Näidustus: Järgmiste seeninfektsioonide ravi täiskasvanutel: ? krüptokokkmeningiit; ? koktsidioidmükoos; ? invasiivne kandidiaas; ? limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas; ? krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist. profülaktika täiskasvanutel: ? krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks; ? orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI-viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks; ? kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nt keemiaravi saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke). Ajalised vastsündinud, imikud, väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0 17 aastat: Flukonasooli kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud patsientidel. Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks. Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste selgumist. Kui analüüside vastused on teada, tuleb seenevastast ravi vastavalt kohandada. Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

infusioonilahus (2mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Fluconazole ELVIM ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Fluconazole ELVIM’i kasutamist

3. Kuidas Fluconazole ELVIM’it kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Fluconazole ELVIM’it säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Fluconazole ELVIM ja milleks seda kasutatakse

Fluconazole ELVIM kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse seenevastasteks ravimiteks. Toimeaine on flukonasool.

Fluconazole ELVIM’it kasutatakse seente poolt põhjustatud infektsioonide raviks ja võidakse kasutada ka kandidiaaside ärahoidmiseks. Kõige sagedamini seennakkusi põhjustavat pärmseent kutsutakse Candida’ks.

Täiskasvanud Teie arst võib teile seda ravimit määrata järgnevat tüüpi seennakkuste raviks:

• krüptokokkmeningiit – ajus esinev seennakkus,
• koktsidioidmükoos – bronhide ja kopsude haigus,
• infektsioonid, mille on põhjustanud Candida ja mida leidub vereringes, elundites (nt süda, kopsud) või kuseteedes,
• limaskestade seennakkus - infektsioonid, mis kahjustavad suuõõnt, neelu ja hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid.

Teile võidakse Fluconazole ELVIM’it määrata ka selleks, et:

• vältida krüptokokkmeningiidi taastekkimist,
• vältida limaskestade seennakkuse taastekkimist,
• ennetada Candida poolt põhjustatud infektsiooni tekkimist (kui teie immuunsüsteem on nõrk ega funktsioneeri korralikult).

Lapsed ja noorukid (vanuses 0...17 aastat) Teie arst võib teile seda ravimit määrata järgnevat tüüpi seennakkuste raviks:

• limaskestade seennakkus - infektsioon, mis kahjustab suuõõnt või neelu,
• infektsioonid, mille on põhjustanud Candida ja mida leidub vereringes, elundites (nt

süda, kopsud) või kuseteedes,

• krüptokokkmeningiit - ajus esinev seennakkus.

Teile võidakse Fluconazole ELVIM’it määrata ka selleks, et:

• ennetada Candida poolt põhjustatud infektsiooni tekkimist (kui teie immuunsüsteem on nõrk ega funktsioneeri korralikult),
• vältida krüptokokkmeningiidi taastekkimist.

2. Mida on vaja teada enne Fluconazole ELVIM’i kasutamist

Fluconazole ELVIM’it ei tohi kasutada,

• kui olete flukonasooli, teiste ravimite, mida te olete seennakkuste raviks kasutanud või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te kasutate astemisooli, terfenadiini (antihistamiinsed ravimid allergia raviks);
• kui te kasutate tsisapriidi (kasutatakse seedeprobleemide raviks);
• kui te kasutate pimosiidi (kasutatakse vaimsete häirete raviks);
• kui te kasutate kinidiini (kasutatakse südame rütmihäirete raviks);
• kui te kasutate erütromütsiini (antibiootikum infektsioonide raviks);

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Fluconazole ELVIM’i kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on probleeme maksa või neerudega;
• kui te põete südamehaigust, sh südame rütmihäired;
• kui teil on veres muutunud kaaliumi-, kaltsiumi- või magneesiumisisaldus;
• kui teil tekivad rasked nahareaktsioonid (sügelus, nahapunetus või hingamisraskused);

• kui teil tekivad „neerupealiste puudulikkuse“ sümptomid, mille korral neerupealised ei tooda piisaval hulgal teatud steroidhormoone nagu kortisool (krooniline või pikaajaline väsimus, lihasnõrkus, söögiisu kaotus, kehakaalu langus, kõhuvalu).
• kui seennakkus ei parane, võib vaja olla kasutada teistsugust seenevastast ravi.
• kui teil on kunagi tekkinud pärast Fluconazole ELVIM’i kasutamist raske nahalööve või naha koorumine, villid ja/või suuhaavandid.

Fluconazole ELVIM’iga ravimisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sh eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist. Kui märkate tõsise nahareaktsiooni mis tahes sümptomit, mida on kirjeldatud lõigus 4, tuleb ravi Fluconazole ELVIM’iga kohe lõpetada ja konsulteerida arstiga.

Muud ravimid ja Fluconazole ELVIM Teatage kohe oma arstile, kui te kasutate astemisooli, terfenadiini (antihistamiinsed ravimid allergia

raviks) või tsisapriidi (kasutatakse seedeprobleemide raviks) või pimosiidi (kasutatakse vaimsete häirete raviks) või kinidiini (kasutatakse südame rütmihäirete raviks) või erütromütsiini (antibiootikum infektsioonide raviks), kuna neid ei tohi võtta koos Fluconazole ELVIM’iga (vt lõik „Fluconazole ELVIM’it ei tohi kasutada“).

Mõnel ravimil võivad esineda koostoimeid Fluconazole ELVIM’iga. Teavitage oma arsti, kui te kasutate ükskõik millist järgnevatest ravimitest:

• rifampitsiin või rifabutiin (antibiootikumid infektsioonide raviks);
• alfentaniil, fentanüül (kasutatakse anesteesias);
• amitriptüliin, nortriptüliin (kasutatakse antidepressantidena);
• amfoteritsiin B, vorikonasool (seenevastane ravim);
• trombide tekke vältimiseks verd vedeldavad ravimid (varfariin või sarnased ravimid);

• bensodiasepiinid (midasolaam, triasolaam või sarnased ravimid), mida kasutatakse unetuse ja ärevuse puhul;
• karbamasepiin, fenütoiin (kasutatakse krampide ravis);
• nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, felodipiin ja losartaan (hüpertoonia ehk kõrgvererõhutõve raviks);
• olapariib (kasutatakse munasarjavähi raviks)
• tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus või takroliimus (siiratud koe või elundi äratõukereaktsiooni pärssimiseks);
• tsüklofosfamiid, vinka-alkaloidid (vinkristiin, vinblastiin või sarnased ravimid), mida kasutatakse vähi raviks;
• halofantriin (kasutatakse malaaria raviks);
• statiinid (atorvastatiin, simvastatiin, fluvastatiin või sarnased ravimid), mida kasutatakse suure kolesteroolisisalduse alandamiseks;
• metadoon (kasutatakse valu vaigistamiseks);
• tselekoksiib, flurbiprofeen, naprokseen, ibuprofeen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak (mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d));
• suukaudsed rasestumisvastased preparaadid;
• prednisoon (steroid);
• zidovudiin (tuntud ka kui AZT); sakvinaviir (kasutatakse HIV-nakkusega patsientidel);
• suhkurtõve puhul kasutatavad ravimid, nagu kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid või tolbutamiid;
• teofülliin (astma kontrolli all hoidmiseks kasutatav ravim);
• A-vitamiin (toidulisand);
• ivakaftoor (kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks);
• amiodaroon (kasutatakse arütmiate raviks);
• hüdroklorotiasiid (diureetikum).

