RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Finlee 10 mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab dabrafeniibmesilaati, mis vastab 10 mg dabrafeniibile (dabrafenibum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks dispergeeruv tablett sisaldab < 0,00078 mg bensüülalkoholi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett.

Valge kuni kergelt kollakas ümmargune kaksikkumer 6 mm tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „D“ ja teisel „NVR“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Madalmaliigne glioom Finlee kombinatsioonis trametiniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga madalmaliigse glioomi (low-grade glioma, LGG) raviks süsteemset ravi vajavatel lastel alates 1 aasta vanusest.

Kõrgmaliigne glioom

Finlee kombinatsioonis trametiniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga kõrgmaliigse glioomi (high-grade glioma, HGG) raviks vähemalt ühte eelnevat kiiritus- ja/või keemiaravi saanud lastel alates 1 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Finleega tuleb alustada ja läbi viia vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Enne Finlee manustamist peab olema CE-markeeringuga sihtotstarbelise in vitro diagnostilise (IVD) meditsiiniseadme abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600E mutatsioon. Kui CE-markeeringuga IVD ei ole kättesaadav, tuleb BRAF V600E hinnata alternatiivse valideeritud testi abil.

Finleed kasutatakse kombinatsioonis trametiniibi suukaudse lahuse pulbriga. Trametiniibi suukaudse lahuse pulbri annustamise kohta vaadata ravimi omaduste kokkuvõttest.

Finleed ei tohi asendada teiste dabrafeniibi ravimvormidega, kuna bioekvivalentsus ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Annustamine

Finlee soovitatav kaks korda ööpäevas manustatav annus määratakse kehakaalu alusel (tabel 1).

Tabel 1 Kehakaalul põhinev annustamisskeem

Kehakaal* (mg dabrafeniibi) (10 mg tablettide arv) 8...9 kg 20 mg 2 10...13 kg 30 mg 3 14...17 kg 40 mg 4 18...21 kg 50 mg 5 22...25 kg 60 mg 6 26...29 kg 70 mg 7 30...33 kg 80 mg 8 34...37 kg 90 mg 9 38...41 kg 100 mg 10 42...45 kg 110 mg 11 46...50 kg 130 mg 13 ≥51 kg 150 mg 15 *Vajadusel ümardada kehakaal lähima kg-ni. Soovitatavat annust patsientidele kehakaaluga alla 8 kg ei ole kindlaks määratud. Trametiniibi annustamisjuhised kasutamisel koos Finleega: vt „Annustamine“ ja „Manustamisviis“ trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttes.

Ravi kestus Ravi Finleega peab jätkuma kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Üle 18-aastaste glioomiga patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal, seetõttu peab ravi jätkamine täiskasvanueas põhinema individuaalse patsiendi kasu ja riski suhtel, mida hindab arst.

Vahelejäänud või hilinenud annused Kui Finlee annus jääb vahele, tohib selle sisse võtta ainult juhul, kui järgmise ettenähtud annuseni on aega üle 6 tunni. Kui patsient oksendab pärast Finlee võtmist, ei tohi lisaannust manustada ja järgmine annus tuleb võtta järgmisel ettenähtud ajal.

Annuse muutmine Kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja annust vähendada, ravi katkestada või lõpetada (vt tabelid 2 ja 3).

Kui tekivad raviga seotud kõrvaltoimed, tuleb samaaegselt vähendada nii dabrafeniibi kui ka trametiniibi annust, mõlema ravimi kasutamine katkestada või lõpetada. Erandid, mille puhul on vajalik ainult ühe ravimi annuse muutmine, on toodud allpool uveiidi, RAS mutatsioon-positiivsete mitte-naha pahaloomuliste kasvajate (põhiliselt dabrafeniibiga seotud), vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemise, võrkkesta veeni oklusiooni (retinal vein occlusion, RVO), võrkkesta pigmentepiteeli irdumise (retinal pigment epithelial detachment, RPED) ja interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD)/pneumoniidi (põhiliselt trametiniibiga seotud) juures. Naha pahaloomuliste kasvajate tekkimisel ei ole annuse muutmine või ravi katkestamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Tabel 2 Annuse muutmise skeem vastavalt kõrvaltoimete raskusastmele (välja arvatud püreksia)

Raskusaste (CTCAE)* Dabrafeniibi annuse muutmise soovitused 1. või 2. raskusaste (talutav) Jätkata ravi ja jälgida nagu kliiniliselt näidustatud.

2. raskusaste (talumatu) või

3. raskusaste

4. raskusaste

* Kliiniliste kõrvaltoimete raskusastme määramise aluseks on kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Tabel 3 Soovitatavad annuse vähendamise tasemed kõrvaltoimete korral Kehakaal (mg dabrafeniibi) kaks korda ööpäevas 8...9 kg 20 mg 1 N/A N/A 10...13 kg 30 mg 2 1 N/A 14...17 kg 40 mg 3 2 1 18...21 kg 50 mg 3 2 1 22...25 kg 60 mg 4 3 2 26...29 kg 70 mg 5 4 2 30...33 kg 80 mg 5 4 3 34...37 kg 90 mg 6 5 3 38...41 kg 100 mg 7 5 3 42...45 kg 110 mg 7 6 4 46...50 kg 130 mg 9 7 4 ≥51 kg 150 mg 10 8 5 N/A = ei ole kohaldatav Kui patsient ei ole võimeline taluma annust 10 mg kaks korda ööpäevas või maksimaalselt 3 annuse vähendamise järgselt tuleb ravi Finleega püsivalt lõpetada. Kui kõrvaltoimed on tõhusalt kontrolli all, võib kaaluda annuse suurendamist sama sammuga nagu annust vähendati. Dabrafeniibi annus ei tohi ületada tabelis 1 toodud soovitatavat annust.

Annuse muutmine valitud kõrvaltoimete puhul Püreksia Kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38 °C, tuleb ravi dabrafeniibi ja trametiniibiga katkestada. Retsidiivi korral võib ravi katkestada ka esimese püreksia sümptomi tekkimisel. Alustada tuleb palavikuvastase raviga, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui palavikku alandavad ravimid ei avalda piisavat toimet. Patsiente tuleb uurida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel rakendada kohalikku ravipraktikat (vt lõik 4.4). Ravi tuleb uuesti alustada juhul, kui patsiendil puuduvad sümptomid vähemalt 24 tundi kas (1) samal annusetasemel või (2) ühe annusetaseme võrra madalamal astmel, kui palavik tuli tagasi ja/või sellega kaasnesid teised tõsised sümptomid, sealhulgas dehüdratsioon, hüpotensioon või neerupuudulikkus.

Annuse muutmise erandid (kus vähendada tuleb ainult ühe ravimi annust) valitud kõrvaltoimete puhul Uveiit Uveiidi korral ei ole vaja annust muuta juhul, kui efektiivne paikne ravi hoiab silmapõletiku kontrolli all. Kui uveiit ei allu paiksele silmaravile, tuleb dabrafeniibi kasutamine katkestada kuni silmapõletiku taandumiseni ning seejärel alustada uuesti dabrafeniibi kasutamist ühe annusetaseme võrra vähendatud annusega. Trametiniibi annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.4).

RAS mutatsioon-positiivsed mitte-naha pahaloomulised kasvajad RAS mutatsiooniga mitte-naha pahaloomulise kasvajaga patsientidel peab enne dabrafeniibiga ravi jätkamist kaaluma sellega kaasnevaid riske ja kasu. Trametiniibi annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.4).

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon Kui tekib LVEF absoluutne vähenemine > 10% võrreldes ravieelsega ja väljutusfraktsioon on madalam normi alumisest piirist (lower limit of normal, LLN), vaadata trametiniibi annuse muutmise kohta trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.2). Dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis trametiniibiga (vt lõik 4.4).

Võrkkesta veeni oklusioon (RVO) ja võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (RPED) Kui patsient kirjeldab trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi mis tahes ajahetkel uusi nägemishäireid, nagu vähenenud tsentraalne nägemine, ähmane nägemine või nägemise kaotus, vaadata trametiniibi annuse muutmise kohta trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.2). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja RVO ega RPED diagnoosimise korral muuta.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit Trametiniibi annuse muutmise kohta dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ajal ILD või pneumoniidi kahtluse korral, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, hingeldus, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, ja kellel on kliinilised uuringud pooleli; lugege trametiniibi annuse muutmise kohta trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.2). ILD või pneumoniidi korral ei ole vaja muuta koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad, mistõttu võimalikku annuse kohandamise vajadust ei ole võimalik kindlaks teha (vt lõik 5.2). Dabrafeniibi ja selle metaboliitide põhilised eliminatsiooni teed on metaboliseerumine maksas ja eritumine sapiga ning mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib suureneda ravimi ekspositsioon. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel peab dabrafeniibi kasutama ettevaatusega. Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad, mistõttu võimalikku annuse kohandamise vajadust ei ole võimalik kindlaks teha (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel peab dabrafeniibi kasutama ettevaatusega.

Lapsed Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Uuringutes noorloomadega on ilmnenud dabrafeniibi toimed, mida ei täheldatud täiskasvanud loomadel (vt lõik 5.3). Lastelt saadud pikemaajalisi ohutusandmeid on praegu piiratud hulgal.

