RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FRUZAQLA 1 mg kõvakapslid FRUZAQLA 5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

FRUZAQLA 1 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg frukvintiniibi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks 1 mg kõvakapsel sisaldab 0,0247 mg tartrasiini (E102) ja 0,0004 mg päikeseloojangukollast FCF (E110) värvainet.

FRUZAQLA 5 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg frukvintiniibi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks 5 mg kõvakapsel sisaldab 0,1829 mg võlupunast AC (E129) värvainet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

FRUZAQLA 1 mg kõvakapslid

Läbipaistmatu kõva želatiinkapsel, suurus 3 (pikkus ligikaudu 16 mm) kollase kaane ja valge kapslikorpusega, millele on musta tindiga trükitud kiri „HM013“ ja selle all „1mg“.

FRUZAQLA 5 mg kõvakapslid

Läbipaistmatu kõva želatiinkapsel, suurus 1 (pikkus ligikaudu 19 mm) punase kaane ja valge kapslikorpusega, millele on musta tindiga trükitud kiri „HM013“ ja selle all „5mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

FRUZAQLA monoteraapia on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on varem ravitud saadaoleva standardraviga, sealhulgas fluoropürimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipõhise keemiaraviga, VEGF-i vastaste ja EGFR-i vastaste ainetega, ning kelle haigus on progresseerunud pärast ravi kas trifluridiin+tipiratsiiliga või regorafeniibiga, või kes ei talu neid ravimeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi FRUZAQLA’ga peab alustama vähiravi kogemusega arst.

Annustamine

Frukvintiniibi soovitatav annus on 5 mg (üks 5 mg kapsel) üks kord ööpäevas ligikaudu samal kellaajal 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravivaba periood, mis kokku moodustab 28-päevase ravitsükli.

Ravi kestus

Ravi frukvintiniibiga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse avaldumiseni.

Vahelejäänud annused või oksendamine

Kui vahelejäänud annus avastatakse vähem kui 12 tunni jooksul, siis tuleb see manustada ja järgmine annus võtta ettenähtud ajal.

Kui vahelejäänud annus avastatakse rohkem kui 12 tunni pärast, siis tuleb see vahele jätta ja järgmine annus võtta ettenähtud ajal.

Kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, siis ei tohi annust samal päeval uuesti võtta, vaid peab jätkama järgmisel päeval ettenähtud annusega.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Annust tuleb kohandada vastavalt ohutusele ja talutavusele. Ravi frukvintiniibiga tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kes ei talu annust 3 mg üks kord ööpäevas. Soovitatav annuse vähendamise graafik kõrvaltoimete korral on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. FRUZAQLA annuse vähendamise soovituslik graafik Annuse vähendamise astmik Annus ja sagedus Kapslite arv ja tugevus Esimene annuse vähendamine 4 mg üks kord ööpäevas Neli 1 mg kapslit üks kord ööpäevas Teine annuse vähendamine 3 mg üks kord ööpäevas Kolm 1 mg kapslit üks kord ööpäevas

Soovitatavad annuse modifikatsioonid kõrvaltoimete korral on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatav annuse modifikatsioon FRUZAQLA kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime Raskusaste1 Annuse modifikatsioon Hüpertensioon vähendatud annusega tabeli 1 järgi.

Verejooksud Proteinuuria ≥ 2 g / 24 h Kui patsiendil esineb pärast annuse 3 mg Kõrvalekalded Kas alaniini Katkestada ravi püsivalt. maksafunktsiooni aminotransferaasi analüüsides (ALAT) või aspartaadi Palmaar-plantaarne • Katkestada ravi, kuni PPES läheb tagasi erütrodüsesteesia 1. astmele või ravieelsele tasemele. sündroom (PPES) • Jätkata ravi vähendatud annusega tabeli 1

Muud kõrvaltoimed 1Hinnatud riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete kriteeriumite alusel, versioon 5.0 (NCI CTCAE v5). Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

FRUZAQLA ei ole soovitatav raske maksakahjustusega patsientidele, sest FRUZAQLA’t ei ole selles patsiendirühmas uuritud.

Eakad

Patsientidel vanuses 65 aastat või üle selle ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Puudub FRUZAQLA asjakohane kasutus lastel järgneval näidustusel: metastaatiline kolorektaalvähk.

Manustamisviis

FRUZAQLA on suukaudseks manustamiseks.

Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma ja need tuleb alla neelata tervena.

Kapsleid ei tohi närida, lahustada ega avada, sest selliste muudatuste võimalikud toimed on teadmata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensioon

Frukvintiniibiga ravitud patsientidel on teatatud hüpertensioonist, sh hüpertensiivsest kriisist (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist frukvintiniibiga tuleb olemasolevat hüpertensiooni jälgida ja tagada piisav ravivastus vastavalt standardsetele ravipraktikatele.

Hüpertensiooni tuleb meditsiiniliselt ohjata antihüpertensiivsete ravimitega ja vajaduse korral frukvintiniibi annuse kohandamisega (vt lõik 4.2). Ravi frukvintiniibiga tuleb lõplikult katkestada hüpertensiooni korral, mida ei ole võimalik antihüpertensiivse raviga kontrolli all hoida, ja patsientidel, kellel on hüpertensiivne kriis.

