest 5,6% fingolimoodiga ja 0,9% beeta-1a-interferooniga ravitud patsiendil.

Teadaolevalt tekib sclerosis multiplex’iga patsientidel depressiooni ja ärevust sagedamini. Samuti on teateid depressiooni ja ärevuse tekkest fingolimoodiga ravitud lastel.

Lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiinisisalduse tõusu juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud talusid hästi üksikannuseid, mis ületasid soovitatavat annust (0,5 mg) kuni 80 korda. Annuse 40 mg kasutamisel teatas kuuest isikust viis kergest raskus- või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Ravi alustamisel võib fingolimood põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse vähenemine algab tavaliselt ühe tunni jooksul alates esimese annuse manustamisest ja on kõige järsem 6 tunni jooksul. Fingolimoodi negatiivne kronotroopne efekt püsib kauem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt ravile järgnevate päevade jooksul (vt lõik 4.4). On teatatud ka vähenenud AV juhtivusest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV-blokaadi isoleeritud juhtumitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui üleannustamine toimub fingolimoodi esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik 4.4). Lisaks tuleb jälgimist pikendada vähemalt ööpäevani ja kuni leidude lahenemiseni juhul, kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus < 45 lööki minutis täiskasvanutel, < 55 lööki minutis lastel vanuses 12 aastat ja vanemad või < 60 lööki minutis lastel vanuses 10 aastat kuni alla 12 aasta või kui 6 tundi pärast esimest annust näitab EKG teise või kõrgema astme AV-blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek. Kolmanda astme AV-blokaadi esinemisel mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada, vähemalt ööpäevani.

Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatorid, ATC-kood: L04AE01 Toimemehhanism Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. Fingolimood metaboliseerib sfingosiini kinaas aktiivseks metaboliidiks fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja seondub S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis (KNS). Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Loomkatsed on näidanud, et ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide, kaasa arvatud põletikueelsete Th17-rakkude, infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro katsed näitavad, et fingolimood võib avaldada toimet ka närvirakkudel olevate S1P retseptorite kaudu. Farmakodünaamilised toimed 4…6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv perifeerses veres ligikaudu 75%-ni esialgsest. Pideval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni ligikaudu 500 rakku/mikroliitris ehk ligikaudu 30%-ni esialgsest. Kaheksateist protsenti patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 raku/mikroliitris vähemalt ühel korral. Lümfotsüütide arv püsib väiksena igapäevase annustamise korral. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Ligikaudu 15…20% T-lümfotsüütidest on efektor-mälu fenotüüp, need rakud on tähtsad perifeerse immuunjärelevalve jaoks. Kuna see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood neid ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arv suureneb päevade jooksul pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Fingolimoodi jätkuva annustamise tulemusena väheneb neutrofiilide arv kuni ligikaudu 80%-ni esialgsest. Fingolimood ei mõjuta monotsüüte. Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja AV ülejuhte aeglustumist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast annustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest saavutatakse esimesel päeval. Korduval manustamisel muutub südame löögisagedus tagasi esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodist põhjustatud südame löögisageduse aeglustumist saab korrigeerida atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti näidatud mõõdukat positiivset kronotroopset toimet. Ravi alustamisel fingolimoodiga sagenevad kodade enneaegsed kontraktsioonid, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi fingolimoodiga ei mõjuta südame vegetatiivseid reaktsioone, sealhulgas südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele. S1P4 võib seda toimet mõjutada osaliselt, kuid ei ole põhiline lümfotsüütide vähenemise põhjus. Bradükardia ja vasokonstriktsiooni tekke toimemehhanisme uuriti ka in vitro merisigadel ning küüliku isoleeritud aordil ja koronaararteritel. Tulemusena järeldati, et bradükardia esmane põhjus võib olla sissepoole korrigeerivate kaaliumikanalite või G-valgu aktiveeritud sissepoole korrigeerivate K+ kanalite (IKACh/GIRK) aktivatsioon ning vasokonstriktsiooni tundub vahendavat Rho-kinaas ja kaltsiumist sõltuv mehhanism.