Manustamisviis

Finlee on suukaudseks manustamiseks.

Finleed tuleb võtta ilma toiduta, vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Kui patsient ei ole võimeline taluma söömata olekut, võib talle vajaduse korral anda rinnapiima ja/või piimasegu.

Soovitatav on Finleed võtta iga päev samal kellaajal, jättes annuste manustamise vahele ligikaudu 12-tunnise intervalli. Trametiniibi annus tuleb võtta üks kord ööpäevas iga päev samal ajal koos hommikuse või õhtuse Finlee annusega.

Kui patsient ei ole võimeline neelama ja talle on paigaldatud nasogastraalsond, võib Finlee tablettidest valmistatud suspensiooni manustada sondi kaudu.

Valmistamise ja manustamise juhised on toodud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Finlee on mõeldud kasutamiseks koos trametiniibi suukaudse lahuse pulbriga, kuna dabrafeniibi monoteraapia ja trametiniibi monoteraapia toime kohta BRAF V600 mutatsioon-positiivse glioomiga patsientidel on andmeid piiratud hulgal. Enne ravi alustamist tuleb tutvuda trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttega. Lisateabe saamiseks trametiniibraviga seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta tutvuge palun trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttega.

BRAF V600E testimine

Dabrafeniibi efektiivsus ja ohutus ei ole tõestatud metsikut tüüpi BRAF glioomiga patsientidel. Metsikut tüüpi BRAF glioomiga patsientidel ei tohi dabrafeniibi kasutada (vt lõik 5.1).

Uued pahaloomulised kasvajad Dabrafeniibi ja trametiniibi kombineeritud kasutamisel võivad tekkida uued (naha ja mitte-naha) pahaloomulised kasvajad.

Naha pahaloomulised kasvajad Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanutel on täheldatud naha pahaloomuliste kasvajate, näiteks naha lamerakk-kartsinoomi (sh keratoakantoomi) ja uue esmase melanoomi teket (vt lõik 4.8). Enne dabrafeniibiga ravi alustamist, ravi ajal igakuiselt ja kuni kuus kuud pärast ravi on soovitatav teha naha uuring. Jälgimine peab jätkuma 6 kuud pärast dabrafeniibi ärajätmist või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni.

Kahtlased nahakolded tuleb naha ekstsisiooni teel eemaldada ja ravi ei ole vaja muuta. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid uute nahakollete tekkest otsekohe oma arsti.

Mitte-naha pahaloomulised kasvajad In vitro uuringud on näidanud BRAF inhibiitoritega kokkupuutel RAS mutatsioonidega BRAF metsikut tüüpi rakkudes mitogeen-aktiveeritud proteiini kinaasi (MAP-kinaasi) signaali ülekande paradoksaalset aktivatsiooni. RAS mutatsioonide olemasolu korral võib see viia mitte-naha pahaloomuliste kasvajate suurema tekkeriskini dabrafeniibiga kokkupuutel (vt lõik 4.8). RAS-iga seotud pahaloomuliste kasvajate teket on täiskasvanute kliinilistes uuringutes kirjeldatud nii ühe teise BRAF inhibiitori (krooniline müelomonotsütaarne leukeemia ning pea- ja kaelapiirkonna mitte-naha lamerakk-kartsinoom) kui ka dabrafeniibi monoteraapia puhul (pankrease adenokartsinoom, sapijuha adenokartsinoom) ja dabrafeniibi kasutamisel kombinatsioonis trametiniibiga (kolorektaalvähk, pankrease vähk).

Enne dabrafeniibi manustamist patsientidele, kellel on olnud või esineb praegu RAS mutatsioonidega seotud vähk, tuleb kaaluda kasu ja riski vahekorda. Patsiente tuleb skriinida varjatud olemasolevate pahaloomuliste kasvajate suhtes.

Pärast dabrafeniibi ärajätmist peab kontroll mitte-naha sekundaarsete/retsidiveerunud pahaloomuliste kasvajate suhtes jätkuma kuni 6 kuud või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni. Ebanormaalseid leide tuleb ravida vastavalt kliinilistele juhistele.

Verejooks

Dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga saavatel täiskasvanud patsientidel ja lastel on teatatud verejooksu juhtudest (vt lõik 4.8). Suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse on esinenud dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni saavatel täiskasvanud patsientidel. Verejooksu tekkevõimalus madala trombotsüütide arvuga (< 75 000/mm3) patsientidel ei ole kindlaks tehtud, sest neid patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tekkimisel tuleb patsiente ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Nägemishäired

Dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga saavatel lastel on kirjeldatud silma kahjustusi, sh uveiiti ja iridotsükliiti (vt lõik 4.8), mis võivad avalduda alles mõne kuu möödudes. Dabrafeniibiga ravitud täiskasvanud patsientide kliinilistes uuringutes on kirjeldatud silma kahjustusi, sh uveiiti, iridotsükliiti ja iriiti. Patsiente tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida nägemisega seotud nähtude ja sümptomite suhtes (nagu nägemise muutused, fotofoobia ja silmavalu). Annuse muutmine ei ole vajalik, kui efektiivse paikse raviga suudetakse silmapõletik kontrolli all hoida. Kui uveiiti ei saada paikse silmaraviga kontrolli alla, tuleb ravi dabrafeniibiga katkestada kuni silmapõletiku taandumiseni ning seejärel taasalustada ravi dabrafeniibiga ühe astme võrra madalamalt annusetasemelt. Uveiidi diagnoosimisel ei ole vaja koos dabrafeniibiga kasutatava trametiniibi annust muuta.

Patsientidel, kes said dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi, on teatatud biokulaarse panuveiidi või biokulaarse iridotsükliidi juhtudest, mis viitavad Vogt-Koyanagi-Harada sündroomile. Katkestage ravi dabrafeniibiga kuni silmapõletiku taandumiseni ja kaaluge silmaarstiga konsulteerimist. Vajalikuks võib osutuda süsteemne kortikosteroidravi.

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisel võivad tekkida RPED ja RVO. Lugege trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.4). RVO või RPED diagnoosimisel ei ole vaja koos trametiniibiga kasutatava dabrafeniibi annust muuta.

Püreksia

Täiskasvanute ja laste kliinilistes uuringutes on dabrafeniibi kasutamisel kirjeldatud palavikku (vt lõik 4.8). Tuvastati tõsiseid mitteinfektsioosseid palaviku juhte (mida defineeriti kui palavikku, millega kaasnesid tugevad külmavärinad, dehüdratsioon, hüpotensioon ja/või prerenaalse etioloogiaga äge neerupuudulikkus ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel). Dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga saanud lastel oli püreksia esmakordse esinemiseni kulunud aja mediaan 1,5 kuud. Mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientidel, kes said dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga ja kellel tekkis püreksia, ilmnesid ligi pooled püreksia esmakordse esinemise juhud esimese ravikuu jooksul ning ligikaudu kolmandikul patsientidest esines 3 või enam episoodi. Tõsiste mitteinfektsioossete palavikuga kulgevate seisunditega patsiendid reageerisid hästi ravi katkestamisele ja/või annuse vähendamisele ja toetavale ravile.

Ravi dabrafeniibi ja trametiniibiga tuleb katkestada, kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38 °C (vt lõik 5.1). Retsidiivi korral võib ravi katkestada ka esimese püreksia sümptomi tekkimisel. Alustada tuleb palavikuvastase raviga, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui palavikku alandavad ravimid ei avalda piisavat toimet. Patsiente tuleb uurida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas. Ravi võib taasalustada palaviku möödumisel. Kui palavikuga kaasnevad tõsised nähud ja sümptomid, tuleb pärast palaviku möödumist ravi taasalustada vähendatud annusega ja vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisel on nii täiskasvanutel kui lastel teatatud LVEF vähenemisest (vt lõik 4.8). Laste kliinilistes uuringutes oli LVEF vähenemise esmakordse esinemiseni kulunud aja mediaan ligi üks kuu. Täiskasvanute kliinilistes uuringutes oli vasaku vatsakese düsfunktsiooni, südamepuudulikkuse ja LVEF vähenemise esmakordse esinemiseni kulunud aja mediaan vahemikus 2 kuni 5 kuud.

Trametiniibi koos dabrafeniibiga saavatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud müokardiidiga kaasnevast ägedast ja tõsisest vasaku vatsakese düsfunktsioonist. Ravi lõpetamisel toimus täielik taastumine. Arstid peavad olema tähelepanelikud müokardiidi tekkimise suhtes, kui patsiendil ilmnevad uued või süvenevad varasemad kardiaalsed nähud või sümptomid. Täiendavat teavet vaadata trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.4). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta. Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkus on tuvastatud ≤ 1%-l dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanud patsientidest. Täiskasvanud patsientidel täheldatud juhtudega kaasnesid üldjuhul palavik ja dehüdratsioon ning need allusid hästi ravi katkestamisele ja üldtoetavatele meetmetele. Täiskasvanud patsientidel on kirjeldatud ka granulomatoosset nefriiti. Patsientidel tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust. Kui kreatiniinisisaldus suureneb, võib olla kliiniliselt näidustatud ravi katkestamine. Dabrafeniibi kasutamist ei ole uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normi ülemisest piirist) patsientidel, mistõttu nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksa kõrvaltoimed

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on nii täiskasvanutel kui lastel teatatud maksa kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni iga nelja nädala järel 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Seejärel võib maksafunktsiooni kontrolli jätkata vastavalt kliinilisele vajadusele.

Vererõhu muutused

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel on teatatud nii hüpertensioonist kui ka hüpotensioonist (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb mõõta ravieelselt ja jälgida ravi jooksul ning vajadusel kasutada hüpertensiooni kontrolli all hoidmiseks standardravi.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on täiskasvanud patsientidel kirjeldatud pneumoniidi või ILD juhte. Täiendavat teavet vaadata trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lööve

Löövet on täheldatud 49%-l lastest, kes osalesid dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Enamik neist olid 1. või 2. raskusastme juhud ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada ega annust vähendada.

Rasked naha kõrvaltoimed

Dabrafeniibi/trametiniibi kombinatsioonravi saavatel täiskasvanud patsientidel on teatatud rasketest naha kõrvaltoime juhtudest (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või surmlõppega. Enne ravi alustamist tuleb patsiente nähtude ja sümptomite osas nõustada ja nahareaktsioone hoolikalt jälgida. SCARile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnedes tuleb ravi katkestada.

Rabdomüolüüs

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel täiskasvanud patsientidel on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite tekkimisel on vajalik asjakohane kliiniline hindamine ja ravi vastavalt vajadusele. Täiendavat teavet vaadata trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanutel ja lastel on teatatud pankreatiidi tekkest (vt lõik 4.8). Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Süvaveenide tromboos (SVT)/kopsuarteri trombemboolia (KATE)

Tekkida võib kopsuarteri trombemboolia või süvaveenide tromboos. Patsiendid, kellel tekivad kopsuarteri trombemboolia või süvaveenide tromboosi sümptomid, nagu hingeldus, rindkerevalu või käe või jala turse, vajavad kohest arstiabi. Eluohtliku kopsuarteri trombemboolia tekkimisel tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Seedetrakti häired

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud lastel on teatatud koliidi ja enterokoliidi tekkest (vt lõik 4.8). Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel täiskasvanud patsientidel on teatatud koliidist ja seedetrakti perforatsioonidest, sealhulgas surmlõppega juhtudest. Täiendavat teavet vaadata trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Sarkoidoos

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanud patsientidel on teatatud sarkoidoosi juhtudest, mis enamasti hõlmab nahka, kopse, silmi ja lümfisõlmi. Enamikul juhtudest jätkati ravi dabrafeniibi ja trametiniibiga. Sarkoidoosi diagnoosi korral tuleb kaalutleda asjakohast ravi.

Rasestumisvõimelised naised/fertiilsus meestel

Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel tuleb neid nõustada efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamise osas. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu dabrafeniibiga ning 16 nädala jooksul pärast ravi lõppu trametiniibiga. Dabrafeniibi koos trametiniibiga kasutavaid meessoost patsiente tuleb teavitada spermatogeneesi häirete võimalikust tekkeriskist, mis võivad olla pöördumatud (vt lõik 4.6).

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos

Turuletulekujärgselt on dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanud patsientidel täheldatud hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi (HLH). Dabrafeniibi manustamisel koos trametiniibiga tuleb olla ettevaatlik. Kui HLH leiab kinnitust, tuleb dabrafeniibi ja trametiniibi manustamine lõpetada ja alustada HLH ravi.

Tuumori lüüsi sündroom

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on täheldatud tuumori lüüsi sündroomi esinemist, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi riskifaktoriteks on suur kasvajakoormus, kaasuv krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Tuumori lüüsi sündroomi riskifaktoritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kaaluda profülaktilist hüdratsiooni. Tuumori lüüsi sündroomi tuleb vastavalt kliinilistele näidustustele kohe ravida.

Teiste ravimite toime dabrafeniibile

Dabrafeniib on CYP2C8 ja CYP3A4 substraat. Nende ensüümide tugevaid indutseerijaid tuleb võimalusel vältida, sest need võivad vähendada dabrafeniibi efektiivsust (vt lõik 4.5). Dabrafeniibi toime teistele ravimitele

Dabrafeniib on metaboliseerivate ensüümide indutseerija, mis võib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimite efektiivsuse kadumist (vt näited lõigus 4.5). Seetõttu on enne ravi alustamist dabrafeniibiga tähtis teada patsiendi poolt kasutatavaid ravimeid. Dabrafeniibi samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis on teatud metaboliseerivate ensüümide või transporterite substraadid (vt lõik 4.5), tuleb üldjuhul vältida, kui efektiivsuse jälgimine ja annuse kohandamine ei ole võimalik.

Dabrafeniibi ja varfariini samaaegsel manustamisel väheneb varfariini ekspositsioon. Dabrafeniibi kasutamisel koos varfariiniga ja dabrafeniibravi lõpetamise järgselt peab olema ettevaatlik ning soovitatav on rahvusvahelise normitud suhte (international normalised ratio, INR) täiendav monitooring (vt lõik 4.5).

Dabrafeniibi ja digoksiini samaaegsel manustamisel võib väheneda digoksiini ekspositsioon. Digoksiini (transporteri substraat) kasutamisel koos dabrafeniibiga ja dabrafeniibravi lõpetamise järgselt peab olema ettevaatlik ning soovitatav on digoksiinisisalduse täiendav monitooring (vt lõik 4.5).

Abiained

Kaalium Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) maksimaalses ööpäevases annuses, see tähendab põhiliselt „kaaliumivaba“.

Bensüülalkohol Ravim sisaldab < 0,00078 mg bensüülalkoholi ühes dispergeeruvas tabletis.

Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Alla 3-aastaseid patsiente tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

Patsiente, kes on rasedad või võivad rasestuda, tuleb teavitada abiaine bensüülalkoholiga seotud võimalikust riskist lootele, sest bensüülalkohol võib aja jooksul kuhjuda ja põhjustada metaboolset atsidoosi.

Dabrafeniibi dispergeeruvaid tablette tuleb kasutada ettevaatusega maksa- või neerukahjustusega patsientidel, sest bensüülalkohol võib aja jooksul kuhjuda ja põhjustada metaboolset atsidoosi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite toime dabrafeniibile

Dabrafeniib on metaboliseerivate ensüümide CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, samal ajal kui aktiivsed metaboliidid hüdroksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib on CYP3A4 substraadid. Ravimid, mis on CYP2C8 või CYP3A4 tugevad inhibiitorid või indutseerijad, põhjustavad seetõttu suure tõenäosusega vastavalt dabrafeniibi kontsentratsiooni suurenemist või vähenemist. Võimalusel tuleb dabrafeniibi manustamise ajal kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist. Dabrafeniibi peab kasutama ettevaatusega, kui sellega samaaegselt kasutatakse tugevaid inhibiitoreid (nt ketokonasool, gemfibrosiil, nefasodoon, klaritromütsiin, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, atasanaviir). Vältida tuleb dabrafeniibi samaaegset manustamist koos CYP2C8 või CYP3A4 tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum)). Ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) 400 mg üks kord ööpäevas manustamisel koos dabrafeniibiga annuses 75 mg kaks korda ööpäevas suurenes dabrafeniibi AUC 71% ja C 33% võrreldes ainult dabrafeniibi manustamisega. Koosmanustamine viis hüdroksü- ja desmetüüldabrafeniibi AUC suurenemiseni (vastavalt 82% ja 68%). Karboksüdabrafeniibi puhul täheldati AUC 16% vähenemist. Gemfibrosiili (CYP2C8 inhibiitor) 600 mg kaks korda ööpäevas manustamisel koos dabrafeniibiga annuses 75 mg kaks korda ööpäevas suurenes dabrafeniibi AUC 47%, kuid C ei muutunud võrreldes ainult dabrafeniibi manustamisega. Gemfibrosiilil ei olnud kliiniliselt olulist toimet dabrafeniibi metaboliitide süsteemsele ekspositsioonile ( 13%). Rifampiini (CYP3A4/CYP2C8 indutseerija) 600 mg üks kord ööpäevas manustamisel koos 150 mg dabrafeniibiga kaks korda ööpäevas vähenesid dabrafeniibi korduva manustamise C (27%) ja AUC (34%). Hüdroksüdabrafeniibi AUC märkimisväärset muutust ei täheldatud. Karboksüdabrafeniibi AUC suurenes 73% ning desmetüüldabrafeniibi AUC vähenes 30%. Dabrafeniibi 150 mg kaks korda ööpäevas korduval manustamisel koos pH-d suurendava ravimi rabeprasooliga annuses 40 mg üks kord ööpäevas suurenes dabrafeniibi AUC 3% ja C vähenes 12%. Dabrafeniibi AUC ja C muutumine sellisel määral ei ole kliiniliselt oluline. Ravimid, mis muudavad pH taset seedetrakti ülemises osas (nt prootonpumba inhibiitorid, H -retseptori antagonistid, antatsiidid), ei mõjuta tõenäoliselt dabrafeniibi biosaadavust.

