RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Floxelan 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg moksifloksatsiini (vesinikkloriidina).

INN: Moxifloxacinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 68 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Punane, ovaalse kujuga kaksikkumer tablett, millel on surutrükina „MC“ ja mille mõõdud on 17,6 x 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Moksifloksatsiini suhtes tundlike bakterite poolt põhjustatud infektsioonide ravi 18-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

• Äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud). Floxelani võib kasutada ainult juhul, kui selle infektsiooni raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud.
• Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse, sh bronhiidi ägenemine. Floxelani võib kasutada ainult juhul, kui selle infektsiooni raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud.
• Olmetekkene pneumoonia, välja arvatud rasked juhud.
• Sisemiste suguelundite kerge kuni keskmise raskusega põletik (st väikevaagna põletikud, sh salpingiit ja endometriit) ilma tuboovariaalse või vaagna abstsessita. Moksifloksatsiini kasutamine monoteraapiana sisemiste suguelundite kerge kuni keskmise raskusega põletike raviks ei ole soovitatav. Ravimit tuleb manustada kombinatsioonis teise sobiva antibakteriaalse ravimiga (nt tsefalosporiiniga), kuna Neisseria gonorrhoeae resistentsus moksifloksatsiinile on suurenenud. Monoteraapiat võib kasutada juhul, kui on võimalik välistada moksifloksatsiinile resistentne Neisseria gonorrhoea (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Moksifloksatsiini võib kasutada ravikuuri lõpuleviimiseks esmase intravenoosse moksifloksatsiini ravi ajal paranemise ilminguid näidanud patsientidel järgmistel näidustustel:

• olmetekkene pneumoonia;
• naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonid.

Moksifloksatsiini ei tohi kasutada naha ja nahaaluskoe infektsiooni ühegi tüübi või raske olmetekkese pneumoonia esmaseks raviks.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks 400 mg tablett üks kord ööpäevas.

Neeru-/maksakahjustus Kerge kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidel või kroonilistel dialüüsipatsientidel (st hemodialüüs) ja pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi korral ei ole vaja annuseid kohandada (lisainfot vt lõik 5.2). Maksafunktsiooni häirega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.3).

Teised patsientide rühmad Eakatel ja väikese kehakaaluga patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Lapsed Moksifloksatsiin on vastunäidustatud lastele ja noorukitele (alla 18-aastased). Moksifloksatsiini efektiivsus ja ohutus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga. Tablette võib manustada sõltumata söögikordadest.

Manustamise kestus Moksifloksatsiini tuleb kasutada järgmiselt.

• Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse, sh bronhiidi ägenemine: 5...10 päeva.
• Olmetekkene pneumoonia: 10 päeva.
• Äge bakteriaalne sinusiit: 7 päeva.
• Sisemiste suguelundite kerge kuni keskmise raskusega põletik: 14 päeva.

Kliinilistes uuringutes on moksifloksatsiini uuritud kuni 14-päevase ravi jooksul.

Jätkuravi (intravenoossele ravile järgnev suukaudne ravi) Kliinilistes jätkuraviga uuringutes lülitus enamik patsiente intravenoosselt ravilt üle suukaudsele ravile 4 päeva (olmetekkene pneumoonia) või 6 päeva (naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonid) jooksul. Soovitatav intravenoosse ja suukaudse ravi kogukestus on olmetekkese pneumoonia puhul 7...14 päeva ning naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonide puhul 7...21 päeva. Soovitatud annust (400 mg üks kord ööpäevas) ja ravi kestust vastaval näidustusel ei tohi ületada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6). Alla 18-aastased patsiendid. Patsiendid, kellel on anamneesis esinenud kõõluste haigust/häiret, mis on seotud kinoloonraviga. Nii prekliinilistes kui ka kliinilistes uuringutes täheldati pärast moksifloksatsiini kasutamist muutusi EKG’s – QT-intervalli pikenemist. Seetõttu on moksifloksatsiin vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• kaasasündinud või omandatud QT-intervalli pikenemine;
• elektrolüütide tasakaaluhäired, eriti korrigeerimata hüpokaleemia;
• kliiniliselt oluline bradükardia;
• kliiniliselt oluline südamepuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese väljutusmahu vähenemine;
• sümptomaatilised arütmiad anamneesis.

Moksifloksatsiini ei tohi kasutada samaaegselt teiste ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli (vt ka lõik 4.5). Piiratud kliiniliste andmete tõttu on moksifloksatsiin vastunäidustatud ka maksafunktsiooni häirega patsientidele (Child Pugh’ klass C) ja juhul, kui transaminaaside aktiivsuse tõus on enam kui 5 korda normi ülemisest piirist.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Moksifloksatsiini kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on varem esinenud kinolooni ja fluorokinolooni sisaldavate ravimite kasutamisel tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel tohib alustada ravi moksifloksatsiiniga ainult alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel ning pärast hoolikat kasu/riski hindamist (vt ka lõik 4.3).

Moksifloksatsiini ravist saadavat kasu peab võrdlema hoiatuste ja ettevaatusabinõude lõigus toodud informatsiooniga, seda eriti madala raskusega infektsioonide puhul.

Aordi aneurüsm ja dissektsioon ning südameklapi regurgitatsioon/puudulikkus Epidemioloogilised uuringud näitavad fluorokinoloonide manustamise järgset suurenenud aordi aneurüsmi ja dissektsiooni riski, eriti vanemate patsientide puhul, ning suurenenud aordi- ja mitraalklapi regurgitatsiooni riski. Fluorokinoloone saavate patsientide puhul on teatatud aordi aneurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) ning erinevate südameklappide regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Seetõttu tohib fluorokinoloone kasutada alles pärast hoolikat kasu ja riski hindamist ning pärast teiste ravivõimaluste kaalumist patsientidel, kelle perekonnas esineb aneurüsme või kaasasündinud südameklapihaiguseid, või patsientidel, kellel on juba diagnoositud aordi aneurüsm ja/või dissektsioon või südameklapihaigus, või kellel on teiste riskitegurite või seisundite olemasolul eelsoodumus

• nii aordi aneurüsmiks ja dissektsiooniks kui ka südameklapi regurgitatsiooniks/ puudulikkuseks (nt sidekoehäired, nagu Marfani sündroom või Ehlersi-Danlosi sündroom, Turneri sündroom, Behçeti tõbi, hüpertensioon, reumatoidartriit) või lisaks
• aordi aneurüsmiks ja dissektsiooniks (nt vaskulaarsed häired, nagu Takayasu arteriit või hiidrakuline arteriit või diagnoositud ateroskleroos või Sjögreni sündroom) või lisaks
• südameklapi regurgitatsiooniks/puudulikkuseks (nt infektsioosne endokardiit).

Aordi aneurüsmi ja dissektsiooni ning nende lõhkemise oht võib olla suurem ka patsientidel, keda ravitakse samal ajal süsteemsete kortikosteroididega. Patsientidele peab soovitama, et äkki tekkinud kõhu-, rindkere- või seljavalu korral tuleb kohe konsulteerida erakorralise meditsiini osakonna arstiga. Patsientidele tuleb soovitada ägeda hingelduse, südamepekslemise taastekkimise või kõhu või alajäsemete piirkonnas turse tekkimisel viivitamatult arsti poole pöörduda. Pikaajalised, puuet põhjustavad ja potentsiaalselt pöördumatud tõsised kõrvaltoimed Kinolooni ja fluorokinolooni saavatel patsientidel (nende vanusest ja olemasolevatest riskiteguritest olenemata) on väga harva teatatud pikaajalistest (kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme (lihased, luustik, närvisüsteem, psüühika ja meeleelundid). Mis tahes tõsise kõrvaltoime esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb moksifloksatsiini manustamine kohe lõpetada, patsiendile tuleb soovitada konsulteerida ravimi määranud arstiga nõu saamiseks.

QTc-intervalli pikenemine ja võimalikud QTc-intervalli pikenemisega seotud kliinilised seisundid Moksifloksatsiin pikendab mõnedel patsientidel EKG-s QTc-intervalli. Kliinilistest uuringutest saadud EKG analüüside tulemustel oli moksifloksatsiinist põhjustatud QTc-intervalli pikenemine 6 msec ± 26 msec, 1,4% võrreldes algväärtusega. Kuna naistel on võrreldes meestega pikem QTc-intervalli algväärtus, võivad nad olla QTc-intervalli pikendavate ravimite suhtes tundlikumad. QT-intervallile mõjuvate ravimite suhtes võivad tundlikumad olla ka eakad patsiendid. Moksifloksatsiini saavatel patsientidel tuleb kaaliumisisaldust langetavaid ravimeid kasutada ettevaatusega (vt ka lõigud 4.3 ja 4.5).

Proarütmilise seisundiga (nt äge müokardi isheemia või QT-intervalli pikenemine) patsientidel (eriti naised ja eakad patsiendid) tuleb moksifloksatsiini kasutada ettevaatusega, sest see võib tõsta ventrikulaarse arütmia (sh torsade de pointes) ja südameseiskuse riski (vt ka lõik 4.3). QT-intervalli pikenemise ulatus võib ravimi kontsentratsiooni tõustes suureneda. Seetõttu ei tohi soovitatud annust ületada. Kui ravi ajal moksifloksatsiiniga tekivad arütmia sümptomid, tuleb ravi katkestada ja teha EKG.

Ülitundlikkus/allergilised reaktsioonid Pärast fluorokinoloonide, sh moksifloksatsiini esmakordset kasutamist on täheldatud ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone. Anafülaktilised reaktsioonid võivad süveneda eluohtlikuks šokiks isegi pärast esmast manustamist. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide kliiniliste nähtude ilmnemisel tuleb moksifloksatsiini manustamine katkestada ja alustada vajaliku raviga (nt šoki raviga).

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Floxelaniga ravitud patsientidel on teatatud Kounise sündroomi juhtudest (vt lõik 4.8). Kounise sündroomi on määratletud kui allergilisest või ülitundlikkusreaktsioonist tingitud kardiovaskulaarseid sümptomeid, mis on seotud koronaararterite konstriktsiooniga ja võivad viia müokardiinfarktini.

Rasked maksahäired Moksifloksatsiiniga seoses on teatatud fulminantse hepatiidi juhtudest, mis võivad kujuneda maksapuudulikkuseks (sh surmajuhud) (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb öelda, et nad võtaksid enne ravi jätkamist arstiga ühendust juhul, kui tekivad fulminantse hepatiidi nähud ja sümptomid, nt kiiresti süvenev jõuetus koos kaasuva ikterusega, tume uriin, kalduvus veritsustele või hepaatiline entsefalopaatia. Kui on kahtlus maksafunktsiooni langusele, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid/uuringud.

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses moksifloksatsiini kasutamisega on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh toksilise epidermaalse nekrolüüsi (nn Lyell’i sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroomi, ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) tekkimisest, mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravimi määramisel tuleb patsiente nõustada raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite osas, samuti peab patsiente ravi ajal hoolikalt jälgima. Juhul kui patsiendil tekivad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, peab moksifloksatsiini kasutamise kohe lõpetama ning kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on tekkinud moksifloksatsiini kasutamisel tõsine reaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos või DRESS, ei tohi ravi moksifloksatsiiniga sellel patsiendil enam kunagi uuesti alustada. Krambihoogude eelsoodumusega patsiendid Kinoloonid võivad teadaolevalt vallandada krambihooge. Ettevaatusega peab kasutama KNS häiretega patsientidel või teiste riskifaktorite esinemisel, mis võivad luua eelsoodumuse krambihoogude tekkeks või krambiläve alanemiseks. Krambihoogude korral tuleb ravi moksifloksatsiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid.

Perifeerne neuropaatia Kinoloone ja fluorokinoloone saanud patsientidel on teatatud sensoorse või sensomotoorse polüneuropaatia juhtudest, mis avaldusid paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia või nõrkusena. Vältimaks pöördumatute seisundite teket, tuleb patsiente, kes saavad ravi moksifloksatsiiniga, juhendada, et kui neil tekivad neuropaatia sümptomid, nt valu, põletustunne, surin, tuimus või nõrkus, siis nad teavitaksid sellest oma arsti enne ravi jätkamist (vt lõik 4.8).

Psühhiaatrilised reaktsioonid Psühhiaatrilised reaktsioonid võivad esineda juba kinoloonide, sealhulgas moksifloksatsiini esimesel manustamisel. Väga harvadel juhtudel on depression või psühhootilised reaktsioonid arenenud enesetapumõteteks ja enesevigastuslikuks käitumiseks, nagu enesetapukatse (vt lõik 4.8). Juhul, kui

patsiendil ilmnevad sellised reaktsioonid, tuleb ravi moksifloksatsiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid. Ettevaatus on soovitav moksifloksatsiini määramisel psühhootilistele või psühhiaatriliste häirete anamneesiga patsientidele.

Antibiootikumidega seotud kõhulahtisus, sh koliit Laia toimespektriga antibiootikumide, sh moksifloksatsiini kasutamisel on teatatud antibiootikumiga seotud kõhulahtisuse (antibiotic-associated diarrhoea, AAD) ja antibiootikumiga seotud koliidi (antibiotic-associated colitis, AAC), sh pseudomembranoosse koliidi ja Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisuse tekkimisest ning see võib raskusastmelt varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni letaalse koliidini. Seetõttu on oluline arvestada seda diagnoosi patsientidel, kellel ravi käigus moksifloksatsiiniga või pärast seda tekib raske kõhulahtisus. Kui kahtlustatakse AAD-d või AAC-d või see on kindel, tuleb käimasolev antibakteriaalne ravi, sh ka ravi moksifloksatsiiniga lõpetada ning koheselt rakendada sobivaid ravimeetmeid. Lisaks tuleb rakendada piisavaid infektsioonikontrolli meetmeid, takistamaks infektsiooni levikut. Peristaltikat inhibeerivad ravimid on raske kõhulahtisuse tekkimise korral vastunäidustatud.

Myasthenia gravis'ega patsiendid Moksifloksatsiini tuleb ettevaatusega kasutada myasthenia gravis'ega patsientidel, kuna selle sümptomid võivad ägeneda.

Kõõlusepõletik ja kõõluserebend Kõõlusepõletik ja kõõluserebend (peamiselt Achilleuse kõõlus, kuid mitte ainult), mõnikord kahepoolne, võib tekkida juba 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist kinoloonide ja fluorokinoloonidega, kuid teatatud on ka kuni mitu kuud pärast ravi lõpetamist esinenud juhtudest. Kõõlusepõletiku ja –rebendi tekkerisk on suurem eakatel, neerukahjustusega patsientidel, siirdatud elundiga patsientidel ja samaaegselt kortikosteroidravi saavatel patsientidel. Seetõttu tuleb vältida kortikosteroidide samaaegset kasutamist. Kõõlusepõletiku esimeste nähtude (nt valulik turse, põletik) ilmnemisel tuleb ravi moksifloksatsiiniga lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravimeetodit. Kahjustatud jäset (jäsemeid) tuleb nõuetekohaselt ravida (nt hoida liikumatuna). Tendinopaatia nähtude ilmnemisel ei tohi kortikosteroide kasutada.

Neerukahjustusega patsiendid Neerufunktsiooni langusega eakad patsiendid peavad moksifloksatsiini kasutama ettevaatusega juhul, kui nad ei joo piisavalt vedelikku, sest dehüdratatsioon suurendab neerupuudulikkuse tekkeriski.

Nägemishäired Nägemiskahjustuste korral või kui on tunda toimet silmadele, tuleb otsekohe konsulteerida silmaarstiga (vt lõigud 4.7 ja 4.8). Düsglükeemia Sarnaselt teiste fluorokinoloonidega on ka moksifloksatsiini kasutamisel teatatud vere glükoosisisalduse kõrvalekalletest, sh nii hüpoglükeemiast kui ka hüperglükeemiast. Ravi ajal moksifloksatsiiniga esines düsglükeemiat enamasti eakatel suhkurtõvega patsientidel, kes said samaaegset ravi suukaudse hüpoglükeemilise ainega (nt sulfonüüluurea preparaat) või insuliiniga. Diabeediga patsientidel on soovitatav jälgida hoolikalt vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.8).

Valgustundlikkusreaktsioonide ennetamine Kinoloonid on põhjustanud patsientidel valgustundlikkusreaktsioone. Uuringud on siiski näidanud, et moksifloksatsiiniga on valgustundlikkuse tekkeoht madalam. Sellest hoolimata tuleb patsientidele soovitada ravi ajal moksifloksatsiiniga vältida UV-kiirgust või pikaajalist ja/või tugevat päikesevalgust (vt lõik 4.8).

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudusega patsiendid Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puuduse või vastava perekondliku anamneesiga patsientidel on kalduvus hemolüütiliste reaktsioonide tekkeks ravi ajal kinoloonidega. Seetõttu peab moksifloksatsiini neil patsientidel kasutama ettevaatusega.

Galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sisemiste suguelundite põletikuga patsiendid Ravi moksifloksatsiiniga ei soovitata patsientidele, kellel esineb sisemiste suguelundite komplikatsioonidega põletik (nt koos tuboovariaalse või vaagna abstsessiga), ja kelle puhul peetakse vajalikuks intravenoosset ravi.

Sisemiste suguelundite põletikku võib põhjustada fluorokinoloonile resistentne Neisseria gonorrhoeae. Seetõttu tuleb vastavatel juhtudel empiiriliselt valitud moksifloksatsiini manustada koos teise sobiva antibiootikumiga (nt tsefalosporiin); seda juhul, kui haigustekitajana ei ole võimalik välistada moksifloksatsiinile resistentset Neisseria gonorrhoeae’d. Juhul kui pärast 3-päevast ravi kliinilist paranemist ei ilmne, tuleb raviskeem uuesti läbi arutada.

Naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonidega patsiendid Intravenoosselt manustatud moksifloksatsiini kliinilist efektiivsust ei ole uuritud raskete põletusinfektsioonide, fastsiidi ja osteomüeliidiga kulgeva diabeetilise jalainfektsiooni korral.

Moksifloksatsiini toime bioloogilistele testidele Moksifloksatsiini saavate patsientide analüüsides võib moksifloksatsiini ravi segada Mycobacterium spp. kultuuri analüüsi, kuna põhjustab valenegatiivseid tulemusi mükobakterite kasvu pärssimise tõttu.

MRSA infektsiooniga patsiendid Moksifloksatsiini ei soovitata kasutada metitsilliinresistentsete Staphylococcus aureus’e (MRSA) infektsioonide raviks. Juhul kui kahtlustatakse või on kinnitatud MRSA infektsioon, tuleb alustada sobivat antibakteriaalset ravi (vt lõik 5.1).

Lapsed Moksifloksatsiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), kuna noorloomadel on esinenud kõhrekahjustusi (vt lõik 5.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimitega Täiendavat toimet QT-intervalli pikenemisele moksifloksatsiini ja teiste QTc-intervalli pikendada võivate ravimite koosmanustamisel ei saa välistada. See võib suurendada ventrikulaarse arütmia, k.a torsade de pointes’i tekkeriski. Seetõttu on vastunäidustatud moksifloksatsiini koosmanustamine järgmiste ravimitega (vt ka lõik 4.3):

• IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• antipsühhootikumid (nt fenotiasiinid, pimosiid, sertindool, haloperidool, sultopriid);
• tritsüklilised antidepressandid;
• teatud antimikroobsed ained (sakvinaviir, sparfloksatsiin, i.v. erütromütsiin, pentamidiin, malaariavastased ained, eriti halofantriin);
• teatud antihistamiinid (terfenadiin, astemisool, misolastiin);
• teised (tsisapriid, i.v. vinkamiin, bepridiil, difemaniil).

Moksifloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt vere kaaliumisisaldust langetada võivaid ravimeid (nt lingu- ja tiasiiddiureetikumid, lahtistid ja klistiirid (suurtes annustes), kortikosteroidid, amfoteritsiin B) või ravimeid, mida seostatakse kliiniliselt olulise bradükardia tekkimisega.

Kahevalentseid või kolmevalentseid katioone sisaldavate ravimite (nt antatsiidid, mis sisaldavad magneesiumi või alumiiniumi, didanosiini tabletid, sukralfaat või ravimid, mis sisaldavad rauda või tsinki) ja moksifloksatsiini manustamisevaheline intervall peab olema ligikaudu 6 tundi.

Samaaegne aktiivsöe ja 400 mg moksifloksatsiini suukaudne manustamine takistas ravimi imendumist ja vähendas selle süsteemset biosaadavust rohkem kui 80%. Seetõttu ei ole nende ravimite samaaegne manustamine soovitatav (välja arvatud üleannustamise korral, vt ka lõik 4.9).

Pärast korduvat manustamist tervetele vabatahtlikele tõstis moksifloksatsiin digoksiini C -i ligikaudu 30% võrra, mõjutamata AUC-d või minimaalset kontsentratsiooni. Digoksiini kasutamisel ei ole erilised ettevaatusabinõud nõutavad. Vabatahtlikel diabeetikutel läbi viidud uuringutes vähenes moksifloksatsiini samaaegsel suukaudsel manustamisel glibenklamiidiga glibenklamiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 21%. Glibenklamiidi ja moksifloksatsiini kombinatsioon võib teoreetiliselt põhjustada kerget ja mööduvat hüperglükeemiat. Siiski ei põhjustanud glibenklamiidi farmakokineetilised muutused muutusi farmakodünaamilistes parameetrites (vere glükoosisisaldus, insuliin). Seega ei ole moksifloksatsiini ja glibenklamiidi koosmanustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Muutused protrombiini ajas (INR) Teatatud on suurest hulgast juhtudest, kus hüübimisvastaste suukaudsete ravimite toime suureneb patsientidel, kes saavad antibakteriaalseid aineid, eriti fluorokinoloone, makroliide, tetratsükliine, kotrimoksasooli ja mõningaid tsefalosporiine. Riskitegurid näivad olevat infektsioonid ja põletikud, patsiendi vanus ja üldseisund. Neil asjaoludel on raske hinnata, kas INR häiret põhjustab infektsioon või ravi. Ettevaatusabinõuna tuleb tihedamini määrata INR näitajaid. Vajadusel tuleb suukaudse hüübimisvastase ravimi annust vastavalt kohandada.

Kliinilised uuringud on näidanud, et koostoimeid ei esine moksifloksatsiini samaaegsel manustamisel koos ranitidiini, probenetsiidi, suukaudsete kontratseptiivide, kaltsiumipreparaatide, parenteraalselt manustatud morfiini, teofülliini, tsüklosporiini ega itrakonasooliga.

In vitro uuringud inimese tsütokroom P450 ensüümidega toetasid neid leide. Neid tulemusi arvestades on metaboolne koostoime tsütokroom P450 ensüümide kaudu ebatõenäoline.

Koostoimed toiduga Moksifloksatsiinil ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid toiduga, sh piimatoodetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Moksifloksatsiini kasutamise ohutust inimese rasedusele ei ole uuritud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele on teadmata. Kuna noorloomadel esines uuringutes risk suure koormusega kõhredes fluorokinoloonidest põhjustatud kahjustuste tekkeks ning teatud fluorokinoloone saanud lastel on kirjeldatud pöörduvaid liigeskahjustusi, ei tohi moksifloksatsiini rasedatel naistel kasutada (vt lõik 4.3). Imetamine Imetavate naiste kohta andmed puuduvad. Prekliinilised andmed näitavad, et moksifloksatsiin eritub väheses koguses rinnapiima. Kuna inimeste kohta andmed puuduvad ning noorloomadel esines uuringutes risk suure koormusega kõhredes fluorokinoloonidest põhjustatud kahjustuste tekkeks, on imetamine ravi ajal moksifloksatsiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsed ei viita fertiilsuse kahjustumisele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Moksifloksatsiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellegipoolest võivad fluorokinoloonid (k.a moksifloksatsiin) kahjustada patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid toime tõttu kesknärvisüsteemile (nt pearinglus; akuutne, mööduv

nägemiskaotus; vt lõik 4.8) või ägeda ja lühiajalise teadvuskaotuse tõttu (minestus, vt lõik 4.8). Patsient peab enne autojuhtimist või masinate käsitsemist veenduma, et tema reaktsioonivõime ei ole häiritud.

4.8 Kõrvaltoimed

400 mg moksifloksatsiiniga (suukaudne ja jätkuravi) läbi viidud kliinilistes uuringutes esinenud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on allpool toodud esinemissageduse järgi.

Kõigi kõrvaltoimete esinemissagedus, v.a iiveldus ja kõhulahtisus, oli alla 3%.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass (MedDRA) Infektsioonid ja Resistentsete infestatsioonid bakterite või seente poolt põhjustatud super- infektsioonid, nt suu ja tupe kandidiaas Vere ja Aneemia Protrombiini- lümfisüsteemi Leukopeenia(d) sisalduse häired Immuunsüsteemi Allergiline Anafülaksia, sh häired reaktsioon (vt lõik väga harva esinev Ainevahetus- ja Hüperlipideemia Hüperglükeemia Hüpoglükeemia toitumishäired Hüperurikeemia Hüpoglükeemiline Endokriin- Antidiureetilise süsteemi häired hormooni Psühhiaatrilised Ärevusreaktsioonid Emotsionaalne Depersonalisat- häired* Psühhomotoorne labiilsus sioon

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass (MedDRA) Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia/ Hüpesteesia Hüperesteesia häired* Pearinglus düsesteesia Lõhnatundlikkuse Silma Nägemishäired, sh Mööduv kahjustused* diploopia ja nägemiskaotus Kõrva ja Tinnitus labürindi Kuulmiskahjustus, kahjustused* Südame häired** QT-intervalli QT-intervalli Ventrikulaarsed Määratlemata Kounise pikenemine pikenemine (vt lõik tahhüarütmiad arütmiad sündroom hüpokaleemiaga 4.4) Sünkoop (st äge ja Torsade de patsientidel (vt Palpitatsioonid lühiajaline Pointes (vt lõik lõigud 4.3 ja Tahhükardia teadvuse kaotus) 4.4) 4.4) Kodade Südameseiskus Vaskulaarsed Vasodilatatsioon Hüpertensioon Vaskuliit häired** Hüpotensioon Respiratoorsed Düspnoe (sh rindkere ja astmaatilised mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus Vähenenud Düsfaagia häired Oksendamine söögiisu ja Stomatiit Valu söömine Antibiootikumidest seedetraktis ja Kõhukinnisus tingitud koliit (sh maos Düspepsia pseudomembra- Kõhulahtisus Soolegaasid noosne koliit, väga

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass (MedDRA) Maksa ja Trans- Maksafunktsiooni Ikterus Fulminantne sapiteede häired aminaaside häire (sh LDH Hepatiit (peamiselt hepatiit, mis võib aktiivsuse tõus Naha ja Sügelus Bulloossed Äge nahaaluskoe Lööve nahareaktsioonid, generaliseerunud kahjustused Lihaste, luustiku Artralgia Tendiniit (vt lõik Kõõluserebend Rabdomüolüüs ja sidekoe Müalgia 4.4) (vt lõik 4.4) kahjustused* Neerude ja Dehüdratsioon Neerukahjustus (sh kuseteede häired vere Üldised häired ja Halb enesetunne Tursed manustamiskoha (eeskätt jõuetus või reaktsioonid* * Kinoloonide ja fluorokinoloonide kasutamisega seoses, mõnel juhul olemasolevatest riskiteguritest (vt lõik 4.4) olenemata, on väga harvadel juhtudel teatatud pikaajalistest (kuni kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme ning meeleelundeid (sh sellised kõrvaltoimed, nagu kõõlusepõletik, kõõluserebend, artralgia, valu jäsemetes, kõnnakuhäired, paresteesia ja neuralgiaga seotud neuropaatiad, väsimus, psühhiaatrilised sümptomid

(sh unehäired, ärevus, paanikahood, depressioon ja suitsidaalsed mõtted), mälu- ja keskendumishäired ning kuulmis-, nägemis-, maitsmis- ja haistmishäired). ** Fluorokinoloone saavate patsientide puhul on teatatud aordi aneurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) ning erinevate südameklappide regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Väga harvadel juhtudel on teiste fluorokinoloonide kasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed, mis võivad samuti ilmneda ravi ajal moksifloksatsiiniga: hüpernatreemia, hüperkaltseemia, hemolüütiline aneemia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad spetsiifilised vastuabinõud pärast juhuslikku üleannustamist. Üleannustamise korral peab rakendama sümptomaatilist ravi. Võimaliku QT-intervalli pikenemise tõttu tuleb läbi viia EKG- monitooring. Samaaegne aktiivsöe manustamine koos 400 mg suukaudselt manustatava moksifloksatsiini annusega vähendab ravimi süsteemset biosaadavust enam kui 80%. Aktiivsöe manustamine suukaudse üledoosi manustamise alguses võib aidata vältida moksifloksatsiini liigset süsteemset imendumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; kinoloonid; fluorokinoloonid, ATC-kood: J01MA14

Toimemehhanism In vitro on moksifloksatsiinil tõestatud toime paljudele grampositiivsetele ja gramnegatiivsetele patogeenidele.

Moksifloksatsiini bakteritsiidne toime tuleneb bakteriaalse DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks ja taastootmiseks vajalike II tüüpi topoisomeraaside (DNA güraas ja topoisomeraas IV) inhibeerimisest. Tuleb välja, et C8-metoksürühm aitab kaasa toime tugevnemisele ja grampositiivsete bakterite resistentsete mutatsioonide vähemale selektsioonile võrreldes C8-H-rühmaga. Suure hulga bitsükloamiinasendaja olemasolu C-7 asendis hoiab ära ravimi aktiivse väljapumpamise (efflux), mis on seotud teatud grampositiivsete bakterite NorA või pmrA geenidega.

Farmakodünaamilised uuringud on tõestanud, et moksifloksatsiin omab kontsentratsioonist sõltuvat bakteritsiidset annust. Minimaalne bakteritsiidne kontsentratsioon (MBK) leiti olevat sarnane minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooniga (MIK).

Toime inimese soole mikrofloorale Pärast moksifloksatsiini suukaudset manustamist täheldati järgnevaid muutusi vabatahtlike soole mikroflooras: väheneb Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. ja Klebsiella spp. hulk ning anaeroobide Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. ja Peptostreptococcus spp. hulk. Bacteroides fragilis’e hulk suureneb. Muutused normaliseeruvad 2 nädala jooksul.

Resistentsuse mehhanismid Need resistentsuse mehhanismid, mis inaktiveerivad penitsilliine, tsefalosporiine, aminoglükosiide, makroliide ja tetratsükliine, ei mõjuta moksifloksatsiini antibakteriaalset aktiivsust. Teised resistentsuse mehhanismid, nagu permeaabluse barjäärid (tavaline Pseudomonas aeruginosa jaoks) ja väljapumpamise mehhanismid, võivad samuti mõjutada tundlikkust moksifloksatsiinile.

In vitro areneb resistentsus moksifloksatsiini suhtes aeglaselt mitmeastmelise mutatsiooni teel, mis on vahendatud sihtkoha mõlema II tüüpi topoisomeraasi (DNA güraasi ja topoisomeraas IV) mutatsioonide kaudu. Moksifloksatsiin allub halvasti grampositiivsete bakterite aktiivse väljapumpamise (efflux) mehhanismidele. Teiste fluorokinoloonidega esineb ristuvat resistentsust. Kuid kuna moksifloksatsiin inhibeerib nii topoisomeraas II kui IV võrdse tugevusega, võivad mõned grampositiivsed bakterid olla teiste kinoloonide suhtes resistentsed, kuid moksifloksatsiinile tundlikud.

Piirväärtused EUCAST kliinilised MIK ja disk-difusiooni piirväärtused moksifloksatsiini jaoks Organism Tundlik Resistentne Staphylococcus aureus ≤ 0,25 mg/l > 0,25 mg/l Koagulaasnegatiivne staphylococci ≤ 0,25 mg/l > 0,25 mg/l S. pneumoniae ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l A-, B-, C-, G-rühma Streptococcus ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l H. influenzae ≤ 0,125 mg/l > 0,125 mg/l M. catarrhalis ≤ 0,25 mg/l > 0,25 mg/l

Enterobacteriaceae ≤ 0,25 mg/l > 0,25 mg/l Corynebacterium spp ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Liigist sõltumatud piirväärtused* ≤ 0,25 mg/l > 0,25 mg/l * Liigist sõltumatud piirväärtused on määratud peamiselt farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste andmete alusel ning on spetsiifiliste liikide jaotumise MIK’ist sõltumatud. Need on kasutamiseks ainult sellistel liikidel, millel ei ole antud liigispetsiifilist piirväärtust ning ei ole kasutamiseks liikidel, kus interpreteeritavad kriteeriumid on küsitavad. A Norfloksatsiini disk-difusiooni testi saab kasutada fluorokinolooni resistentsuse skriinimiseks. Norfloksatsiiniline tundlikuks kategoriseeritud isolaadid võib lugeda tundlikeks ka tsiprofloksatsiinile, levofloksatsiinile, moksifloksatsiinile ja ofloksatsiinile. Mittetundlikeks liigitatud isolaate tuleb testida tundlikkuse suhtes üksikainetele. Mikrobioloogiline tundlikkus Omandatud resistentsuse levimus võib teatud tüvede puhul piirkonniti ja ajaliselt erineda. Järgida tuleb kohalikku teavet resistentsuse kohta, eriti raskeid infektsioone ravides. Vajadusel tuleb küsida spetsialisti arvamust, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt teatud tüüpi infektsioonide puhul on küsitav.

Tavalised tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (metsitsilliin-tundlik) Streptococcus agalactiae (rühm B) Streptococcus milleri rühm* (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (rühm A) Streptococcus viridans rühm (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Anaeroobsed mikroorganismid Fusobacterium spp. Prevotella spp. Muud mikroorganismid Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib kujuneda probleemiks Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (metsitsilliin-tundlik)+ Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis* Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.* Loomupäraselt resistentsed mikroorganismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Pseudomonas aeruginosa * Efektiivsust tundlike tüvede suhtes on kliinilistes uuringutes registreeritud kliinilistel näidustustel rahuldavalt demonstreeritud. # ESBL-tootvad tüved on tavaliselt fluorokinoloonide suhtes resistentsed. + Resistentsuse määr > 50% ühes või enamas riigis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus Suukaudse manustamise järgselt imendub moksifloksatsiin kiiresti ja peaaegu täielikult. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 91%.

Farmakokineetika on lineaarne üksikannuste vahemikus 50...800 mg ja kuni 600 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul. Pärast 400 mg suukaudse annuse manustamist saavutati maksimaalne kontsentratsioon 3,1 mg/l 0,5...4 tunni jooksul. Maksimaalne ja minimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis (400 mg üks kord ööpäevas) olid vastavalt 3,2 ja 0,6 mg/l. Tasakaaluseisundis on kontsentratsioon manustamisintervalli jooksul ligikaudu 30% kõrgem kui pärast esimese annuse manustamist.

Jaotumine Moksifloksatsiin jaotub kiiresti ekstravaskulaarsesse ruumi; pärast 400 mg annust täheldatakse AUC väärtust 35 m·gh/l. Jaotusruumala (Vss) tasakaaluseisundis on ligikaudu 2 l/kg. In vitro ja ex vivo katsed näitasid, et seondumine plasmavalkudega on sõltumata ravimi kontsentratsioonist ligikaudu 40...42%. Moksifloksatsiin seondub peamiselt seerumi albumiiniga. Järgmisi maksimaalseid kontsentratsioone (geomeetriline keskmine) täheldati pärast 400 mg moksifloksatsiini annuse ühekordset suukaudset manustamist.

Kude Kontsentratsioon Koe : plasma suhe Plasma 3,1 mg/l - Sülg 3,6 mg/l 0,75...1,3 Villivedelik 1,61 mg/l 1,71 Bronhide limaskest 5,4 mg/kg 1,7...2,1 Alveolaarsed makrofaagid 56,7 mg/kg 18,6...70,0 Epiteliaalne vedelik 20,7 mg/l 5...7 Maksillaarsiinus 7,5 mg/kg 2,0 Etmoidaalsiinus 8,2 mg/kg 2,1 Ninapolüübid 9,1 mg/kg 2,6 Interstitsiaalne vedelik 1,02 mg/l 0,8...1,42,3 Naiste genitaaltrakt* 10,24 mg/kg 1,724 * 400 mg ühekordne intravenoosne manustamine. 1 10 tundi pärast manustamist. 2 Mitteseotud kontsentratsioon. 3 3...36 tundi pärast annustamist. 4 Infusiooni lõpus. Biotransformatsioon Moksifloksatsiin läbib II faasi biotransformatsiooni ja eritub neerude kaudu ning sapiga/roojaga kas muutumatul kujul või sulfoühendina (M1) ning glükuroniidina (M2). M1 ja M2 on peamised metaboliidid inimestel, mõlemad mikrobioloogiliselt inaktiivsed.

I faasi kliinilistes uuringutes ja in vitro uuringutes ei täheldatud metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste biotransformatsiooni I faasi (tsütokroom P450 ensüümide) kaudu metaboliseeruvate ravimitega. Ei ole tõendeid oksüdatiivsest metabolismist.

Eritumine Moksifloksatsiini eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi. Keskmine kogukliirens pärast 400 mg annuse manustamist on 179...246 ml/min. Renaalne kliirens on 24...53 ml/min, mis viitab ravimi osalisele tubulaarsele reabsorptsioonile neerudest. Pärast 400 mg annuse manustamist eritus ligikaudu 96% manustatud ravimist uriiniga (ligikaudu 19% muutumatul kujul, ligikaudu 2,5% M1-na ja ligikaudu 14% M2-na) ja roojaga (ligikaudu 25% muutumatul kujul, ligikaudu 36% M1-na ja ei avastatud M2). Moksifloksatsiini manustamine koos ranitidiini või probenetsiidiga ei muutnud ravimi renaalset kliirensit.

Eakad ja madala kehakaaluga patsiendid Kõrgemaid plasmakontsentratsioone täheldati tervetel madala kehakaaluga (nt naised) ja eakatel vabatahtlikel.

Neerukahjustus Moksifloksatsiini farmakokineetilised omadused ei ole neerukahjustusega patsientidel (kaasa arvatud kreatiniini kliirens > 20 ml/min/1,73 m2) märkimisväärselt erinevad. Neerufunktsiooni nõrgenedes tõuseb metaboliit M2 (glükuroniid) kontsentratsioon kuni 2,5-kordseks (kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksakahjustus Maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh’ A, B) seni läbiviidud farmakokineetiliste uuringute põhjal ei ole võimalik kindlaks määrata, kas on erinevusi võrreldes tervete vabatahtlikega. Maksakahjustus on seotud kõrgema M1 tasemega vereplasmas, samas on lähteravimi tase võrreldav kasutamisega tervetel vabatahtlikel. Moksifloksatsiini kasutamise kogemus maksakahjustusega patsientidel on ebapiisav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel on täheldatud toimeid vereloomele (erütrotsüütide ja trombotsüütide arvu vähene langus). Sarnaselt teiste kinoloonidega on täheldatud maksatoksilisust (maksaensüümide aktiivsuse tõus ja vakuoolide degeneratsioon) rottidel, ahvidel ja koertel. Ahvidel ilmnes KNS toksilisus (krambid). Need toimed tekkisid ainult pärast moksifloksatsiini suurte annuste manustamist või pikaajalisel ravil.

Moksifloksatsiin oli sarnaselt teiste kinoloonidega genotoksiline in vitro testides bakterite või imetajarakkudega. Kuna neid toimeid võib seletada koostoimega güraasiga bakteritel ja kõrgematel kontsentratsioonidel koostoimega topoisomeraas II-ga imetajarakkudes, võib oletada, et genotoksilisusel on lävikontsentratsioon. In vivo testides ei leitud tõendeid genotoksilise toime kohta, hoolimata sellest, et kasutati väga suuri moksifloksatsiini annuseid. Seega on tõestatud terapeutilise annuse ohutus inimesel. Moksifloksatsiin ei olnud kantserogeenne rottidel läbi viidud initsiatsioon- promotsioonuuringus.

Paljud kinoloonid on fotoreaktiivsed ja võivad põhjustada fototoksilisi, fotomutageenseid ja fotokartsinogeenseid toimeid. Moksifloksatsiinil seevastu ei ole fototoksilisi ja fotogenotoksilisi omadusi ulatuslike in vitro ja in vivo uuringute põhjal. Samadel tingimustel teised kinoloonid põhjustasid neid toimeid.

Suurtes kontsentratsioonides võib moksifloksatsiin inhibeerida südames kaaliumi ainevahetus ning põhjustada seeläbi QT-intervalli pikenemist. Toksikoloogilised uuringud koertel näitasid, et suukaudsed annused ≥ 90 mg/kg annavad plasmakontsentratsioone ≥ 16 mg/ml ja põhjustavad QT- intervalli pikenemise, kuid mitte arütmiate teket. Alles pärast väga suurte kumulatiivsete intravenoossete annuste manustamist, mis olid rohkem kui 50 korda suuremad inimesel kasutatavast annusest (> 300 mg/kg), kus saadi plasmakontsentratsiooniks ≥ 200 mg/ml (enam kui 40 korda suurem terapeutilisest tasemest), täheldati pöörduvaid mittefataalseid ventrikulaarseid arütmiaid.

Kinoloonid põhjustavad noorloomadel teadaolevalt kõhrekahjustusi suuremates diartrodiaalsetes liigestes. Madalaim moksifloksatsiini suukaudne annus, mis põhjustab liigesetoksilisust noortel koertel on 4 korda suurem maksimaalsest soovitatud terapeutilisest annusest, mis on 400 mg (arvestades kehakaaluks 50 kg) mg/kg põhjal; plasmakontsentratsioon on 2...3 korda suurem kui see oleks maksimaalse terapeutilise annuse juures.

Toksilisuse testides rottidel ja ahvidel (korduv manustamine kuni 6 kuud) ei ilmnenud okulotoksilist riski. Suured suukaudsed annused koertel (≥ 60 mg/kg), mis viisid plasmakontsentratsioonini ≥ 20 mg/l, põhjustasid muutusi elektroretinogrammis ja üksikutel juhtudel reetina atroofiat. Rottidel, küülikutel ja ahvidel läbi viidud reproduktsiooniuuringud näitavad, et moksifloksatsiin läbib platsentaarbarjääri. Rottide (p.o. ja i.v.) ja ahvidega (p.o.) läbi viidud uuringud ei andnud tõendeid teratogeensusest ega fertiilsuse vähenemisest pärast moksifloksatsiini manustamist. Küülikute loodetel täheldati lülisamba ja roiete väärarengute esinemissageduse vähest tõusu, kuid seda alles emale toksilise annuse juures (20 mg/kg i.v.). On täheldatud abortide esinemissageduse tõusu ahvidel ja küülikutel inimese terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures. Enam kui 63 korda maksimaalsest soovitatud annusest suuremad annused (mg/kg põhjal), võrreldes inimese terapeutilise annusega, põhjustasid rottidel loote kehakaalu vähenemist, prenataalse suremuse tõusu, tiinuse kestuse vähest pikenemist ning spontaanse aktiivsuse tõusu mõnedel isastel ja emastel järglastel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Laktoosmonohüdraat 230

Naatriumkroskarmelloos (E 468) Magneesiumstearaat (E 470b)

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos (E 464) Makrogool (E 1521) Titaandioksiid (E 171) Punane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistritesse pakendatud tabletid. Pakendi suurused: 5, 7, 10, 50, 70, 80 ja 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. Konstantinoupoleos 1-10 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

975518

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026