Verejooksud

Frukvintiniibiga ravitud patsientidel on teatatud verejooksudest, sh gastrointestinaalsetest (vt lõik 4.8). Pärast ravi frukvintiniibiga on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud verejooksudest.

Hematoloogilisi ja koagulatsiooniprofiile tuleb vastavalt standardsetele ravipraktikatele jälgida patsientidel, kellel on veritsusrisk, sh nendel, keda ravitakse antikoagulantide või muude samaaegselt manustatavate ravimitega, mis suurendavad verejooksu riski. Raske verejooksu korral, mis nõuab kohest meditsiinilist sekkumist, tuleb frukvintiniibi manustamine püsivalt katkestada (vt lõik 4.2).

Seedetrakti perforatsioon

Frukvintiniibiga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonidest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumitest (vt lõik 4.8).

Ravi ajal frukvintiniibiga tuleb perioodiliselt jälgida seedetrakti perforatsiooni sümptomeid.

Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb ravi frukvintiniibiga püsivalt katkestada.

Proteinuuria

Frukvintiniibiga ravitud patsientidel on esinenud proteinuuria juhtumeid.

Enne ravi alustamist ja ravi ajal frukvintiniibiga tuleb jälgida proteinuuria suhtes vastavalt standardsetele ravipraktikatele. Kui uriini pulktestiga tuvastatakse proteinuuria ≥ 2 g / 24 h, siis võib olla vajalik annustamise peatamine, kohandamine või püsiv katkestamine. Nefrootilise sündroomi avaldumise korral tuleb ravi frukvintiniibiga püsivalt katkestada (vt lõik 4.2). Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPES)

PPES on kõige sagedamini esineb dermatoloogiline kõrvaltoime (vt lõik 4.8).

≥ 2. astme nahareaktsioonide tuvastamisel võib olla vajalik annustamise peatamine, kohandamine või püsiv katkestamine (vt lõik 4.2).

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia (PRES) sündroom

Kliinilistes uuringutes on teatatud PRES-ist ühel frukvintiniibiga ravitud patsiendil (0,1%) (vt ka lõik 4.8). PRES on haruldane neuroloogiline häire, mis võib esineda peavalu, krambihoogude, letargia, segasuse, psüühikahäirete, pimeduse ja muude nägemis- või neuroloogiliste häiretena, millega võib, aga ei pruugi kaasneda hüpertensioon. PRES-i diagnoos tuleb kinnitada ajupildinduse, eelistatavalt magnetresonantstomograafiaga (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, on soovitatav katkestada frukvintiniibi manustamine samaaegselt hüpertensiooni ohjamise ja muude sümptomite toetava meditsiinilise raviga.

Haavade paranemise aeglustumine

Kliinilistes uuringutes on teatatud haavade paranemise aeglustumisest ühel frukvintiniibiga ravitud patsiendil (0,1%).

Enne operatsioone on soovitatav frukvintiniibiga ravi katkestada vähemalt 2 nädalat varem. Ravi frukvintiniibiga ei tohi taasalustada vähemalt 2 nädalat pärast operatsiooni, vastavalt kliinilisele näidustusele, kui on tõendeid piisavast haava paranemisest.

Arteriaalse ja venoosse trombemboolia juhud

Ravi alustamist frukvintiniibiga soovitatakse vältida patsientidel, kellel esinevad anamneesis trombemboolia juhud (sh süvaveenide tromboos ja kopsuveresoonte emboolia) viimase 6 kuu jooksul või kui neil on viimase 12 kuu jooksul olnud insult ja/või transitoorne isheemiline atakk. Arteriaalse tromboosi kahtluse korral tuleb frukvintiniibi tarvitamine viivitamata lõpetada.

Abiained

Frukvintiniibi 1 mg kapslid sisaldavad tartrasiini (E102) ja päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Frukvintiniibi 5 mg kapslid sisaldavad võlupunast AC (E129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju frukvintiniibi farmakokineetikale

CYP3A indutseerijad

Frukvintiniibi ja 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A indutseerija) üks kord ööpäevas koosmanustamine vähendas frukvintiniibi AUC 65% võrra ja vähendas C -i 12% võrra. Frukvintiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate ja mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb vältida. CYP3A inhibiitorid Frukvintiniibi ja kaks korda ööpäevas 200 mg itrakonasooli (tugev CYP3A inhibiitor) koosmanustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi frukvintiniibi kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) ja C -i väärtuses. CYP3A inhibiitorite samaaegsel kasutamisel ei ole frukvintiniibi annuse kohandamine vajalik. Mao happelisust vähendavad ained

Frukvintiniibi ja 40 mg rabeprasooli (prootonpumba inhibiitor) üks kord ööpäevas koosmanustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi frukvintiniibi AUC-s. Mao happelisust vähendavate ainete samaaegsel kasutamisel ei ole frukvintiniibi annuse kohandamine vajalik.

Frukvintiniibi toime muude ravimite farmakokineetikale

Ravimid, mis on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid

Dabigatraaneteksilaadi 150 mg (P-gp substraat) ühekordse annuse samaaegne manustamine koos frukvintiniibi 5 mg ühekordse annusega vähendas dabigatraani AUC-d 9% võrra. Frukvintiniibiga samaaegsel manustamisel ei soovitata P-gp substraatide annuse kohandamist.