Dabrafeniibi toime teistele ravimitele

Dabrafeniib on ensüümide indutseerija, mille tulemusena suureneb ravimeid metaboliseerivate ensüümide (sh CYP3A4, CYP2Cs ja CYP2B6) süntees ning võib suureneda teatud transporterite süntees. Selle tagajärjel väheneb nimetatud ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatase ning võib mõjutada mõningaid transporditavaid ravimeid. Plasmakontsentratsiooni vähenemine võib viia nende ravimite kliinilise toime kadumise või vähenemiseni. Samuti esineb oht, et suureneb nende ravimite aktiivsete metaboliitide moodustumine. Ensüümid, mida võidakse indutseerida, on CYP3A maksas ja sooles, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja glükuroniidi konjugeerivad ensüümid (UGT). Indutseerida võidakse ka transportvalku P-gp ja teisi transportereid, nt MRP-2. OATP1B1/1B3 ja BCRP indutseerimine ei ole rosuvastatiiniga läbi viidud kliinilisest uuringust saadud tähelepanekute põhjal tõenäoline .

In vitro viis dabrafeniib CYP2B6 ja CYP3A4 sisalduse annusest sõltuva suurenemiseni. Kliinilises ravimite koostoimeuuringus vähenesid suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) C ja AUC vastavalt 47% ja 65% dabrafeniibi korduvannuste samaaegsel manustamisel. Dabrafeniibi manustamine koos varfariiniga viis S- ja R-varfariini AUC vähenemiseni vastavalt 37% ja 33% võrreldes ainult varfariini manustamisega. S- ja R-varfariini C väärtused suurenesid 18% ja 19% võrra. Tekkida võivad koostoimed paljude ravimitega, mille eliminatsioon toimub metabolismi või aktiivse transpordi teel. Kui nende ravitoime on patsiendile väga tähtis ja annuse kohandamine ei ole hõlpsasti teostatav efektiivsuse või plasmakontsentratsiooni jälgimise alusel, tuleb nende ravimite kasutamisest hoiduda või kasutada neid ettevaatlikult. Arvatakse, et maksakahjustuse risk pärast paratsetamooli manustamist on suurem patsientidel, kes saavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid.

Arvatakse, et koostoimeid omavate ravimite arv on suur, kuigi koostoime ulatus varieerub. Ravimite rühmad, millega võib esineda koostoimed, on järgmised, kuid ei piirdu nendega:

• analgeetikumid (nt fentanüül, metadoon);
• antibiootikumid (nt klaritromütsiin, doksütsükliin);
• vähivastased ravimid (nt kabasitakseel);
• antikoagulandid (nt atsenokumarool, varfariin, vt lõik 4.4);
• epilepsiavastased ravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, valproehape);
• antipsühhootikumid (nt haloperidool);
• kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, verapamiil);
• südameglükosiidid (nt digoksiin, vt lõik 4.4);
• kortikosteroidid (nt deksametasoon, metüülprednisoloon);
• HIV-vastased ravimid (nt amprenaviir, atasanaviir, darunaviir, delavirdiin, efavirens, fosamprenaviir, indinaviir, lopinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir, tipranaviir);
• hormonaalsed kontratseptiivid (vt lõik 4.6);
• uinutid (nt diasepaam, midasolaam, zolpideem);
• immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus);
• CYP3A4 poolt metaboliseeritavad statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin).

Induktsioon tekib tõenäoliselt pärast kolmepäevast dabrafeniibi korduvat annustamist. Pärast dabrafeniibi ärajätmist on induktsiooni kadumine järkjärguline, suureneda võib tundlike CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UDP glükuronosüültransferaasi (UGT) ja teatud transporterite substraatide (nt P-gp või MRP-2) kontsentratsioon ning patsiente tuleb jälgida toksilisuse suhtes, samuti võib olla vaja korrigeerida nende ravimite annust.

In vitro on dabrafeniib mehhanismipõhine CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu võib esimestel ravipäevadel täheldada CYP3A4 mööduvat inhibeerimist enne induktsiooni tekkimist.

Dabrafeniibi toime transportsüsteemidele

Dabrafeniib on in vitro inimese orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 ja BCRP inhibiitor. Rosuvastatiini (OATP1B1, OATP1B3 ja BCRP substraat) üksikannuse koosmanustamisel dabrafeniibi korduvannustega suurenes täiskasvanud patsientidel rosuvastatiini C 2,6-kordselt, samal ajal kui AUC muutus vaid minimaalselt (7% suurenemine). Rosuvastatiini suurenenud C ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Trametiniibi koostoimete kohta vaadata teavet ka trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudest 4.4 ja 4.5.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu dabrafeniibiga ning 16 nädala jooksul pärast ravi lõppu trametiniibiga.

Dabrafeniibi toimel võib väheneda suukaudsete või ükskõik milliste süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus ning seetõttu tuleb kasutada tõhusat alternatiivset rasestumisvastast meetodit, näiteks barjäärimeetodit (vt lõik 4.5).

Rasedus

Dabrafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus ja embrüo/loote arenguhäired, kaasa arvatud teratogeensed toimed (vt lõik 5.3). Dabrafeniibi tohib rasedale manustada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimalikud riskid lootele. Kui patsient rasestub dabrafeniibi kasutamise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele. Täiendavat teavet trametiniibi kohta vaadata ka trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest (lõik 4.6).

Imetamine

Ei ole teada, kas dabrafeniib eritub rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi dabrafeniibiga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kohta inimestelt saadud andmed puuduvad. Dabrafeniib võib mõjutada meeste ja naiste fertiilsust, kuna loomadel on täheldatud toimeid mees- ja naisreproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Meespatsiente, kes kasutavad dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga, tuleb teavitada võimalikest spermatogeneesi häiretest, mis võivad olla pöördumatud. Täiendavat teavet vaadata ka trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dabrafeniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi nõudvaid tegevusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja dabrafeniibi kõrvaltoimete profiili. Patsiendid peavad olema teadlikud, et väsimus, pearinglus ja silmaprobleemid võivad neid tegevusi mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud laste kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (teatamissagedus ≥ 20%) järgmised: püreksia (70%), lööve (49%), peavalu (47%), oksendamine (40%), väsimus (36%), naha kuivus (35%), kõhulahtisus (34%), verejooks (34%), iiveldus (29%), aknetaoline dermatiit (29%), kõhuvalu (28%), neutropeenia (26%), köha (24%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine (22%). Kõige sagedamini teatatud rasked (3./4. raskusaste) kõrvaltoimed olid: neutropeenia (15%), püreksia (11%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (6%) ja kehakaalu tõus (5%). Pikaajalisi andmeid kasvu ja luustiku arengu kohta lastel on praegu piiratud hulgal (vt lõik 5.3).

Ohutusprofiil lastel oli suurel määral kooskõlas täiskasvanud patsientidel eelnevalt tuvastatud ohutusprofiiliga. Järgmistest täiendavatest kõrvaltoimetest on seni teatatud ainult dabrafeniibi kapslite ja trametiniibi tablettidega ravitud täiskasvanud patsientidel: naha lamerakk-kartsinoom, seborröakeratoos, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne ja motoorne neuropaatia), lümfödeem, suukuivus, aktiinkeratoos, neerupuudulikkus, kiirituse toksilisuse suurenemine (sage), melanoom, nahanäsad, sarkoidoos, korioretinopaatia, pneumoniit, äge neerupuudulikkus, nefriit, südamepuudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon, interstitsiaalne kopsuhaigus, rabdomüolüüs (aeg-ajalt), seedetrakti perforatsioon, hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (harv), tuumori lüüsi sündroom, müokardiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon, tätoveeringuga seotud nahareaktsioonid (esinemissagedus teadmata). Lisaks on täiskasvanud patsientidel teatatud biokulaarse panuveiidi või biokulaarse iridotsükliidi juhtudest, mis viitavad Vogt-Koyanagi-Harada sündroomile.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni ohutust on hinnatud 171 last hõlmavas ühendatud ohutuspopulatsioonis kahe uuringu lõikes, kus osalesid BRAF V600 mutatsiooniga kaugelearenenud soliidtuumoritega patsiendid. Neli (2,3%) patsienti olid uuringuga liitudes vanuses 1 kuni < 2 aastat, 39 (22,8%) patsienti vanuses 2 kuni < 6 aastat, 54 (31,6%) patsienti vanuses 6 kuni < 12 aastat ja 74 (43,3%) patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat. Keskmine ravi kestus oli 2,3 aastat.

Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed (tabel 4) MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 4 Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Paronühhia, nasofarüngiit*1 Sage Kuseteede infektsioon, tselluliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Väga sage Naha papilloom Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia*2, aneemia, leukopeenia* Sage Trombotsütopeenia* Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Dehüdratsioon, söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus*3

Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine, nägemishäired, uveiit*4 Aeg-ajalt Võrkkesta irdumine, periorbitaalne turse Südame häired Sage Vähenenud väljutusfraktsioon, bradükardia* Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad5 Vaskulaarsed häired Väga sage Verejooks*6 Sage Hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha* Sage Hingeldus Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu*, kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage Pankreatiit, stomatiit Aeg-ajalt Koliit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Aknetaoline dermatiit*7, naha kuivus*8, sügelus, lööve*9, erüteem Sage Generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit*10, alopeetsia, palmoplantaarne Aeg-ajalt Äge febriilne neutrofiilne dermatoos12, nahafissuurid, öine higistamine, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Liigesevalu, jäsemevalu Sage Lihasevalu*, lihasspasmid*13 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia*, väsimus*14, kehakaalu tõus Sage Limaskestapõletik, näo turse*, külmavärinad, perifeersed tursed, gripitaoline Uuringud Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine*15 Sage Hüponatreemia, hüpofosfateemia, hüperglükeemia, vere aluselise fosfataasi *Tähistab kliiniliselt sarnaseks loetud kahe või enama MedDRA eelistermini ühendterminit. 1 nasofarüngiit sisaldab farüngiiti 2 neutropeenia sisaldab neutrofiilide arvu vähenemist ja febriilset neutropeeniat 3 pearinglus sisaldab vertiigot 4 uveiit sisaldab iridotsükliiti 5 atrioventrikulaarne blokaad, sealhulgas atrioventrikulaarne blokaad I aste 6 verejooks sisaldab ninaverejooksu, hematuuriat, kontusiooni, hematoomi, rahvusvahelise normitud suhte suurenemist, pärakuverejooksu, kateetrikoha verejooksu, ajuverejooksu, ekhümoosi, ekstraduraalset hematoomi, seedetrakti verejooksu, veriroed, petehhiaid, protseduurijärgset verejooksu, pärasooleverejooksu, erütrotsüütide arvu vähenemist, seedetrakti ülaosa verejooksu, emakaverejooksu, tugevat menstruaalverejooksu ja purpurat 7 aknetaoline dermatiit sisaldab aknet ja pustuloosset aknet 8 naha kuivus sisaldab kseroosi ja kserodermat 9 lööve sisaldab makulopapuloosset löövet, pustuloosset löövet, erütematoosset löövet, papuloosset löövet, makuloosset löövet 10 generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit sisaldab naha eksfoliatsiooni ja eksfoliatiivset dermatiiti 11 valgustundlikkus hõlmab valgustundlikkusreaktsiooni ja päikesepõletust 12 Äge febriilne neutrofiilne dermatoos on kõrvaltoime, mida on täheldatud ka dabrafeniibi monoteraapia korral (Tafinlar) 13 lihasspasmid sisaldavad lihaste ja luustiku jäikust 14 väsimus sisaldab üldist halba enesetunnet ja asteeniat 15 transaminaaside aktiivsuse suurenemine sisaldab aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemist, alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist ja hüpertransaminaseemiat

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kehakaalu tõus Kehakaalu tõusust on teatatud ainult lastel. Sellest teatati kõrvaltoimena 16%-l lastest, sealhulgas 3. raskusastme juhtudest 5%-l patsientidest ja ravi katkestamise määrast 0,6% patsientidest. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni saanud lastel teatatud kehakaalu tõusu esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 3,5 kuud. Kehakaalu tõusu algtasemelt ≥ 2 KMI (kehamassiindeksi) jaotuse võrra protsentiilides vanuse järgi täheldati 36%-l patsientidest.

Verejooks Verejookse täheldati 34%-l lastest, sealhulgas 3. raskusastme juhte 1,2%-l patsientidest. Kõige sagedasemast verejooksust (ninaverejooks) teatati 18%-l lastest. Verejooksude esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan lastel oli 2,6 kuud. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel täiskasvanud patsientidel on esinenud verejookse, sealhulgas suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse.

Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tekkimisel tuleb patsiente ravida vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon LVEF vähenemisest on teatatud 5,3%-l lastest, nende seas 3. raskusastme juhtudest < 1%-l patsientidest. LVEF vähenemise esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli ligi üks kuu.

Dabrafeniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli LVEF madalam raviasutuses kehtivast normi alumisest piirist. Vasaku vatsakese funktsiooni langust põhjustavate seisunditega patsientidel tuleb dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Palun tutvuge trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4).

Püreksia Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on teatatud palavikust (vt lõik 4.4). Püreksiast teatati 70%-l lastest, sealhulgas 3. raskusastme juhtudest 11%-l patsientidest. Täiskasvanud patsientidel tekkis püreksia ligikaudu pooltel juhtudel esimesel ravikuul ning ligikaudu ühel kolmandikul oli 3 või enam episoodi. 1%-l dabrafeniibi monoteraapia täiskasvanute ühendatud ohutuspopulatsiooni kuulunud patsientidest tuvastati tõsised mitteinfektsioossed palavikuga kulgevad seisundid (mida defineeriti kui palavikku, millega kaasnesid tugevad külmavärinad, dehüdratsioon, hüpotensioon ja/või prerenaalse etioloogiaga äge neerupuudulikkus ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel). Tõsine mitteinfektsioosne palavik tekkis tavaliselt esimesel ravikuul. Tõsiste mitteinfektsioossete palavikuga kulgevate seisunditega patsiendid reageerisid hästi ravi katkestamisele ja/või annuse vähendamisele ja toetavale ravile (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksa kõrvaltoimed Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi täiskasvanute ja laste kliinilistes uuringutes on teatatud maksa kõrvaltoimetest. Laste ohutuspopulatsioonis oli ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine väga sage, vastavalt teatati 13%-l ja 16%-l patsientidest (vt lõik 4.4). Täiendavat teavet vaadata trametiniibi suukaudse lahuse pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Vererõhu muutused Hüpertensioonist teatati 2,3%-l lastest, nende seas 3. raskusastme juhtudest 1,2%-l patsientidest. Hüpertensiooni esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan lastel oli 5,4 kuud.

Hüpotensioonist teatati 4,1%-l lastest, nende seas ≥ 3. raskusastme juhtudest 2,3%-l patsientidest. Hüpotensiooni esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan lastel oli 2,2 kuud.

Vererõhku tuleb mõõta ravieelselt ja jälgida ravi ajal ning vajadusel rakendada hüpertensiooni ohjamiseks standardravi (vt lõik 4.4).

Liigesevalu Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi täiskasvanute ja laste ühendatud ohutuspopulatsioonides teatati liigesevalust väga sageli. Laste ohutuspopulatsioonis teatati liigesevalust 13%-l patsientidest, nende seas 3. raskusastme juhtudest < 1%-l. Liigesevalust teatati 25%-l täiskasvanud patsientidest, kuigi põhiliselt oli tegemist 1. ja 2. raskusastmega ning 3. raskusastme liigesevalu esines aeg-ajalt (< 1%).

Hüpofosfateemia Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi täiskasvanute ja laste ühendatud ohutuspopulatsioonides on hüpofosfateemiast teatatud sageli, vastavalt 4%-l ja 5,8%-l patsientidest. Tuleb märkida, et täiskasvanute seas esines 3. raskusastme juhte 1%-l patsientidest. Lastel esines ainult 1. ja 2. raskusastme hüpofosfateemiat.

Pankreatiit Pankreatiidist teatati 1,2%-l lastest, nende seas 3. raskusastme juhtudest < 1%-l. Täiskasvanud patsientide kliinilistes uuringutes tekkis üks pankreatiidi juhtum metastaatilise melanoomiga patsiendil dabrafeniibi manustamise esimesel päeval ja see kordus, kui ravi taasalustati vähendatud annusega. Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Naha pahaloomulised kasvajad Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi täiskasvanute ühendatud ohutuspopulatsioonis tekkis naha lamerakk-kartsinoom 2%-l patsientidest tekkeaja mediaaniga 18...31 nädalat. Naha lamerakk-kartsinoomi esmakordse diagnoosimiseni kulunud aja mediaan oli 223 päeva (vahemik 56...510 päeva). Kõik täiskasvanud patsiendid, kellel tekkis naha lamerakk-kartsinoom või uus esmane melanoom, jätkasid ravi ilma annust muutmata (vt lõik 4.4).

Mitte-naha pahaloomulised kasvajad BRAF inhibiitoritega kokkupuutel BRAF metsikut tüüpi rakkudes tekkiv MAP-kinaasi signaali ülekande aktivatsioon võib viia suurema riskini mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeks, eriti RAS mutatsioonide olemasolu korral (vt lõik 4.4). Mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkest teatati < 1%-l patsientidest dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi täiskasvanute ühendatud ohutuspopulatsioonis. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi puhul on täheldatud RAS-iga seotud pahaloomuliste kasvajate teket. Patsiente tuleb jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Neerupuudulikkus Püreksiaga seotud prerenaalsest asoteemiast või granulomatoossest nefriidist tingitud neerupuudulikkust esines täiskasvanud patsientidel aeg-ajalt; samas ei ole dabrafeniibi kasutamist uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normi ülemisest piirist) patsientidel. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ägedaid üleannustamise sümptomeid lastel, kes said dabrafeniibi ravi kombinatsioonis trametiniibiga. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb kasutada toetavat ravi, millega vajadusel kaasneb vastav jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, B-Raf seriin-treoniinkinaasi (BRAF) inhibiitorid, ATC-kood: L01EC02

Toimemehhanism

Dabrafeniib on RAF kinaaside inhibiitor. Onkogeensed BRAF mutatsioonid põhjustavad RAS/RAF/MEK/ERK raja aktivatsiooni. Kõige sagedamini täheldatud BRAF mutatsioon on V600E, mis on tuvastatud 19%-l LGG-ga lastest ja ligikaudu 5%-l HGG-ga lastest.

Kombinatsioon trametiniibiga Trametiniib on mitogeen-aktiveeritud ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaas 1 (MEK1) ja MEK2 aktivatsiooni ja kinaasi aktiivsuse pöörduva toimega väga selektiivne allosteeriline inhibiitor. MEK valgud on ekstratsellulaarse signaaliga aktiveeritava kinaasi (ERK) raja komponendid. Inimese vähkkasvajate korral aktiveerivad seda rada sageli BRAFi muteerunud vormid, mis aktiveerivad MEKi. Trametiniib inhibeerib MEKi aktiveerimist BRAFi poolt ja pärsib MEK kinaasi aktiivsust.

Seega inhibeerib trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioon kahte kinaasi selles rajas, MEKi ja RAFi, ning nende kombinatsioon võimaldab samaaegselt rada inhibeerida. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonil on kasvajavastane toime BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja rakuliinidele in vitro ning in vivo lükkab edasi resistentsuse teket BRAF V600 mutatsiooniga ksenograftides.

Farmakodünaamiline toime

Biokeemiliste analüüside põhjal saadud prekliinilised andmed näitasid, et dabrafeniib inhibeerib aktiveerivate koodon 600 mutatsioonidega BRAF kinaase (tabel 5).

Tabel 5 Dabrafeniibi RAF kinaase inhibeeriv toime

Kinaas Inhibeeriv kontsentratsioon 50 (nM) BRAF V600E 0,65 BRAF WT 3,2 CRAF WT 5,0

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lapsed Dabrafeniibi pluss trametiniibi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust ja ohutust BRAF V600 mutatsioon-positiivse glioomiga lastel vanuses 1 kuni < 18 aastat hinnati mitmekeskuselises avatud II faasi kliinilises uuringus (EudraCT 2015-004015-20). Madalmaliigse glioomiga (WHO 2016 astmed 1 ja 2) patsiendid, kes vajasid esimest süsteemset ravi, randomiseeriti vahekorras 2:1 saama dabrafeniibi pluss trametiniibi või karboplatiini pluss vinkristiini, ning retsidiveerunud või refraktaarse kõrgmaliigse glioomiga (WHO 2016 astmed 3 ja 4) patsiendid kaasati üheharulisse dabrafeniibi pluss trametiniibi kohorti. BRAF mutatsiooni staatus tehti kindlaks prospektiivselt kohaliku analüüsi või kesklaboris reaalaja polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) analüüsi abil, kui kohalik analüüs ei olnud kättesaadav. Lisaks viidi BRAF V600E mutatsiooni kinnitamiseks kesklaboris läbi olemasolevate kasvajaproovide retrospektiivne testimine.

Kliinilises uuringus põhines dabrafeniibi ja trametiniibi annustamine vanusel ja kehakaalul, kus dabrafeniibi manustati suukaudselt annuses 2,625 mg/kg kaks korda ööpäevas < 12-aastastele ning annuses 2,25 mg/kg kaks korda ööpäevas 12-aastastele ja vanematele; trametiniibi manustati suukaudselt annuses 0,032 mg/kg üks kord ööpäevas < 6-aastastele ning annuses 0,025 mg/kg üks kord ööpäevas 6-aastastele ja vanematele. Dabrafeniibi annuste ülempiir oli 150 mg kaks korda ööpäevas ja trametiniibi annustel 2 mg üks kord ööpäevas. Karboplatiini ja vinkristiini annustati vanuse ja kehapinna suuruse alusel vastavalt annustes 175 mg/m2 ja 1,5 mg/m2 iganädalaste infusioonidena. Karboplatiini ja vinkristiini manustati ühe 10-nädalase induktsiooniravi kuurina, millele järgnes kaheksa 6-nädalast säilitusravi tsüklit.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja mõlemas kohordis oli üldine ravivastuse määr (overall response rate [ORR], kinnitatud täielike [complete response, CR] ja osaliste [partial response, PR] ravivastuste summa) RANO (2017) kriteeriumidel põhineva sõltumatu hinnangu alusel LGG kohordis ja RANO (2010) kriteeriumidel põhineva sõltumatu hinnangu alusel HGG kohordis. Esmane analüüs viidi läbi siis, kui kõik patsiendid mõlemas kohordis olid läbinud vähemalt 32 ravinädalat. Lõplik analüüs viidi läbi 2 aastat pärast registreerimise lõpetamist mõlemas kohordis.

BRAF mutatsiooniga laste madalmaliigne glioom (WHO astmed 1 ja 2) Madalmaliigse glioomi kohordis randomiseeriti 110 patsienti saama dabrafeniibi pluss trametiniibi (n = 73) või karboplatiini pluss vinkristiini (n = 37). Vanuse mediaan oli 9,5 aastat; 34 patsienti (30,9%) olid vanuses 12 kuud kuni < 6 aastat, 36 patsienti (32,7%) vanuses 6 kuni < 12 aastat ja 40 patsienti (36,4%) vanuses 12 kuni < 18 aastat; 60% olid naissoost. Enamikel patsientidel (80%) olid esmaseks diagnoosiks 1. astme glioom. Kõige sagedasemad histoloogilised vormid olid pilotsütaarne astrotsütoom (30,9%), ganglioglioom (27,3%) ja mujal täpsustamata (not otherwise specified, NOS) LGG (18,2%). Metastaasid esinesid 9 patsiendil (8,2%). Eelnev operatsioon oli tehtud 91 patsiendile (82,7%), nende seas oli viimase operatsiooni protseduur resektsioon 28 patsiendil (25,5%). Süsteemseid kortikosteroide kasutas 44 patsienti (41,5%).

ORR dabrafeniibi pluss trametiniibi rühmas näitas esmase analüüsi ajal statistiliselt olulist paranemist võrreldes karboplatiini pluss vinkristiiniga. Järgnev hierarhiline testimine näitas samuti statistiliselt olulist paranemist progressioonivaba elulemuse (progressioon-free survival, PFS) osas võrreldes keemiaraviga (tabel 6).

Esmase analüüsi ajal, mis viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid läbinud vähemalt 32 ravinädalat või lõpetanud uuringus osalemise ennetähtaegselt, ei olnud üldise elulemuse (overall survival, OS) andmed veel valmis (karboplatiini pluss vinkristiini (C + V) rühmas täheldati ühte surmajuhtu).

Tabel 6 Sõltumatul ülevaatel põhinevad ravivastus ja progressioonivaba elulemus keskses uuringus G2201 (LGG kohort, esmane analüüs)

Parim üldine ravivastus Täielik ravivastus (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7) Osaline ravivastus (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1) Stabiilne haigus (stable 30 (41,1) 15 (40,5) disease, SD), n (%) Progresseeruv haigus 8 (11,0) 12 (32,4) (progressive disease, PD), n (%) Teadmata, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1 Üldine ravivastuse määr ORR (CR + PR), (95% CI) 46,6% (34,8...58,6%) 10,8% (3,0...25,4%) Šansside suhe2, p-väärtus 7,19 (2,3...22,4), p < 0,001 Riski erinevus 35,8% (20,6...51,0) Progressioonivaba elulemus (PFS) Mediaan (kuud), (95% CI) 20,1 (12,8...NE) 7,4 (3,6...11,8) Riskitiheduste suhe (95% CI), 0,31 (0,17...0,55), p < 0,001 p-väärtus NE = mittehinnatav 1 4 patsienti, kes randomiseeriti C + V rühma, katkestasid uuringu enne ravi saamist. 2 Šansside suhe (D + T vs. C + V) ja 95% CI on saadud logistilise regressiooni meetodil, kus ravi on ainus kaasmuutuja, st see on šanss täheldada ravivastust D + T rühmas võrreldes šansiga täheldada ravivastust C + V rühmas. Šansside suhe > 1 näitab D + T paremust.

Lõpliku analüüsi ajal (jälgimise mediaanne kestus: 39,0 kuud), mis põhineb sõltumatul ülevaatel, oli ORR 54,8% D + T rühmas ja 16,2% C + V rühmas, šansside suhe 6,26. Analüüs kinnitas ka sõltumatu ülevaate põhjal progressioonivaba elulemuse (PFS) paranemist võrreldes keemiaraviga, kusjuures progresseerumise/surma risk vähenes 64% (riskitiheduste suhe 0,36%). Medianne PFS oli D + T rühmas 24,9 kuud ja 7,2 kuud C + V rühmas. Lõpliku analüüsi tegemise ajal ei teatatud kummaski rühmas täiendavatest surmajuhtumitest.

Joonis 1 Sõltumatul ülevaatel põhinevad progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad keskses uuringus G2201 (LGG kohort, lõplik analüüs)

BRAF mutatsiooniga laste kõrgmaliigne glioom (WHO astmed 3 ja 4) Sellesse üheharulisse kõrgmaliigse glioomi kohorti kaasati 41 retsidiveerunud või refraktaarse HGG-ga patsienti, keda raviti dabrafeniibi pluss trametiniibiga. Vanuse mediaan oli 13,0 aastat; 5 patsienti (12,2%) olid vanuses 12 kuud kuni < 6 aastat, 10 patsienti (24,4%) vanuses 6 kuni < 12 aastat ja 26 patsienti (63,4%) vanuses 12 kuni < 18 aastat; 56% olid naissoost. Esmase diagnoosi saamise ajal oli 20 patsiendil (48,8%) histoloogiline raskusaste 4, 13 patsiendil (31,7%) 3, 4 patsiendil (9,8%) 2, 3 patsiendil (7,3%) 1 ja 1 patsiendil (2,4%) raskusaste puudus. Kõige sagedamad histoloogilised vormid olid multiformne glioblastoom (31,7%), anaplastiline pleomorfne ksantoastrotsütoom (14,6%), HGG NOS (9,8%) ja pleomorfne ksantoastrotsütoom (9,8%). Eelnev operatsioon oli tehtud 40 patsiendile (97,6%), nende seas oli 24 patsiendil (58,5%) viimane protseduur resektsioon. Eelnevat kasvajavastast keemiaravi oli saanud 33 patsienti (80,5%). Eelnevat kiiritusravi oli saanud 37 patsienti (90,2%). Süsteemseid kortikosteroide kasutas uuringuravi ajal 24 patsienti (58,5%). Lõpliku analüüsi tegemise ajal (jälgimise mediaanne kestus oli 45,2 kuud) oli sõltumatul ülevaatel põhinev ORR 56,1% (23/41), (95% CI: 39,7; 71,5): CR 14 patsiendil (34,1%) ja PR 9 patsiendil (22,0%). Ravivastuse kestuse (duration of response, DOR) mediaan oli 27,4 kuud (95% CI: 9,2; NE).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dabrafeniibi farmakokineetilised omadused on enamjaolt kindlaks määratud tahket ravimvormi (kapsel) kasutanud täiskasvanud patsientidel. Dabrafeniibi farmakokineetikat pärast ühekordset või korduvat kehakaalu järgi kohandatud annustamist hinnati ka 243 lapsel. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs hõlmas 61 patsienti vanuses 1 kuni < 6 aastat, 77 patsienti vanuses 6 kuni <12 aastat ja 105 patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat. Kliirens oli võrreldav täiskasvanud patsientidel täheldatud kliirensiga. Leiti, et kehakaal on oluline dabrafeniibi kliirensit mõjutav kaasmuutuja. Vanus ei olnud oluline täiendav kaasmuutuja. Dabrafeniibi farmakokineetilise ekspositsiooni väärtused lastel jäid soovitatava kehakaalu järgi kohandatud annuse kasutamisel samasse vahemikku täiskasvanutel täheldatud väärtustega.

1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 D C % % % % % % + + T V DC ++ TV (n 6 2 1 6 )% s ( u s o ä n e õ T D + T (n/N=44/73) C + V (n/N=26/37) D + T C + V

Imendumine

Dabrafeniibi dispergeeruvatest tablettidest valmistatud suspensioon imendus kiiresti, maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumisaja mediaan oli 1,5 tundi pärast annust. Dabrafeniibi kapslite suukaudne keskmine absoluutne biosaadavus oli 94,5%. Suspensiooni eeldatav biosaadavus on 20% väiksem. Kapslite ravimvormiga ravitud täiskasvanud patsientidelt saadud andmete põhjal täheldati korduval manustamisel ekspositsiooni vähenemist, tõenäoliselt oma enda metabolismi indutseerimise tõttu. Keskmine akumuleerumise AUC 18. päeva/1. päeva suhe oli 0,73.

Dabrafeniibi ekspositsioon (C ja AUC) suurenes proportsionaalselt annusega vahemikus 12 mg kuni 300 mg pärast üksikannuse manustamist, kuid pärast ravimi korduvat kaks korda ööpäevas manustamist oli suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Olulises laste uuringus olid tasakaalukontsentratsiooni geomeetrilised keskmised (%CV) C ja AUC väärtused LGG kohordis 1330 ng/ml (93,5%) ja 4910 ng*h/ml (54,0%) ning HGG kohordis tau 1520 ng/ml (65,9%) ja 4300 ng*h/ml (44,7%). Toidu mõju Tervete täiskasvanud vabatahtlike uuringutes vähenes ühe 150 mg dispergeeruva tableti suspensiooni manustamisel koos madala rasva- ja kalorisisaldusega einega dabrafeniibi biosaadavus (C ja ekspositsioon (AUC) vähenesid vastavalt 35% ja 29%) ja aeglustus imendumine võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. Jaotumine Dabrafeniibi seonduvus inimese plasmavalkudega on 99,7%. Täiskasvanutel oli pärast intravenoosse mikroannuse manustamist tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala 46 l.

Biotransformatsioon

Dabrafeniibi metabolismi vahendavad peamiselt CYP2C8 ja CYP3A4 ning moodustub hüdroksüdabrafeniib, mis CYP3A4 kaudu oksüdeerub edasi karboksüdabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib võib dekarboksüleeruda mitteensümaatilise protsessi kaudu desmetüüldabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib eritub sapi ja uriiniga. Desmetüüldabrafeniib võib moodustuda ka sooles ja tagasi imenduda. Desmetüüldabrafeniib metaboliseerub CYP3A4 vahendusel oksüdatiivseteks metaboliitideks. Hüdroksüdabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg on sama mis dabrafeniibil (10 tundi), samal ajal kui karboksü- ja desmetüüldabrafeniibil on pikem poolväärtusaeg (21...22 tundi). Lastel oli keskmine metaboliidi/lähteravimi AUC suhe (%CV) pärast kapslite või dispergeeruva tableti suspensiooni korduvannuste manustamist hüdroksü-, karboksü- ja desmetüüldabrafeniibi puhul vastavalt 0,64 (28%), 15,6 (49%) ja 0,69 (62%). Ekspositsiooni, suhtelise toimetugevuse ja farmakokineetiliste omaduste alusel aitavad nii hüdroksü- kui desmetüüldabrafeniib tõenäoliselt kaasa dabrafeniibi kliinilisele toimele, samal ajal kui karboksüdabrafeniibi aktiivsus ei ole tõenäoliselt märkimisväärne. Eritumine

Täiskasvanud patsientidel oli dabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg pärast intravenoosse ühekordse mikroannuse manustamist 2,6 tundi. Tervete täiskasvanud vabatahtlike uuringus oli dabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg pärast dispergeeruvate tablettide ravimvormi suukaudse üksikannuse manustamist 11,5 tundi (CV 67,7%). Lastel (kehakaalu mediaan 38,7 kg) oli dabrafeniibi kliirens 11,8 l/h (CV 49%).

Pärast suukaudse annuse manustamist on dabrafeniibi põhiline eritumistee metabolism, mida vahendavad CYP3A4 ja CYP2C8. Dabrafeniibiga seotud materjal eritus peamiselt väljaheitega, 71% suukaudsest annusest eritus roojaga; 23% annusest eritus uriiniga ainult metaboliitide kujul.

Ravimite koostoimed

Teiste ravimite mõju dabrafeniibile Dabrafeniib on inimese P-glükoproteiini (P-gp) ja inimese BCRP substraat in vitro. Kuid nendel transporteritel on minimaalne toime dabrafeniibi suukaudsele biosaadavusele ja eritumisele ning risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks P-gp või BCRP inhibiitoritega on väike. Demonstreeriti, et in vitro ei ole dabrafeniib ega selle 3 põhilist metaboliiti P-gp inhibiitorid.

Dabrafeniibi mõju teistele ravimitele Kuigi dabrafeniib ja selle metaboliidid (hüdroksüdabrafeniib, karboksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib) olid inimese orgaaniliste anioonide transporter 1 (OAT1) ja OAT3 inhibiitorid in vitro, ning dabrafeniib ja selle desmetüülmetaboliit olid orgaaniliste katioonide transporter 2 (OCT2) inhibiitorid in vitro, on dabrafeniibi ja selle metaboliitide kliiniliselt saavutatavate ekspositsiooni väärtuste puhul risk ravimite koostoimete tekkeks nende transporteritega minimaalne.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Täiskasvanud patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et vähesel määral suurenenud bilirubiinisisaldus ja/või ASAT aktiivsus (Riikliku Vähiinstituudi [National Cancer Institute, NCI] klassifikatsiooni alusel) ei mõjuta oluliselt dabrafeniibi suukaudset kliirensit. Lisaks ei olnud kergel maksakahjustusel, mida määratleti bilirubiinisisalduse ja ASAT aktiivsuse järgi, olulist mõju dabrafeniibi metaboliitide plasmakontsentratsioonile. Puuduvad andmed mõõduka kuni raske maksakahjustuse kohta. Kuna maksas toimuv metabolism ja sapiga eritumine on dabrafeniibi ja selle metaboliitide põhilised eliminatsiooni teed, peab mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele dabrafeniibi manustama ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Täiskasvanud patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et kerge neerukahjustus ei mõjuta dabrafeniibi suukaudset kliirensit. Kuigi mõõduka neerukahjustuse korral saadud andmeid on vähesel hulgal, ei näita need kliiniliselt olulist mõju. Puuduvad raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed (vt lõik 4.2).