Ravi fingolimoodi 0,5 ja 1,25 mg üksik- või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava suurenemisena, mõõdetuna FEV ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse (FEF) 25…75 abil. Siiski on fingolimoodi üksikannused ≥ 5 mg (10-kordne soovitatav annus) seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse suurenemisega. Ravi fingolimoodi 0,5, 1,25 või 5 mg korduvannustega ei ole seotud halvenenud oksügenisatsiooni või hapniku desaturatsiooniga koormusel või suurenenud hingamisteede vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beeta-agonistidele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fingolimoodi efektiivsust on näidatud kahes uuringus, mis hindasid fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord ööpäevas manustatavaid annuseid ägenemiste ja remissiooniga SM-iga täiskasvanud patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul esinenud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Score, EDSS) oli 0…5,5. Samale täiskasvanud patsientide populatsioonile suunatud kolmas uuring jõudis lõpule pärast fingolimoodi registreerimist. Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi uuring 1272-l patsiendil (n = 425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS-skoor 2,0. Tulemusnäitajad on toodud tabelis 1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi. Tabel 1. Uuring D2301 (FREEDOMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Aasta keskmine retsidiivide sagedus (esmane tulemusnäitaja) 0,18** 0,40 Patsientide protsent, kes olid retsidiivivabad 24. kuul 70%** 46% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 17% 24% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,70 (0,52…0,96)* MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- (keskmine) arv 24 kuu 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) jooksul

Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) arv 24. kuul 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu jooksul -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. * p < 0,05, võrreldes platseeboga. ** p < 0,001. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid ravikavatsuslikud. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogu. Patsiendid, kes lõpetasid 24-kuulise põhiuuringu (FREEDOMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 920 patsienti (n = 331 jätkas annusega 0,5 mg, 289 jätkas annusega 1,25 mg, 155 vahetati platseebolt 0,5 mg annuse vastu ja 145 vahetati platseebolt 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (36. kuu) jätkas uuringus 856 patsienti (93%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 24 ja 36 kuu vahel aasta keskmine ägenemiste määr (annualised relapse rate, ARR) 0,17 (põhiuuringus 0,21). Patsientidel, kellel vahetati platseebo fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,22 (põhiuuringus 0,42). Võrreldavaid tulemusi kirjeldati ägenemiste ja remissioonidega SM-iga sarnases 2-aastases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi fingolimoodi uuringus 1083 patsiendil

(n = 358 said annust 0,5 mg, 370 said annust 1,25 mg, 355 said platseebot) (D2309; FREEDOMS 2). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 41 aastat, haiguse kestus 8,9 aastat, EDSS skoor 2,5.

Tabel 2. Uuring D2309 (FREEDOMS 2): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Aasta keskmine retsidiivide sagedus (esmane tulemusnäitaja) 0,21** 0,40 Patsientide protsent, kes olid retsidiivivabad 24. kuul 71,5%** 52,7% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 25% 29% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,83 (0,61…1,12) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- (keskmine) arv 24 kuu 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) arv 24. kuul 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu jooksul -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid ravikavatsuslikud. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogu. Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane randomiseeritud, topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse (beeta-1a-interferoon) kontrolliga III faasi uuring 1280-l patsiendil (n = 429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord nädalas). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Uuringu tulemusnäitajate osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Tabel 3. Uuring D2302 (TRANSFORMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Aasta keskmine retsidiivide sagedus (esmane tulemusnäitaja) 0,16** 0,33 Patsientide protsent, kes olid retsidiivivabad 12. kuul 83%** 71% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 6% 8% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,42…1,21) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- (keskmine) arv 12 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) arv 12. kuul 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 12 kuu jooksul -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. * p < 0,01. ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid ravikavatsuslikud. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogu. Patsiendid, kes lõpetasid 12-kuulise põhiuuringu (TRANSFORMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2302E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 1030 patsienti, kuigi neist

3 patsienti ei saanud ravi (n = 356 jätkas annusega 0,5 mg, 330 jätkas annusega 1,25 mg, 167 vahetas beeta-1a-interferooni 0,5 mg annuse vastu ja 174 vahetas beeta-1a-interferooni 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (24. kuu) jätkas uuringus 882 patsienti (86%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 12. ja 24. kuu vahel ARR 0,20 (põhiuuringus 0,19). Patsientidel, kellel vahetati beeta-1a-interferoon fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,33 (põhiuuringus 0,48).

Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid püsivat ja statistiliselt olulist aasta keskmiste ägenemiste määra vähenemist võrreldes võrdlusravimiga alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, varasema SM-i ravi, haiguse aktiivsuse või puude esialgse raskusastme alusel. Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud sarnast ravitoimet ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i suure aktiivsusega patsientide alamrühmades.

Lapsed Fingolimoodi 0,25 mg või 0,5 mg (annus valiti vastavalt kehakaalule ja ekspositsioonile) üks kord ööpäevas annuste efektiivsus ja ohutus on tõestatud lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat ägenemiste ja remissioonidega SM-i ravis.

Uuring D2311 (PARADIGMS) oli topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse kontrolliga uuring paindliku kestusega kuni 24 kuud, 215 patsiendiga vanuses 10 kuni < 18 aastat (n = 107 fingolimoodi rühmas, 108 beeta-1a-interferooni rühmas, kus saadi 30 µg lihasesisese süstina üks kord nädalas). Esialgsete tunnuste mediaanväärtused olid: vanus 16 aastat, haiguse mediaankestus 1,5 aastat ja EDSS väärtus 1,5. Enamus patsientidest oli Tanneri staadiumis 2 või kõrgem (94,4%) ja kehakaaluga > 40 kg (95,3%). Kokkuvõttes, 180 (84%) patsienti jõudis uuringuravimi põhifaasiga lõpule (n = 99 [92,5%] fingolimoodi rühmas, 81 [75%] beeta-1a-interferooni rühmas). Lõpptulemused on näha tabelis 4.

Tabel 4. Uuring D2311 (PARADIGMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad N = 107 N = 107# Aasta keskmine retsidiivide sagedus (esmane tulemusnäitaja) 0,122** 0,675

Patsientide protsent, kes olid retsidiivivabad 24. kuul 85,7** 38,8 MRT tulemusnäitajad Uute või värskelt suurenevate T2-kahjustuskollete määr aasta n = 106 n = 102 kohta Kohandatud keskmine 4,393** 9,269 Gd-kontrasteeruvate T1-kollete arv iga skannimise kohta kuni n = 106 n = 101

24. kuuni

Kohandatud keskmine 0,436** 1,282 Aju atroofia aastane määr algtasemest kuni 24. kuuni n = 96 n = 89 Vähimruutude keskmine -0,48* -0,80 # Üks beeta-1a-interferooni intramuskulaarse süste rühma randomiseeritud patsientidest ei suutnud topeltimiteeritud ravimit neelata ja pidi uuringu katkestama. Patsiendi andmed arvati täielikust analüüsist ja ohutusandmete hulgast välja. * p < 0,05. ** p < 0,001,võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kogu kliiniliste tulemusnäitajate analüüs põhines täisanalüüsi andmetel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetel täiskasvanud vabatahtlikelt, siiratud neeruga täiskasvanud patsientidelt ja SM-iga täiskasvanud patsientidelt.

Efektiivsust tagav farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit on fingolimoodfosfaat.