Ravimid, mis on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraadid

Rosuvastatiini (BCRP substraat) ühekordse 10 mg annuse samaaegne manustamine koos frukvintiniibi ühekordse 5 mg annusega vähendas rosuvastatiini AUC-d 19% võrra. Frukvintiniibiga samaaegsel manustamisel ei soovitata BCRP substraatide annuse kohandamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel

Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kasutada väga tõhusat rasestumisvastast meetodit frukvintiniib ravi ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast viimast frukvintiniibi annust.

Rasedus

Frukvintiniibi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad.

Toimemehhanismi alusel võib frukvintiniib avaldada kahjulikku mõju lootele. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh loote väärarenguid (vt lõik 5.3). FRUZAQLA-t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi frukvintiniibiga.

Kui frukvintiniibi manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele.

Imetamine

Ei ole kindlaks tehtud, kas frukvintiniibi kasutamine imetamise ajal on ohutu. Ei ole teada, kas frukvintiniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsetest ei ole saadud andmeid frukvintiniibi eritumisest loomade piima. Riski rinnapiima saavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajal ja 2 nädalaks pärast viimast annust.

Fertiilsus

Puuduvad andmed frukvintiniibi mõjust inimeste fertiilsusele. Loomkatsete tulemused näitavad, et frukvintiniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Frukvintiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast frukvintiniibi manustamist võib tekkida pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on hüpertensioon (49,3%), isutus (35,6%), proteinuuria (35,5%), PPES (34,6%), hüpotüreoidism (32,4%), düsfoonia (28,6%), diarröa (26,3%) ja asteenia (24,5%).

Kõige sagedasemad ≥ 3. astme kõrvaltoimed on hüpertensioon (19,1%) ja PPES (8,3%).

Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed on seedetrakti verejooks (1,5%), pneumoonia (1,5%), hüpertensioon (1,5%) ja seedetrakti perforatsioon (1,3%).

Ravi on tulnud kõrvaltoimete tõttu püsivalt katkestada 7,6%-l juhtudest. Kõige sagedasem ravi katkestamist põhjustav kõrvaltoime on proteinuuria (1,6%).

Kõrvaltoimete tõttu on tulnud annust vähendada 20,5%-l juhtudest. Kõige sagedasemad annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed on PPES (6,4%), hüpertensioon (3,7%) ja proteinuuria (3,4%).

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute koondandmetel, kus osales 911 varem metastaatilise kolorektaalvähi (metastatic colorectal cancer, mCRC) vastu ravi saanud patsienti. Patsiendid said vähemalt 1 annuse (5 mg) frukvintiniibi monoteraapiana (5 mg üks kord ööpäevas 3 nädalat + 1 nädal ilma) mediaanselt 3,68 kuu jooksul.

Kliinilistes uuringutes või frukvintiniibi turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 3 MedDRA organsüsteemide klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järjekorras, kõige sagedamad reaktsioonid esimesena. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teatati 911 frukvintiniibiga ravitud mCRC-ga patsiendi puhul Organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Leukopeenia4 Endokriinsüsteemi häired Väga sage Hüpotüreoos6 Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Epistaksis Seedetrakti häired Seedetrakti perforatsioon13 Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia kahjustused sündroom

Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku vaevused20 sidekoe kahjustused Artralgia Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Ohutusandmed põhinevad kõigil mCRC-ga patsientidel, kes said vähemalt 1 annuse (5 mg) frukvintiniibi monoteraapiat (5 mg üks kord ööpäevas 3 nädala jooksul + 1 nädal ilma) järgmistes ühendatud uuringutes: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2, sh Jaapani avatud uuring sissejuhatava kohordiga; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1. *Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. † Teatatud turuletulekujärgselt. Järgmised terminid tähistavad pigem omavahel seotud sündmuste rühma, mis kirjeldavad meditsiinilist seisundit, mitte üksikut sündmust: 1Ülemiste hingamisteede infektsioon hõlmab nasofarüngiiti, farüngiiti, ülemiste hingamisteede infektsiooni. 2Bakteriaalsed infektsioonid hõlmavad asümptomaatilist bakteriuuriat, bakteriaalset infektsiooni, bakteriuuriat, tselluliiti, Clostridium difficile koliiti, Clostridium difficile infektsiooni, enterobakteriaalset sepstitseemiat, Escherichia kuseteede infektsiooni, follikuliiti, furunkuleid, küüneservapõletikku, streptokokkide tekkest farüngiiti, streptokokkide tekkest baktereemiat, bakteriaalset kuseteede infektsiooni, stafülokokkide tekkest kuseteede infektsiooni. 3Trombotsütopeenia hõlmab trombotsüütide arvu vähenemist, trombotsütopeeniat. 4Leukopeenia hõlmab leukopeeniat, valgete vereliblede arvu vähenemist. 5Neutropeenia hõlmab neutropeeniat, neutrofiilide arvu vähenemist. 6Hüpotüreoidism hõlmab vere kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõusu, hüpotüreoosi. 7Isutus hõlmab söögiisu vähenemist, kehakaalu langust. 8Hüpertensioon hõlmab diastoolse vererõhu tõusu, vererõhu tõusu, diastoolset hüpertensiooni, hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi. 9Düsfoonia hõlmab afooniat, düsfooniat. 10Kurguvalu hõlmab kõri vaevusi, kõri valu, orofarüngeaalseid vaevusi, orofarüngeaalset valu. 11Stomatiit hõlmab aftoosset haavandit, igemehaavandit, suuhaavandit, stomatiiti, keele haavandit. 12Seedetrakti verejooks hõlmab anaalverejooksu, anastomootilist verejooksu, mao verejooksu, seedetrakti verejooksu, hematokeesiat, hemorroidaalset verejooksu, sooleverejooksu, seedetrakti alumise osa verejooksu, pärakuverejooksu, seedetrakti ülemise osa verejooksu. 13Seedetrakti perforatsioon hõlmab mao perforatsiooni, maohaavandi perforatsiooni, seedetrakti perforatsiooni, soole perforatsiooni, jämesoole perforatsiooni, pärasoole perforatsiooni, peensoole perforatsiooni. 14Pankrease ensüümide taseme tõus hõlmab amülaasisisalduse suurenemist, hüperamülaseemiat, hüperlipaseemiat, lipaasi sisalduse suurenemist. 15Suuvalu hõlmab igemevalu, suuvalu, hambavalu. 16Pankreatiit hõlmab pankreatiiti ja ägedat pankreatiiti. 17Üldbilirubiini tõus hõlmab konjugeeritud bilirubiini tõusu, bilirubiini tõusu veres, konjugeerimata bilirubiini sisalduse tõusu veres, hüperbilirubineemiat, kollatõbe, kolestaatilist kollatõbe. 18Koletsüstiit hõlmab koletsüstiiti, ägedat koletsüstiiti, nakkuslikku koletsüstiiti 19Lööve hõlmab löövet, erütematoosset löövet, makulaarset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, pruriitilist löövet. 20Lihaste ja luustiku vaevused hõlmavad luuvalu, lihasspasme, lihaste ja luustikuga seotud valu rinnus, lihaste ja luustiku valu, kaelavalu, valu jäsemetes. 21Proteinuuria hõlmab albuminuuriat, valku uriinis, proteinuuriat. 22Haavade paranemise aeglustumine hõlmab vaevalist paranemist ja haava dehistsentsi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Andmed järgmiste valitud kõrvaltoimete kohta põhinevad patsientidel, kes said vähemalt 1 annuse (5 mg) frukvintiniibi (5 mg üks kord ööpäevas 3 nädalat järest + üks nädal ilma) kolmes randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Nende kõrvaltoimete ravijuhiseid on kirjeldatud lõigus 4.4. Hüpertensioon Hüpertensioonist teatati 47,4%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. Ligikaudu pooled neist juhtudest avaldusid esimese 2 nädala jooksul pärast ravi alustamist frukvintiniibiga. 18,4%-l frukvintiniibi rühma patsientidest teatati ≥ 3. astme hüpertensioonijuhtudest. Frukvintiniibiga ravitud patsientidel oli

mediaanaeg kõrvaltoime avaldumiseni 15 päeva (vahemik: 1 päev kuni 7,6 kuud). Kolmel frukvintiniibiga ravi saanud patsiendil (0,4%) tekkis hüpertensiivne kriis. Enamik juhte möödus või lahenes pärast annuse katkestamist või vähendamist, mida toimus vastavalt 3,1%-l ja 3,7%-l patsientidest. 0,5% patsientidest oli hüpertensioon ravi püsiva katkestamise põhjuseks.

Verejooksud

Verejooksudest teatati 26,5%-l patsientidest frukvintiniibi harus ja 14,6%-l patsientidest platseebo harus. Enamik verejookse frukvintiniibiga ravitud patsientidel olid kerged kuni mõõdukad (≥ 3. raskusastme verejooksude esinemissagedus oli 2,0% frukvintiniibi harus ). Aja mediaan haiguse ilmnemiseni frukvintiniibiga ravitud patsientidel oli 23 päeva (vahemik: 1 päev kuni 9,8 kuud). Surmaga lõppenud verejooksudest teatati 0,5%-l patsientidest frukvintiniibi harus. Annustamise püsivat katkestamist põhjustanud verejooksude esinemissagedus oli 1,2%. Kõige sagedasemad verejooksuga seotud reaktsioonid olid soolestiku verejooks (7%) ja epistaksis (5,6%). Kõige sagedamini teatatud tõsine verejooks oli seedetrakti verejooks, mida täheldati 1,5%-l patsientidest frukvintiniibi rühmas ja 0,5%-l patsientidest platseebo rühmas.

Seedetrakti perforatsioon

Seedetrakti perforatsioonist teatati 1,5%-l patsientidest frukvintiniibi harus. Surmaga lõppenud seedetrakti perforatsioonist teatati 0,1%-l frukvintiniibiga ravi saanud patsientidest. Kõige sagedamini esinenud seedetrakti perforatsioon oli soole perforatsioon (0,8%). Annustamise püsivat katkestamist põhjustanud seedetrakti perforatsiooni juhtude esinemissagedus oli 1,0%.