Rass Täiskasvanud patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud dabrafeniibi farmakokineetika olulisi erinevusi asiaatide ja europiidse rassi esindajate vahel. Puuduvad piisavad andmed, et hinnata teiste rasside võimalikku mõju dabrafeniibi farmakokineetikale. Sugu Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal täiskasvanutel ja lastel oli dabrafeniibi hinnanguline kliirens veidi väiksem naissoost patsientidel, kuid erinevust ei loetud kliiniliselt oluliseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dabrafeniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud. Dabrafeniib ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajarakkude kultuuris ning in vivo näriliste mikrotuumade testis.

Kombineeritud emaslooma fertiilsuse, varajase embrüonaalse ja embrüo/loote arengu uuringutes rottidel vähenes munasarjades kollaskehade arv tiinetel rottidel annuse 300 mg/kg/ööpäevas kasutamisel (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 3 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel), kuid puudus toime innatsüklile, paaritumisele või fertiilsuse näitajatele. Arenguhäireid, sealhulgas embrüoletaalsust, vatsakeste vaheseina defekte ja tüümuse kuju variatsioone täheldati annuse 300 mg/kg/ööpäevas kasutamisel ning aeglustunud skeleti arengut ja loote kehakaalu langust annuse ≥ 20 mg/kg/ööpäevas kasutamisel (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,5 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel).

Isaste loomade fertiilsuse uuringut ei ole dabrafeniibiga läbi viidud. Kuid korduvannuste manustamise uuringutes täheldati rottidel ja koertel munandite degeneratsiooni (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel). Munandite muutused püsisid rottidel ja koertel pärast 4-nädalat taastumisperioodi (vt lõik 4.6).

Koertel täheldati kardiovaskulaarseid toimeid, kaasa arvatud koronaararterite degeneratsiooni/nekroosi ja/või verejooksu, südame atrioventrikulaarklapi hüpertroofiat/verejooksu ja kodade fibrovaskulaarset proliferatsiooni (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel). Hiirtel täheldati fokaalset arteriaalset/perivaskulaarset põletikku erinevates kudedes ning rottidel täheldati suurema esinemissagedusega maksaarteri degeneratsiooni ja spontaanset kardiomüotsüütide degeneratsiooni koos põletikuga (spontaanne kardiomüopaatia) (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,5 ja 0,6 korda suuremate väärtuste juures vastavalt rottidel ja hiirtel). Hiirtel täheldati toimet maksale, sealhulgas hepatotsellulaarset nekroosi ja põletikku (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,6 korda suuremate väärtuste juures). Mitmetel koertel, kes said ≥ 20 mg/kg/ööpäevas (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 9 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel), täheldati kopsude bronhoalveolaarset põletikku, mida seostati pindmise ja/või vaevalise hingamisega.

Dabrafeniibi saanud koertel ja rottidel on täheldatud pöörduvaid hematoloogilisi toimeid. Kuni 13-nädalase kestusega uuringutes täheldati koertel ja rottidel retikulotsüütide arvu langust ja/või erütrotsüütide massi vähenemist (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist vastavalt ≥ 10 ja 1,4 korda suuremate väärtuste juures).

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel täheldati toimet kasvule (lühem pikkade luude pikkus), neerutoksilisust (tubulaarsed ladestused, suurenenud esinemissagedusega neerukoore tsüstid ja tubulaarne basofiilia ning uurea- ja/või kreatiniini kontsentratsiooni pöörduv suurenemine) ja toksilist toimet munanditele (degeneratsioon ja seemnetorukeste laienemine) (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel).

In vitro hiire fibroblastide 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) testis oli dabrafeniib fototoksiline ning karvadeta hiirtel in vivo suukaudse fototoksilisuse uuringus annustes ≥ 100 mg/kg (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 44 korda suuremate väärtuste juures C alusel). Kombinatsioonis trametiniibiga

Uuringus koertel, milles kasutati 4 nädala jooksul dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni, täheldati väiksemate ekspositsiooni väärtuste juures seedetrakti toksilisust ja lümfikoe vähenemist tüümuses, võrreldes trametiniibi monoteraapiaga koertel. Muus osas olid toksilised toimed sarnased monoteraapia uuringutega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E 421) Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Krospovidoon (E 1202) Hüpromelloos (E 464) Kaaliumatsesulfaam (E 950) Magneesiumstearaat (E 470b) Kunstlik marja maitse- ja lõhnaaine (maltodekstriin, propüleenglükool [E 1520], kunstlikud maitse- ja lõhnaained, trietüültsitraat [E 1505], bensüülalkohol [E 1519]) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Dispergeeruv tablett

2 aastat.

Dispergeeruva tableti suspensioon

Kasutada 30 minuti jooksul peale valmistamist

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist lastekindel keeratav kork ja mis sisaldab silikageeli desikanti.

Igas pudelis on 210 dispergeeruvat tabletti ja kaks 2 g desikandi pakikest. Patsiente tuleb juhendada, et nad hoiaksid desikandi pakikesi pudelis ja ei neelaks neid alla.

Pakendid sisaldavad:

• 1 pudelit (210 dispergeeruvat tabletti) ja 2 mõõtekorki.
• 2 pudelit (420 dispergeeruvat tabletti) ja 2 mõõtekorki.

Iga mõõtekorgi maht on 30 ml ja korgil on 5 ml skaalajaotusega mõõteskaala.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dispergeeruvatest tablettidest suspensiooni valmistamine

• Finlee dispergeeruvate tablettide määratud annus tuleb panna mõõtekorki, mis sisaldab ligikaudu 5 ml või 10 ml joogivett.
• Joogivee kogus sõltub dispergeeruvate tablettide määratud arvust. 1...4 dispergeeruvast tabletist koosneva annuse puhul kasutada ligikaudu 5 ml vett; 5...15 dispergeeruva tableti puhul ligikaudu 10 ml vett.
• Tablettide täielikuks dispergeerumiseks võib kuluda 3 minutit (või kauem).
• Mõõtekorgi sisu tuleb roostevabast terasest teelusika varrega ettevaatlikult segada ja seejärel kohe manustada.
• Suspensioon tuleb manustada 30 minuti jooksul pärast valmistamist (pärast tablettide täielikku dispergeerumist). Pärast 30 minuti möödumist ei tohi suspensiooni kasutada.
• Pärast suspensiooni manustamist on mõõtekorgis tabletijääke, mida võib olla raske märgata. Lisage samasse mõõtekorki ligikaudu 5 ml joogivett ja segada suspensiooni roostevabast terasest teelusika varrega, et järelejäänud osakesed uuesti suspendeerida. Manustada tuleb kogu mõõtekorgi sisu.

Manustamine toitesondi või suusüstlaga

• Pärast suspensiooni valmistamist tõmmata kogu suspensioon mõõtekorgist süstlasse, mis sobib kokku toitesondiga või suukaudseks manustamiseks.

• Kui ravimit manustatakse toitesondi kaudu, loputage toitesond enne manustamist joogiveega läbi ja väljutage suspensioon toitesondi vastavalt tootja juhistele ning loputage toitesond peale manustamist joogiveega.
• Kui ravimit manustatakse suusüstlaga, asetage suusüstla ots suhu nii, et see puutub vastu ükskõik kumma põse sisepinda. Täisannuse manustamiseks vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla.

Täielik ja illustreeritud kasutusjuhend on toodud pakendi infolehe lõpus.

Hävitamine

Mõõtekorki võib kasutada kuni 4 kuud pärast esmakordset kasutamist. 4 kuu möödudes võib mõõtekorgi visata olmejäätmete hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1767/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15. november 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1526, Ljubljana Sloveenia

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000, Ljubljana Sloveenia

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Finlee 10 mg dispergeeruvad tabletid dabrafenibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab dabrafeniibmesilaati, mis vastab 10 mg dabrafeniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab bensüülalkoholi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Dispergeeruv tablett

Üks 210 dispergeeruva tabletiga pudel + 2 mõõtekorki 420 (kaks pudelit, kummaski 210 ) dispergeeruvat tabletti + 2 mõõtekorki

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Enne neelamist dispergeerida tabletid vees.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Sisaldab desikanti, mitte eemaldada ega süüa.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutada 30 minuti jooksul pärast valmistamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1767/001 üks 210 dispergeeruva tabletiga pudel + 2 mõõtekorki EU/1/23/1767/002 420 (kaks pudelit, kummaski 210) dispergeeruvat tabletti + 2 mõõtekorki

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Finlee 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Finlee 10 mg dispergeeruvad tabletid dabrafenibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab dabrafeniibmesilaati, mis vastab 10 mg dabrafeniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab bensüülalkoholi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Dispergeeruvad tabletid

210 dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Enne neelamist dispergeerida tabletid vees.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutada 30 minuti jooksul pärast valmistamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1767/001 üks 210 dispergeeruva tabletiga pudel + 2 mõõtekorki EU/1/23/1767/002 420 (kaks pudelit, kummaski 210) dispergeeruvat tabletti + 2 mõõtekorki

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED