Näidustus: Fintepla on näidustatud Dravet’ sündroomiga ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud epileptiliste hoogude raviks koos muude epilepsiaravimitega vähemalt 2-aastastel patsientidel.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest lapsel esinevatest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne, kui teie laps hakkab seda ravimit võtma, lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile või teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on samad kui teil või teie lapsel.
• Kui teil või teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis on Fintepla ja milleks seda kasutatakse

Fintepla sisaldab toimeainena fenfluramiini.

Finteplat kasutatakse lisaravina epileptiliste hoogude raviks vähemalt 2-aastastel, kellel on kas Dravet’ sündroomiks või Lennoxi-Gastaut’ sündroomiks nimetatav epilepsia liik. See võib aidata vähendada epileptiliste hoogude sagedust ja raskust.

Fintepla toimemehhanism ei ole täiesti teada. Arvatakse, et see suurendab loodusliku aine serotoniini ja sigma-1 retseptori aktiivsust peaajus, mis võib vähendada epileptilisi hooge.

2. Mida on vaja teada, enne kui võtate või teie laps võtab Finteplat

Finteplat ei tohi võtta:

• kui olete või teie laps on fenfluramiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil või teie lapsel on südameprobleem, näiteks südameklapihaigus või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (kõrge vererõhk kopsuarterites);
• kui olete võtnud või teie laps on võtnud viimase 2 nädala jooksul depressiooni raviks monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid.

Ärge võtke Finteplat, kui mis tahes ülalnimetatu kehtib teie kohta. Kahtluse korral pidage enne Fintepla võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Fintepla võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil või teie lapsel on glaukoom;

• kui teil või teie lapsel on olnud enesevigastus- või suitsiidimõtteid;
• kui võtate või teie laps võtab allergiavastast või isu suurendavat ravimit tsüproheptadiini;
• kui teil või teie lapsel on esinenud epileptiliste hoogude sagenemine;
• kui teil või teie lapsel on esinenud suurem unisus.

kui mis tahes ülalnimetatu kehtib või võib kehtida teie või teie lapse kohta, pidage enne Fintepla võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Testid ja analüüsid Enne kui alustate või teie laps alustab Fintepla võtmist, peab arst kontrollima südant ehhokardiogrammiga. Arst kontrollib, kas südameklapid on korras ja kas vererõhk südamest kopsudesse viivas arteris ei ole liiga kõrge. Kui olete või on teie laps alustanud Fintepla võtmist, tehakse ehhokardiogramm esimesel 2 aastal iga 6 kuu järel ja seejärel üks kord aastas. Kui Finteplaga ravimine peatatakse, tehakse teile või teie lapsele ehhokardiogramm 3…6 kuud pärast viimast annust. Samuti kontrollib arst ravi eel ja ajal teie kehakaalu, sest Fintepla võib põhjustada kaalulangust või vähendada teie söögiisu.

Serotoniinisündroom Enne Fintepla võtmist rääkige arstile, kas võtate või teie laps võtab ravimeid, mis võivad suurendada serotoniini sisaldust peaajus, sest nende ravimite võtmine koos Finteplaga võib tekitada eluohtliku seisundi serotoniinisündroomi. Serotoniini taset võivad suurendada näiteks järgmised ravimid:

• triptaanid (nt sumatriptaan), mida kasutatakse migreeni korral;
• monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, mida kasutatakse depressiooni korral;
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid, mida kasutatakse depressiooni ja ärevuse korral.

Olge ettevaatlikud serotoniinisündroomi nähtude, näiteks järgmiste suhtes:

• ärevus, olematute asjade nägemine (hallutsinatsioonid) või minestus;
• südame ja vereringe probleemid, näiteks kiire pulss, vererõhu tõus ja langus, kõrge kehatemperatuur, higistamine;
• lihaste tõmblemine ja koordinatsioonihäired;
• iiveldus või oksendamine ja kõhulahtisus.

Teatage kohe oma arstile, kui märkate mis tahes nimetatud rasket kõrvaltoimet.

Muud ravimid ja Fintepla Teatage oma arstile või apteekrile, kui võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta või teie laps võtab või on hiljuti võtnud või kavatseb võtta mis tahes muid ravimeid, sest Fintepla võib häirida muude ravimite toimet. Samuti võib mõni muu ravim häirida Fintepla toimet.

Fintepla võib muuta uniseks. Unisus võib süveneda, kui võtate või teie laps võtab Fintepla kasutamise ajal muid ravimeid (nt antidepressante) või alkoholi.

Eelkõige teatage oma arstile või apteekrile, kui võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta või teie laps võtab või on hiljuti võtnud või kavatseb võtta järgmisi ravimeid:

• epilepsiaravimit stiripentooli, sest Fintepla annust võib olla vaja vähendada;
• triptaane, monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (vt ülal lõik „Serotoniinisündroom“);
• karbamasepiini, primidooni, rifampitsiini, fenobarbitaali ja muid barbituraate, fenütoiini ja efavirensit, sest Fintepla annust võib olla vaja suurendada;
• klobasaami, valporaati või kannabidiooli, mis on epilepsia ravis kasutatavad ravimid.

Rasedus ja imetamine Kui olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda või imetate või on teie laps rase, arvab end olevat rase või kavatseb rasestuda või imetab, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teatage oma arstile, kui juhite autot või töötate masinatega või kui teie laps sõidab jalgrattaga või teeb muud sporti, sest selle ravimi võtmine võib tekitada unisust või väsimust.

Fintepla sisaldab naatriumetüül-p-hüdroksübensoaati (E 215) ja naatriummetüül-p- hüdroksübensoaati (E 219) Need võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

Fintepla sisaldab vääveldioksiidi (E 220) See võib harva põhjustada ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi.

Fintepla sisaldab glükoosi See võib kahjustada hambaid. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi võtmist konsulteerima arstiga.

Fintepla sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 12 ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Finteplat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nendega nõu.

Teie arst, apteeker või meditsiiniõde arvutab annuse mahu kuni maksimaalse soovitatud annuseni, kasutades järgmist valemit:

Kehakaal (kg) x kehakaalupõhine annus (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = annus ml-tes, manustada kaks korda ööpäevas Ümardage arvutatud annus alati üles- või allapoole lähima gradueeritud jaotise tähiseni, järgides standardseid ümardamispõhimõtteid. Näiteks kui patsient vajab 2,15 ml annust, tuleb kasutatav maht ümardada ülespoole 2,2 ml-ks, kuna 3 ml süstlaga saab manustada ainult 2,1 ml või 2,2 ml. Maht 1,13 ml tuleb aga ümardada allapoole 1,1 ml-ks. Kui patsient vajab 3,15 ml annust, tuleb kasutatav maht ümardada ülespoole 3,2 ml-ks, kuna 6 ml süstlaga saab manustada ainult 3,0 ml või 3,2 ml. Maht 4,25 ml tuleb aga ümardada allapoole 4,2 ml-ks. Järgmist tabelit tuleb kasutada ainult arvutatud annusemahu kontrollimiseks. Tabel 1 ei asenda konkreetse annusemahu arvutamise nõuet.

Tabel 1: Arvutuste kontrollimiseks kasutatavate annusemahtude vahemik Annustamine ilma samaaegse STP-ta* Annustamine samaaegse STP-ga**

Kehakaal Algannus 7…13. päev 14. päev ja edasi Algannus 7. päev ja edasi 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg 0,35 mg/kg 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 3…5 kg 0,1…0,2 ml 0,3…0,5 ml 0,5…0,8 ml 0,1…0,2 ml 0,3…0,5 ml 5…7 kg 0,2…0,3 ml 0,5…0,6 ml 0,8…1,1 ml 0,2…0,3 ml 0,5…0,6 ml 7…10 kg 0,3…0,5 ml 0,6…0,9 ml 1,1…1,6 ml 0,3…0,5 ml 0,6…0,9 ml 10…15 kg 0,5…0,7 ml 0,9…1,4 ml 1,6…2,4 ml 0,5…0,7 ml 0,9…1,4 ml 15…20 kg 0,7…0,9 ml 1,4…1,8 ml 2,4…3,2 ml 0,7…0,9 ml 1,4…1,8 ml

Annustamine ilma samaaegse STP-ta* Annustamine samaaegse STP-ga** Kehakaal Algannus 7…13. päev 14. päev ja edasi Algannus 7. päev ja edasi 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg 0,35 mg/kg 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 20…30 kg 0,9…1,4 ml 1,8…2,7 ml 3,2…4,8 ml 0,9…1,4 ml 1,8…2,7 ml 30…38 kg 1,4…1,7 ml 2,7…3,4 ml 4,8…6 ml 1,4…1,7 ml 2,7…3,4 ml 38…43 kg 1,7…2 ml 3,4…4 ml 6 ml 1,7…2 ml 3,4…4 ml 43…55 kg 2…2,5 ml 4…5 ml 6 ml 2…2,5 ml 4 ml 55…65 kg 2,5…3 ml 5…6 ml 6 ml 2,5…3 ml 4 ml 65…86 kg 3…4 ml 6 ml 6 ml 3…4 ml 4 ml 86…130 kg 4…6 ml 6 ml 6 ml 4 ml 4 ml (maksimaalne (maksimaalne (maksimaalne (maksimaalne (maksimaalne annus) annus) annus) annus) annus) * Ilma samaaegse STP-ta: maksimaalne annus 13 mg kaks korda ööpäevas vastab 6 ml-le kaks korda ööpäevas. ** Samaaegse STP-ga: maksimaalne annus 8,6 mg kaks korda ööpäevas vastab 4 ml-le kaks korda ööpäevas. Kui palju ravimit võtta

• Teile öeldakse, mitu milliliitrit iga annusega võtta.
• Võtke ravimit kaks korda ööpäevas.
• Alguses määrab arst teile või teie lapsele väiksema annuse. Seejärel võidakse annust järk-järgult suurendada olenevalt sellest, kui hästi ravim toimib teile või teie lapsele.
• Maksimaalne lubatud kogus on 6 ml kaks korda ööpäevas.
• Kui võtate ka stiripentooli, on maksimaalne lubatud kogus 4 ml kaks korda ööpäevas.
• Ärge võtke määratud annusest rohkem, sest see võib tekitada raskeid kõrvaltoimeid.

Ravimi võtmine

• Võtke seda ravimit suu kaudu.
• Võtke ravimit koos toiduga või söögikordade vahel.
• Fintepla suukaudne lahus sobib ketogeense dieediga.
• Ravim on vedelik. Mõõtke annus pakendis olevate suusüstaldega, nagu selgitatakse allpool.
• Kuni 3 ml annuste jaoks kasutage rohelist 3 ml süstalt.
• 3,2…6 ml annuste jaoks kasutage tumelilla kirjaga 6 ml süstalt.
• Fintepla suukaudne lahus sobib enamiku enteraalse toitmise sondidega.
• Sondi loputamiseks täitke annustamissüstal veega ja peske sellega süsteem läbi. Tehke nii 3 korda.