Imendumine Fingolimoodi imendumine on aeglane (t 12…16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79…111%). Tasakaalukontsentratsioon veres saavutatakse 1…2 kuu jooksul manustamisel üks kord ööpäevas ja tasakaalukontsentratsioon on ligikaudu 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav. Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi C -i ega plasmakontsentratsiooni (AUC). Fingolimoodfosfaadi C vähenes vähesel määral – 34% võrra, samas kui AUC ei muutunud. Seetõttu võib fingolimoodi võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2). Jaotumine Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati jõuab vererakkudesse vähem, < 17%. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat seonduvad ulatuslikult valkudega (> 99%). Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on ligikaudu 1200 ± 260 liitrit. Uuring neljal tervel isikul, kes said intravenoosselt ühekordse annuse fingolimoodi radiojodeeritud analoogi, näitas, et fingolimood tungib ajju. 13 meessoost SM-iga patsiendil, kes said fingolimoodi 0,5 mg ööpäevas, oli fingolimoodi (ja fingolimoodfosfaadi) keskmine kogus seemnevedelikus tasakaalukontsentratsiooni tingimustes manustatud suukaudsest annusest (0,5 mg) ligikaudu 10 000 korda väiksem. Biotransformatsioon Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt katalüüsides CYP4F2 ja võimalik, et teiste isoensüümide kaudu ning järgneva rasvhapete taolise degradeerimise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks. Täheldatud on ka farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide teket. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt, see võib olla kas CYP4F2 või CYP3A4. [14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres, nende osa alusel AUC-s 34 päeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist, fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid [M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)]. Eritumine Fingolimoodi verekliirens on 6,3 ± 2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) on 6…9 päeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis 1/2 paralleelselt, mis viib mõlema sarnaste poolväärtusaegadeni. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus on mõlemal alla 2,5% annusest. 34 päeva pärast eritub manustatud annusest 89%. Lineaarsus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid üks kord ööpäevas manustatud 0,5 mg või 1,25 mg annuseid.

Omadused patsientide erirühmades

Sugu, etniline päritolu ja neerukahjustus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh’ klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi C muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. max Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi C 22% võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud. Fingolimoodi näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 50% võrra. Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2). Eakad Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Fingolimoodi tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2). Lapsed Lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad) suurenevad fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid selgelt annusega võrdeliselt vahemikus 0,25 mg ja 0,5 mg. Fingolimoodfosfaadi tasakaalukontsentratsioon on lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad), kes said 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, ligikaudu 25% madalam, kui kontsentratsioon täiskasvanutel patsientidel, kes said 0,5 mg fingolimoodi üks kord ööpäevas.

Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) rottidel ainult annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, näidates ligikaudu 4-kordset marginaali, tuginedes plasmakontsentratsioonile inimesel (AUC) annuse juures 0,5 mg ööpäevas.

Mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta ei avastatud 2-aastases bioanalüüsis rottidel fingolimoodi suukaudsete annustega kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis vastab ligikaudu 50- kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg annuse korral. Siiski täheldati 2-aastases uuringus hiirtel pahaloomulise lümfoomi suurenenud esinemissagedust annustega 0,25 mg/kg ja enam, mis vastab ligikaudu 6-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral. Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Fingolimoodil puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimates testitud annusteni (10 mg/kg), mis vastab ligikaudu 150-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg või rohkem. Selle annuse juures oli raviaine ekspositsioon rottidel sarnane patsientidele, kellele manustati raviannus (0,5 mg). Kõige sagedasemate loote vistseraalsete väärarendite hulka kuulusid persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annuste juures, mis olid

1,5 mg/kg ja suuremad, täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning 5 mg/kg annusega täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust. Nende annuste juures oli raviaine ekspositsioon küülikutel sarnane patsientidele. Rottidel oli F1 põlvkonna poegade elulemus vähenenud varases poegimisjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust.

Fingolimood eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2…3 korda suuremad ema plasmas leitust. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri. Noorloomade uuringud Noorte rottidega läbiviidud kahest toksilisuse uuringute tulemusest ilmnesid mõningased toimed neurokäitumuslikule vastusele, hilinenud seksuaalne küpsus ja vähenenud immuunvastus korduvate stimulatsioonide peale meriteo Megathura crenulata hemotsüaniiniga (keyhole limpet hemocyanin, KHL). Neid ei peetud kõrvaltoimeteks. Üldiselt olid fingolimoodi raviga seotud toimed noorloomadel võrreldav sellega, mida nähti täiskasvanud rottidel sarnase annuse tasemete juures. Erandiks olid muutused luu mineraalses tiheduses ja neurokäitumuslik halvenemine (viibinud võpatusreaktsioon kuuldud mõjurile), mida täheldati noorloomadel annustes 1,5 mg/kg ja rohkem, ning kopsu silelihaste hüpertroofia puudumine noortel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos 101 ja 102 Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) (ainult kapslikaanes)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud PVC/PVDC/alumiinium blistritesse. Pakendid sisaldavad 7, 28, 30, 56, 90 või 98 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolni Mecholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1016620

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025