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui kavatsete rasestuda, on soovitatav pärast flukonasooli ühekordse annuse manustamist oodata üks nädal enne rasestumist.

Pikemate flukonasooli ravikuuride korral pidage nõu oma arstiga sobiva rasestumisvastase meetodi vajadusest ravi ajal, mis peab jätkuma ühe nädala jooksul pärast viimast annust.

Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda või imetada, ei tohi te Fluconazole ELVIM`it võtta, välja arvatud juhul, kui teie arst on seda teile määranud.

Flukonasooli kasutamine raseduse esimese või teise trimestri ajal võib suurendada nurisünnituse ohtu. Esimese trimestri ajal flukonasooli kasutamine võib suurendada ohtu, et laps sünnib südame, luude ja/või lihaste sünnidefektidega.

Naistel, keda on koktsidioidmükoosi tõttu 3 kuud või kauem ravitud flukonasooli suurte annustega (400…800 mg ööpäevas) on teatatud vastsündinutest, kellel on kolju, kõrvade, reie- ja küünarluude kaasasündinud väärarendid. Seos flukonasooli ja nende juhtumite vahel ei ole selge.

Te võite jätkata imetamist pärast flukonasooli 150 mg üksikannuse saamist. Te ei tohi imetada, kui te saate korduvaid flukonasooli annuseid.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Autojuhtimise või masinatega töötamisel tuleb arvestada, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või tõmblused.

Fluconazole ELVIM sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 354 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) 100 ml infusioonilahuse kohta. See on võrdne 17,7%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui vajate Fluconazole ELVIM`it 400 mg või enam ööpäevas pikema aja vältel, eriti kui teile on soovitatud madala soola- või naatriumisisaldusega dieeti.

3. Kuidas Fluconazole ELVIM’it kasutada

Seda ravimit manustab teile teie arst või meditsiiniõde aeglase veenisisese süstena (infusioonina). Fluconazole ELVIM on lahusena. Seda ei ole vaja lahjendada. Rohkem informatsiooni tervishoiutöötajatele leiate lõigust infolehe lõpus.

Selle ravimi soovitatavad annused erinevate infektsioonide korral on toodud allpool. Pöörduge oma arsti või meditsiiniõe poole, kui te ei ole kindel, miks teile Fluconazole ELVIM’it manustatakse.

Täiskasvanud

Krüptokokkmeningiidi ravi 400 mg esimesel päeval ja seejärel 200...400 mg Krüptokokkmeningiidi taastekkimise 200 mg üks kord ööpäevas, kuni teile öeldakse, vältimine et ravi tuleb lõpetada. Koktsidioidmükoosi ravi 200…400 mg üks kord ööpäevas 11...24 kuu Candida poolt põhjustatud sisemiste 800 mg esimesel päeval ja seejärel 400 mg üks seennakkuste ravi kord ööpäevas, kuni teile öeldakse, et ravi tuleb Suuõõnt ja neelu kahjustavate 200...400 mg esimesel päeval, seejärel limaskestade seeninfektsioonide ravi ja 100...200 mg kuni teile öeldakse, et ravi tuleb hambaproteesidest põhjustatud lõpetada. suuhaavandid Limaskestade seennakkuse ravi – annus 50…400 mg üks kord ööpäevas 7…30 päeva sõltub sellest, kus nakkus asub jooksul, kuni teile öeldakse, et ravi tuleb Suuõõnt ja neelu kahjustavate 100...200 mg üks kord ööpäevas või 200 mg 3 seeninfektsioonide vältimiseks korda nädalas, kuni teil on olemas risk nakkuse Candida poolt põhjustatud seennakkuste 200…400 mg üks kord ööpäevas, kuni teil esineb ärahoidmine (kui teie immuunsüsteem risk nakkuse saamiseks. on nõrk ega funktsioneeri korrektselt) Kasutamine noorukitel vanuses 12…17 aastat

Järgida oma arsti poolt määratud annust (kas täiskasvanu või lapse annustamisskeem).

Kasutamine lastel vanuses 4 nädalat kuni 11 aastat Laste suurim ööpäevane annus on 400 mg.

Annus põhineb lapse kehakaalul kilogrammides.

Candida poolt põhjustatud limaskestade seennakkus või 3 mg kg kehakaalu kohta neelu seennakkus – annus ja ravi kestus sõltub sellest, (esimesel päeval võib kus nakkus asub manustada 6 mg kg kehakaalu Krüptokokkmeningiit või Candida poolt põhjustatud 6…12 mg kg kehakaalu kohta sisemised seennakkused Candida poolt põhjustatud nakkuste ärahoidmine lastel 3…12 mg kg kehakaalu kohta (kui immuunsüsteem ei toimi korrektselt)

Lapsed vanuses 0…4 nädalat Kasutamine lastel vanuses 3...4 nädalat: − Sama annus, nagu ülalpool toodud, kuid manustatuna iga 2 päeva järel. Maksimaalne annus on 12 mg kg kehakaalu kohta iga 48 tunni järel. Kasutamine alla 2-nädalastel lastel: − Sama annus, nagu eespool toodud, kuid manustatuna iga 3 päeva järel. Maksimaalne annus on 12 mg kg kehakaalu kohta iga 72 tunni järel.

Eakad Kasutada võib tavapärast täiskasvanute annust, v.a juhul, kui esinevad neeruprobleemid.

Neeruprobleemidega patsiendid Teie arst võib annust muuta sõltuvalt teie neerufunktsioonist.

Kui te saate Fluconazole ELVIM’it rohkem, kui ette nähtud Kui teil on tunne, et te saite Fluconazole ELVIM’it liiga palju, öelge seda kohe oma arstile või meditsiiniõele. Võimaliku üleannustamise sümptomite hulka võivad kuuluda tegelikkuses mitteeksisteerivate asjade kuulmine, nägemine ja tundmine ning neile mõtlemine (hallutsinatsioonid ja paranoiline käitumine).