3 ml süstal – roheline 6 ml süstal – tumelilla

Kui võtate või teie laps võtab Finteplat rohkem, kui ette nähtud Pöörduge kohe arsti poole või minge haiglasse. Võtke ravimipudel kaasa. Tekkida võivad järgmised nähud: erutus, unisus või segasus, õhetus või kuumatunne, värisemine ja higistamine. Kui unustate või teie laps unustab Finteplat võtta

• Võtke niipea, kui tuleb meelde. Kui kohe on saabumas järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus siiski vahele.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui lõpetate või teie laps lõpetab Fintepla võtmise Ärge lõpetage Fintepla võtmist oma arstiga nõu pidamata. Kui teie arst otsustab ravi lõpetada, laseb ta teil või teie lapsel võetavaid koguseid iga päev vähehaaval vähendada. Annuse aeglane vähendamine vähendab epileptiliste hoogude ja epileptilise seisundi riski. Kolm kuni kuus kuud pärast viimast Fintepla annust tehakse teile või teie lapsele ehhokardiogramm.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

• söögiisu vähenemine
• unisus
• kõhulahtisus

• väsimus

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st

• bronhiit
• ebanormaalne käitumine
• kiired meeleolumuutused
• agressiivsus
• agiteeritus
• unetus
• käelabade, käsivarte või jalgade värisemine
• probleemid liigutuste koordinatsiooni ja kõndimisega ning tasakaaluhäired
• vähenenud lihastoonus
• epileptilised hood
• pikaajalised epileptilised hood (status epilepticus)
• letargia
• kehakaalu langus
• kõhukinnisus
• süljeerituse suurenemine
• oksendamine
• lööve
• vere suhkrusisalduse vähenemine
• vere prolaktiinisisalduse suurenemine

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• ärrituvus
• serotoniinisündroom
• kõrge vererõhk kopsuarterites (pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon)
• südameklapi haigus

Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate mis tahes nimetatud kõrvaltoimet.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Finteplat säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Mitte hoida külmikus või lasta külmuda.
• Kasutada 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist.
• Kui suusüstal kaob või puruneb või te ei näe lugeda süstlal olevat märgistust, kasutage pakendi teist suusüstalt või teatage sellest oma apteekrile.

• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fintepla sisaldab Toimeaine on fenfluramiin. Üks ml sisaldab 2,2 mg fenfluramiini (2,5 mg fenfluramiinvesinikkloriidina). Teised koostisosad:

• Naatriumetüülparahüdroksübensoaat (E 215)
• Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E 219)
• Sukraloos (E 955)
• Hüdroksüetüültselluloos (E 1525)
• Naatriumdivesinikfosfaat (E 339)

• Dinaatriumvesinikfosfaat (E 339)
• Kirsi lõhna- ja maitseaine: Akaatsia (E 414) o Glükoos (mais) o Etüülbensoaat o Looduslikud lõhna- ja maitseühendid o Looduslikud lõhna- ja maitseained o Lõhna- ja maitseained o Maltodekstriin (mais) o Vääveldioksiid (E 220) o
• Kaaliumtsitraat (E 332)
• Sidrunhappe monohüdraat (E 330)
• Süstevesi

Kuidas Fintepla välja näeb ja pakendi sisu

• Fintepla suukaudne lahus on selge värvitu kirsimaitsega veidi viskoosne vedelik.
• Lahus turustatakse valges pudelis, millel on lapsekindel avamist tuvastada võimaldav kork.
• Igas karbis on üks järgmistest variantidest. Pudel, milles on 60 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on o 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised. Pudel, milles on 120 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on o 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised. Pudel, milles on 250 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on o 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised. Pudel, milles on 360 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on o 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised.
• Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgia

Tootja Millmount Healthcare Ltd, Millmount Site, Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Iirimaa või

UCB Pharma SA Chemin du Foriest 1420 Braine-l’Alleud Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva UCB Pharma S.A./NV UAB Medfiles Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 Tel: +370 5 246 16 40

България Luxembourg/Luxemburg Ю СИ БИ България ЕООД UCB Pharma SA/NV Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49 Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Magyarország UCB s.r.o. UCB Magyarország Kft. Tel: + 420 221 773 411 Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark Malta UCB Nordic A/S Pharmasud Ltd. Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland Nederland UCB Pharma GmbH UCB Pharma B.V. Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848 Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Eesti Norge OÜ Medfiles UCB Nordic A/S Tel: +372 730 5415 Tlf: + 47 / 67 16 5880 Ελλάδα Österreich UCB Α.Ε. UCB Pharma GmbH Τηλ: + 30 / 2109974000 Tel: + 43-(0)1 291 80 00

España Polska UCB Pharma, S.A. UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Tel: + 48 22 696 99 20

France Portugal UCB Pharma S.A. UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35 Tel: + 351 21 302 5300

Hrvatska România Medis Adria d.o.o. UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: +385 (0) 1 230 34 46 Tel: + 40 21 300 29 04

Ireland Slovenija UCB (Pharma) Ireland Ltd. Medis, d.o.o. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Tel: + 386 1 589 69 00 Ísland Slovenská republika UCB Nordic A/S UCB s.r.o., organizačná zložka Sími: + 45 / 32 46 24 00 Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Italia Suomi/Finland UCB Pharma S.p.A. UCB Pharma Oy Finland Tel: + 39 / 02 300 791 Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Κύπρος Sverige Lifepharma (Z.A.M.) Ltd UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 294 900 Τηλ: + 357 22 056300

Latvija Medfiles SIA Tel: +371 67 370 250

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE)

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet fenfluramiini perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised. Turuletulekujärgselt on tuvastatud uusi südameklapi haiguste ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad olla seotud fenfluramiini kasutamisega Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi raviks. Südameklapi haigused ja pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon kujutavad endast olulist riski fenfluramiini kasutamisel Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi raviks. Võttes arvesse südameklapi koe serotoniinergilist stimulatsiooni kui tõenäolist toimemehhanismi, teadaolevat seost südameklapi haiguste ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ning söögiisu vähendamiseks kasutatavate suuremate fenfluramiiniannuste vahel ning viimatises perioodilises ohutusaruandes tuvastatud esimest kindlaks tehtud südameklapi haiguse juhtu lapsel, kellel raviti vähendatud fenfluramiiniannusega (6,6 mg päevas) Dravet’ sündroomi, leiab ravimiohutuse riskihindamise komitee, et täiendavate südameklapi haiguste ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni juhtumite tuvastamine, mis võivad olla seotud fenfluramiiniga, annab põhjust ravimiteabe uuendamiseks, et arstidel oleksid selle olulise riski kohta kõige ajakohasemad tõendid.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Fenfluramiini kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et fenfluramiini sisaldava(te) ravimi(te) kasu ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fintepla 2,2 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 2,2 mg fenfluramiini (2,5 mg fenfluramiinvesinikkloriidina). Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Glükoos (mais): 0,627 mg/ml Naatriumetüülparahüdroksübensoaat (E 215): 0,23 mg/ml Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E 219): 2,3 mg/ml Vääveldioksiid (E 220): 0,000009 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge värvitu veidi viskoosne vedelik, pH 5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Fintepla on näidustatud Dravet’ sündroomiga ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud epileptiliste hoogude raviks koos muude epilepsiaravimitega vähemalt 2-aastastel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Finteplaga peab alustama ja jälgima epilepsia ravis kogenud arst.

Finteplat määratakse ja väljastatakse kooskõlas Fintepla reguleeritud juurdepääsu programmiga (vt lõik 4.4).

Annustamine

2-aastased või vanemad lapsed ja täiskasvanud Tabel 1: Annustamissoovitused Dravet’ sündroomi (DS) ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi (LGS) korral

0. päev 0,1 mg/kg võtta 0,1 mg/kg võtta 17 mg

(algannus)+ kaks korda ööpäevas 26 mg kaks korda ööpäevas (8,6 mg kaks

7. päev ööpäevas, s.t 6,0 ml 0,2 mg/kg kaks s.t 4,0 ml kaks

14. päev** Ei kohaldata

* Kiiremat tiitrimist vajavatel patsientidel, kes ei võta samaaegselt stiripentooli, võib annust suurendada iga 4 päeva järel. + Dravet’ sündroomiga patsientidel võib annust suurendada vastavalt vajadusele kliinilise ravivastuse alusel kuni maksimaalse soovitatava annuseni. ** Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga patsientidel suurendada annust vastavalt taluvusele kuni soovitatava säilitusannuseni (s.t 14. päev). ++ Annusemahu arvutamiseks kuni maksimaalse soovitatava annuseni tuleb kasutada valemit: Kehakaal (kg) x kehakaalupõhine annus (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = annus ml-tes, manustada kaks korda ööpäevas. Ümardage arvutatud annus alati üles- või allapoole lähima gradueeritud jaotise tähiseni, järgides standardseid ümardamispõhimõtteid. Näiteks kui patsient vajab 2,15 ml annust, tuleb kasutatav maht ümardada ülespoole 2,2 ml-ks, kuna 3 ml süstlaga saab manustada ainult 2,1 ml või 2,2 ml. Maht 1,13 ml tuleb aga ümardada allapoole 1,1 ml-ks. Kui patsient vajab 3,15 ml annust, tuleb kasutatav maht ümardada ülespoole 3,2 ml-ks, kuna 6 ml süstlaga saab manustada ainult 3,0 ml või 3,2 ml. Maht 4,25 ml tuleb aga ümardada allapoole 4,2 ml-ks. Kui arvutatud annus on kuni 3 ml, tuleb kasutada rohelise kirjaga 3 ml süstalt (0,1 ml jaotistähistega). Kui arvutatud annus on üle 3 ml, tuleb kasutada tumelilla kirjaga 6 ml süstalt (0,2 ml jaotistähistega). Järgmist tabelit tuleb kasutada ainult arvutatud annusemahu kontrollimiseks. Tabel 2 ei asenda nõuet arvutada vajaliku annuse maht. Tabel 2: Arvutuste kontrollimiseks kasutatavate annusemahtude vahemik ml-tes Annustamine ilma samaaegse STP-ta* Annustamine samaaegse STP-ga** Kehakaal Algannus 7...13. päev 14. päev ja edasi Algannus 7. päev ja edasi 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg 0,35 mg/kg 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 3...5 kg 0,1...0,2 ml 0,3...0,5 ml 0,5...0,8 ml 0,1...0,2 ml 0,3...0,5 ml 5...7 kg 0,2...0,3 ml 0,5...0,6 ml 0,8...1,1 ml 0,2...0,3 ml 0,5...0,6 ml 7...10 kg 0,3...0,5 ml 0,6...0,9 ml 1,1...1,6 ml 0,3...0,5 ml 0,6...0,9 ml 10...15 kg 0,5...0,7 ml 0,9...1,4 ml 1,6...2,4 ml 0,5...0,7 ml 0,9...1,4 ml 15...20 kg 0,7...0,9 ml 1,4...1,8 ml 2,4...3,2 ml 0,7...0,9 ml 1,4...1,8 ml 20...30 kg 0,9...1,4 ml 1,8...2,7 ml 3,2...4,8 ml 0,9...1,4 ml 1,8...2,7 ml 30...38 kg 1,4...1,7 ml 2,7...3,4 ml 4,8...6 ml 1,4...1,7 ml 2,7...3,4 ml 38...43 kg 1,7...2 ml 3,4...4 ml 6 ml 1,7...2 ml 3,4...4 ml

Annustamine ilma samaaegse STP-ta* Annustamine samaaegse STP-ga** Kehakaal Algannus 7...13. päev 14. päev ja edasi Algannus 7. päev ja edasi 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg 0,35 mg/kg 0,1 mg/kg 0,2 mg/kg kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 43...55 kg 2...2,5 ml 4...5 ml 6 ml 2...2,5 ml 4 ml 55...65 kg 2,5...3 ml 5...6 ml 6 ml 2,5...3 ml 4 ml 65...86 kg 3...4 ml 6 ml 6 ml 3...4 ml 4 ml 86...130 kg 4...6 ml 6 ml 6 ml 4 ml 4 ml (maksimaalne (maksimaalne (maksimaalne (maksimaalne (maksimaalne annus) annus) annus) annus) annus) * Ilma samaaegse STP-ta: maksimaalne annus 13 mg kaks korda ööpäevas vastab 6 ml-le kaks korda ööpäevas. ** Samaaegse STP-ga: maksimaalne annus 8,6 mg kaks korda ööpäevas vastab 4 ml-le kaks korda ööpäevas. Ravi katkestamine Ravi katkestamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Võimaluse korral tuleb vältida ravi järsku katkestamist, et minimeerida epileptiliste hoogude sagenemise ja epileptilise seisundi halvenemise riski. Viimane ehhokardiogramm tuleb teha 3...6 kuud pärast fenfluramiiniga ravi viimast annust. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Fintepla manustamisel kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidele annuse kohandamist üldiselt ei soovitata, aga võib kaaluda aeglasemat tiitrimiskiirust. Kõrvaltoimete korral võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 5.2). Fintepla kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud. Ei ole teada, kas fenfluramiin või selle aktiivne metaboliit norfenfluramiin on dialüüsitavad.