Proteinuuria

Proteinuuriast teatati 32,9%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. Enamik proteinuuria juhte frukvintiniibiga ravitud patsientidel olid kerged kuni mõõdukad (≥ 3. raskusastme proteinuuria juhtude esinemissagedus oli 2,8% frukvintiniibi harus). Frukvintiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanaeg kõrvaltoime avaldumiseni 28 päeva (vahemik: 6 päeva kuni 1,3 aastat). Enamik juhte möödus või lahenes pärast annustamise katkestamist või vähendamist. 1,8%-l frukvintiniibiga ravitud patsientidest põhjustas proteinuuria ravi püsiva katkestamise.

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPES)

Palmaar-plantaarsest erütrodüsesteesia sündroomist teatati 32,7%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. ≥ 3. astme PPES esinemissagedus frukvintiniibi harus oli 8,5%. Frukvintiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanaeg kõrvaltoime avaldumiseni 20 päeva (vahemik: 1 päev kuni 7,4 kuud). Enamik juhte kadus või möödus pärast annuse katkestamist või vähendamist, mida tehti vastavalt 6,4%-l ja 6,3%-l patsientidest. 0,5%-l frukvintiniibiga ravitud patsientidest põhjustas PPES ravi püsiva katkestamise. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia (PRES) sündroom

Kliinilistes uuringutes frukvintiniibi monoteraapiana saanud patsientidega teatati ühest PRES-i juhtumist (0,1%) (4. aste). PRES-ist on teatatud ka turuletulekujärgselt. Kõik PRES-i juhtumid lahenesid pärast ravi ja annustamise katkestamist.

Hüpotüreoos

Hüpotüreoosist teatati 31,5%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. ≥ 3. astme kilpnääre talitlushäire esinemissagedus frukvintiniibi harus oli madal (0,3%). Frukvintiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanaeg kõrvaltoime avaldumiseni 56 päeva (vahemik: 18 päeva kuni 1,4 aastat). Ükski juht ei põhjustanud annuse vähendamist ega ravi katkestamist.

Infektsioonid

Infektsioonidest teatati 23,4%-l frukvintiniibi rühma patsientidest ja 13,3%-l platseeborühma patsientidest. Enamik infektsioonijuhte frukvintiniibiga ravitud patsientidel olid kerge kuni mõõduka raskusega (≥ 3. astme infektsioonide esinemissagedus frukvintiniibi harus oli 6%). Rasketest infektsioonidest teatati 4,1%-l patsientidest ja surmaga lõppeva infektsiooni juhtudest teatati 1,0%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. Ravi katkestamise põhjustanud infektsioonide esinemissagedus oli 0,9%. Kõige sagedam infektsioonireaktsioon oli ülemiste hindamisteede infektsioon (5,0%). Kõige sagedamini teatatud raske infektsioon oli kopsupõletik (1,4%).

Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Kõrvalekalletest maksafunktsiooni analüüsides teatati 36,4%-l frukvintiniibi rühma patsientidest ja 23,5%-l platseeborühma patsientidest. Enamik maksa ja sapiteede häiretest frukvintiniibiga ravitud patsientidel olid kerge kuni mõõduka raskusega (≥ 3. astme kõrvalekallete esinemissagedus maksafunktsiooni analüüsides oli frukvintiniibirühmas 8,8%). Kõige sagedamad maksafunktsiooni analüüsitulemuste normist erinevad juhud olid ASAT-i aktiivsuse tõus (18,1%), üldbilirubiini tõus (18,3%) ja ALAT-i aktiivsuse tõus (15,5%). Mediaanaeg kõrvaltoime tekkeni frukvintiniibiga ravitud patsientidel oli 28 päeva (vahemik 4 päevast kuni 12 kuuni). Rasketest kõrvalekalletest maksafunktsiooni analüüsides teatati 2,3%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. Surmaga lõppevatest kõrvalekalletest maksafunktsiooni analüüsitulemustes teatati 0,3%-l frukvintiniibi rühma patsientidest. Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides viisid ravi katkestamise ja annuse vähendamiseni vastavalt 4,6%-l ja 2,0%-l patsientidest ning ravi püsiva lõpetamiseni 1,5%-l patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim kliinilistes uuringutes uuritud frukvintiniibi annus oli 6 mg ööpäevas. Frukvintiniibi üleannustamise mõju ei ole teada ja frukvintiniibi üleannustamisele puudub vastumürk. Üleannustamise korral tuleb katkestada frukvintiniibi manustamine, rakendada üldisi toetavaid meetmeid ja jälgida kuni kliinilise stabiliseerumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptorite (VEGFR) türosiinkinaasi inhibiitorid, ATC kood: L01EK04

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Frukvintiniib on VEGFR-1, -2 ja -3 türosiinkinaasi kasvajavastase toime inhibiitor, mille toime põhineb kasvaja angiogeneesi supressioonil.

Südame elektrofüsioloogia

Frukvintiniibi soovitatava annuse juures ei täheldatud südame löögisagedusega korrigeeritud QT-intervalli (QTc) pikenemist (> 10 millisekundit). Kontsentratsioon-QT analüüs (N = 205) ei näidanud seost frukvintiniibi plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli muutuste vahel võrreldes ravieelse tasemega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Frukvintiniibi ja parima toetava ravi (best supportive care, BSC) tõhusust ja ohutust hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpimedas III faasi uuringus (FRESCO-2) mCRC-ga patsientidel, keda eelnevalt raviti vähemalt, aga mitte üksnes oksaliplatiinil või irinotekaanil põhineva kemoteraapiaga. Järgnevalt kirjeldatakse frukvintiniibi kliinilist efektiivsust FRESCO-2 uuringus.

Uuring FRESCO-2

Frukvintiniibi kliinilist efektiivsust ja ohutust hinnati ülemaailmses, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus (FRESCO-2) 691-l mCRC-patsiendil, kes olid eelnevalt saanud standardset heakskiidetud ravi, sealhulgas fluoropürimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipõhist kemoteraapiat; VEGF-vastast bioloogilist ravi; EGFR-vastast ravi, kui nad olid RAS-i metsikut tüüpi, ning kellel oli tekkinud progressioon või talumatus trifluridiini/tipiratsiili ja/või regorafeniibi suhtes. Patsiendid ei talunud trifluridiini/tipiratsiili või regorafeniibi, kui nad said vähemalt 1 annuse ükskõik kummast ainest ja katkestasid ravi muudel põhjustel kui haiguse progresseerumine. MSI-H või dMMR kasvajatega patsiente raviti varem immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega ning BRAF V600E mutatsiooniga kasvajatega patsiente raviti varem BRAF-inhibiitoriga, kui see oli patsiendi elukohariigis või -piirkonnas heaks kiidetud ja kättesaadav. Randomiseerimist stratifitseeriti eelneva ravi (trifluridiin/tipiratsiil vs. regorafeniib vs. nii trifluridiin/tipiratsiil kui ka regorafeniib), RAS-staatuse (metsikut tüüpi vs. mutantne) ja metastaatilise haiguse kestuse (≤ 18 kuud vs. > 18 kuud) alusel.

Välja jäeti patsiendid, kellel oli Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi sooritusvõime ≥ 2, vasaku vatsakese fraktsioon ≤ 50%, süstoolne vererõhk > 140 mmHg või diastoolne vererõhk > 90 mmHg, valk uriinis ≥ 1 g / 24 h või kehakaal < 40 kg. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) [mida uurija hindas RECIST-i (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) versiooni 1.1 alusel], muud toetavad teisesed tulemusnäitajad hõlmasid ka haiguse ohjamise määra.

Kokku 691 patsienti randomiseeriti (2 : 1) saama frukvintiniibi 5 mg suu kaudu üks kord ööpäevas (N = 461) koos BSC-ga või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas (N = 230) koos BSC-ga (edaspidi vastavalt frukvintiniib ja platseebo) 28-päevase ravitsükli jooksul, mis koosnes 21 ravipäevast ja 7 ravivabast päevast.

691 randomiseeritud patsiendi mediaanvanus oli 64 aastat (vahemik: 25 kuni 86), 47% patsientidest oli vanuses ≥ 65 aastat. 55,7% patsientidest olid mehed, 80,9% olid europiidsest rassist, ja nende ECOG-tulemusnäitaja oli 0 (43,1%) või 1 (56,9%). Uuringusse kaasamisel oli 36,9%-l patsientidest metsikut tüüpi RAS-kasvaja. Metastaatilise haiguse mediaankestus oli 39 kuud (vahemik: 6 kuud kuni 16,1 aastat). Metastaatilise haiguse eelnevate raviliinide mediaan oli 4 (vahemik: 2...16). Lisaks fluoropürimidiinil, oksaliplatiinil ja irinotekaanil põhinevale keemiaravile sai 96,4% patsientidest eelnevalt VEGF-vastast ravi, 38,8% EGFR-vastast ravi, 52,2% trifluridiini/tipiratsiili ja 8,4% regorafeniibi ning 39,4% said nii trifluridiini/tipiratsiili kui ka regorafeniibi, 4,6% said immuunravi ja 2,3% BRAF-inhibiitorit.

Uuringus FRESCO-2 tõi frukvintiniibi lisamine BSC-le platseebo ja BSC-ga võrreldes kaasa statistiliselt olulise paranemise OS-is ja PFS-is (vt tabel 4 ja joonis 1).

Tabel 4. Uuringu FRESCO-2 efektiivsustulemused Tulemusnäitaja Frukvintiniib Platseebo OS Mediaan kuudes (95% CI) 7,4 (6,7, 8,2) 4,8 (4,0, 5,8) Riskitiheduste suhe1 (95% 0,66 (0,55, 0,80) CI)

p-väärtus2 < 0,001 PFS3

Mediaan kuudes (95% CI) 3,7 (3,5, 3,8) 1,8 (1,8, 1,9) Riskitiheduste suhe1 (95% 0,32 (0,27…0,39) CI) p-väärtus2 < 0,001 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe; N = patsientide arv; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus OS-i ja PFS-i mediaan arvutati Kaplani-Meieri meetodil. 1HR ja selle 95% CI-d hinnati, kasutades stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelit (võttes arvesse stratifitseerimistegureid), kus raviharu on mudeli ainus kovariant. 2p-väärtus (kahepoolne) arvutati stratifitseeritud logaritmilise astaktesti abil, et võtta arvesse stratifitseerimistegureid. 3Uurijate hinnatud RECIST-i versiooni 1.1 alusel. Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver FRESCO-2 uuringus

1,0 s 0,8 u s o ä n e õ 0,6 t e s u m e lu 0,4 le e s id lÜ 0,2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Riskiga patsientide arv Platseebo 230 216 184 153 125 105 89 73 63 45 37 31 20 15 10 6 3 2 1 0 FRUZAQLA 461 449 429 395 349 297 266 224 184 143 113 79 58 41 23 14 7 4 4 0 Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama FRUZAQLA-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta metastaatilise kolorektaalvähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast frukvintiniibi suukaudset manustamist oli aja mediaan frukvintiniibi maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T ) saavutamiseni ligikaudu 2 tundi. Frukvintiniib näitas maksimaalset imendumist teist korda ligikaudu 24 tundi pärast ravimi manustamist. Pärast korduvat üks kord ööpäevas manustamist suurenes frukvintiniibi ekspositsioon (C ja AUC ) annusega proportsionaalselt annuste vahemikus 1...6 mg (0,2...1,2 korda suurem kui soovitatav annus). Pärast frukvintiniibi 5 mg manustamist üks kord ööpäevas 28-päevase ravitsüklina, mis koosnes 21 ravipäevast ja 7 ravivabast päevast, saavutati frukvintiniibi tasakaalukontsentratsioon 14 päevaga ning keskmine akumulatsioon AUC alusel oli ühekordse annusega võrreldes 4-kordne. Frukvintiniibi soovitusliku 5 mg annuse puhul olid frukvintiniibi geomeetriline keskmine (%CV) C ja AUC frukvintiniibi tasakaalukontsentratsiooni juures vastavalt 300 ng/ml (28%) ja 0-24h 5880 ng*h/ml (29%).

Toidu mõju

Tühja kõhuga võrreldes ei avaldanud kõrge rasvasisaldusega söök tervetel uuritavatel kliiniliselt olulist mõju frukvintiniibi farmakokineetikale. Frukvintiniibi võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Frukvintiniibi näiline jaotusruumala on ligikaudu 48,5 l. Frukvintiniibi seondumine plasmavalkudega on in vitro ligikaudu 95% ja see seondub peamiselt inimese seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Frukvintiniibi metaboliseerivad mitmed ensüümid, sealhulgas CYP450 (CYP3A ja CYP2C alamperekonnad) ja mitte-CYP450 ensüümsüsteemid. In vivo metabolismi ja [14C]-märgistatud frukvintiniibi massitasakaalu uuring näitas, et frukvintiniib esineb inimese plasmas peamiselt muutumatul kujul, mis moodustab ligikaudu 72% kogu plasmakontsentratsioonist, ning CYP3A4-vahendatud metaboliit N-demetüül moodustab ligikaudu 17% kogu plasmakontsentratsioonist. Muude ainevahetusradade hulka kuuluvad mitmepoolne monooksüdatsioon, O-demetülatsioon, N-demetülatsioon, O-dekinasoliini ring ja amiidhüdrolüüs. II faasi metaboliidid on peamiselt I faasis tekkinud ainete glükuroonhappe ja väävelhappe konjugaadid.

In vitro uuringud

Tsütokroom P450 ensüümid CYP3A4 oli peamine ensüüm frukvintiniibi metabolismis osalevate CYP isovormide hulgas, vähesel määral ka CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19. Frukvintiniib ei ole terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A inhibiitor ega CYP1A2, CYP2B6, CYP3A indutseerija.

Transportersüsteemid Frukvintiniib ei ole P-glükoproteiini (P-gp), orgaaniliste anioonide transpordivalgu (OATP) 1B1 ega OATP1B3 substraat. Frukvintiniib inhibeeris P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsuse valku (BCRP) annusest sõltuval viisil in vitro ning näitas pH-st sõltuvat lahustuvust vees. Frukvintiniib ei ole terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides OATP1B1, OATP1B3, orgaaniliste anioonide transporteri (OAT)1, OAT3, orgaaniliste katioonide transporteri (OCT)2, mitme ravimi ja toksiini väljutusvalgu (MATE)1 või MATE2-K inhibiitor. Eritumine

Kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel on frukvintiniibi näiv kliirens (CL/F) tasakaalukontsentratsioonil 14,8 ml/min pärast üks kord ööpäevas manustamist. Frukvintiniibi eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 42 tundi.

Pärast ühekordset radiomärgistatud frukvintiniibi 5 mg annuse manustamist tervetele isikutele leiti uriinist ligikaudu 60% annusest (0,5% annusest muutumatu frukvintiniibina) ja 30% annusest väljaheitest (5% annusest muutumatu frukvintiniibina).

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei avaldanud kerge kuni mõõdukas neerukahjustus [kreatiniini kliirens (CrCl) 30...89 ml/min] kliiniliselt olulist mõju frukvintiniibi farmakokineetikale. Farmakokineetilises uuringus olid seondumata frukvintiniibi AUC ja C mõõduka (CrCL 30…59 ml/min, N = 8) või raske (CrCL 15…29 ml/min, N = 8) neerupuudulikkusega uuritavatel sarnased normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Maksafunktsiooni kahjustus

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei täheldatud maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi frukvintiniibi farmakokineetikas normaalse maksafunktsiooniga patsientide ja kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT üle ULN või üldbilirubiin > 1...1,5 korda ULN ja mis tahes ASAT) patsientide vahel. Spetsiaalses maksafunktsiooni kahjustuse farmakokineetilises uuringus ei täheldatud pärast frukvintiniibi ühekordse 2 mg suukaudse annuse manustamist mõõduka (Childi-Pugh’ B) maksafunktsiooni kahjustusega isikutel normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes kliiniliselt olulisi erinevusi frukvintiniibi annuse põhjal normaliseeritud AUC-s.

Vanus, kehakaal, sugu või rass

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et vanus (18...82 aastat), kehakaal (48...108 kg), sugu või rass ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral frukvintiniibi farmakokineetikat.

Lapsed

Alla 18-aastaste patsientidega ei ole frukvintiniibiga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuste ja reproduktiivtoksilisuse uuringutes täheldati toksilisust frukvintiniibi keskmiste plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid madalamad kui eeldatavad terapeutilised kontsentratsioonid inimesel.

Korduvannuse toksilisus

Korduvannuse toksilisuse loomkatsetes tuvastati peamised toimed sihtorganitele seedetraktis, hepatobiliaarses süsteemis, immuunsüsteemis, skeletisüsteemis (reieluu ja hambad), neerudes, vereloomesüsteemis ja neerupealistes ning need näivad olevat seotud VEGFR-i inhibeerimise ja/või VEGF-i signaali edastava rajaga. Kõik leiud olid pärast 4 nädala pikkust ravivaba perioodi pöörduvad, välja arvatud skeletisüsteem (katkised/kaotatud hambad).

Kahjulik mõju fertiilsusele Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus rottidel vähenesid isaste ja emaste reproduktiivnäitajad kontsentratsioonide puhul, mis olid vastavalt ligikaudu 3,2 ja 0,8 korda suuremad kui inimese AUC. Samas uuringus täheldati annusest sõltuvat pesastumiseelse kao sagenemist.

Reproduktiivtoksilisus

Rottidel läbi viidud embrüo-loote arengu-uuringus täheldati ilma ülemäärase toksilisuseta emale subkliinilisel tasemel embrüotoksilist ja teratogeenset mõju, mis seisnes loote välimistes, vistseraalsetes ja skeletaalsetes väärarengutes. Väärarendid mõjutasid peamiselt pead, saba, keelt, veresooni, südant, tüümust ja arenevat luustikku (eelkõige lülisammast).

Genotoksilisus

In vitro ja in vivo uuringutes genotoksilisust ei täheldatud.

Kantserogenees

Frukvintiniibiga ei ole kantserogeensuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos (E460) Talk (E553b)

Kapsli kest (ainult 1 mg kõvakapslid)

Želatiin Titaandioksiid (E171) Tartrasiin (E102) Päikeseloojangukollane FCF (E110)

Kapsli kest (ainult 5 mg kõvakapslid)

Želatiin Titaandioksiid (E171) Võlupunane AC (E129) Briljantsinine FCF (E133)

Trükitint

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kaaliumhüdroksiid Raudoksiid, must (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist (PP) lastekindel sulgur ja HDPE-st desikandipakike, mis sisaldab silikageeli. Desikanti tuleb hoida pudelis.

Üks pudel sisaldab 21 kõvakapslit. Iga pudel on pakendatud pappkarpi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1827/001 EU/1/24/1827/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow A98 CD36 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 1 MG KÕVAKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FRUZAQLA 1 mg kõvakapslid frukvintiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg frukvintiniibi.

3. ABIAINED

See ravim sisaldab tartrasiini (E102) ja päikeseloojangukollast FCF (E110). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge eemaldage desikandipakikest pudelist. Ärge neelake desikanti alla.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1827/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

FRUZAQLA 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT 1 MG KÕVAKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FRUZAQLA 1 mg kõvakapslid frukvintiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg frukvintiniibi.

3. ABIAINED

See ravim sisaldab tartrasiini (E102) ja päikeseloojangukollast FCF (E110). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge eemaldage desikandipakikest pudelist. Ärge neelake desikanti alla.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Dublin 2 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1827/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 5 MG KÕVAKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FRUZAQLA 5 mg kõvakapslid frukvintiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg frukvintiniibi.

3. ABIAINED

See ravim sisaldab võlupunast AC (E129). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge eemaldage desikandipakikest pudelist. Ärge neelake desikanti alla.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1827/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

FRUZAQLA 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT 5 MG KÕVAKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FRUZAQLA 5 mg kõvakapslid frukvintiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg frukvintiniibi.

3. ABIAINED

See ravim sisaldab võlupunast AC (E129). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge eemaldage desikandipakikest pudelist. Ärge neelake desikanti alla.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Dublin 2 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1827/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED