RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fubelv 25 mg süstelahus süstlis Fubelv 50 mg süstelahus süstlis Fubelv 50 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Fubelv 25 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 25 mg etanertsepti.

Fubelv 50 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

Fubelv 50 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on läbipaistev kuni sillerdav, värvitu kuni kollane ja koostatud pH-tasemel 6,3 ± 0,2. Lahuse osmolaalsus on 310 ± 30 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Fubelv kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga, (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Fubelvt võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse korral või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Fubelv on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda ei ole enne ravitud metotreksaadiga. On näidatud, et Fubelv üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et etanertsept parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA‑d).

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1). Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6‑aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Fubelviga peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst.

Fubelviga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart. Fubelv on saadaval tugevustes 25 ja 50 mg. Annustamine

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 25 mg etanertsepti manustatuna kaks korda nädalas. On ka näidatud annuse 50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Soovitatav annus on 25 mg etanertsepti manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas Soovitatav etanertsepti annus on 25 mg manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajaduse korral 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Fubelviga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Fubelvga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed Fubelv on saadaval ainult 25 mg süstlis, 50 mg süstlis ja 50 mg pen-süstlis.

Seega ei ole võimalik manustada Fubelvit lastele, kellel on vaja väiksemat täisannust kui 25 mg või 50 mg. Lastele, kes vajavad väiksemat täisannust kui 25 mg või 50 mg, ei tohi Fubelvit manustada. Muu annuse vajamisel, tuleb kasutada teisi, vastavat etanertsepti annust sisaldavaid ravimeid. Etanertsepti annus lastel põhineb nende kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5 kg tuleb määrata annus täpselt mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5 kg või rohkem võib manustada fikseeritud annusega süstli või pen-süstliga.

Etanertsepti ohutus ja efektiivsus lastel alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada 10 mg viaali. Vormikohaseid kliinilisi uuringuid lastel vanuses 2…3 aastat ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2…3 aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada ravimit kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel lastel vanuses alla 2 aasta etanertsepti üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6‑aastased ja vanemad) Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud.

Kui on näidustatud kordusravi Fubelviga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta etanertsepti üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Fubelv on mõeldud subkutaanseks kasutuseks (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel lõigus 7 „Kasutusjuhend”. Üksikasjalikud juhised tahtmatu annustamise või plaanipärase annustamisskeemi muutuste, sealhulgas vahelejäänud annuste kohta on toodud pakendi infolehe lõigus 3.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Ravi Fubelviga ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Fubelviga ning ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses etanertsepti kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas

algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste mükooside esinemist). Patsienti, kellel ravi ajal Fubelviga tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Fubelv manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Etanertsepti kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Fubelviga ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Etanertseptiga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Fubelviga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, st tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendikaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Fubelviga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Fubelviga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega kohalike soovituste järgi. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Fubelviga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Fubelviga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B‑hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B‑hepatiidi viirusega ja kes on samal ajal saanud ravi TNF- antagonistidega, sealhulgas etanertseptiga, on teatatud B‑hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B‑hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Fubelviga ravi alustamist tuleb patsiente testida B‑hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B‑hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Fubelvi manustamisel varem B‑hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B‑hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B‑hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt TNF- antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B‑hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Fubelviga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga. C-hepatiidi süvenemine

Etanertsepti saavatel patsientidel on esinenud C‑hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C‑hepatiiti, tuleb Fubelvit kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Etanertsepti ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult etanertsepti manustamisega. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust. Seetõttu ei soovitata Fubelvit ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja etanertsepti samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Sageli on teatatud etanertsepti manustamisega seotud allergilistest reaktsioonidest. Allergilised reaktsioonid on olnud muuhulgas angioödeem ja nõgestõbi; tekkinud on tõsised reaktsioonid. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi Fubelviga kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh etanertsept, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ning moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus etanertseptiga raviti 49 reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleb ravi Fubelviga ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Etanertsepti ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid) Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom; vt lõik 4.8). TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrolliga osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, kes said ravi TNF- antagonistiga. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonirisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sh etanertseptiga ravitud (ravi algus vanuses ≤ 18 aastat) laste, noorukite ja noorte

täiskasvanute (kuni 22-aastaste) seas on turuletulekujärgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, millest mõned lõppesid surmaga. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada. Nahavähid TNF-antagonistide, sealhulgas etanertseptiga, ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Etanertseptiga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrolliga kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines etanertsepti kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Fubelvga samal ajal ei tohi manustada elusvaktsiine. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad etanertsepti. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkidevastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik etanertsepti saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkidevastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnel etanertsepti saanud patsiendil antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes etanertsepti mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Autoantikehade teke

Ravi Fubelviga võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Etanertseptiga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Fubelviga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Fubelviga ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teha täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Fubelvi manustamine lõpetada. Neuroloogilised häired

Etanertseptiga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud etanertseptiga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF-antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Fubelvi määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb enne hoolikalt hinnata ravi riski/kasu suhet, sealhulgas teha neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi Kaks aastat kestnud kontrolliga kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane etanertsepti või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Etanertsepti pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole tõestatud. Etanertsepti kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus)

Südame paispuudulikkusega patsientidele Fubelvi määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud etanertsepti kasutavate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos seda esilekutsuvate faktoritega või ilma. Harva (< 0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50‑aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid etanertsepti kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi etanertseptiga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks etanertsepti või platseebot, ei olnud etanertsept efektiivne ning etanertseptiga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Fubelvti kasutada alkohoolse hepatiidi raviks. Arst peab olema ettevaatlik Fubelvi kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuring, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardravile (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikosteroidid) ka etanertsepti (ravi kestuse mediaan 25 kuud), ei näidanud, et etanertsept oleks efektiivne Wegeneri granulomatoosi korral. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem etanertsepti saanud isikute grupis. Fubelvi kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav. Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast ravi alustamist etanertseptiga hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravimite vähendamise.

Erirühmad

Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud

kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel etanertsepti kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele. Lapsed

Vaktsineerimised Soovitatav on lastel enne ravi alustamist etanertseptiga teha ära kõik vaktsineerimised kooskõlas vastavate immuniseerimisjuhenditega (vt eespool „Vaktsineerimised”).

Fubelv sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud etanertsepti ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii etanertsepti kui anakinrat, täheldati tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia suuremat esinemissagedust kui nendel patsientidel, keda raviti ainult etanertseptiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna etanertsepti ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja etanertsepti samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati etanertsepti lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult etanertsepti või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik. Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kus etanertsepti manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vaktsineerimisteave vt lõik 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelises eas naised Rasestumisvõimelised naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Fubelviga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Etanertsepti toimeid raseduse tulemitele on uuritud kahes kohordi vaatlusuuringus. Ühes vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti (n < 370) võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (n = 164; kohandatud šansside suhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1,0…5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnultsündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Teises, mitmes riigis tehtud registripõhises vaatlusuuringus, milles võrreldi esimese 90 raseduspäeva jooksul etanertsepti saanud naistel (n = 425) ja mittebioloogilisi ravimeid saanud naistel (n = 3497) rasedusele mõju avaldavate kahjulike toimete riski, oluliste sünnidefektide riski suurenemist ei täheldatud (kohandamata šansside suhe 1,22; 95% usaldusvahemik 0,79...1,90; kohandatud šansside suhe 0,96; 95% usaldusvahemik 0,58…1,60 pärast andmete kohandamist riigi, ema haiguste, pariteedi, ema vanuse ja raseduse algstaadiumis suitsetamise järgi). Samuti ei näidanud see uuring etanertsepti saanud naiste puhul väiksemate sünnidefektide, enneaegsete sünnituste, surnultsündide ega nende imikutel esimesel eluaastal esinenud infektsioonide riski suurenemist. Fubelvit võib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal etanertseptiga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Fubelvi annust.

Imetamine

Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis. Piiratud andmed avaldatud kirjandusest näitavad, et inimese rinnapiimas on tuvastatud väikeses koguses etanertsepti. Etanertsepti kasutamist imetamise ajal võib kaaluda, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava ema rinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16 nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist (või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav). Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fubelv ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), peavalu, allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on etanertsepti puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid, nagu etanertsept, mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel etanertseptiga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on etanertsepti kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoom).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Etanertsepti kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa Infektsioonid ja Infektsioon (sh Tõsised Tuberkuloos, B‑hepatiidi infestatsioonid ülemiste infektsioonid (sh oportunistlik taasaktiveerumine, Hea-, Mittemelanoomsed Pahaloomuline Merkelirakk- pahaloomulised ja nahavähid* (vt lõik melanoom (vt lõik kartsinoom (vt lõik täpsustamata 4.4) 4.4), lümfoom, 4.4), Kaposi kasvajad (sealhulgas leukeemia sarkoom tsüstid ning polüübid) Vere ja Trombotsütope Pantsütopeenia* Aplastiline Hematofaagiline lümfisüsteemi häired enia, aneemia, aneemia* histiotsütoos Immuunsüsteem i Allergilisedreaktsioonid Vaskuliit (sh Tõsised allergilised/ Dermatomüosiidi häired (vt naha ja nahaaluskoe neutrofiilide anafülaktilised sümptomite

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa Närvisüsteemi häired Peavalu Hulgiskleroosile või Silma kahjustused Uveiit, skleriit Südame häired Süvenev südame Südame Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus mediastiinumi häired (sealhulgas

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa Seedetrakti häired Põletikuline Maksa ja sapiteede Maksaensüümi de Autoimmuunne häired aktiivsuse tõus* hepatiit* Naha ja nahaaluskoe Kihelus, nahalööve Angioödeem, Stevensi- Johnsoni Toksiline kahjustused psoriaas (sh sündroom, kutaanne epidermaaln e Lihaste, luustiku ja Kutaanne sidekoe kahjustused erütematoosne luupus, Neerude ja kuseteede Glomerulonefriit häired Üldised häired ja Süstekoha Palavik manustamiskoha reaktsioonid (sh reaktsioonid veritsus,verev * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired Kliinilistes uuringutes sai etanertsepti 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning etanertseptiga ravitud patsiendil läbi viidud ja ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati 2 pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud ja üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati etanertsepti saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoomse nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ning avatud uuringutes 271 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti etanertseptiga. 7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti etanertseptiga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom; vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem etanertsepti saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3 kuni 5 päeva. Etanertseptiravirühmas ei kasutatud enamikul patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamikule ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l etanertseptiga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud etanertseptiga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B‑hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi etanertsepti, metotreksaati ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda. Etanertsepti või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Etanertseptiga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Etanertsepti kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnel juhul infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast ravi alustamist etanertseptiga (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Fubelviga suurendada suremust. Seoses etanertseptiga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli etanertsepti kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥ 1:40) suuremal hulgal etanertseptiga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% etanertseptiga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% etanertseptiga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti etanertseptiga ja kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise etanertseptiga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane alaägeda kutaanse luupuse nahavormiga või diskoidse luupusega.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõni on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,06% (esinemissagedus harv). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavates kontrolliga kliinilistes uuringutes oli interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,47% (esinemissagedus aeg-ajalt). Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõni on lõppenud surmaga. Samaaegne ravi anakinraga Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati etanertsepti samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult etanertseptiraviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv < 1000/mm³). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrolliga kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage). Autoimmuunne hepatiit Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, autoimmuunse hepatiidi esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,02% (esinemissagedus harv). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavates kontrolliga kliinilistes uuringutes oli autoimmuunse hepatiidi esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,24% (esinemissagedus aeg-ajalt).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18‑aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A‑grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, 1.tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4..17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69‑st (62%) etanertsepti 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatu jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga etanertseptiuuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel etanertsepti võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta). Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit. Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel 48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m², millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m² kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg etanertsepti kaks korda nädalas 3 nädala jooksul, kõrvaltoimeid ei tekkinud. Etanertseptil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Fubelv on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF‑i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR‑id on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF‑i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF‑i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF‑i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrolliga uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, kahest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise

psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg etanertsepti või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrolliga uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi. ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel etanertseptiga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: etanertseptirühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: etanertseptirühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel etanertsepti vs. platseebo p < 0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati etanertsepti, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Etanertseptiga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Vastus olenes annusest; tulemused 10 mg-ga olid platseebo ja 25 mg vahel vahepealsed. Etanertsept oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR-kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel etanertseptiga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Etanertsepti manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim etanertseptiravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus etanertseptiga ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi etanertseptiravi efektiivsust metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (< 3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaatravi saanud. Etanertsepti manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Etanertsepti 25 mg annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, varem läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg etanertseptiga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil ligikaudu 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal. Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharpi üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Etanertsepti 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg etanertseptiga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevus TSS-i ja JSN-i vahel polnud statistiliselt oluline metotreksaadi ning etanertsepti 25 mg annuse juures. Tulemused on alloleval

joonisel.

Radiograafiline progressioon: etanertsepti ja metotreksaadi võrdlus < 3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Ühes teises aktiivse kontrolliga topeltpimedas randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult etanertseptiga (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 0 ravivastused ning DAS- ja HAQ-skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt kõrgemad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis).

Samuti leiti 24 kuu pärast etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid võrreldes etanertsepti monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12. kuul: etanertsepti ja metotreksaadi ning etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi võrdlus 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Tulemusnäitaja Metotreksaat Etanertsept Etanertsept + ACR-i vastuseda ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†,φ ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†,φ ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,φ DAS Algtaseme skoorb 5,5 5,7 5,5

52. nädala skoorb 3,0 3,0 2,3†,φ

Remissioonc 14% 18% 37%†,φ

HAQ Algtase 1,7 1,7 1,8

52. nädal 1,1 1,0 0,8†,φ

a Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid. c Remissioon on esitatud DAS-ina <1,6. Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: † = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. metotreksaat ning = φ = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. etanertsept.

Radiograafiline progresseerumine oli etanertseptirühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool esitatud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: etanertsept vs. metotreksaat vs. etanertsept/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: * = p < 0,05 etanertsept vs. metotreksaat, † = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. metotreksaat ning Ф = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. etanertsept.

Etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes etanertsepti monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast etanertsepti monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga. Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS-i muutus ≤ 0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem võrreldes ainult etanertsepti ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p < 0,05). Erinevus etanertsepti ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p < 0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%. 50 mg etanertsepti (kaks 25 mg subkutaanset süstet manustatuna üks kord nädalas) ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg etanertsepti üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas. Kahe etanertsepti ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed).

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18 kuni 70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ja esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid ≥ 2 cm diameetriga.

Patsiente oli enne ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-iga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne ≥ 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤ 25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg etanertsepti (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumatoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Psoriaatilise artriidiga patsientide ravivastused platseebokontrolliga uuringus

Psoriaatilise artriidi ravivastus Patsientide protsent ACR 20 3. kuu 15 59b ACR 50 3. kuu 4 38b ACR 70 3. kuu 0 11b PsARC 3. kuu 31 72b a 25 mg etanertsepti subkutaanselt 2 korda nädalas b p < 0,001, etanertsept vs. platseebo c p < 0,01, etanertsept vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Etanertsept andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p < 0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Etanertseptiga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p < 0,001). Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, milles kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS-i muutus ≤ 0,5) 12. kuul etanertseptirühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p ≤ 0,001). Etanertsepti mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharpi üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

Aeg Platseebo (n = 104) Etanertsept (n = 101)

12. kuu 1,00 (0,29) –0,03 (0,09)a

SE = standardhälve a p = 0,0001

Etanertseptiga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Etanertsepti efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid Etanertsepti efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid etanertsepti 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401 patsienti, kellest 203 said etanertseptiravi. Nendest uuringutest suurim (n = 227) viidi läbi patsientidega vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analogue Scale, VAS) skoorina ≥ 30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥ 30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine, öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS-skoor ning Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR‑i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg etanertsepti (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumatoidartriidiga patsientidel) või platseebot. Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥ 20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) neljast valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumist ülejäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamist osutus etarnetseptiravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks. Anküloseeriva spondüliidiga patsientide ravivastused platseebokontrolliga uuringus

Anküloseeriva spondüliidi Platseebo Etanertsept ravivastus n = 139 n = 138 ASAS 20 2 nädalat 22 46a 3 kuud 27 60a 6 kuud 23 58a

ASAS 50 2 nädalat 7 24a 3 kuud 13 45a 6 kuud 10 42a ASAS 70 2 nädalat 2 12b 3 kuud 7 29b 6 kuud 5 28b a p < 0,001, etanertsept vs. platseebo b p = 0,002, etanertsept vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud. Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 356 aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil hinnati üks kord nädalas manustatud 50 mg etanertsepti (kaks 25 mg subkutaanset süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg etanertsepti ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

1 uuring Etanertsepti efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga (nr-AxSpa) patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 aktiivse nr-AxSpa-ga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon vanuses 18 kuni 49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg etanertsepti üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS‑i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg etanertsepti üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 104. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis etanertsept statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS‑i osalises remissioonis ja BASDAI 50‑s. 12. nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Ravivastuse efektiivsus platseebokontrolliga nr-AxSpa uuringus: tulemusnäitaja saavutanud patsientide protsent

Topeltpimedad kliinilised Platseebo Etanertsept ravivastused 12. nädalal N = 106 kuni 109* N = 103 kuni 105* ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a ASAS-i osaline remissioon 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b *Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud) *** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bathi anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeks) a: p < 0,001, b: < 0,01 ja c: < 0,05, vastavalt etanertsepti ja platseebo vahel Etanertsepti saanud patsientidel mõõdeti 12. nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC‑i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli etanertseptiga ravitud patsientidel (n = 95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n = 105) muutusega 0,8 (p < 0,001). 104. nädalal oli kõikidel etanertseptiga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC‑i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n = 153) ning 1,4 lülisamba skooris (n = 154).

Võrreldes platseeboga näitas etanertsept 12. nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Etanertsepti saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks modifitseeritud New Yorgi radioloogilise klassi järgi.

2 uuring Mitmekeskuselises avatud, 3 perioodiga 4. faasi uuringus hinnati etanertseptiga ravi ärajätmist ja taasalustamist aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kes saavutasid pärast 24 nädalast ravi piisava ravivastuse (inaktiivne haigus määratleti C-reaktiivset valku (CRP) kasutava anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoori (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) järgi kui ASDAS CRP skoor alla 1,3).

Aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 209 täiskasvanud patsienti (vanuses 18…49 aastat), kes määratleti Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangu (ASAS) järgi aksiaalse spondüloartriidi klassifitseerimiskriteeriumitele vastavateks patsientideks (kuid kes ei täitnud New Yorgi anküloseeriva spondüloartriidi modifitseeritud kriteeriume), kellel tuvastati MRT uuringus positiivne leid (MRT uuringu järgi aktiivne põletik, mis viitab suure tõenäosusega spondüloartriidiga seotud sakroiliidile) ja/või kellel vastas hsCRP (high sensitivity, kõrgtundlik) analüüsi tulemus kriteeriumitele (määratletud kui hsCRP > 3 mg/l) ja kellel olid skriininguvisiidil aktiivsed sümptomid, st ASDAS CRP skoor 2,1 või suurem, said 1. perioodil 24 nädala jooksul avatult etanertsepti 50 mg üks kord nädalas pluss stabiilset taustravi MSPVA-ga optimaalses ja talutavas põletikuvastases annuses. Lisaks pidi patsientidel olema ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSVPA-le või nende

talumatus. 24. nädalaks muutus 119 (57%) patsiendil haigus inaktiivseks ja nad alustasid osalemist 2. perioodi 40-nädalases ärajätufaasis, milles uuritavad lõpetasid ravi etanertseptiga, kuid jätkasid taustravi MSPVA-ga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli haiguse ägenemise esinemine (määratleti kui erütrotsüütide settereaktsiooni (erythrocyte sedimentation rate, ESR) kasutav ASDAS-i skoor (ASDAS ESR) 2,1 või suurem) 40 nädala jooksul pärast etanertseptiga ravi ärajätmist. Patsiente, kellel haigus ägenes, raviti uuesti etanertsepti annusega 50 mg üks kord nädalas 12 nädala jooksul (3. periood). 2. perioodil suurenes nende patsientide osakaal, kellel esines ≥ 1 ägenemine, 22%-lt (25/112) 4. nädalal 67%-ni (77/115) 40. nädalal. Kokkuvõttes esines 75% (86/115) patsientidest ägenemine mis tahes ajahetkel 40 nädala jooksul pärast etanertseptiga ravi ärajätmist.

2. uuringu oluline teisene eesmärk oli hinnata ägenemiseni kulunud aega pärast etanertseptiga ravi ärajätmist ja lisaks võrrelda aega ägenemiseni nendel 1. uuringus osalenud patsientidel, kes täitsid nõuded osalemiseks 2. uuringu ärajätufaasis ja jätkasid ravi etanertseptiga.

Pärast etanertseptiga ravi ärajätmist ägenes haigus mediaanselt 16 nädala möödudes (95% usaldusvahemik: 13…24 nädalat). Alla 25% 1. uuringus osalenud patsientidest, kellel ravi ära ei jäetud, esines haiguse ägenemine sama 40 nädala jooksul nagu 2. uuringu 2. perioodil. Aeg haiguse ägenemiseni oli statistiliselt oluliselt lühem neil uuritavatel, kes lõpetasid ravi etanertseptiga (2. uuring) võrreldes uuritavatega, kes said pidevat ravi etanertseptiga (1. uuring), p < 0,0001.

Neist 87 patsiendist, kes alustasid osalemist 3. perioodil ja said uuesti ravi etanertsepti annusega 50 mg üks kord nädalas 12 nädala jooksul, saavutas 62% (54/87) uuesti inaktiivse haiguse, neist 50% saavutas selle uuesti 5 nädala jooksul (95% usaldusvahemik: 4…8 nädalat).

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid Etanertsepti on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel „ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI < 50 või PGA vähem kui „hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust vähemalt ühele kolmest olemasolevast süsteemsest ravist.

Etanertsepti efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid etanertsepti muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati etanertsepti ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel. Uuring 1 oli 2. faasi uuring ≥ 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras ≥ 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks annusele 25 mg etanertsepti (n = 57) või platseebole (n = 55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10.

Etanertsepti manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülalesitatud etanertsepti annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud etanertsepti (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg etanertsepti või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel. Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg etanertsepti või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg etanertsepti ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli etanertseptiga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p < 0,0001). 24. nädalal oli etanertseptiga ravitud grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

Platseeb Platsee Platsee Ravivastu o bo bo korda nädalas korda nädalas korda korda kord kord s (%) n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90 12. näd 12. näd 24. näd 12. näd 24. näd 12. näd 12. näd 12. näd 12. näd 12. näd 24. näd al al ala al ala al al al al al ala PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb puhas või 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 peaaegu puhas * p ≤ 0,0001, võrreldes platseeboga a Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai etanertsepti 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani. b Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0,5. Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni. Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI ≥ 150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid, mis toetavad etanertsepti kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas. Uuringus 3 enamik patsientidest (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja kelle etanertsepti annust vähendati 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas

PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli etanertsepti ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%; p < 0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75. Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles etanertsepti kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Etanertseptivastased antikehad Etanertseptiga ravitud mõne patsiendi seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Need antikehad on üldjuhul olnud mitte-neutraliseerivad ja on esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed Etanertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (< 0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg) etanertsepti subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi etanertseptiravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ja hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30%-lise paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30%-lise halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine ≥30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt kahe põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51‑l patsiendil 69‑st (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt etanertsepti, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p = 0,007). Etanertseptiga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥ 116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt etanertsepti, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud. Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) etanertseptiravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Etanertsepti monoteraapia (n = 103), etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooni (n = 294) või metotreksaadi monoteraapia (n = 197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud

594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2- kuni 18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2- kuni 3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga. Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n = 127) raviti 60 laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2 kuni 4, 23 patsienti vanuses 5 kuni 11 ja 22 patsienti vanuses 12 kuni 17 aastat), 38 entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12 kuni 17 aastat) ning 29 psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12 kuni 17 aastat) etanertsepti annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Põhiuuringus osalenud 127 patsiendist osales 109 avatud jätku-uuringus ja neid jälgiti veel 8 aasta jooksul kokku kuni 10 aastat. Jätku-uuringu lõpuks oli uuringusse jäänud 84 patsienti 109-st (77%), kellest 27 (25%) võtsid pidevalt etanertsepti, 7 patsiendil (6%) oli ravi ära jäetud väheaktiivse/inaktiivse haiguse tõttu, 5 patsiendil (5%) oli pärast vahepealset ravi ärajätmist uuesti alustatud ravi etanertseptiga ja 45 patsienti (41%) olid ravi etanertseptiga lõpetanud (kuid olid jäänud jälgimisele); 25 patsienti 109-st (23%) olid peatanud uuringus osalemise alatiseks. Põhiuuringus täheldatud kliinilise seisundi paranemine efektiivsuse kõigi tulemusnäitajate osas püsis üldiselt kogu jälgimisperioodi jooksul. Lähtuvalt uuringuarsti hinnangust kliinilise ravivastuse kohta oli etanertsepti pidevalt võtvatel patsientidel uuringu jooksul üks kord lubatud ravi ära jätta ja ravi taasalustada. Ravi ajutist ärajätmist kasutati 30 patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥ 30% ulatuses vähemalt kolmes kuuest ja paranemine ≥ 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt 2 põletikulist liigest) teatati 17 patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast etanertseptiga ravi ärajätmist oli 190 päeva. Ravi alustati uuesti 13 patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisest ravi uuesti alustamiseni 274 päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid etanertseptiga ravi jätkamise efektiivsust neil, kellel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest etanertseptiga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud etanertsepti soovitatava annuse vähendamise toimet pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥ 3, hõlmas ≥ 10% kehapindalast ja PASI ≥ 12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati etanertsepti 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12 nädala möödudes oli etanertsepti ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastuline psoriaas lastel: tulemused 12. nädalal

PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%) sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang a p < 0,0001, võrreldes platseeboga Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid etanertsepti 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd etanertsepti rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Etanertsepti annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus etanertseptiga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorptsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg etanertsepti nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 µg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 µg × h/ml. Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg etanertsepti manustamisel üks kord nädalas (n = 21) ja 25 mg etanertsepti manustamisel kaks korda nädalas (n =

16) vastavalt järgmised: Cmax = 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin = 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297

mg × h/l vs. 316 mg × h/l. Avatud üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg × h/ml annuse 50 mg etanertsepti üks kord nädalas (N =

154) korral ja 474 µg × h/ml annuse puhul 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas (N = 148) korral.

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Etanertsepti farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel. Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Erirühmad

Neerukahjustus Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotusruumala olid 65- kuni 87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed 69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4 kuni 17 aastat manustati 0,4 mg/kg etanertsepti 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4‑aastastel) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12‑aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10- kuni 17- aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel. Naastulise psoriaasiga lapsed Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus 50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes etanertseptiga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on etanertsepti hinnatud mittegenotoksiliseks.

Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomkatsete andmed etanertsepti kohta puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad. Etanertsept ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Etanertsept ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus’e ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaaluselt 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraat Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Glütsiin Sahharoos Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstlid või pen-süstlid karbis, valguse eest kaitstult. Fubelvit võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 °C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi ravimit uuesti külmikusse panna. Kui Fubelvit ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see hävitada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Fubelv 25 mg süstelahus süstlis

Süstal on valmistatud läbipaistvast 1. tüübi klaasist, millel on roostevabast terasest 27-G nõel jäiga nõelakaitsega ja FluoroTec kattega bromobutüülkummist kork. Süstal sisaldab 0,5 ml lahust. Fubelv on saadaval pakendites, mis sisaldavad 4 süstlit, pakendites, mis sisaldavad 12 süstlit, mitmikpakendites, mis sisaldavad 8 süstlit (2 pakendit, mis sisaldavad 4 süstlit) ning mitmikpakendites, mis sisaldavad 24 süstlit (2 pakendit, mis sisaldavad 12 süstlit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Fubelv 50 mg süstelahus süstlis

Süstal on valmistatud läbipaistvast 1. tüübi klaasist, millel on roostevabast terasest 27-G nõel jäiga

nõelakaitsega ja FluoroTec kattega bromobutüülkummist kork. Süstal sisaldab 1 ml lahust. Fubelv on saadaval pakendites, mis sisaldavad 4 süstlit, ning pakendites, mis sisaldavad 12 süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Fubelv 50 mg süstelahus pen-süstlis

Pen-süstel sisaldab Fubelv süstlit. Pen-süstlis olev süstal on valmistatud läbipaistvast 1. tüübi klaasist, millel on roostevabast terasest 27-G nõel jäiga nõelakaitsega ja FluoroTec kattega bromobutüülkummist kork. Süstal sisaldab 1 ml lahust.

Fubelv on saadaval pakendites, mis sisaldavad 4 pen-süstlit, ning pakendites, mis sisaldavad 12 pen- süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

25 mg süstelahus süstlis ja 50 mg süstelahus süstlis

Enne süstimist tuleb lasta Fubelv ühekordsel süstlil saavutada toatemperatuur (ligikaudu 30 minutit). Ärge soojendage lahust muul viisil. Seejärel kasutage see kohe ära. Süstli toatemperatuurini soojenemise ajal ei tohi nõelakatet eemaldada. Lahus peab olema läbipaistev kuni sillerdav, värvitu kuni kollane ja võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel lõigus 7 „Kasutusjuhend”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

50 mg süstelahus pen-süstlis

Enne süstimist tuleb lasta Fubelv ühekordsel pen-süstlil saavutada toatemperatuur (ligikaudu 30 minutit). Pen-süstli toatemperatuurini soojenemise ajal ei tohi nõelakatet eemaldada. Läbi vaateava nähtav lahus peab olema läbipaistev kuni sillerdav, värvitu kuni kollane ja võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel lõigus 7 „Kasutusjuhend”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biocon Biologics Ireland Limited Commercial House, Millbank Business Park, Lucan, Dublin, K78 X5W6, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2023/001 EU/1/26/2023/002

EU/1/26/2023/003 EU/1/26/2023/004 EU/1/26/2023/005 EU/1/26/2023/006 EU/1/26/2023/007 EU/1/26/2023/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lupin Limited (Biotech Division) Gat No. 1156, 1157, 1158, 1159 and 1160, Village Ghotawade, Taluka Mulshi, Dist. Pune - 412 115, Maharashtra, India

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Biocon Biologics Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab enne etanertsepti kasutamist igas liikmesriigis kooskõlastama riikliku pädeva ametiga õppeprogrammi sisu ja vormi, kaasa arvatud teavituskanalid, teabe levitamise viisid ja programmi muud aspektid.

Haridusprogrammi eesmärk on vähendada tõsiste infektsioonide riski.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus etanertsepti turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel, kes eeldatavasti etanertsepti välja kirjutavad, juurdepääs järgmistele haridusmaterjalidele/neile need materjalid: Patsiendikaart

• Etanertsepti ravi võib suurendada infektsiooniriski
• Selle ohutusprobleemi nähud või sümptomid ja millal pöörduda tervishoiutöötaja poole
• Etanertsepti väljakirjutaja kontaktandmed

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

25 MG SÜSTLITE KARP – 4 JA 12 SÜSTLIGA PAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fubelv 25 mg süstelahus süstlis etanerceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 25 mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, glütsiin, sahharoos, naatriumkloriid ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 süstlit

12 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Teavet muude säilitamisvõimaluste kohta vaadake pakendi infolehest.

Hoida süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biocon Biologics Ireland Limited Commercial House, Millbank Business Park, Lucan, Dublin, K78 X5W6, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2023/001 4 süstlit EU/1/26/2023/002 12 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fubelv 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

25 MG SÜSTLITE KARP (ILMA BLUE BOX’ITA) MITMIKPAKENDI OSA – 12 JA 4 SÜSTLIGA PAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fubelv 25 mg süstelahus süstlis etanerceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 25 mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, glütsiin, sahharoos, naatriumkloriid ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

12 süstlit

4 süstlit

Mitmikpakendi osa, mida ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Teavet muude säilitamisvõimaluste kohta vaadake pakendi infolehest.

Hoida süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biocon Biologics Ireland Limited Commercial House, Millbank Business Park, Lucan, Dublin, K78 X5W6, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2023/008 24 (2 pakendit, mis sisaldavad 12 süstlit) EU/1/26/2023/003 8 (2 pakendit, mis sisaldavad 4 süstlit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fubelv 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

25 MG SÜSTLITE SISEMINE KARP (BLUE BOX’IGA) MITMIKPAKEND – 24 (2 X 12) SÜSTLIGA VÕI 8 (2 X 4) SÜSTLIGA PAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fubelv 25 mg süstelahus süstlis etanerceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 25 mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, glütsiin, sahharoos, naatriumkloriid ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 24 (2 pakendit, mis sisaldavad 12 süstlit) Mitmikpakend: 8 (2 pakendit, mis sisaldavad 4 süstlit)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Teavet muude säilitamisvõimaluste kohta vaadake pakendi infolehest.

Hoida süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biocon Biologics Ireland Limited Commercial House, Millbank Business Park, Lucan, Dublin, K78 X5W6, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2023/008 24 (2 pakendit, mis sisaldavad 12 süstlit) EU/1/26/2023/003 8 (2 pakendit, mis sisaldavad 4 süstlit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fubelv 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ETIKETT (25 MG SÜSTEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Fubelv 25 mg süstevedelik etanerceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG SÜSTLITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fubelv 50 mg süstelahus süstlis etanerceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, glütsiin, sahharoos, naatriumkloriid ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 süstilt

12 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Teavet muude säilitamisvõimaluste kohta vaadake pakendi infolehest.

Hoida süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biocon Biologics Ireland Limited Commercial House, Millbank Business Park, Lucan, Dublin, K78 X5W6, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2023/004 4 süstlit EU/1/26/2023/005 12 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fubelv 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ETIKETT (50 MG SÜSTEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Fubelv 50 mg süstevedelik etanerceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG PEN-SÜSTLITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fubelv 50 mg süstelahus pen-süstlis etanerceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, glütsiin, sahharoos, naatriumkloriid ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 pen-süstlit

12 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Teavet muude säilitamisvõimaluste kohta vaadake pakendi infolehest.

Hoida pen-süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biocon Biologics Ireland Limited Commercial House, Millbank Business Park, Lucan, Dublin, K78 X5W6, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2023/006 4 pen-süstlit EU/1/26/2023/007 12 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fubelv 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ETIKETT (50 MG PEN-SÜSTEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Fubelv 50 mg süstevedelik etanerceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg/1 ml

6. MUU