Fintepla kasutamise kohta koos stiripentooliga neerukahjustusega patsientidel spetsiifilised kliinilised andmed puuduvad. Seetõttu ei ole Finteplat soovitatav kasutada neerukahjustusega patsientidel, keda ravitakse stiripentooliga.

Maksakahjustus Fintepla manustamisel kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass A ja B) patsientidele ilma stiripentooli samaaegse manustamiseta annuse kohandamist üldjuhul ei soovitata. Maksimaalne annus raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele, kes ei kasuta samaaegselt stiripentooli, on 0,2 mg/kg kaks korda ööpäevas ja maksimaalne koguannus on 17 mg ööpäevas.

Fintepla kasutamise kohta koos stiripentooliga kerge maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed piiratud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsientide puhul võib kaaluda aeglasemat tiitrimist. Kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vajalik annust vähendada (vt lõik 5.2).

Fintepla kasutamise kohta koos stiripentooliga mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel kliinilised andmed puuduvad. Seetõttu ei ole Finteplat soovitatav kasutada mõõduka ega raske maksakahjustusega patsientidel, keda ravitakse stiripentooliga. Eakad Puuduvad andmed Fintepla kasutamise kohta eakatel patsientidel.

Lapsed

Fintepla ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Finteplat manustatakse suu kaudu. Finteplat võib võtta koos toiduga või ilma. Fintepla ühildub kaubanduslikult turustatavate mao- ja nina-mao-toitesondidele (vt lõik 6.6). Fintepla sisaldab väga piiratud koguses seeditavaid süsivesikuid ja sobib ketogeense dieediga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Aordi- või mitraalklapi haigus. Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. 14 päeva jooksul monoamiini oksüdaasi inhibiitorite manustamisest, suurenenud serotoniinisündroomiriski tõttu.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aordi- või mitraalklapi haigus ja pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Fenfluramiin võib põhjustada patsientidel, kellel ravitakse Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi, südameklapi haigusi ja pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb patsienti ehhokardiograafiliselt kontrollida.

Enne ravi alustamist tuleb patsientidele teha ehhokardiogramm, et tuvastada ravieelne lähteseisund (vt lõik 4.3) ja välistada mis tahes ravieelne südameklapi haigus või pulmonaalne hüpertensioon.

Ehhokardiogramm tuleb teha esimesel 2 aastal iga 6 kuu järel ja edaspidi üks kord aastas. Kui ravi mingil põhjusel lõpetatakse, tuleb viimane ehhokardiogramm teha 3...6 kuud pärast fenfluramiiniga ravi viimast annust.

Kui ehhokardiogrammil leitakse südameklappide patolooglisi muutusi, tuleb mõelda järgmise ehhokardiogrammi varem tegemisele, et hinnata, kas kõrvalekalle on püsiv. Kui ehhokardiogrammil leitakse patoloogilisi kõrvalekaldeid, on soovitatav hinnata koos raviarsti, hooldaja ja kardioloogiga fenfluramiiniga ravi jätkamise kasulikkuse ja riski suhet.

Kui ravi peatatakse aordi- või mitraalklapi haiguse tõttu, tuleb korraldada asjakohane jälgimine ja järelkontroll kooskõlas aordi- või mitraalklapi haiguse kohalike ravisuunistega. Kui ehhokardiogrammi leiud viitavad pulmonaalsele arteriaalsele hüpertensioonile, tuleb nende kinnitamiseks võimalikult kiiresti, kuni 3 kuu jooksul ehhokardiogrammi korrata. Kui kinnitub ehhokardiogrammi leid, mis viitab pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni suurenenud tõenäosusele, mis on Euroopa kardioloogiaühingu (European Society of Cardiology, ESC) ja Euroopa kopsuarstide assotsiatsiooni (European Respiratory Society, ERS) suuniste kohaselt määratletud kui „keskmine tõenäosus“, peavad raviarst, hooldaja ja kardioloog hindama Fintepla kasutamise jätkamise kasulikkuse ja riski suhet. Kui ehhokardiogrammi leid viitab pärast kinnitumist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni suurele tõenäosusele, nagu on määratletud ESC ja ERSi suunistes, on soovitatav ravi fenfluramiiniga peatada.

Söögiisu vähenemine ja kehamassi vähenemine

Fenfluramiin võib põhjustada söögiisu vähenemist ja kehamassi vähenemist (vt lõik 4.8). Aditiivne toime söögiisu vähenemisele võib esineda fenfluramiini kasutamisel koos muude epilepsiaravimitega, näiteks stiripentooliga. Kehamassi vähenemine näib olevat seotud annusega. Aja jooksul hakkas enamiku uuringuosaliste kehamass ravi jätkamisel uuesti tõusma. Patsiendi kehamassi tuleb jälgida.

Patsientidel, kellel on anamneesis anorexia nervosa või buliimia, tuleb enne fenfluramiiniga ravi alustamist hinnata kasulikkuse ja riski suhet. Fintepla kontrollitud juurdepääsu programm

Kontrollitud juurdepääsu programmi eesmärk on 1) ennetada näidustusevälist kasutamist rasvunud patsientide kehamassi reguleerimiseks ja 2) tagada, et ravi määravaid arste on teavitatud vajadusest perioodiliselt jälgida Finteplat võtvate patsientide südant. [lisada liikmesriikidega kokku lepitud menetlus]

Unisus

Fenfluramiin võib põhjustada unisust.

Muud kesknärvisüsteemi pärssivad ained, sealhulgas alkohol, võivad võimendada fenfluramiini unisust põhjustavat toimet (vt lõigud 4.5 ja 4.7).

Suitsidiaalne käitumine ja suitsiidimõtted

Mitmel näidustusel epilepsiaravimeid kasutavatel patsientidel on teatatud suitsidiaalsest käitumisest ja suitsiidimõtetest. Epilepsiaravimite (v.a fenfluramiin) randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringute metaanalüüsil on tõendatud suitsidaalse käitumise ja suitsiidimõtete riski väikest suurenemist. Selle riski mehhanism ei ole teada ja olemasolevad andmed ei välista riski suurenemise võimalust fenfluramiini korral. Patsientidel ja nende hooldajatel tuleb soovitada suitsidaalse käitumise ja suitsiidimõtete tunnuste ilmnemisel pöörduda arsti poole.

Serotoniinisündroom

Nagu ka muude serotonergiliste ravimite korral, võib fenfluramiiniga ravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund serotoniinisündroom, eriti kui samal ajal kasutatakse serotonergilisi ravimeid (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), seratoniini metabolismi kahjustavaid ravimeid (nt monoamiini oksüdaasi inhibiitorid) või antipsühhootikume, mis võivad häirida serotonergilisi neurotransmitterite süsteeme (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla näiteks vaimse seisundi muutused (nt erutus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või gastrointestinaalsed sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Kui samaaegne ravi fenfluramiini ja teiste serotonergilisi süsteeme häirida võivate serotonergiliste ravimitega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb kaaluda Fintepla ja/või teiste serotonergiliste ravimite annuse vähendamist või nendega ravimise lõpetamist.

Epileptiliste hoogude sagenemine

Fenfluramiiniga ravimise ajal võib tekkida kliiniliselt oluline epileptiliste hoogude sageduse suurenemine, mis võib vajada fenfluramiini ja/või samaaegsete epilepsiavastaste ravimite annuse korrigeerimist või fenfluramiini kasutamise peatamist, kui kasulikkuse ja riski suhe on negatiivne.

Tsüproheptadiin

Tsüproheptadiin on tugev serotoniini retseptori antagonist ja võib seepärast vähendada fenfluramiini efektiivsust. Kui fenfluramiiniga ravimisele lisatakse tsüproheptadiin, tuleb patsiente jälgida epileptiliste hoogude süvenemise suhtes. Kui tsüproheptadiini võtval patsiendil alustatakse fenfluramiinravi, võib fenfluramiini efektiivsus väheneda.

Glaukoom Fenfluramiin võib põhjustada müdriaasi ja suletudnurga glaukoomi. Nägemisteravuse ägeda langusega patsientidel tuleb ravi lõpetada. Ravi peatamist tuleb kaalutleda silmavalu korral, kui sellele ei leita muud põhjust.

CYP1A2 ja CYP2B6 indutseerijate toime

Kasutamine koos tugevate CYP1A2 või CYP2B6 indutseerijatega vähendab fenfluramiini plasmakontsentratsiooni, mis võib vähendada fenfluramiini efektiivsust (vt lõik 4.5). Kui fenfluramiini on vaja kasutada koos CYP1A2 või CYP2B6 tugeva indutseerijaga, tuleb jälgida patsienti efektiivsuse vähenemise suhtes ja kaaluda fenfluramiini annuse suurendamist, ületamata kahekordset maksimaalset ööpäevast annust (52 mg ööpäevas) (vt lõik 4.2). CYP1A2 või CYP2B6 tugeva indutseerija kasutamise lõpetamisel fenfluramiiniga saadava säilitusravi ajal tuleb kaaluda fenfluramiini annuse järkjärgulist vähendamist annuseni, mida manustati enne ravi alustamist indutseerijaga (vt lõik 4.2).

CYP1A2 või CYP2D6 inhibiitorite toime

Samaaegse ravi alustamine CYP1A2 või CYP2D6 tugeva inhibiitoriga võib põhjustada suuremat ekspositsiooni, mistõttu tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes ja mõne patsiendi puhul võib olla vajalik annuse vähendamine.

Tervetel vabatahtlikel suurendas fenfluramiini ühekordse 0,35 mg/kg annuse manustamine koos fluvoksamiiniga (tugev CYP1A2 inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni juures (50 mg üks kord ööpäevas) fenfluramiini AUC -d 2,1 korda ja C -i 1,2 korda ning vähendas norfenfluramiini AUC -d 1,3 korda ja C -i 1,4 korda võrreldes ainult fenfluramiini manustamisega. t max Tervetel vabatahtlikel suurendas fenfluramiini ühekordse 0,35 mg/kg annuse manustamine koos paroksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni juures (30 mg üks kord ööpäevas) fenfluramiini AUC -d 1,8 korda ja C -i 1,1 korda ning vähendas norfenfluramiini AUC -d 1,2 korda ja C -i 1,3 korda võrreldes ainult fenfluramiini manustamisega. t max Abiained See ravimpreparaat sisaldab naatriumetüülparahüdroksübensoaati (E 215) ja naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E 219), mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi). Samuti sisaldab see vääveldioksiidi (E 220), mis võib harva põhjustada raskeid ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi. Harvaesineva glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi maksimaalses ööpäevases 12 ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

See ravim sisaldab glükoosi, mis võib kahjustada hambaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega suurendavad kesknärvisüsteemi süveneva depressiooni riski. Sellised depressandid on näiteks muud serotonergilised ravimid (sealhulgas selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, serotoniini- norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini

metabolismi kahjustavad ravimid (nt monoamiini oksüdaasi inhibiitorid), või antipsühhootikumid, mis võivad häirida serotonergilisi neurotransmitterite süsteeme (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Farmakokineetilised koostoimed

Kliinilised uuringud

Tasakaalukontsentratsiooni juures stiripentooli pluss klobasaami ja/või valproaadi toime fenfluramiinile III faasi uuringutes andis tasakaalukontsentratsiooni juures fenfluramiini kasutamine annuses 0,2 mg/kg kaks korda ööpäevas (0,4 mg/kg/ööpäev), maksimum 17 mg ööpäevas, koos standardse epilepsiavastase ravirežiimiga stiripentool pluss klobasaam ja/või valproaat tulemuseks fenfluramiini AUC 130% suurenemise ja norfenfluramiini AUC 60% vähenemise võrreldes fenfluramiini 0-24 0-24 annusega 0,35 mg/kg kaks korda ööpäevas (0,7 mg/kg/ööpäev), maksimum 26 mg ööpäevas, ilma stiripentoolita (vt lõik 4.2). Tasakaalukontsentratsiooni juures kannabidiooli toime fenfluramiinile Ühe fenfluramiini 0,35 mg/kg annuse manustamisel koos korduvate kannabidiooli annustega suurenes fenfluramiini AUC 59% võrra ja C 10% võrra ning vähenes norfenfluramiini AUC 22% 0-INF max 0-INF võrra ja C 33% võrra võrreldes ainult fenfluramiini manustamisega. Ühe fenfluramiini0,35 mg/kg max annuse manustaminel koos korduvate kannabidiooli annustega ei mõjutanud kannabidiooli farmakokineetikat võrreldes ainult kannabidiooli manustamisega. Fenfluramiini kasutamisel koos kannabidiooliga ei ole annust korrigeerida vaja. Rifampitsiini (CYP3A ja 2C19 tugev indutseerija ning CYP1A2, 2B6, 2C8 ja 2C9 mõõdukas indutseerija) või CYP1A2 või CYP2B6 tugevate indutseerijate toime Rifampitsiin indutseerib mitut CYP-ensüümi, mis metaboliseerivad fenfluramiini ja norfenfluramiini. Tervetel vabatahtlikel vähendas fenfluramiini ühekordse 0,35 mg/kg annuse manustamine koos rifampitsiiniga tasakaalukontsentratsiooni juures (600 mg üks kord ööpäevas) fenfluramiini AUC -d 58% ja C -i 40% ning vähendas norfenfluramiini AUC -d 50% ja suurendas norfenfluramiini C -i max 0-t max 13% võrreldes ainult fenfluramiini manustamisega. Samaaegsel manustamisel rifampitsiini või CYP1A2 või CYP2B6 tugeva indutseerijaga võib olla vajalik fenfluramiini annuse suurendamine (vt lõik 4.4). CYP1A2 või CYP2D6 inhibiitorite toime Tervetel vabatahtlikel suurendas fenfluramiini ühekordse 0,35 mg/kg annuse manustamine koos fluvoksamiiniga (CYP1A2 tugev inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni juures (50 mg üks kord ööpäevas) fenfluramiini AUC -d 2,1 korda ja C -i 1,2 korda ning vähendas norfenfluramiini AUC -d 1,3 korda ja C -i 1,4 korda võrreldes ainult fenfluramiini manustamisega. t max Tervetel vabatahtlikel suurendas fenfluramiini ühekordse 0,35 mg/kg annuse manustamine koos paroksetiiniga (CYP2D6 tugev inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni juures (30 mg üks kord ööpäevas) fenfluramiini AUC -d 1,8 korda ja C -i 1,1 korda ning vähendas norfenfluramiini AUC -d 1,2 korda ja C -i 1,3 korda võrreldes ainult fenfluramiini manustamisega. t max In vitro uuringud Fenfluramiini toime muudele ravimitele Ühe fenfluramiini 0,7 mg/kg annuse manustamine koos stiripentooli, klobasaami ja valproehappe kombinatsiooni ühe annusega ei mõjutanud stiripentooli, klobasaami või selle N-desmentüül- metaboliidi norklobasaami ega valproehappe farmakokineetikat võrreldes ainult stiripentooli, klobasaami ja valproehappe kombinatsiooni manustamisega. Fenfluramiini toime CYP2D6 substraatidele In vitro uuringud tõendavad, et fenfluramiin võib inhibeerida CYP2D6 aktiivsust. On teatatud, et tasakaalukontsentratsiooni juures desipramiini kontsentratsioon suureneb fenfluramiini samaaegsel

manustamisel ligikaudu 2 korda. Fenfluramiini manustamine koos CYP2D6 substraatidega võib suurendada nende plasmakontsentratsiooni. Fenfluramiini toime CYP2B6 ja CYP3A4 substraatidele In vitro uuringud tõendavad, et fenfluramiin võib tekitada CYP2B6 ja soole CYP3A4 aktiivsust. Fenfluramiini manustamine koos CYP2B6 ja CYP3A4 substraatidega võib suurendada nende plasmakontsentratsiooni.

Fenfluramiini toime MATE1 substraatidele In vitro uuringud tõendavad, et norfenfluramiin (peamine ja farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit) võib inhibeerida MATE1 aktiivsust kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Fenfluramiini manustamine koos MATE1 substraatidega võib suurendada nende plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed fenfluramiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud (teada on alla 300 raseduse tulemuse).

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sest puudub toksiline toime isas- või emasloomale (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Fintepla kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas fenfluramiin/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomade kohta on tõendanud fenfluramiini/metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3).

Riski imetatavale lapsele ei saa välistada.

Tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või Finteplaga ravi või sellest loobuda, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.

Fertiilsus

Kuni kliiniliste annusteni 104 mg ööpäevas ei täheldatud fenfluramiini toimet inimese fertiilsusele. Samas viitavad loomuuringud, et fenfluramiin võib kahjustada emaslooma fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fintepla mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib põhjustada unisust ja väsimust. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot või töötada masinatega, enne kui nad on saavutanud piisava kogemuse hindamaks, kas see takistab nende suutlikkust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on söögiisu vähenemine (31,9%), väsimus (17,6%), kõhulahtisus (16,7%) ja unisus (15%).

Kõrvaltoimete tabel

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus fenfluramiini kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud järgmistes tabelites organsüsteemi klassi ja

esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3: Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Väga sage Sage Teadmata klass Infektsioonid ja Bronhiit infestatsioonid Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine toitumishäired Psühhiaatrilised häired Ebanormaalne käitumine Ärrituvus Närvisüsteemi häired Unisus Ataksia Serotoniinisündroom Südame häired Südameklapi haigus Respiratoorsed, rindkere Pulmonaalne arteriaalne ja mediastiinumi häired hüpertensioon Seedetrakti häired Kõhulahtisus Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Kehakaalu langus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Söögiisu vähenemine ja kehamassi vähenemine Fenfluramiin võib põhjustada söögiisu vähenemist ja kehamassi vähenemist. Kontrolliga uuringutes, milles osalesid Dravet’ sündroomiga lapsed ja noored täiskasvanud, oli kõrvaltoimena vähenenud söögiisuga patsiente fenfluramiiniga ravitute seas 34,7% ja platseeborühmas 7,6% ning patsiente, kellel kehamass vähenes, oli fenfluramiiniga ravitute seas ligikaudu 7,4% ja platseeborühmas 0,8%. Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga laste ja täiskasvanute kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes oli 28,8%-l fenfluramiiniga ravitud patsientidest kõrvaltoimena vähenenud söögiisu ja platseeborühmas 15,3%-l ning patsiente, kellel kehakaal vähenes, oli fenfluramiiniga ravitute seas ligikaudu 8,1% ja platseeborühmas 3,1%. Söögiisu vähenemine ja kehamassi vähenemine näisid olevat seotud annusega. Enamikul uuringuosalistel hakkas kehamass fenluramiinravi jätkamise ajal uuesti suurenema. Status epilepticus ja hood (epilepsia, seeriakrambid, hoogude muutus) Dravet’ sündroomi III faasi kliinilistes uuringutes oli täheldatud epileptilise seisundi esinemissagedus platseeborühmas 1,5% ja fenfluramiini koondrühmas 5,1%. Lennoxi-Gastaut’ sündroomi III faasi kliinilises uuringus oli täheldatud epileptilise seisundi esinemissagedus platseeborühmas 1,0% ja fenfluramiinirühmas 1,5%. Epileptilise seisundi tõttu Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi III faasi kliinilistes uuringutes katkestusi ei tehtud. Kontrollrühmaga uuringutes Dravet’ sündroomiga patsientidel esines epileptilisi hooge harvemini fenfluramiiniga ravitud patsientidel (6,9%) võrreldes platseeboga (10,6%). Kuid uuringuravimiga

hinnatavalt seotud epileptilistest hoogudest teatati sagedamini fenfluramiiniga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega ehk 3,7%-l fenfluramiiniga ravitud patsientidest võrreldes 1,5%-ga platseebot saanud patsientidest. Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga patsientide uuringus esines epileptilisi hooge sama sagedusega fenfluramiiniga ravitud patsientidel (9,1%) ja platseebot saanud patsientidel (9,2%). Kuid hinnanguliselt esines uuringuravimiga seotud epileptilisi hooge sagedamini fenfluramiiniga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel: fenfluramiiniga ravitud patsientidel 6,1% võrreldes 1,0%-ga platseebot saanud patsientidest. Lennoxi-Gastaut’ sündroomi III faasi uuringus oli pärast ravi alustamist keskmine päevade arv epileptiliste hoogude tekkimiseni fenfluramiini koondrühmas 44,4 päeva ja platseeborühmas 36,6 päeva.

Ehhokardiograafilised ohutushinnangud Südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni võimalikku esinemist hinnati ehhokardiograafia abil Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi kliinilistes uuringutes. Mitte ühelgi patsiendil ei tekkinud lõpetatud kliinilistes uuringutes kummagi näidustuse puhul südameklapihaigust ega pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni. Allpool on esitatud Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi topeltpimedate kliiniliste uuringute koondtulemused mitraalklapi vähese ja kerge tagasivoolu ning aordiklapi vähese tagasivoolu esinemissageduse kohta. Neid loetakse ESC/EACTS-i suuniste järgi mittepatoloogilisteks leidudeks. Teatatud mitraal- või aordiklapi tagasivoolu juhtumid olid sageli mööduvad.

• Mitraalklapi vähene tagasivool: Fenfluramiini koondrühm: 18,6% (77/414) Platseebo: 13,9% (32/230)
• Mitraalklapi kerge tagasivool: Fenfluramiini koondrühm: 0,7% (3/414) Platseebo: 0% (0/230)
• Aordiklapi vähene tagasivool: Fenfluramiini koondrühm: 2,4% (10/414) Platseebo: 0,9% (2/230)

Sellegipoolest on seoses fenfluramiini kasutamisega Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi raviks teatatud pulmonaalsest arteriaalsest hüpertensioonist ja südameklapi haigustest. Vähemalt ühel juhul on teatatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni lahenemisest pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Letargia, unisus ja väsimus (väsimuse / asteenia / halva enesetunde / vähenenud aktiivsuse rühm) Kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes teatati Dravet’ sündroomiga uuringus osalejatel fenfluramiini liitrühmas sageli letargiast 9,7%-l patsientidest, unisusest ja väsimusest väga sageli, vastavalt 13,9%-l ja 19%-l. Kontrollrühmaga uuringus teatati Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga uuringus osalejatel sageli letargiast 4,5%-l fenfluramiini ravirühmas uuringus osalejatest. Väsimusest ja unisusest teatati uuringus osalejatel väga sageli vastavalt 16,2%-l ja 16,2%-l uuringus osalejatest. Enamik kõrvaltoimetena esinenud letargia, unisuse ja väsimuse/asteenia juhtudest tekkis fenfluramiiniga ravimise esimese kahe nädala jooksul ning olid kerge või keskmise raskusega. Ravi katkestamist letargia, unisuse ja väsimuse/asteenia tõttu esines harva ning enamikul juhtudel kadusid või paranesid need kõrvaltoimed ravi jätkudes. Kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes katkestas fenfluramiini liitrühmas letargia ja unisuse tõttu ravi vastavalt 0,5% ja 1,4% Dravet’ sündroomiga uuringus osalejatest. Lennoxi-Gastaut’ sündroomi 4. uuringu katkestas fenfluramiini ravirühmas unisuse tõttu ravi 1,5% uuringus osalejatest. Seedetrakti häired Lennoxi-Gastaut’ sündroomi kontrollrühmaga III faasi uuringus lastel ja noortel täiskasvanutel täheldati 14-nädalasel tiitrimisperioodil ning säilitusravi perioodil fenfluramiini liitrühmas kõhulahtisust (13,1%) ja oksendamist (10,6%) sagedamini kui platseeborühmas (vastavalt 4,1% ja 6,1%). 4. uuringu fenfluramiini koondrühmas oli keskmine aeg kõhulahtisuse tekkimiseni 25,4 päeva võrreldes 46,0 päevaga platseeborühmas ning keskmine aeg oksendamise tekkimiseni fenfluramiini koondrühmas oli 36,7 päeva võrreldes 38,2 päevaga platseeborühmas.

Kontrollrühmaga Lennoxi-Gastaut’ sündroomi uuringu avatud osas täheldati kõhulahtisust ja kõhukinnisust sagedamini suurema annusega rühmades. Keskmiste annuste > 0 kuni < 0,4 mg/kg ööpäevas, 0,4 kuni < 0,6 mg/kg ööpäevas ja ≥ 0,6 mg/kg ööpäevas rühmades oli keskmine aeg kõhulahtisuse tekkimiseni vastavalt 215,7 päeva, 95,2 päeva ja 79,6 päeva ning keskmine aeg kõhukinnisuse tekkimiseni oli keskmiste annuste > 0 kuni < 0,4 mg/kg ööpäevas, 0,4 kuni < 0,6 mg/kg ööpäevas ja ≥ 0,6 mg/kg ööpäevas rühmades vastavalt 113,0 päeva, 173,7 päeva ja 140,1 päeva. Kõik teatatud kõhulahtisuse ja kõhukinnisuse juhud olid raskusastmelt kerged või mõõdukad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed fenfluramiini üleannustamise kliinilise toime ja ravi kohta on piiratud. Erutusseisundist, unisusest, segasusest, õhetusest, värisemisest, palavikust, higistamisest, kõhuvalust, hüperventilatsioonist ja laienenud mitteregeerivatest pupillidest on teatatud palju suuremate fenfluramiini annuste korral kui need, mida kasutati kliinilise uuringu programmis.

Tuleb hoolikalt jälgida elulisi funktsioone ning anda konvulsioonide, arütmia või hingamisraskuste korral toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ravimid, muud epilepsiavastased ravimid; ATC-kood: N03AX26.

Toimemehhanism

Fenfluramiin on serotoniini vabastav aine ja seega stimuleerib serotoniini vabastamise kaudu mitut 5-HT retseptori alamtüüpi. Fenfluramiin võib vähendada epileptilisi hooge, toimides peaajus spetsiifiliste serotoniini retseptorite, sealhulgas 5-HT1D, 5-HT2A ja 5-HT2C agonistina, ning toimides ka sigma-1 retseptoril. Fenfluramiini täpne toimemehhanism Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi korral ei ole teada. Kliiniline efektiivsus

Dravet’ sündroom Dravet’ sündroomiga lapsed ja noored täiskasvanud Fenfluramiini efektiivsust Dravet’ sündroomiga lastel ja noortel täiskasvanutel hinnati kolmes randomiseeritud, mitme keskusega, platseebokontrolliga uuringus (1501, 1502, 1504).

Uuring 1 (n = 119) ja uuring 3 (n = 143) on prospektiivsed koondanalüüsid esimese 119 kaasatud patsiendi (uuring 1) ja 143 hiljem kaasatud ülejäänud patsiendi (uuring 3) põhjal kahes identses topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ZX008-1501 ja ZX008-1502. Uuring 1501 ja uuring 1502 viidi läbi paralleelselt ja need olid ülesehituselt identsed: 3 haruga, mitme keskusega, randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelrühmadega, platseebokontrolliga uuringud, mis koosnesid 6-nädalasest lähtetaseme perioodist, millele järgnes 2-nädalane tiitrimisperiood ja 12-nädalane säilitusravi periood, kokku 14 nädalat ravi. Patsiente, kes võtsid samal ajal stiripentooli, neisse uuringutesse ei kaasatud. Tingimustele vastavad patsiendid randomiseeriti 1 : 1 : 1 saama ühte kahest fenfluramiini annusest (0,7 mg/kg ööpäevas või 0,2 mg/kg ööpäevas, maksimaalselt 26 mg ööpäevas)

või platseebot. Uuringus 1 osalenud patsientide keskmine vanus (standardhälve) oli 9,0 (4,7) aastat ning uuringus 3 oli keskmine vanus 9,3 (4,7) aastat (vahemik 2…18 a). Enamiku patsientide vanus oli ≥ 6 aastat (73,9% uuringus 1 ja 74,6% uuringus 3). Kõigi kaasatud patsientide ravivastus vähemalt ühele epilepsiaravimile oli ebapiisav koos uitnärvi stimulatsiooni ja/või ketogeense dieediga või ilma. Kõige sagedamini kasutatud samaaegsed epilepsiaravimid (kokku ≥ 25%) olid valproaat, klobasaam, topiramaat ja levetiratsetaam. Tabel 4: Dravet’ sündroom: uuringu 1 ja uuringu 3 efektiivsuse esmased ja valitud teisesed tulemusnäitajad säilitusravi perioodil Konvulsioonidega epileptiliste hoogude sagedus säilitusravi perioodil Konvulsioonidega 40 39 40 48 46 48* epileptiliste hoogude 31,4 17,5 21,2 12,7 18,0 13,0 sagedus (3,3; 147,3) (4,8; 623,5) (4,9; 127,0) (4,0; 229,3) (4,0; 1464,0) (2,7; 2700,7) lähtetasemel, N, mediaan (28 päeva kohta) (min, max) Konvulsioonidega 39 39 40 48 46 48 epileptiliste hoogude 25,7 17,1 4,9 10,6 7,6 3,2 sagedus säilitusravi (3,6; 204,7) (0,0; 194,3) (0; 105,5) (1,0; 139,0) (0,0; 2006,8) (0,0; 3651,7) lõpus, N, mediaan (min, max) Keskmine - 36,7% 67,3% - 49,3% 65,7% lähtetaseme suhtes p = 0,016 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001 korrigeeritud konvulsiivsete epileptiliste hoogude sageduse vähenemine kuus võrreldes platseeboga Konvulsioonidega epileptiliste hoogude vähenemise % säilitusravi perioodil Patsientide arv (%), 4 (10,3%) 17 (43,6%) 29 (72,5%) 4 (8,3%) 21 (45,7%) 33 (68,8%) kellel vähenes ES1 = 33,3% ES = 62,2% ES = 37,3% ES = 60,4% konvulsioonidega RR2: 4,25 RR: 7,07 RR: 5,48 RR: 8,25 epileptiliste hoogude arv kuus ≥ 50% võrreldes lähtetasemega Patsientide arv (%), 2 (5,1%) 10 (25,6%) 21 (52,5%) 2 (4,2%) 9 (19,6%) 23 (47,9%) kellel vähenes ES = 20,5% ES = 47,4% ES = 15,4% ES = 43,7% konvulsioonidega RR: 5,00 RR: 10,24 RR: 4,70 RR: 11,50 epileptiliste hoogude arv kuus ≥ 75% võrreldes lähtetasemega Patsientide arv (%), 0 (0%) 6 (15,4%) 6 (15,0%) 0 (0%) 1 (2,2%) 10 (20,8%) kellel vähenes ES = 15,4% ES = 15,0% konvulsioonidega epileptiliste hoogude arv kuus ≥ 100% võrreldes lähtetasemega Pikim epileptiliste hoogudeta intervall tiitrimise + säilitusravi perioodil Pikim epileptiliste 9,5 päeva 15,0 päeva 25,0 päeva 10,0 päeva 18,5 päeva 30 päeva hoogudeta intervall p = 0,035 p < 0,001 p = 0,0002 p < 0,0001 (mediaan) 1 Toime suurus (effect size, ES) (riski vahe): arvutatud toimeaine–platseebo proportsioonina; 2RR (relative risk): suhteline risk

* Kaasati 49 patsienti, kellest ravi manustati ainult 48-le Uuring 2 (varasema nimetusega 1504) (N = 87) oli 2-haruline mitme keskusega randomiseeritud topeltpime, paralleelrühmaga, platseebokontrolliga uuring, mis koosnes 6-nädalasest algseisuperioodist, 3-nädalasest tiitrimisperioodist ja 12-nädalasest säilitusperioodist (kokku 15 nädalat ravi). Sobivad patsiendid randomiseeriti 1 : 1 fenfluramiiniannuse 0,4 mg/kg/ööpäev rühma (maksimum 17 mg/ööpäev) ja platseeborühma lisaks nende stabiilsele standardravile stiripentooliga (pluss klobasaam ja/või valporaat) ja võib-olla teiste epilepsiaravimitega. Uuringus 2 osalenud patsientide keskmine vanus (standardhälve) oli 9,1 (4,80) aastat (vahemik 2…19 a). Enamiku patsientide vanus oli ≥ 6 a (72,4%) ja väiksemal osal < 6 a (27,6%); meespatsiente oli 57,5% ja (kui teatati) europiide 59,8%. Kõigi uuringusse kaasatud isikute ravivastus vähemalt ühele epilepsiaravimile, sealhulgas stiripentoolile, oli ebapiisav koos uitnärvi stimulatsiooni ja/või ketogeense dieediga või ilma. Epileptiliste hoogude arvu mediaanne lähtetase 28 päeva kohta oli fenfluramiini annuse 0,4 mg/kg/ööpäev rühmas 10,7 ja platseeborühmas 14,0.

Tabel 5: Dravet’ sündroom: uuringu 2 (varasema nimetusega uuring ZX008-1504) efektiivsuse esmased ja valitud teisesed tulemusnäitajad säilitusravi perioodil Konvulsiivsete epileptiliste hoogude sagedus säilitusravi perioodil N 44 43 Lähtetase. 10,7 14,3 Mediaan (min, max) (2,7; 162,7) (2,7; 213,3) N 44 42 Säilitusravi perioodi lõpus. 11,4 3,9 Mediaan (min, max) (0,7; 169,3) (0,0; 518,0) Lähtetaseme suhtes korrigeeritud konvulsiivsete - 54,9% epileptiliste hoogude sageduse vähenemine kuus p< 0,001 võrreldes platseeboga Konvulsiivsete epileptiliste hoogude vähenemise % säilitusravi perioodil Patsientide arv (%), kellel vähenes 4 (9,1%) 23 (54,8%) konvulsioonidega epileptiliste hoogude arv kuus ES1= 45,7 ≥ 50% võrreldes lähtetasemega RR2: 6,02 Patsientide arv (%), kellel vähenes 2 (4,5%) 17 (40,5%) konvulsioonidega epileptiliste hoogude arv kuus ES = 36,0% ≥ 75% võrreldes lähtetasemega RR: 8,90 Patsientide arv (%), kellel vähenes 0 (0%) 2 (4,8%) konvulsioonidega epileptiliste hoogude arv kuus ES = 4,8% ≥ 100% võrreldes lähtetasemega Pikim epileptiliste hoogudeta intervall (mediaan) tiitrimise + säilitusravi perioodil Pikim epileptiliste hoogudeta intervall (mediaan) 13,0 päeva 22,0 päeva 1 Toime suurus (effect size, ES) (riski vahe): arvutatud toimeaine–platseebo proportsioonina; 2RR (relative risk): suhteline risk Täiskasvanud Dravet’ sündroomi rühm uuringutes 1, 2 ja 3 koosnes valdavalt lastest: täiskasvanud patsiente (18…19 a) oli ainult 11 (3,2%), mistõttu on Dravet’ sündroomiga täiskasvanute rühmas saadud efektiivsus- ja ohutuseandmed piiratud. Avatud uuringu andmed Uuringutes 1, 2 ja 3 osalenud Dravet’ sündroomiga patsiendid võisid osaleda avatud jätku-uuringus (uuring 5). Avatud jätku-uuringu esmane eesmärk oli fenfluramiini pikaajaline ohutus annustes 0,2…0,7 mg/kg ööpäevas, kusjuures fenfluramiini annust sai ravi optimeerimiseks tiitrida. Andmed esitati 374 patsiendi kohta, kes osalesid avatud uuringus ja said fenfluramiini kuni 3 aastat (raviperioodi mediaan: 824 päeva; vahemik: 7…1280). Konvulsiivsete epileptiliste hoogude sageduse mediaanne muutus protsentides lähtetasemega võrreldes kogu avatud jätku-uuringu raviperioodil

oli -66,81% (p < 0,001). Kokku katkestas avatud jätku-uuringu ajal uuringus osalemise 375 uuringus osalejast 12,8% efektiivsuse puudumise tõttu, 2,9% kõrvaltoimete tõttu ja 5,3% arsti või pere soovil.

Lennoxi-Gastaut’ sündroom Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga lapsed ja noored täiskasvanud Fenfluramiini efektiivsust epileptiliste hoogude raviks Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga 2…35-aastastel patsientidel hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuring 4, 1. osa). 1. osas analüüsiti 2 eraldi kohorti, kohorti A ja kohorti B. Kohort A on esmase analüüsi kohort ja hõlmab uuringus osalejaid Põhja-Ameerikast, Euroopast ja Austraaliast, ning kohort B hõlmab uuringus osalejaid Jaapanist.

4. uuringu 1. osa kohort A

Uuringus 4 võrreldi 1. osas kohordil A fenfluramiini annuseid 0,7 mg/kg ööpäevas (N = 87) ja 0,2 mg/kg ööpäevas (N = 89) (kuni maksimaalse annuseni 26 mg ööpäevas) platseeboga (N = 87). Patsientidel oli diagnoositud Lennoxi-Gastaut’ sündroom ja nende haigus allus ebapiisavalt ravile vähemalt ühe epilepsiaravimiga koos uitnärvi stimuleerimisega või ilma ja/või ketogeense dieediga. Uuringul oli 4-nädalane ravieelne periood, mille jooksul patsientidel pidi olema stabiilse ravi ajal epilepsiaravimitega vähemalt kaheksa kukkumisega epileptilist hoogu. Kukkumisega epileptilised hood hõlmasid generaliseerunud toonilis-kloonilisi, sekundaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilisi, toonilisi, atoonilisi või toonilis-atoonilisi epileptilisi hooge, mille tulemusena patsient kinnitatult kukkus. Ravieelsele perioodile järgnes randomiseerimine 2-nädalaseks tiitrimisperioodiks ja sellele järgnenud 12-nädalaseks säilitusravi perioodiks, mille jooksul fenfluramiini annus jäi stabiilseks.

Uuringu 4 1. osas kasutas 99% patsientidest samal ajal 1…4 epilepsiaravimit. Kõige sagedamini kasutatud samaaegsed epilepsiaravimid (vähemalt 25%-l patsientidest) olid klobasaam (45,2%), lamotrigiin (33,5%) ja valproaat (55,9%).

Uuringu 4 1. osas oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus 28 päeva kohta võrreldes ravieelsega kogu 14-nädalase tiitrimisperioodi ja säilitusravi perioodi (s.t raviperioodil) jooksul fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg ööpäevas rühmas võrreldes platseeborühmaga. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kes saavutasid 28 päeva kohta kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse ≥ 50% vähenemise fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg ööpäevas rühmas võrreldes platseeborühmaga, ja patsientide osakaal, kes saavutasid vastutava uurija hinnangul kliinilise üldmulje – paranemise (Clinical Global Impression  Improvement, CGI-I)) skaalal paranemise (minimaalselt, palju või väga palju paranenud) fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg ööpäevas rühmas võrreldes platseeborühmaga.

Uuringu 4 1. osas oli kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus (vähenemine) 28 päeva kohta protsentides ravieelsega võrreldes fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg ööpäevas rühmas võrreldes platseeborühmaga märksa suurem (tabel 6). Kukkumisega epileptiliste hoogude vähenemist täheldati 2 nädala jooksul alates ravi alustamisest fenfluramiiniga ja see toime püsis 14-nädalasel raviperioodil. Uuringus osalejatel, kellel esines enne ravi ≥ 124 kukkumisega epileptilist hoogu 28 päeva jooksul, vähenes kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus fenfluramiini annusega 0,7 mg/kg ööpäevas ja 0,2 mg/kg ööpäevas ravitud uuringus osalejate rühmades ning platseeborühmas vastavalt - 19,98%, –7,37% ja -11,21%.

Tabel 6: Lennoxi-Gastaut’ sündroom: kohordi A esmaste ja valitud tulemusnäitajate tulemused uuringu 4 1. osas säilitusravi perioodil Kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus protsentides võrreldes ravieelsega säilitusravi ajal

Kokkuvõtlikud andmed kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse kohta a Mediaan enne ravi 53,00 82,00 Mediaan säilitusravi ajal 47,33 55,73 Mediaanne muutus ravieelsega võrreldes –7,28 –27,16 protsentides säilitusravi ajal Mitteparameetriline mudel b p-väärtus platseeboga võrdlemiseks — 0,0018 HL-i järgi hinnatud mediaanne vahe (A–P) Hinnanguline (standardviga) — 20 (5,795) 95% usaldusvahemik — –31,61, –8,89 Patsientide protsent, kellel kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus protsentides võrreldes ravieelsega vähenes ≥ 50% (50% ravivastusega patsientide osakaal) säilitusravi ajal Patsiendid, kellel kukkumisega epileptiliste 11 (12,6) 27 (31,4) hoogude esinemissagedus ≥ 50% vähenes, n (%) p-väärtus platseeboga võrdlemiseks c 0,0044 Patsientide protsent, kellel uurija hinnatud CGI-I paranesd säilitusravi lõpuks Uuringus osalejad skooriga 1, 2 või 3, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8) p-väärtus platseeboga võrreldes e 0,0567 A-P = aktiivravi rühm – platseeborühm; BL = ravieelne periood (Baseline Period); CGI I = kliiniline üldmulje – paranemine; T+M = tiitrimisperiood ja säilitusravi periood a BL, T+M ja epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus protsentides võrreldes BL-i väärtustega säilitusravi perioodil on esitatud algsel skaalal. b Tulemused põhinevad mitteparameetrilisel kovariatsioonanalüüsi mudelil, kus ravirühm (3 taset) ja kehakaalu kihid (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) on tegurid, ravieelne epileptiliste hoogude esinemissagedus on kaasmuutuja ja epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus protsentides ravi ajal ravieelsega võrreldes on ravivastus c Logistilise regressioonmudeli põhjal, mis sisaldas kategoorilist ravivastuse muutujat (saavutatud vähenemine protsendipunktides, jah või ei), kehakaalu kihte (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) ja ravieelset kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissagedust kaasmuutujana. d Minimaalselt, palju või väga palju paranenud e Cochrani-Manteli-Haenszeli testi põhjal, millega võrreldakse aktiivravi platseeboga pärast kohandamist kehakaalu kihtide suhtes Kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse mediaanne vähenemine protsentides 28 päeva jooksul ei saavutanud fenfluramiini väiksema annuse (0,2 mg/kg ööpäevas) korral säilitusravi perioodil statistilist olulisust platseeboga võrreldes (0,2 rühma patsientide ja platseebo vahe mediaanne muutus protsentides ravieelsega võrreldes säilitusravi perioodil: –11,48 [95% usaldusvahemik –26,61; 3,31]). Epileptilise hoo tüüp, mille puhul saavutati fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg ööpäevas rühmas platseeboga võrreldes suurim mediaanne muutus protsentides võrreldes ravieelsega, oli generaliseerunud toonilis-kloonilised epileptilised hood (–45,7% fenfluramiini annus 0,7 mg/kg ööpäevas [n = 38] versus 3,7% platseebo [n = 38]).

4. uuringu 1. osa kohort B

Selles uuringus võrreldi fenfluramiini annuseid 0,7 mg/kg ööpäevas (N = 11) ja 0,2 mg/kg ööpäevas (N = 11) (kuni maksimaalse annuseni 26 mg ööpäevas) platseeboga (N = 11). Uuringu esmast tulemusnäitajat hinnati kohordi B väiksuse tõttu ainult 1. osa kohordi A andmete põhjal. Kohordi B tulemused toetavad kohordis A täheldatud fenfluramiini kliinilist kasulikkust Lennoxi- Gastaut’ sündroomiga seotud kukkumisega epileptiliste hoogude lisaravina jaapanlastest uuringus osalejatel.

Tabel 7: Lennoxi-Gastau’ sündroom: 4. uuringu 1. osa kohordi B esmased ja valitud teisesed tulemusnäitajad säilitusravi perioodil Esmane tulemusnäitaja: kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus protsentides võrreldes ravieelsega säilitusravi ajal Kokkuvõtlikud andmed kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse kohtaa Mediaan enne ravi 53,00 58,00 Mediaan säilitusravi ajal 51,90 31,86 Mediaanne muutus ravieelsega võrreldes -18,18 -45,07 protsentides säilitusravi ajal HL-i järgi hinnatud mediaanne vahe (A–P) Hinnanguline (standardviga) -25,54 (17,000) 95% usaldusvahemik (-57,57; 9,07) Põhiline teisene tulemusnäitaja: patsientide protsent, kellel kukkumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus võrreldes ravieelsega vähenes ≥ 50% (50% ravivastusega patsientide osakaal) Kukkumisega epileptiliste hoogude 1 (9,1%) 4 (36,4%) esinemissageduse vähenemine ≥ 50%, n (%) ANCOVA = kovariatsioonianalüüs; A–P = aktiivravi rühm –platseeborühm; CI = usaldusvahemik; HL = Hodges-Lehmann a Ravieelsed ja säilitusravi perioodi sagedused ja epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus 28 päeva kohta võrreldes ravieelsete väärtustega säilitusravi perioodil on esitatud algsel skaalal. Avatud uuringu andmed Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga patsientidel oli võimalik pärast uuringu 4 1. osa (ZX008-1601) lõpetamist osaleda 2. osas, mis oli avatud 52-nädalane paindliku annusega jätku-uuring. Uuringu 4 2. osa põhieesmärk oli hinnata fenfluramiini annuste 0,2…0,7 mg/kg ööpäevas ohutust ja talutavust. 279 patsienti, kes kaasati avatud jätku-uuringusse, said fenfluramiini ühe kuu jooksul 0,2 mg/kg ööpäevas ja seejärel tiitriti annust ravi optimeerimiseks. Uuringu 4 avatud faasi ohutusandmed on kooskõlas fenfluramiini teadaoleva ohutusprofiiliga. 177-st Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga uuringus osalejast, keda raviti fenfluramiiniga ≥ 12 kuud, said 24,3% fenfluramiini keskmise ööpäevase annuse > 0 kuni < 0,4 mg/kg ööpäevas, 45,2% said fenfluramiini keskmise ööpäevase annuse 0,4 kuni < 0,6 mg/kg ööpäevas ja 30,5% said fenfluramiini keskmise ööpäevase annuse ≥ 0,6 mg/kg ööpäevas.

Avatud jätku-uuringus osalemise katkestamise kõige sagedamad põhjused olid efektiivsuse puudumine (58 [20,8%]), kõrvaltoime (15 [5,4%]) ja uuringus osaleja katkestamine (17 [6,1%]).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Finteplaga läbi viidud uuringute tulemused Dravet’ sündroomiga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika

Fenfluramiini ja norfenfluramiini farmakokineetikat uuriti tervetel isikutel, Dravet’ sündroomiga lastel ning Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga lastel ja täiskasvanud patsientidel.

Imendumine

Fenfluramiini aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T ) saavutamiseni on tasakaalukontsentratsioonil vahemikus 3…5 tundi. Fenfluramiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 68…83%. Fenfluramiini või norfenfluramiini farmakokineetikat toit ei mõjutanud.

Fenfluramiini korral saabub C tervetel vabatahtlikel ~3 h pärast ühekordset suukaudset annust ning on pärast annust 0,35 mg/kg 28,6 ng/ml ja pärast annust 0,7 mg/kg 59,3 ng/ml. AUC on pärast annust 0,35 mg/kg 673 ng·h/ml ja pärast annust 0,7 mg/kg 1660 ng·h/ml. Norfenfluramiini korral saabub C tervetel vabatahtlikel ~12 h pärast ühekordset suukaudset annust ning on pärast max annust 0,35 mg/kg 11,7 ng/ml ja pärast annust 0,7 mg/kg 16,1 ng/ml. AUC on pärast annust 0,35 mg/kg 798 ng·h/ml ja pärast annust 0,7 mg/kg ~800 ng·h/ml. Fenfluramiini C ja AUC näivad tervetel vabatahtlikel olevat annusevahemikus 0,35…0,7 mg/kg annusega proportsionaalsed. Norfenfluramiini C ja AUC on tervetel vabatahtlikel annusevahemikus 0,35…0,7 mg/kg vähem max inf kui annusega proportsionaalsed. AUC suurenemine oli annuse 0,7 mg/kg korral 0,5-kordne võrreldes annusega 0,35 mg/kg. C suurenemine oli annuse 0,7 mg/kg korral 0,7-kordne võrreldes annusega 0,35 mg/kg. Dravet’ sündroomiga lastel, kes said kaks korda ööpäevas fenfluramiini annuse 0,2 mg/kg/ööpäev, on tasakaalukontsentratsioon (AUC ) fenfluramiini korral 371 ng·h/ml ja norfenfluramiini korral 222 ng·h/ml. Lastel, kes said kaks korda ööpäevas fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg/ööpäev (maksimum 26 mg/ööpäev), on tasakaalukontsentratsioonAUC fenfluramiini korral 1400 ng·h/ml ja norfenfluramiini korral 869 ng·h/ml pärast annust 0,7 mg/kg/ööpäev manustatuna kaks korda päevas. C oli fenfluramiini korral 68,6 ng/ml ja norfenfluramiini korral 37,8 ng/ml. Stiripentooli max,ss samaaegsel andmisel on tasakaalukontsentratsiooni AUC pärast annust 0,2 mg/kg/ööpäev manustatuna kaks korda ööpäevas fenfluramiini korral 1030 ng·h/ml ja norfenfluramiini korral 139 ng·h/ml ning tasakaalukontsentratsiooni AUC on pärast annust 0,35 mg/kg/ööpäev manustatuna kaks korda ööpäevas fenfluramiini korral 3240 ng·h/ml ja norfenfluramiini korral 364 ng·h/ml. Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga lastel ja täiskasvanutel, kes saavad kaks korda ööpäevas manustatuna fenfluramiini annuse 0,7 mg/kg ööpäevas kuni koguannuseni 26 mg fenfluramiini ööpäevas, on püsikontsentratsiooni juures fenfluramiini süsteemne ekspositsioon (C ja AUC ) veidi keskmisest väiksem, kuid seda ei loeta oluliselt erinevaks ekspositsioonist Dravet’ sündroomiga patsientidel. Fenfluramiini ja norfenfluramiini poolväärtusaeg plasmas viitab, et tasakaalukontsentratsioonist ligikaudu 94% saavutatakse fenfluramiini korral ligikaudu 4 ja norfenfluramiini korral 5 päevaga (4 poolväärtusaega). Tervete isikute C akumulatsioonisuhe on fenfluramiini korral 3,7-kordne ja norfenfluramiini korral 6,4-kordne ning AUC akumulatsioonisuhe on fenfluramiini korral 2,6- kordne ja fenfluramiini korral 3,7-kordne. Jaotumine Fenfluramiin seondub inimese plasmavalkudega in vitro 50% ja seondumine ei sõltu fenfluramiini kontsentratsioonist. Tervetel isikutel on fenfluramiini jaotusruumala (V /F) geomeetriline keskmine (CV%) pärast fenfluramiini suukaudset manustamist 11,9 (16,5%) l/kg. Biotransformatsioon Enne eritumist metaboliseerub üle 75% fenfluramiinist norfenfluramiiniks, peamiselt CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2D6 kaudu. Seejärel norfenfluramiin deamineerub ja oksüdeerub ning tekivad inaktiivsed metaboliidid. Nende inaktiivsete metaboliitide sisaldus plasmas ja uriinis ei ole teada. Muude ensüümide kui CYP-de (nt UGT-de) osalus norfenfluramiini metabolismis on teadmata, kuid kirjandusandmed viitavad, et norfenfluramiini glükuroonitakse olulisel määral. Transporterid Fenfluramiin ja norfenfluramiin ei olnud P-glükoproteiini, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ja MATE2-K in vitro substraadid.

Eritumine

Enamik suu kaudu manustatud fenfluramiinist (> 90%) eritub uriiniga peamiselt kui metaboliit, vähem kui 5% leidub roojas. Tervetel isikutel on fenfluramiini kliirensi (CL/F) geomeetriline keskmine (CV%) 6,9 l/h (29%) ja poolväärtusaeg on 20 h pärast fenfluramiini suukaudset manustamist. Norfenfluramiini eritumise poolväärtusaeg on ~30 h. Patsientide erirühmad

Geneetilised polümorfismid Ei täheldatud CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 genotüübi toimet fenfluramiini või norfenfluramiini farmakokineetikale.

Neerukahjustus Fenfluramiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures üle 90% manustatud annusest eritub uriinis lähteaine või metaboliitidena. Uuringus, milles võrreldi fenfluramiini ühekordse annuse 0,35 mg/kg farmakokineetikat raske neerukahjustusega (mida määratleti neeruhaiguse korral muudetud dieediga ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2) isikutel ja sobitatud tervetel vabatahtlikel, suurenesid fenfluramiini C and AUC raske neerukahjustuse korral vastavalt 20% ja 87%. Need fenfluramiini kontsentratsioonide suurenemised ei ole kliiniliselt olulised. Raske neerukahjustusega isikutel täheldati norfenfluramiini AUC ja C -i väikesi ja ebaolulisi muutusi. Fintepla manustamisel kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidele annuse kohandamist ei soovitata, aga võib kaaluda aeglasemat tiitrimiskiirust. Kõrvaltoimete korral võib olla vajalik annuse vähendamine. Maksakahjustus Uuringus, milles võrreldi fenfluramiini ühekordse annuse 0,35 mg/kg farmakokineetikat kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega (vastavalt Child-Pugh klass A, B või C) uuringus osalejatel, suurenes fenfluramiini AUC kerge maksakahjustusega uuringus osalejatel 95%, mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel 113% ja raske maksakahjustusega uuringus osalejatel 185% võrreldes samade omadustega uuringus osalejatega, kellel oli normaalne neerufunktsioon. Fenfluramiini C suurenes maksakahjustuse korral 19% kuni 29%. Norfenfluramiini süsteemsed max kontsentratsioonid maksakahjustusega uuringus osalejatel kas suurenesid veidi, kuni 18% (AUC ), või vähenesid kuni 45% (C ). Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuringus osalejatel pikenes fenfluramiini keskmine plasmast eritumise poolväärtusaeg vastavalt 34,5 tunnini, 41,1 tunnini ja 54,6 tunnini võrreldes 22,8 tunniga normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Norfenfluramiini vastav keskmine plasmast eritumise poolväärtusaeg oli vastavalt 54,0 tundi, 72,5 tundi ja 69,0 tundi võrreldes 30,2 tunniga normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Kontsentratsioonide erinevusi kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral ei loeta kliiniliselt olulisteks. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb fenfluramiini annust vähendada [vt lõik 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“, Patsientide erirühmad]. Fenfluramiini ja norfenfluramiini tasakaalukontsentratsioonide retrospektiivne analüüs uuringu 2 2. kohordis (n = 12) ei näidanud stiripentooli stabiilsete annuste puudumise või olemasoluga seotud kliiniliselt olulisi muutusi III faasi uuringutes Dravet’ sündroomiga patsientidel, kelle maksakahjustus oli liigitatud kergeks, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (ASAT/ALAT ja BILI ≤ ULN). Fenfluramiini ei soovitata kasutada mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel, keda ravitakse stiripentooliga. Kehamass Fenfluramiini ja norfenfluramiini kliirens ja farmakokineetiline ekspositsioon on ühtlane suures kehamassiindeksi vahemikus (12,3…35 kg/m2). Sugu Fenfluramiini ja norfenfluramiini farmakokineetika oli meestel ja naistel ühesugune.

Rass Hindamist piiras mitteeuropiidsete uuringuosaliste valimi väiksus, mistõttu ei saa järeldada rassi seost farmakokineetikaga. Fenfluramiini metaboliseerivate ensüümide geneetilised polümorfid on eri rassidel sarnased, erineb ainult nende sagedus. Seega, kuigi keskmine ekspositsioon võib veidi oleneda rassist, on kokkupuute vahemik eeldatavasti ühesugune.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Laktatsiooniuuringus manustati rottidele suu kaudu radiomärgistatud deksfenfluramiini annuses 1,2 mg/kg ning plasma- ja piimaproove võeti 24 tunni jooksul pärast annuse manustamist. Nii deksfenfluramiini kui ka nordeksfenfluramiini leiti piimas 2 tundi pärast manustamist ja nende tase langes 24 tunni jooksul. 24 tunni pärast ei leitud piimast deksfenfluramiini. Nordeksfenfluramiini oli 24 tunni pärast väikestes kogustes. Piima ja plasma radioaktiivsuse suhe oli 2 tunni pärast 9 ± 2 ja 24 tunni pärast 5 ± 1. Kehamassi alusel on samaväärne annus inimesele (deksfenfluramiini 0,2 mg/kg) väiksem kui maksimaalne soovitatav fenfluramiini annus.

Paljunemine ja areng

Rottide ja küülikute embrüo ja loote arengu uuringutes läbisid fenfluramiin ja norfenfluramiin platsentabarjääri. Plasmaekspositsioon rotiloodetes oli suurema kontsentratsiooniga kui emasloomadel ning küülikutel oli see emasloomadel ja loodetes võrreldav; toime inimloodetele ei ole siiski teada.

Embrüo ja loote arengu uuringus rottidel täheldati suurte annuste korral loote kehamassi vähenemist ning väliste väärarengute ja luustiku väärarengute esinemissageduse suurenemist seoses toksilise toimega emasloomale. Loote väärarenguid ei täheldatud plasmakontsentratsioonide juures, mis vastasid vähemalt 5-kordsele inimestel fenfluramiini soovitatava maksimaalse kliinilise annuse korral esinevale AUC-le.

Küülikute embrüo/loote arengu uuringus ei leitud fenfluramiiniga seotud väliseid, vistseraalseid või skeleti väärarenguid või hälbeid, kuid kõigi annuste korral esines suurem implanteerumisjärgne katkemine sekundaarselt emasloomadel avaldunud fenfluramiini toksilisele toimele (kehamassi vähenemine ja vähenenud söömine). Muudest kliinilistest nähtudest täheldati pupillide suurenemist, kiirenenud hingamist ja värisemist. Plasmaekspositsioon (AUC) küülikutel oli väiksem kui inimestel fenfluramiini maksimaalse soovitatud annuse korral.

Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus seostati toksilist toimet emasloomale surnultsündide sagenemisega suure annuse korral. Kõrvaltoimed põlvkondadele F ja F puudusid plasmakontsentratsioonide juures, mis vastasid vähemalt 5-kordsele inimestel fenfluramiini soovitatava maksimaalse kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Toime esimese põlvkonna üldisele sigivusele puudus. Fenfluramiinil puudus toime isaste rottide fertiilsusele. Emasloomadel täheldati fertiilsusnäitaja (tiinuse tekitanud paaritumiste protsent) langust emasloomadele toksiliste annuste korral, mis korreleerus kollaskehade arvu vähenemise, implanteerumiskohtade arvu olulise vähenemise ning suurema implanteerumiseelsete ja -järgsete kaotuste protsendiga. Toime fertiilsusindeksile puudus plasmaekspositsiooni (AUC) juures, mis oli ligikaudu võrdväärne inimestel fenfluramiini soovitatava maksimaalse annuse korral esinevale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumetüülparahüdroksübensoaat (E 215) Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E 219) Sukraloos (E 955) Hüdroksüetüültselluloos (E 1525) Naatriumdivesinikfosfaat (E 339) Dinaatriumvesinikfosfaat (E 339) Kirsi lõhna- ja maitseaine: Akaatsia (E 414) Glükoos (mais) Etüülbensoaat Looduslikud lõhna- ja maitseühendid Looduslikud lõhna- ja maitseained Lõhna- ja maitseained Maltodekstriin (mais) Vääveldioksiid (E 220) Kaaliumtsitraat (E 332) Sidrunhappe monohüdraat (E 330) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist

See ravim tuleb ära kasutada 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Finteplat turustatakse lapsekindla avamist tuvastava võimaldava korgiga valges suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelis, mis on pakitud karpi koos väikese tihedusega polüetüleenist (LDPE) paigaldatava pudeliadapteriga ning LDPE/polüstüreenist ja LDPE/HDPE suusüstaldega. Ettenähtud annus tuleb manustada pakendis oleva suusüstlaga.

Pakendisuurused

Pudel, milles on 60 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised. Pudel, milles on 120 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised. Pudel, milles on 250 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised. Pudel, milles on 360 ml suukaudset lahust, pudeliadapter, kaks 3 ml suusüstalt, millel on 0,1 ml jaotised, ja kaks 6 ml süstalt, millel on 0,2 ml jaotised.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pudeliadapteri paigaldamine

Pärast pudeli esmast avamist tuleb paigaldada pudeliadapter pudelile. Peske ja kuivatage käed. Võtke pudeliadapter pakendist välja. Asetage pudel tasasele kindlale pinnale. Avage pudel. Hoidke pudelit kindlalt. Asetage pudeliadapter pudelisuu kohale. Vajutage pudeliadapter peopesaga surudes pudelikaela. Pudeliadapter peab olema pudelikaelaga samal tasemel. Adapterit ei pea pärast iga kasutuskorda eemaldama. Korgi saab pudelile peale keerata ka siis, kui pudeliadapter on paigaldatud.

Süstla puhastamine

Võtke kolb süstlast välja ja loputage kumbagi osa eraldi. Ärge kasutage süstla ega kolvi puhastamiseks pesuvahendit. Pärast iga kasutuskorda loputage suusüstal külma veega ja laske õhu käes kuivada. Loputage süstla sisemus ja kolb. Ärge peske süstalt ega kolbi nõudepesumasinas. Süstalt saab puhastada ka nii, et tõmbate sellesse kolvi abil mitu korda külma vett. Enne järgmist kasutuskorda peavad süstal ja kolb olema täiesti kuivad.

Toitesondid

Fintepla suukaudne lahus sobib enamiku enteraalse toitmise sondidega. Sondi loputamiseks täitke annustamissüstal veega ja peske sellega süsteem läbi. Tehke nii 3 korda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1491/001 EU/1/20/1491/002 EU/1/20/1491/003 EU/1/20/1491/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. detsember 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. november 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Millmount Healthcare Ltd, Millmount Site, Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Iirimaa

UCB Pharma SA Chemin du Foriest 1420 Braine-l’Alleud Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Fintepla turuleviimist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja leppima riiklike pädevate asutustega kokku koolitusmaterjalide sisu ja vormi ning kontrollitud juurdepääsu programmi, sealhulgas teabevahendid, jaotamise korra ja programmi mis tahes muud aspektid. Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Finteplat turustatakse, rakendatakse kontrollitud juurdepääsu programmi, et ennetada näidustusevälist kasutamist rasvunud patsientide kehamassi reguleerimiseks, sest kasulikkuse ja riski suhe selles patsiendirühmas on teadaolevalt negatiivne.

Lisaks tuleb rakendada kontrollitud juurdepääsu programmi, et tagada, et ravi määravaid arste on teavitatud vajadusest perioodiliselt jälgida Finteplat võtvate patsientide südant südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni oluliste tuvastatud riskide tõttu.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Finteplat turustatakse, on kõik ravimit eeldatavasti määravad tervishoiutöötajad teadlikud kontrollitud juurdepääsu programmist ja saavad järgmisest koosneva teabematerjalipaketi.

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Tervishoiutöötajate juhend

Tervishoiutöötajate teabematerjal (tervishoiutöötajate juhend) peab käsitlema järgmisi riske.

• Südameklapihaigus
• Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon
• Näidustuseväline kasutamine kehamassi reguleerimiseks

Tervishoiutöötajate juhend sisaldab järgmist olulist teavet.  Fenfluramiini ning südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni riskide tõttu turult kõrvaldamise ajaloolise tausta lühiteave.  Dravet’ sündroomi ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi raviks kasutatavate annuste turustamisjärgse kogemuse põhjal on tuvastatud südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni juhtumeid.  Rõhutamine, et praegu heakskiidetud näidustust tuleb rangelt järgida ja seega kontrollida juurdepääsu, tagades, et arstidel oleks enne ravimi määramist nõuetekohane teave.  Teave arstidele Fintepla kontrollitud juurdepääsu programmi tingimustest (kokku lepitud riigi tasandil).  Fenfluramiiniga seotud südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tuvastamise, jälgimise ja/või nõuetekohase ravi juhised.  Nõuanne, kuidas kaasata patsiente/hooldajaid fenfluramiini registrisse, et koguda pikaajalise ohutuse andmeid.

Teabematerjal patsientidele ja/või hooldajatele peab käsitlema järgmisi tuvastatud riske:

• Südameklapihaigus
• Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Patsiendi/hooldaja juhend peab sisaldama järgmist põhiteavet.  Perioodilise südameseire (ehhokardiogrammi) tähtsuse teave  Fenfluramiiniga seotud südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tuvastamise, jälgimise ja/või nõuetekohase ravi teave  Soovitus osaleda fenfluramiini registris, et koguda pikaajalise ohutuse andmeid.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Fintepla pikaajalise ohutuse register Lõpparuanne: Müügiloa hoidja koostab vaatlusregistri, et koguda andmeid fenfluramiini I kv 2034 pikaajalise ohutuse kohta tavapärases praktikas, keskendudes südameklapihaiguse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni oluliste tuvastatud riskide (esmane eesmärk) ning kasvupeetuse riski (teisene eesmärk) kirjeldamisele ja kvantifitseerimisele. Lisaks aitavad esinemissageduse ehhokardiograafilise jälgimise andmed hinnata riskiminimeerimismeetmete efektiivsust.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fintepla 2,2 mg/ml suukaudne lahus fenfluramiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 2,2 mg fenfluramiini (2,5 mg fenfluramiinvesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Abiained: E 215, E 219, kirsi lõhna- ja maitseaine (glükoos, E 220).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

suukaudne lahus

60 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt 120 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt 250 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt 360 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist.

Pudeli esmase avamise kuupäev __ / __ / ____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte hoida külmikus või lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1491/001 (60 ml suukaudne lahus) EU/1/20/1491/002 (120 ml suukaudne lahus) EU/1/20/1491/003 (250 ml suukaudne lahus) EU/1/20/1491/004 (360 ml suukaudne lahus)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fintepla

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fintepla 2,2 mg/ml suukaudne lahus fenfluramiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 2,2 mg fenfluramiini (2,5 mg fenfluramiinvesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Abiained: E 215, E 219, kirsi lõhna- ja maitseaine (glükoos, E 220).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

suukaudne lahus

60 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt 120 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt 250 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt 360 ml pudel, pudeliadapter, kaks 3 ml ja kaks 6 ml suusüstalt

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist.

Pudeli esmase avamise kuupäev __ / __ / ____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte hoida külmikus või lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1491/001 (60 ml suukaudne lahus) EU/1/20/1491/002 (120 ml suukaudne lahus) EU/1/20/1491/003 (250 ml suukaudne lahus) EU/1/20/1491/004 (360 ml suukaudne lahus)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fintepla

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.