Kui Fluconazole ELVIM’i annus jäi manustamata Kuna seda ravimit manustatakse teile hoolika meditsiinilise järelevalve all, ei ole tõenäoline, et mõni annus vahele jääb. Siiski, kui te arvate, et mõni annus on vahele jäänud, öelge oma arstile või meditsiiniõele.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõnel inimesel võivad tekkida allergilised reaktsioonid, kuid tõsiseid allergilisi reaktsioone esineb harva. Kui teil tekib ükskõik milline järgmistest sümptomitest, teavitage otsekohe oma arsti.

• äkki tekkinud vilistav hingamine, hingamisraskus või pigistustunne rinnus;
• silmalaugude, näo- või huulte turse;
• sügelus üle kogu keha, nahapunetus või sügelevad punased täpid,
• nahalööve, mõnikord koos villide ja sügelusega;
• rasked nahareaktsioonid, nagu lööve, mis põhjustab ville (see võib tekkida suus ja keelel).

Fluconazole ELVIM võib kahjustada teie maksa. Sümptomid, mis viitavad maksaprobleemidele, võivad olla:

• väsimus;
• söögiisu puudumine;
• oksendamine;
• naha või silmavalgete muutumine kollaseks (kollatõbi).

Kui mõni neist sümptomitest ilmneb, tuleb Fluconazole ELVIM’i kasutamine lõpetada ja informeerida kohe oma arsti.

Kui märkate mis tahes järgmisi sümptomeid, tuleb kohe Fluconazole ELVIM’i kasutamine lõpetada ja pöörduge viivitamatult arsti poole:

• ulatuslik lööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) või ravimi ülitundlikkussündroom).

Teised kõrvaltoimed Kui mõni järgnevatest kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida ei ole selles infolehes loetletud, rääkige sellest palun oma arstile või apteekrile.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

• peavalu;
• ebamugavustunne maos, kõhulahtisus, iiveldamine, oksendamine;
• maksafunktsiooni peegeldavate näitude suurenemine vereanalüüsides;
• nahalööve.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

• vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib muuta naha kahvatuks või põhjustada nõrkust või hingeldust;
• söögiisu vähenemine;
• unetus, unisus;
• tõmblused, pearinglus, pöörlemise-, surina-, torkimise- või tuimusetunne, maitsetundlikkuse muutused;
• kõhukinnisus, seedehäired, kõhupuhitus, suukuivus;
• lihasvalu;
• maksakahjustus ja naha ning silmade kollaseks muutumine (kollatõbi);
• kublad, villid (lööve), kihelus, suurenenud higistamine;
• väsimus, üldine halb enesetunne, palavik.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

• tavapärasest väiksem vere valgeliblede arv, mis aitavad kaitsta organismi nakkuste eest ning väiksem vereliistakute arv, mis aitavad veritsust peatada;
• naha punakaks või purpurpunaseks värvumine, mida võib põhjustada vereliistakute arvu vähenemine, teised vererakkude muutused;
• vere keemiliste näitajate muutused (kõrge kolesterooli- ja rasvasisaldus veres);
• vere kaaliumisisalduse vähenemine;
• värisemine;

• häired elektrokardiogrammis (EKG), südamelöökide kiiruse või löögisageduse muutused;
• maksapuudulikkus;
• allergilised reaktsioonid (mõnikord rasked), sh laialdaselt leviv villiline lööve ja naha koorumine, rasked nahareaktsioonid, huulte või näoturse;
• juuste väljalangemine.

Teadmata sagedus (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal), kuid võib esineda:

• ülitundlikkusreaktsioon koos nahalööbe, palaviku, näärmete turse, teatud tüüpi valgeliblede (eosinofiilia) suurenemise ja siseorganite (maks, kopsud, süda, neerud ja jämesool) põletikuga (ravimireaktsioon või lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS)).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Fluconazole ELVIM’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esmast avamist: mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist Enne manustamist ei ole lahjendamine vajalik. Lahjendatud preparaadi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 2 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Järelejäänud lahus tuleb hävitada.

Lahust tohib kasutada vaid juhul, kui see on selge ja ilma nähtavate osakesteta.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fluconazole ELVIM sisaldab

• Toimeaine on flukonasool. Üks ml sisaldab 2 mg flukonasooli.

100 ml infusioonilahust sisaldab 200 mg flukonasooli.

• Teised koostisosad on naatriumkloriid ja süstevesi, vesinikkloriidhape pH reguleerimiseks ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks.

Kuidas Fluconazole ELVIM välja näeb ja pakendi sisu Fluconazole ELVIM on selge ja värvitu infusioonilahus. Infusioonilahust tarnitakse klaasviaalis, mis on suletud kummikorgiga ja alumiiniumkattega.

Fluconazole ELVIM on saadaval viaalis, mis sisaldab 100 ml infusioonilahust.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja SIA ELVIM Kurzemes pr. 3G Riga, LV-1067 Läti

Tootjad Pharmathen S.A., Dervenakion 6, Pallini Attiki, 15344, Kreeka

Anfarm Hellas S.A., 61. km Nat. RD. Athens-Lamia, Schimatari Viotias, 32009, Kreeka.

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides lubatud järgmiste nimetustega:

Eesti: Fluconazole ELVIM 2 mg/ml infusioonilahus Läti: Fluconazole ELVIM 2 mg/ml infūzijas šķīdums Leedu: Fluconazole ELVIM 2 mg/ml infuzinis tirpalas

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2025.

Veenisisest infusiooni ei tohi manustada kiiremini kui 10 ml minutis.

Intravenoosse infusiooni kiirus ei tohi ületada 10 ml/min. Fluconazole ELVIM on valmistatud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) infusioonilahusena, iga 200 mg (100 ml viaal) sisaldab 15 mmol Na+ ja C1-. Kuna Fluconazole ELVIM on saadaval naatriumkloriidi lahusena, tuleb patsientide puhul, kellel tuleb piirata naatriumi või vedeliku tarbimist, hoolikalt arvestama infundeeritava vedeliku kogusega.

Fluconazole ELVIM’i intravenoosset infusioonilahust võib manustada järgmiste lahustega: a) 20% glükoosilahus b) Ringeri lahus c) Hartmanni lahus d) kaaliumkloriidi glükoosilahus e) 4,2% naatriumvesinikkarbonaadilahus

f) naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) infusioonilahus (isotooniline naatriumkloriidi lahus) Flukonasooli tohib infundeerida läbi olemasoleva veeniühenduse koos eelpool nimetatud vedelikega. Ehkki ei ole täheldatud mingit spetsiifilist sobimatust, ei soovitata flukonasooli segada ühegi teise ravimiga enne infusiooni.

Infusioonilahus on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Lahus tuleb valmistada aseptilistes tingimustes. Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida

aineosakeste või värvimuutuse suhtes. Lahust tohib kasutada vaid juhul, kui see on selge ja ilma nähtavate osakesteta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fluconazole ELVIM, 2 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 2 mg flukonasooli. 100 ml infusioonilahust sisaldab 200 mg flukonasooli.

INN: Fluconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine 1 ml infusioonilahust sisaldab 0,15 mmol (3,5 mg) naatriumi (kloriidina). 100 ml infusioonilahust sisaldab 15,4 mmol (354 mg) naatriumi (kloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge, värvitu, lõhnatu ja osakesteta lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Järgmiste seeninfektsioonide (vt lõik 5.1) ravi täiskasvanutel: − krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4); − koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4); − invasiivne kandidiaas; − limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas; − krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist.

profülaktika täiskasvanutel: − krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks; − orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI-viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks; − kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nt keemiaravi saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1)).

Ajalised vastsündinud, imikud, väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0…17 aastat: Flukonasooli kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse

kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud patsientidel. Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).

Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste selgumist. Kui analüüside vastused on teada, tuleb seenevastast ravi vastavalt kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused Annustamine Ravi kestus Krüptokokoos - Krüptokokkmeningiidi Algannus: 400 mg Tavaliselt vähemalt 6…8 ravi esimesel päeval. nädalat.

• Säilitusravi 200 mg ööpäevas. Määramata aja jooksul annuses krüptokokkmeningiidi 200 mg ööpäevas. retsidiivi vältimiseks patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks

Koktsidioidmükoos 200…400 mg 11...24 kuud või kauem, sõltuvalt Invasiivne kandidiaas Algannus: 800 mg Üldiselt on kandideemia korral Limaskestade - Orofarüngeaalne Algannus: 200...400 7…21 päeva (kuni kandidiaasi kandidiaas mg esimesel päeval. orofarüngeaalne kandidiaas on ravi Järgnev annus: taandunud).

-Ösofageaalne Algannus: 200…400 14…30 päeva (kuni kandidiaas mg esimesel päeval. ösofageaalne kandidiaas on

• Kandiduuria 200…400 mg 7…21 päeva. Raske Krooniline atroofiline 50 mg ööpäevas. 14 päeva kandidiaas Krooniline 50…100 mg Kuni 28 päeva. Ravikuurid mukokutaanne ööpäevas. võivad olla pikemad sõltuvalt kandidiaas nii infektsiooni raskusastmest

Limaskestade - Orofarüngeaalne 100...200 mg Kroonilise immuunsüsteemi kandidiaasi kandidiaas ööpäevas või 200 mg pärssumisega patsientidel retsidiivi kolm korda nädalas. määramata aeg. vältimine -Ösofageaalne 100...200 mg Kroonilise immuunsüsteemi HIV-iga kandidiaas ööpäevas või 200 mg pärssumisega patsientidel patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks Kandidiaaside profülaktika 200…400 mg Manustamist tuleb alustada Patsientide erirühmad Eakad Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“). Neerukahjustus Flukonasool eritub muutumatul kujul peamiselt uriiniga. Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lastele), kes saavad flukonasooli korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval 50…400 mg annus lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi: Kreatiniini kliirens (ml/min) Protsent soovitatavast annusest >50 100% ≤50 (ei saa hemodialüüsi) 50% Hemodialüüsil 100% pärast iga hemodialüüsi Hemodialüüsil olevad patsiendid peavad saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; mitte-

dialüüsi päeval peavad patsiendid saama vähendatud annuse, vastavalt kreatiniini kliirensile.

Maksakahjustus Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Fluconazole ELVIM`i manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus”. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat):

Näidustus Annustamine Soovitused -Limaskestade kandidiaas Algannus: 6 mg/kg. Järgnev Esimesel päeval võib kasutada

• Invasiivne kandidiaas Annus: 6…12 mg/kg ööpäevas. Sõltuvalt haiguse
• Krüptokokkmeningiit raskusastmest.

-Säilitusravi Annus: 6 mg/kg ööpäevas. Sõltuvalt haiguse krüptokokkmeningiidi retsidiivi raskusastmest. vältimiseks lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks

• Kandidiaaside profülaktika Annus: 3…12 mg/kg ööpäevas. Sõltuvalt indutseeritud

immuunsüsteemi häiretega neutropeenia ulatusest ja patsientidel kestusest (vt Annustamine

Noorukid (12…17-aastased): Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis (täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ajalised vastsündinud (0...27 päeva): Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Vanuserühm Annustamine Soovitused Ajalised Iga 72 tunni järel tuleb manustada Ületada ei tohi maksimaalset vastsündinud samasugune annus mg/kg nagu annust 12 mg/kg iga 72 tunni järel. (0…14 päeva) imikutele, väikelastele ja lastele. Ajalised Iga 48 tunni järel tuleb manustada Ületada ei tohi maksimaalset vastsündinud samasugune annus mg/kg nagu annust 12 mg/kg iga 48 tunni (15…27 päeva) imikutele, väikelastele ja lastele. järel.

Manustamisviis Flukonasooli tohib manustada suukaudselt või intravenoosse infusiooni teel, manustamistee sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamisviisilt suukaudsele või vastupidi, ei ole ööpäevase annuse muutmine vajalik.

Intravenoosse infusiooni kiirus ei tohi ületada 10 ml/min. Fluconazole ELVIM on valmistatud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) infusioonilahusena, iga 200 mg (100 ml viaal) sisaldab 15 mmol Na+ ja C1-. Kuna Fluconazole ELVIM on saadaval naatriumkloriidi lahusena, tuleb naatriumi või vedeliku piiramist vajavate patsientide puhul hoolikalt arvestada infudeeritava vedeliku kogust.

Juhised ravimi lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6..

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Korduvate annuse koostoimeuuringute põhjal on 400 mg või suuremate korduvate Fluconazole ELVIM`i ööpäevaste annuste manustamine samaaegselt terfenadiiniga vastunäidustatud. Flukonasooli saavatel patsientidel on samaaegne kasutamine koos teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin, vastunäidustatud (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tinea capitis Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis’e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja üldine efektiivsuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohi Fluconazole ELVIM`i kasutada Tinea capitis’e raviks.

Krüptokokoos Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos) on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos, on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi. Neerud ja kusetrakt Fluconazole ELVIM`i manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus Teadaolevalt põhjustab ketokonasool neerupealiste puudulikkust ning harvadel juhtudel on täheldatud seda toimet ka flukonasoolil. Neerupealiste puudulikkust, mis on seotud prednisooni samaaegse raviga, on kirjeldatud lõigus 4.5. „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed ".

Maks ja sapiteed Fluconazole ELVIM`i manustamisel maksafunktsiooni häiretega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Flukonasooli on seostatud raske maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid tervisehäireid.

Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud mööduv pärast ravi katkestamist.

Patsiente, kellel tekivad flukonasooliga ravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida seoses tõsisema maksakahjustuse arenemise ohuga.

Patsiente tuleb informeerida tõsisele maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia, anoreksia, püsiv iiveldus, oksendamine ja kollatõbi). Ravi flukonasooliga tuleb otsekohe katkestada ning patsient peab konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem Mõningaid asoole, sealhulgas ka flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega elektrokardiogrammis. Flukonasool põhjustab QT-intervalli pikenemist kaaliumikanali voo (I ) inhibeerimise kaudu. Teiste ravimite (nt amiodaroon) poolt põhjustatud QT-intervalli pikenemine võib olla võimendatud tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on flukonasooli saavatel patsientidel väga harva täheldatud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist raskelt haigete patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit, nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa aidata. Hüpokaleemia ja kaugelearenenud südamepuudulikkusega patsientidel on suurenenud risk eluohtlike ventrikulaarsete rütmihäirete ja torsades de pointes'i tekkeks. Proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Fuconazole ELVIM`i manustada ettevaatusega.

Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4 substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid Harva on patsientidel flukonasoolravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, nagu näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. AIDS-i haigetel esineb sagedamini raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ning villiliste kollete või multiformse erüteemi tekkimisel flukonasoolravi katkestada. On teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Ülitundlikkus Harva on teatatud anafülaksia esinemisest (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450 Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb flukonasooli saavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5).

Terfenadiin Flukonasooli manustamisel väiksemates annustes kui 400 mg ööpäevas koos terfenadiiniga tuleb

patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kandidaas Uuringud on näidanud muude Candida liikide kui C. albicans’i põhjustatud infektsioonide leviku suurenemist. Need on flukonasooli suhtes sageli loomupäraselt resistentsed (nt C. krusei ja C. auris) või väiksema tundlikkusega (C. glabrata). Need infektsioonid võivad pärast ravi ebaõnnestumist vajada mõnda muud seenevastast ravi. Seetõttu soovitatakse ravimi määrajatel võtta arvesse erinevate Candida liikide resistentsuse levimust flukonasooli suhtes.

Abiained Ravim sisaldab 0,15 mmol (3,5 mg) naatriumi ühes ml-s. Ravim sisaldab 354 mg naatriumi 100 ml infusioonilahuse kohta, mis on võrdne 17,7%-ga WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel. Fluconazole ELVIM on kõrge naatriumisisaldusega. Seda tuleb eriti arvesse võtta nende puhul, kes on madala soolasisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega on vastunäidustatud

Tsisapriid Flukonasooli ja tsisapriidi koosmanustamisel on täheldatud kardiaalseid tüsistusi sh torsades de pointes´t. Kontrolliga uuringus leiti, et samaaegne 200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas ning 20 mg tsisapriidi neli korda ööpäevas kasutamine suurendasid tsisapriidi sisaldust plasmas märkimisväärselt ning pikendasid QTc-intervalli. Samaaegne ravi flukonasooli ja tsisapriidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin Terfenadiini ja asoolide koosmanustamisel esines tõsiseid südame rütmihäireid lisaks QTc- intervalli pikenemisele, mille uurimiseks viidi läbi koostoimeuuringud. Uuringus, milles manustati flukonasooli 200 mg ööpäevas, ei ilmnenud QTc-intervalli pikenemist. Teises uuringus, milles manustati 400 ja 800 mg flukonasooli ööpäevas, selgus, et flukonasool, manustatuna annuses 400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab koosmanustamise korral tunduvalt terfenadiini taset plasmas. Flukonasooli kasutamine annustes 400 mg või rohkem samaaegselt koos terfenadiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Flukonasooli 400 mg väiksemate annuste ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Astemisool Samaaegsel flukonasooli ja astemisooli kasutamisel võib astemisooli kliirens väheneda. Astemisooli plasmasisalduse tõusu tõttu võib tekkida QT intervalli pikenemine ning harvadel juhtudel torsades de pointes. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid Kuigi in vitro ja in vivo uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasooli ja pimosiidi koosmanustamine pärssida pimosiidi metabolismi. Pimosiidi plasmasisalduse tõusu tõttu võib tekkida QT-pikenemine ning harvadel juhtudel torsade de pointes. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud QT- intervalli pikenemise ja harva torsades de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin Flukonasooli ja erütromütsiini kooskasutamisel võib suureneda kardiotoksilisus (QT intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu . Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega ei ole soovitatav

Halofantriin Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT- intervalli pikenemine, torsades de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine, mille puhul tuleb olla ettevaatlik

Amiodaroon Flukonasooli samaaegne manustamine koos amiodarooniga võib pikendada QT- intervalli. Seetõttu on selle kombinatsiooni kasutamisel vajalik ettevaatus, eriti flukonasooli suurte annuste korral (800 mg).

Samaaegsel kasutamisel koos allpool toodud ravimitega tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel annust kohandada

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin Flukonasooli ja rifampitsiini koosmanustamisel väheneb flukonasooli AUC 25% ja poolväärtusaeg 20%. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda flukonasooli annuse suurendamist. Koostoimeuuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini, antatsiididega või samaaegselt kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli imendumist.

Hüdroklorotiasiid Farmakokineetilises koostoimeuuringus suurendas samaaegne hüdroklorotiasiidi korduv manustamine tervetel vabatahtlikel flukonasooli sisaldust plasmas 40%. Sellise ulatusega toime tõttu ei ole patsientidel, kes saavad samaaegselt diureetikume, siiski vaja flukonasooli annust kohandada. Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline inhibiitor ja CYP3A4 mõõduka tugevusega inhibiitor. Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks allpool nimetatud koostoimetele võib samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga suureneda ka teiste CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon. Seetõttu tuleb nende ravimite kasutamisel samaaegselt flukonasooliga olla ettevaatlik ja patsienti hoolikalt jälgida. Flukonasooli pika poolväärtusaja tõttu püsib ensüümide aktiivsust inhibeeriv toime veel 4…5 päeva pärast ravi lõpetamist flukonasooliga (vt lõik 4.3).

Alfentaniil Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg) koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC 2-kordselt, tõenäoliselt seoses CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine. Amitriptülliin, nortriptülliin

Flukonasool tugevdab amitriptülliini ja nortriptülliini toimet. Kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala möödudes pärast ravi alustamist on soovitatav määrata 5-nortriptülliini ja/või S-amitriptülliini sisaldus. Vajadusel tuleb amitriptülliini/nortriptülliini annust kohandada.

Amfoteritsiin B: Flukonasooli ja amfoteritsiin B samaaegsel manustamisel nakatunud normaalsetele ja immuunosupresseeritud hiirtele saadi järgmised tulemused: vähene aditiivne seenevastane toime C. albicans’i põhjustatud süsteemse infektsiooni korral, koostoime puudumine Cryptococcus neoformans’i põhjustatud intrakraniaalse infektsiooni korral ja kahe ravimi antagonism Aspergillus fumigatus’e põhjustatud süsteemse infektsiooni korral. Nimetatud uuringutes saadud tulemuste kliiniline tähendus ei ole teada.

Antikoagulandid Turuletulekujärgselt on sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja pikenemisega, täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti veritsus, veri uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini tüüpi või indanediooni antikoagulante, tuleb hoolikalt protrombiiniaega jälgida. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam Pärast midasolaami suukaudset manustamist põhjustas flukonasool midasolaami kontsentratsiooni ja psühhomotoorse toime olulist suurenemist. 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne koosmanustamine suurendas midasolaami AUC-d 3,7-kordselt ja poolväärtusaega 2,2- kordselt. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel koosmanustamisel suurenes triasolaami AUC 4,4-kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami potentseeritud ja prolongeeritud toimet täheldati ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasooliga ravi saav patsient vajab samaaegselt ravi ka mõne bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist.

Karbamasepiin Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini plasmakontsentratsiooni 30% võrra. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Sõltuvalt karbamasepiini kontsentratsioonist plasmas/koostoime ulatusest võib olla vajalik karbamasepiini annuse kohandamine. Kaltsiumikanali antagonistid Kaltsiumikanali teatud antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Soovitatav on patsientide jälgimine kõrvaltoimete suhtes.

Tselekoksiib Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tselekoksiibi (200 mg) samaaegsel manustamisel suureneb tselekoksiibi C 68% võrra ja AUC 134% võrra. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga max võib olla vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra. Tsüklofosfamiid Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi bilirubiini ja kreatiniini kontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi bilirubiini- ja kreatiniini sisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül

Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest surmajuhtumist, mille puhul arvatavasti oli tegemist fentanüüli intoksikatsiooniga. Ka tervetel vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli suurenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse kohandamine.

HMG CoA reduktaasi inhibiitorid Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk tõuseb, kui flukonasooli manustatakse koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel (nt atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 vahendusel (nt fluvastatiin). Kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite osas ning jälgida kreatiniini kinaasi. HMG-CoA redukaasi inhibiitorid tuleb ära jätta, kui täheldatakse märkimisväärset kreatiniini kinaasi tõusu või diagnoositakse või kahtlustatakse müopaatiat või rabdomüolüüsi.

Ibrutiniib CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid, nagu flukonasool, suurendavad ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas ja võivad suurendada toksilisuse riski. Kui kombinatsiooni ei saa vältida, vähendada ibrutiniibi annust 280 mg-ni üks kord ööpäevas (kaks kapslit) inhibiitori kasutamise ajaks ja tagada hoolikas kliiniline jälgimine.

Ivakaftoor Samaaegne manustamine koos ivakaftooriga, mis on tsüstilise fibroosi transmembraanjuhtivuse regulaatori (CFTR) võimendaja, suurendas ivakaftoori ekspositsiooni 3-kordselt ja hüdroksümetüül- ivakaftoori (M1) ekspositsiooni 1,9-kordselt. Patsientidel, kes võtavad samaaegselt mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid, nagu flukonasool ja erütromütsiin, on soovitatav ivakaftoori annust vähendada 150 mg-ni üks kord ööpäevas.

Olapariib CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid, nagu flukonasool, suurendavad olaparibi plasmakontsentratsiooni; samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Kui kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb olapariibi annust piirata 200 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Immuunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus, takroliimus)

Tsüklosporiin Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes tsüklosporiini AUC 1,8- kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel tsüklosporiini annust vähendada. Everoliimus Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid ei ole teostatud, võib flukonasool suurendada everoliimuse plasmakontsetratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu.

Siroliimus Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja P- glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse kohandamine.

Takroliimus Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse plasmakontsentratsiooni kuni 5

korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet täheldatud. Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni on seostatud nefrotoksilisusega. Suukaudselt manustatava takroliimuse annust tuleb vähendada sõltuvalt takroliimuse plasmakontsentratsioonist.

Losartaan Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerimist aktiivseks metaboliidiks (E-31 74), mis on ravi ajal losartaaniga vastutav selle angiotensiin II retseptoreid blokeeriv toime eest. Samaaegse ravi korral tuleb pidevalt jälgida patsientide vererõhku.

Metadoon Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) Flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeniga suurenes flurbiprofeeni C 23% ja AUC 81% võrra, võrreldes flurbiprofeeni eraldi manustamisel. Samuti suurenesid flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S (+) ibuprofeen] C 15% ja AUC 82% võrra, võrreldes sellega, kui ratseemilist ibuprofeeni manustati eraldi. Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) kontsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine. Fenütoiin Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini (250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC 75% võrra ja C 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, et ära hoida fenütoiini toksilisust. Prednisoon Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisoonravi saaval maksatransplantaadiga patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati. Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisoonravi saavaid patsiente, kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja rifabutiiniga tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega.

Sakvinaviir Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra ja C -i ligikaudu 55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine. Sulfonüüluuread

Flukonasooli toimel pikenes tervetel vabatahtlikel samaaegselt suukaudselt manustatavate sulfonüüluurea preparaatide (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) poolväärtusaeg. Sulfonüüluurea preparaatide samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga, soovitatakse vere glükoosi sisaldust sageli jälgida ja sulfonüüluurea preparaatide annuseid vastavalt vähendada.

Teofülliin Platseebokontrolliga kliinilises koostoimeuuringus põhjustas flukonasooli manustamine annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini keskmise plasmakliirensi languse 18% võrra. Patsiente, kes saavad ravi teofülliini suurte annustega või kellel on mõnel muul põhjusel oht teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb samaaegse ravi korral flukonasooliga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Toksilisuse nähtude tekkel tuleb raviskeemi muuta.

Tofatsitiniib Tofatsitiniibi ekspositsioon suureneb, kui tofatsitiniibi manustatakse samaaegselt ravimitega, mis põhjustavad nii CYP3A4 mõõdukat inhibeerimist kui ka CYP2C19 tugevat inhibeerimist (nt flukonasool). Seetõttu on soovitatav vähendada tofatsitiniibi annust 5 mg-ni üks kord ööpäevas, kui seda kombineeritakse nende ravimitega.

Vinka alkaloidid Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool oma CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada samal ajal manustatavate vinka alkaloidide (näiteks vinkristiin ja vinblastiin) plasmasisaldust ja põhjustada neurotoksilisust.

A-vitamiin Teatatud on üks juhtum, kus patsiendil, kes sai kombinatsioonravi all-trans-retiinhappega (A- vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkis kesknärvisüsteemi häire, mis avaldus aju pseudotuumorina, mis kadus pärast flukonasooli manustamise lõpetamist. Seda kombinatsiooni võib kasutada, ent tuleb arvestada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkevõimalusega.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni kohta 1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni kohta 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1. päeval, seejärel 200 mg iga 24 tunni kohta 4 päeva jooksul) koosmanustamisel 8-le tervele mehele põhjustas vorikonasooli C -i ja AUC suurenemist keskmiselt vastavalt 57% (90% usaldusvahemik: 20% ja 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40% ja 128%). Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist. Zidovudiin Flukonasool vähendab suukaudselt manustatud zidovudiini kliirensit ligikaudu 45% võrra, suurendades ziduvudiini C -i 84% ja AUC 74% võrra. Zidovudiini poolväärtusaeg pikenes pärast samaaegset manustamist flukonasooliga samamoodi ligikaudu 128% võrra. Patsiente, kes saavad samal ajal ravi flukonasooli ja zidovudiiniga, tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vajalik võib olla zidovudiini annuse vähendamine. Asitromütsiin 18 tervel vabatahtlikul läbiviidud avatud, randomiseeritud, kolme grupiga ristuvas uuringus hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei täheldatud. Suukaudsed kontratseptiivid

Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja flukonasooli korduva manustamise koostoime kohta on tehtud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg flukonasooli annusega läbiviidud uuringus ei leitud mingit toimet hormoonisisaldusele, samas kui 200 mg flukonasooli ööpäevase annuse korral suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC-d vastavalt 40% ja 24% võrra. Seega, flukonasooli terapeutiliste annuste korduv manustamine ei mõjuta tõenäoliselt kombineeritud suukaudse kontratseptiivi efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele. Pärast ühekordse annusega ravi soovitatakse enne rasestumist 1-nädalast väljauhtmisperioodi (5...6 poolväärtusaega) (vt lõik 5.2). Pikemate ravikuuride korral võib rasestumisvõimelistel naistel kaalutleda rasestumisvastaste vahendite kasutamist kogu raviperioodi vältel ja 1 nädala jooksul pärast viimast annust.

Rasedus Vaatlusuuringud näitavad raseduse katkemise suurenenud riski naistel, keda raviti flukonasooliga esimesel või teisel trimestril, võrreldes naistega, keda ei ravitud flukonasooliga või keda raviti samal perioodil paiksete asoolidega.

Andmed mitme tuhande raseda kohta, keda raviti esimesel trimestril flukonasooli kumulatiivse annusega ≤ 150 mg, ei näita loote väärarengute esinemissageduse üldise riski suurenemist. Ühes suures vaatlevas kohortuuringus seostati kokkupuudet suukaudse flukonasooliga esimese trimestri ajal lihaste ja luustiku väärarengute riski vähese suurenemisega, mis vastas ligikaudu 1 lisajuhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivsete annustega ≤ 450 mg, võrreldes naistega, keda raviti paiksete asoolidega, ja ligikaudu 4 lisajuhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivsete annustega üle 450 mg. Kohandatud suhteline risk oli flukonasooli suukaudse annuse 150 mg korral 1,29 (95% CI 1,05...1,58) ja flukonasooli üle 450 mg annuse korral 1,98 (95% CI 1,23...3,17).

Olemasolevate epidemioloogiliste uuringute andmed raseduse ajal flukonasooli kasutamisega seotud südame väärarengute kohta annavad vastuolulisi tulemusi. Siiski näitas viie vaatlusuuringu metaanalüüs, kus osales esimese trimestri ajal flukonasooliga kokku puutunud mitu tuhat rasedat, 1,8...2 korda suuremat südame väärarengute risk võrreldes flukonasooli mittekasutamise ja/või paiksete asoolide kasutamisega.

Juhtumiaruannetes kirjeldatakse kaasasündinud väärarendeid imikutel, kelle emad said flukonasooli suuri annuseid (400…800 mg ööpäevas) raseduse ajal 3 kuud või kauem koktsidioidmükoosi ravis. Nendel imikutel täheldatud kaasasündinud väärarendid on muu hulgas brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kõverdumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos. Põhjuslik seos flukonasooli kasutamise ja kaasasündinud väärarendite vahel on ebaselge. Flukonasooli standardannuseid ja ka lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta rakendada.

Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui on tegemist potentsiaalselt eluohtlike infektsioonidega.

Imetamine Flukonasool eritub rinnapiima, saavutades plasmakontsentratsiooniga sarnase kontsentratsiooni (vt lõik 5.2). Imetamist tohib jätkata pärast 150 mg flukonasooli ühekordset annust. Imetamine ei ole soovitatav pärast korduvat kasutamist või pärast flukonasooli suurte annuste manustamist. Tuleb arvestada rinnaga toitmise positiivset mõju arengule ja tervisele koos ema kliinilise vajadusega flukonasooli kasutamisele ja võimalikke

kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale lapsele flukonasoolist või ema haigusseisundist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid.

Fertiilsus Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid flukonasooli toime kohta autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb hoiatada, et flukonasooli kasutamine võib põhjustada pearinglust või krambihooge (vt lõik 4.8) ja neil tuleb soovitada nimetatud sümptomite ilmnemisel autojuhtimisest ning masinate käsitlemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini (> 1/10) täheldatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja nahalööve.

Flukonasooli raviga seoses on teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vt lõik 4.4)

Flukonasooli kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise esinemissagedusega: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni < 1/100), harv (1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere ja Aneemia Agranulotsütoos, lümfisüsteemi leukopeenia, häired trombotsütopeenia, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Ainevahetus- ja Söögiisu Hüperkolesterolee toitumishäired vähenemine mia, Psühhiaatrilised Uimasus, unetus häired Närvisüsteemi Peavalu Krambihood, Treemor häired paresteesia, Kõrva ja Peapööritus labürindi kahjustused

Südame häired Torsades de pointes Seedetrakti häired Kõhuvalu, Kõhukinnisus, Maksa ja Alaniinaminotransfer Kolestaas (vt Maksapuudulikkus sapiteede a asi aktiivsuse tõus lõik 4.4), (vt lõik 4.4), häired (vt lõik 4.4), kollatõbi (vt hepatotsellulaarne Naha ja Lööve (vt lõik 4.4) Ravimilööve (vt Epidermise Eosinofiilia ja nahaaluskoe lõik 4.4)* toksiline nekrolüüs süsteemsete kahjustused urtikaaria (vt (vt lõik 4.4), sümptomitega Lihaste, Müalgia luustikuja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väsimus, halb manustamiskoha enesetunne, reaktsioonid asteenia, paikne

* sealhulgas paikne ravimilööve.

Lapsed Laste kliiniliste uuringute käigus registreeritud kõrvaltoimete ja laboratoorsete näitajate kõrvalekallete muster ning esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on flukonasooli üleannustamisest. Flukonasooli üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist.

Üleannustamise puhul piisab sümptomaatilisest ravist (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust).

Flukonasool eritub suures ulatuses uriiniga. Diureesi forsseerimine suurendab tõenäoliselt eliminatsiooni. Kolmetunnine hemodialüüs vähendab ravimi kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 50% võrra.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid ATC kood: J02AC01

Toimemehhanism Flukonasool on triasoolne seenevastane ravim. Selle peamiseks toimemehhanismiks on seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kumuleerumine korreleerub sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete steroidide tasemele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate Candida liikide suhtes (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli suhtes väiksema tundlikkusega ning C. krusei ja C. auris on flukonasooli suhtes resistentsed. In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse, nagu Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle vahel, kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis. Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanismid Candida spp on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

On registreeritud superinfektsioonide juhte mõnede teiste Candida liikidega peale C. Albicans’i, mis on sageli flukonasooli suhtes väiksema tundlikkusega (C. glabrata) või resistentsed (nt C. krusei, C. auris). Selliste infektsioonide korral võib osutuda vajalikuks mõni alternatiivne seenevastane ravi.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt) Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 2, 2007). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

Seenevastane Liigispetsiifilised piirväärtused (S</R>) Liikidega ravim mitteseotud

Candida Candida Candida Candida Candida albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis Flukonasool 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S= tundlik, R= resistentne A= liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul, millel puuduvad konkreetsed piirväärtused. --= Tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel. IE= Ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on sellele ravimile heaks sihtmärgiks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus) on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast tühja kõhuga manustamist. Plasma kontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega. Löökannuse manustamine (esimesel päeval) 2-kordse ööpäevase annusena võimaldab saavutada ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsioonist kahe päevaga. Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega seonduvus on madal (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli kontsentratsioon süljes ja rögas on samasugune nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsiendil on flukonasooli sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli tasemed, mis ületavad seerumi kontsentratsioonid. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas 50 mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist 1 kord nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes küüntes ja 1,8 mikrogrammi/g kahjustatud küüntes ja veel 6 kuud pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 selektiivne inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud. Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaasi ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika imetamise ajal Farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi kümne imetava naisega, kes olid oma laste imetamise ajutiselt katkestanud või selle lõpetanud, hinnati flukonasooli kontsentratsioone plasmas ja rinnapiimas 48 tunni jooksul pärast flukonasooli 150 mg üksikannuse manustamist. Flukonasooli rinnapiimas tuvastatav keskmine kontsentratsioon moodustas ema plasmas olevast kontsentratsioonist ligikaudu 98%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas 5,2 tundi pärast annustamist oli 2,61 mg/l. Keskmisel maksimaalsel rinnapiimas täheldataval kontsentratsioonil põhinev imiku hinnanguline rinnapiimast saadav keskmine flukonasooli annus on 0,39 mg/kg ööpäevas (eeldusel, et imik tarbib ööpäevas rinnapiima keskmiselt 150 ml/kg), mis moodustab ligikaudu 40% vastsündinute (< 2 nädala vanuste laste) soovituslikust annusest või 13% imikutele soovitatavast annusest limaskestade kandidiaasi puhul. Farmakokineetika lastel Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113 lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks mitme annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud tõlgendatavad muutuste tõttu ravimi koostises uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval compassionate use uuringust.

Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 elukuud kuni 15 aastat leiti AUC 38 pg.h/ml olevat 1 mg/kg annuse ühiku korral. Flukonasooli keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 15…18 tundi ja jaotusruumala oli pärast korduvannuseid ligikaudu 880 ml/kg. Pärast flukonasooli ühekordse annuse manustamist leiti plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg olevat kõrgem - ligikaudu 24 tundi. See on võrreldav flukonasooli eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordse flukonasooli annuse 3 mg/kg i.v manustamist 11-päevastele kuni 11-kuustele lastele. Jaotusruumala selles vanusegrupis on ligikaudu 950 ml/kg.

Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9…36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik 0,75 kuni 1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset flukonasooli infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli 1. päeval 74 (vahemik 44…185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30…131) 7. päeval ja 47-ni (vahemik 27…68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala (mikrogrammi h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni (vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167…566) 13. päeval. Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt 1184-ni (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328-ni (vahemik 1040…1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel Kahekümne kahel ≥ 65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim plasmakontsentratsioon C (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi. Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või C väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24 tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) olid eakatel kõrgemad kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni langusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel olulised. Kantserogeensus Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg/ööpäevas, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus.

Mutageensus Koos flukonasooli metaboolse aktivatsiooniga või selle puudumisel olid mutageensuse testid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium tüvega ja hiire lümfoomi L5178Y süsteemiga. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdi rakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (inimese lümfotsüüdid töödeldud flukonasooliga 1000 µg/ml) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktiivtoksilisus Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5,

10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg. Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine) esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku 80…320 mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste roiete, suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus. Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitegevuse pikenemist. Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse elulemuse languses nende annuste korral. Mõju rottide sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise omadusega, mis seisneb östrogeenide taseme languses flukonasooli kõrgete annuste toimel. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Pärast esmast avamist: Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist Enne manustamist ei ole lahjendamine vajalik. Lahjendatud preparaadi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 2 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaega ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Läbipaistev I tüüpi klaasviaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga ja alumiiniumkattega.

Pakendi suurus: 1 x 100 ml

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Infusioonilahus on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Lahus tuleb valmistada aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida aineosakeste ja värvimuutuste suhtes. Lahust võib kasutada ainult siis, kui lahus on selge ja ilma nähtavate osakesteta. Fluconazole ELVIM 2 mg/ml infusioonilahus sobib järgmiste infusioonilahustega: a) 5% ja 20% glükoosilahus b) Ringeri lahus c) Hartmanni lahus d) kaaliumkloriidi glükoosilahus e) 4,2% ja 5% naatriumvesinikkarbonaadilahus f) 3,5% Aminosyn g) 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahus h) Dialaflex (6,36% peritoneaaldialüüsi lahus)

Flukonasooli tohib infundeerida läbi olemasoleva veeniühenduse koos eelpool nimetatud vedelikega. Ehkki ei ole täheldatud mingit spetsiifilist sobimatust, ei soovitata flukonasooli segada ühegi teise ravimiga enne infusiooni.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA ELVIM Kurzemes pr.3G Riga, LV-1067 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1152324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.04.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025