Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Fulvestrant Mylan 250 mg süstelahus süstlis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks süstel sisaldab 250 mg fulvestranti (fulvestrantum) 5 ml lahuses. Teadaolevat toimet omavad abiained (5 ml kohta)
Veevaba etanool (500 mg) Bensüülalkohol (500 mg) Bensüülbensoaat (750 mg)
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus. Läbipaistev värvitu kuni kollane viskoosne lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Fulvestrant on näidustatud: monoteraapiana östrogeenretseptorpositiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks menopausijärgeses eas naistel:
- kes ei ole varem hormoonravi saanud või haiguse taastekkel täiendava antiöstrogeenravi ajal või selle järgselt või haiguse progresseerumisel antiöstrogeenravi käigus.
kombinatsioonis palbotsikliibiga hormoonretseptor(HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks naistel, kes on eelnevalt saanud hormoonravi (vt lõik 5.1). Pre- või perimenopausis olevatel naistel tuleb kombinatsioonravis palbotsikliibiga kasutada kombinatsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) agonistiga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Täiskasvanud naised (sh eakad) Soovitatav annus on 500 mg manustatuna ühekuuliste intervallidega, kusjuures kaks nädalat pärast algannust manustatakse täiendavalt 500 mg.
Fulvestrandi kasutamisel kombinatsioonravis palbotsikliibiga tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.
Enne fulvestrandi ja palbotsikliibi kombinatsioonravi alustamist ja kogu ravitsükli jooksul tuleb kohaliku kliinilise tava järgi pre/perimenopausis olevaid naisi ravida LHRH agonistidega.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) ei vaja ravimi annus kohandamist. Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole hinnatud, mistõttu nendel patsientidel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).
Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei vaja ravimi annus kohandamist. Kuna ekspositsioon fulvestrandile võib olla suurenenud, tuleb fulvestranti nendele patsientidele manustada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Lapsed Fulvestrandi ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni 18. aastani ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis
Fulvestrant Mylanit tuleb manustada kahe järjestikuse 5 ml aeglase lihasesisese süstena (1...2 minutit süste kohta) kummassegi tuharalihasesse (tuharapiirkonda). Fulvestrant Mylani süstimisel tuharapiirkonda tuleb olla ettevaatlik istmikunärvi läheduse tõttu.
Üksikasjalik manustamisjuhend vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6). Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).
Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega.
Lihasesisese manustamisviisi tõttu tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega hemorraagilise diateesi, trombotsütopeeniaga ning antikoagulantravi saavatele patsientidele.
Kliinilistes uuringutes fulvestrandiga on kaugelearenenud rinnavähiga naistel sageli täheldatud trombemboolilisi juhte (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvesse võtta fulvestrandi määramisel riskigrupi patsientidele. Fulvestrandi süstimisel on teatatud süstekohaga seotud kõrvalnähtudest, sealhulgas istmikunärvi valust, neuralgiast, neuropaatilisest valust ja perifeersest neuropaatiast. Fulvestrandi süstimisel tuharapiirkonda tuleb olla ettevaatlik istmikunärvi läheduse tõttu (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Pikaajalised andmed fulvestrandi toime kohta luudele puuduvad. Fulvestrandi toimemehhanismist tingituna eksisteerib potentsiaalne oht osteoporoosi tekkeks.
Fulvestrandi efektiivsust ja ohutust (nii monoteraapiana või kombinatsioonravis palbotsikliibiga) ei ole kriitiliste vistseraalsete haigustega patsientidel uuritud.
Kui fulvestranti kasutatakse kombinatsioonravis palbotsikliibiga, tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.
Toime östradiooli antikehade analüüsile
Fulvestrandi ja östradiooli struktuurse sarnasuse tõttu võib fulvestrant mõjutada antikehal põhinevaid östradioolianalüüse, mis võib anda tulemuseks tegelikkusele mittevastava östradioolitaseme tõusu. Lapsed
Fulvestranti ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna ohutus ja efektiivsus ei ole nendes patsiendirühmades tõestatud (vt lõik 5.1).
Fulvestrant Mylan sisaldab 10 mahuprotsenti alkoholi (etanool)
Ravim sisaldab 500 mg alkoholi (etanool) 5 ml kohta, mis vastab 10 mahuprotsendile. Alkoholi sisaldus selle ravimi annuses (st kaks süstlit) on väiksem kui 25 ml-s õlles või 10 ml-s veinis. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet. Fulvestrant Mylan sisaldab bensüülalkoholi
Ravim sisaldab 500 mg bensüülalkoholi 5 ml kohta, mis vastab 100 mg/ml (10 mahuprotsenti). Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
Fulvestrant Mylan sisaldab bensüülbensoaati
Ravim sisaldab 750 mg bensüülbensoaati 5 ml kohta, mis vastab 150 mg/ml (15 mahuprotsenti).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Fulvestrandi ja midasolaami (CYP3A4 substraat) kliinilise koostoime uuringu tulemused näitasid, et fulvestrant ei inhibeeri CYP3A4. Kliinilistes koostoime uuringutes rifampitsiiniga (CYP3A4 indutseerija) ja ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi fulvestrandi kliirensis. Seetõttu ei ole fulvestrandi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori või indutseerijaga vaja annust kohandada.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised
Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi perioodil Fulvestrant Mylaniga ja kaks aastat pärast viimast annust efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus
Fulvestrandi manustamine rasedatele on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ühekordsete lihasesiseste annuste manustamisel läbis fulvestrant rottide ja küülikute platsenta. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus, sh loote arenguhäirete esinemissageduse ja suremuse tõus (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub fulvestrandi kasutamise ajal, peab teda teavitama võimalikust ohust lootele ning raseduse katkemise riskist.
Imetamine
Fulvestrandi manustamise ajal tuleb imetamine katkestada. Fulvestrant eritub imetavate rottide rinnapiima. Fulvestrandi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole teada. Arvestades fulvestrandist
põhjustatud tõsiste kõrvaltoimete võimalust rinnapiimaga toidetavatel imikutel, on imetamine ravimi kasutamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Fulvestrandi toimet inimese fertiilsusele ei ole uuritud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Fulvestrant ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski, kuna väga sageli on teatatud fulvestrandi manustamise ajal tekkinud asteeniast, peavad selliste nähtudega patsiendid autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Monoteraapia Käesolevas lõigus esitatud teave kõikide kõrvaltoimete kohta pärineb kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest ning ravimi kõrvaltoime teatistest. Monoteraapias fulvestrandiga olid koondandmete järgi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks reaktsioonid süstekohal, asteenia, iiveldus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (ALAT, ASAT, ALP). Tabelis 1 välja toodud kõrvaltoimereaktsioonide järgnevad sageduste kategooriad arvutati lähtuvalt fulvestrandi 500 mg ravirühma summeritud ohutusanalüüsidest, mis pärinevad uuringutest CONFIRM (uuring D6997C00002), FINDER 1 (uuring D6997C00004), FINDER 2 (uuring D6997C00006) ja NEWEST (uuring D6997C00003), kus võrreldi fulvestrandi 500 mg annust fulvestrandi 250 mg annusega või uuringust FALCON (Study D699BC00001), kus võrreldi fulvestrandi 500 mg annust anastrosooli 1 mg annusega. Summeeritud ohutusandmete analüüsi ja uuringust FALCON arvutatud sageduste erinevuse korral toodi välja suurem sagedus. Tabelis 1 välja toodud sagedused põhinevad kõikidel teatatud kõrvaltoimetel, arvestamata uurija antud hinnangut põhjuse kohta. Fulvestrant 500 mg ravi kestuse mediaan oli koondandmete alusel (arvestades eespool mainitud uuringuid pluss FALCON) 6,5 kuud. Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allpool toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt sagedusele ja organsüsteemi klassile. Sagedused on defineeritud: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.
Tabel 1 Fulvestrandiga monoteraapiat saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed organsüsteemi ja esinemissageduse järgi Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede põletikud
Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsüütide arvu väheneminee Immuunsüsteemi häired Väga sage Ülitundlikkusreaktsioonide Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksiaa
Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahoode
Kõrvaltoimed organsüsteemi ja esinemissageduse järgi
Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Löövee Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Liigesevalu, luu- ja lihaskonna valud
Reproduktiivse süsteemi ja Sage Vaginaalne hemorraagiae rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Asteeniaa, reaktsioonid süstekohalb reaktsioonid a Sisaldab kõrvaltoimeid, mille põhjuslikku seost fulvestrandiga ei saa hinnata kaasuva haiguse tõttu. b Määratlus “reaktsioonid süstekohal” ei sisalda süstekoha veritsust, süstekoha verevalumit, istmikunärvi valu, neuralgiat ja perifeerset neuropaatiat. c Sündmusest ei teatatud suuremates kliinilistes uuringutes (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Sageduse arvutamisel on kasutatud punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemist väärtust. Tehe on 3/560 (560 = patsientide hulk suurtes kliinilistes uuringutes), mis on võrdne sageduskategooriaga ‘aeg-ajalt’. d Sealhulgas: liigesevalu, harvem luu- ja lihaskonna valu, lihasvalu ning valu jäsemetes. e Summeeritud ohutusandmetes ja uuringus FALCON on sageduskategooria erinev. f Uuringus FALCON kõrvaltoimet ei täheldatud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allkirjeldatu põhineb III faasi uuringu FALCON ohutusanalüüsil, mis hõlmas 228 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse fulvestranti, ja 232 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse anastrosooli. Liigesevalu ning luu- ja lihaskonna valu Uuringus FALCON oli liigesevalust ning luu- ja lihaskonna valust kui kõrvaltoimest teatanud patsiente fulvesterandi ja anastrosooli ravirühmas vastavalt 65 (31,2%) ja 48 (24,1%). Fulvestrandi ravirühma kuuluvast 65 patsiendist 40% (26/65) teatasid liigesevalust ning luu- ja lihaskonna valust esimese ravikuu jooksul ja 66,2% (43/65) patsientidest esimese kolme ravikuu jooksul. Ükski patsient ei teatanud juhtudest, mis oleks ületanud 3 punkti CTCA kriteeriumi järgi või mis oleks nõudnud annuse vähendamist, vahelejätmist või ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu. Kombinatsioonravi palbotsikliibiga Fulvestrandi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis palbotsikliibiga põhineb 517-l HR- positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsiendil, kes osalesid randomiseeritud PALOMA3 uuringus (vt lõik 5.1). Kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, väsimus, iiveldus, aneemia, stomatiit, kõhulahtisus, trombotsütopeenia ja oksendamine. Kõige sagedamad (≥ 2%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, aneemia, ASAT sisalduse suurenemine, trombotsütopeenia ja väsimus.
Tabelis 2 on esitatud PALOMA3 uuringus täheldatud kõrvaltoimed.
Fulvestrandi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi + palbotsikliibi rühmas oli 11,2 kuud ning fulvestrandi + platseebo rühmas 4,8 kuud. Palbotsikliibi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi + palbotsikliibi rühmas oli 10,8 kuud.
Tabel 2 Kõrvaltoimed PALOMA3 uuringus (N=517)
Organsüsteemi klass (N=345) (N=172) Esinemissagedus Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Eelistatav termina raskusastmed raskusaste raskusastmed raskusaste Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonidb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Leukopeeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Aneemiae 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Trombotsütopeeniaf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0
Aeg-ajalt Febriilne neutropeenia 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Närvisüsteemi häired Sage Düsgeusia 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Silma kahjustused Sage Suurenenud pisaravool 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0
Ähmane nägemine 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Silmade kuivus 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Seedetrakti häired
Väga sage Iiveldus 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatiitg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Kõhulahtisus 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Oksendamine 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage Juuste väljalangemine 67 (19,4) N/A 11 (6,4) N/A Lööveh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0
Naha kuivus 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Püreksia 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Sage
Asteenia 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Uuringud Väga sage ASAT sisalduse suurenemine 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Sage ALAT sisalduse suurenemine 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALAT=alaniini aminotransferaas; ASAT=aspartaadi aminotransferaas; N/n=patsientide arv, N/A=ei ole asjakohane. a Eelistatavad terminid on ära toodud MedDRA 17.1 versiooni kohaselt. b Infektsioonid hõlmavad kõiki eelistatavaid termineid, mis kuuluvad organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid“. c Neutropeenia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: neutropeenia, neutrofiilsete leukotsüütide arvu vähenemine. d Leukopeenia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine. e Aneemia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: aneemia, hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti väärtuse vähenemine. f Trombotsütopeenia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: trombotsütopeenia, vereliistakute arvu vähenemine. g Stomatiit hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suuhaavandid, limaskesta põletik, suuvalu, suu ja neelu ebamugavustunne, suu ja neelu valu, stomatiit. h Lööve hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: lööve, makulopapulaarne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neutropeenia Patsientidel, kes said PALOMA3 uuringus fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 290 patsiendil (84,1%), 3. raskusastme neutropeeniast 200 patsiendil (58,0%) ja 4. raskusastme neutropeeniast 40 patsiendil (11,6%). Fulvestrandi + platseebo rühmas (n=172) teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 6 patsiendil (3,5%). Fulvestrandi + platseebo rühmas 3. ja 4. raskusastme neutropeeniast ei teatatud. Patsientidel, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, oli mis tahes raskusastme neutropeenia esimese episoodini tekkeni kuluva aja mediaan 15 päeva (vahemik: 13...512 päeva) ja ≥ 3. raskusastme neutropeenia kestuse mediaan oli 16 päeva. Febriilsest neutropeeniast teatati 3 patsiendil (0,9%), kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Teatatud on üksikutest fulvestrandi üleannustamise juhtudest inimestel. Üleannustamisel on soovitatav rakendada sümptomaatilist toetavat ravi. Loomkatsetes ei avaldanud fulvestrant muid kõrvaltoimeid peale nende, mis on otseselt või kaudselt seotud ravimi antiöstrogeense aktiivsusega (vt lõik 5.3).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiöstrogeenid, ATC-kood: L02BA03
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Fulvestrant on östrogeenretseptori (ER) konkureeriv antagonist ning seondub afiinsusega, mis on võrreldav östradiooliga. Fulvestrant blokeerib östrogeeni troofilised toimed omamata osalist agonistlikku (östrogeenilaadset) aktiivsust. Toimemehhanism on seotud östrogeenretseptori proteiini taseme langetamisega. Kliinilised uuringud esmase rinnavähiga postmenopausis naistel on näidanud, et võrreldes platseeboga pidurdab fulvestrant oluliselt ER proteiini sünteesi ER-positiivsetes kasvajates. Samuti ilmnes oluline progesteroonretseptorite väljendumuse vähenemine, mis on kooskõlas prekliiniliste andmetega fulvestrandi sisemise östrogeen-agonistliku toime puudumise kohta. Samuti on näidatud, et 500 mg fulvestranti pidurdab ER ja proliferatsiooni markerit Ki67 suuremal määral kui 250 mg fulvestranti rinnavähi korral postmenopausaalsetes neoadjuvantravi tingimustes. Kliiniline efektiivsus ja ohutus kaugelearenenud rinnavähi korral
Monoteraapia III faasi kliinilise uuringu lõpetas 736 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Uuringus osales 423 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine antiöstrogeenravi ajal (AE alarühm) ning 313 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine ravi ajal aromataasi inhibiitoriga (AI alarühm). Uuringus võrreldi fulvestrandi annuse 500 mg (n=362) tõhusust ja ohutust fulvestrandi annusega 250 mg (n=374). Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (PVE), teisteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastuse tase (ORT), kliinilise kasu tase (KKT) ja üldine elulemus (ÜE). Tabelis 3 on toodud CONFIRM-uuringu ohutusandmed.
Tabel 3 CONFIRM-uuringu esmase tulemusnäitaja (PVE) ja olulisemate teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte
Tunnus Hinnangu tüüp; Fulvestrant Fulvestrant Rühmadevaheline võrdlus ravi võrdlus 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg) PVE K-M mediaan kuudes; riski suhe Kõik patsiendid 6,5 5,5 0,80 0,68; 094 0,006
- AE alarühm (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013
- AI alarühm (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195
ÜEb K-M mediaan kuudes; riski suhe
Kõik patsiendid 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c
- AE alarühm (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c
- AI alarühm (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c
Tunnus Hinnangu tüüp; Fulvestrant Fulvestrant Rühmadevaheline võrdlus ravi võrdlus 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg) ORTd Objektiivse ravivastusega patsientide % absoluutse erinevuse % Kõik patsiendid 13,8 14,6 −0,8 −5,8; 6,3
- AE alarühm (n=296) 18,1 19,1 −1,0 −8,2; 9,3
- AI alarühm (n=205)a 7,3 8,3 −1,0 −5,5; 9,8
KKTe Kliinilise kasuga patsientide %; absoluutne erinevus % Kõik patsiendid 45,6 39,6 6,0 −1,1, 13,3
- AE alarühm (n=423) 52,4 45,1 7,3 −2,2, 16,6
- AI alarühm (n=313)a 36,2 32,3 3,9 −6,1, 15,2
a Fulvestrant on näidustatud patsientidele, kellel on haigus taastekkinud või progresseerunud antiöstrogeenravi ajal. AI alarühma tulemused ei ole lõplikud. b ÜE lõplikus elulemusanalüüsis, mille andmed on 75% ulatuses lõplikud. c Korduste suhtes kohandamata p-väärtus esmase üldise elulemusanalüüsi (andmed on 50% ulatuses lõplikud) ja kaasajastatud elulemusanalüüsi (andmed 75% ulatuses lõplikud) võrdlusele. d ORT hinnati patsientidel, kellel sai vastust hinnata võrreldes algväärtusega (st need, kellel oli uuringusse sisenemisel mõõdetav haigus: 240 patsienti fulvestrant 500 mg rühmas ja 261 patsienti fulvestrant 250 mg rühmas). e Patsiendid parima objektiivse ravivastusega: täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilse kuluga haigus ≥ 24 nädalat. PVE: progressioonivaba elulemus; ORT: objektiivse ravivastuse tase; OR: objektiivne ravivastus; KKT: kliinilise kasu tase; KK: kliiniline kasu; ÜE: üldine elulemus; KM: Kaplan-Meier; UV usaldusvahemik; AI: aromataasi inhibiitor; AÖ: antiöstrogeen.
Fulvestrandi 500 mg annust võrreldi anastrosooli 1 mg annusega randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus, kus osalesid ÖR-positiivse ja/või PgR- positiivse paikselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga menopausijärgses eas naised, kes ei olnud eelnevalt saanud mingit hormoonravi. Kokku 462 patsienti randomiseeriti järjestikku suhtes 1:1 fulvesterandi 500 mg annuse või anastrosooli 1 mg annuse ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad haigusseisundi (paikselt kaugelearenenud või metastaatiline) põhjal, kaugelearenenud haiguse korral kemoteraapia eelselt, ja mõõdetava haiguse põhjal. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus (progression- free survival, PFS), hindamisel lähtuti RECIST-i versioonist 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid). Tähtsamate teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR).
Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik 36...90). Enamikul patsientidest (87,0%) oli ravieelselt metastaatiline haigus. Viiekümne viiel protsendil (55,0%) patsientidest oli ravieelselt vistseraalne metastaas. Kokku 17,1% patsientidest oli saanud eelnevat keemiaravi kaugelearenenud haiguse vastu; 84,2% patsientidest oli mõõdetav haigus.
Enamiku eelnevalt määratletud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevaid tulemusi. Mittevistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n=208) oli riskitiheduste suhe fulvestrandi ravirühma ja anastrosooli ravirühma vahel 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837). Vistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n=254) oli riskitiheduste suhe Fasodexi ravirühma ja anastrosooli ravirühma vahel 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331). Uuringu FALCON tulemusnäitajad on välja toodud tabelis 4 ja joonisel 1. Tabel 4 Esmase tulemusnäitaja (PFS) ja tähtsamate teiseste tulemusnäitajate (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) tulemuste kokkuvõte – uuring FALCON
Progressioonivaba elulemus PFS-i juhtude arv (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFS-i riskitiheduste suhe HR 0,797 (0,637...0,999) (95% CI) ja p-väärtus p = 0,0486 PFS-i mediaan [kuud (95% 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) CI)] OS-i juhtude arv* 67 (29,1%) 75 (32,3%) OS-i riskitiheduste suhe HR 0,875 (0,629...1,217) (95% CI) ja p-väärtus p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORR-i šansside suhe (95% OR 1,074 (0,716...1,614) CI) ja p-väärtus p = 0,7290
Mediaanne DoR (kuud) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBR-i šansside suhe (95% OR 1,253 (0,815...1,932) CI) ja p-väärtus p = 0,3045 *(31% ulatuses) mittelõplik OS-i analüüs **mõõdetava haigusega patsientidele
Joonis 1 Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) – uuring FALCON
Viidi läbi kaks III faasi kliinilist uuringut, kus osales 851 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Östrogeenretseptorpositiivne rinnavähk oli diagnoositud 77% uuringus osalejatest. Nendes uuringutes võrreldi fulvestrandi annust 250 mg kuus anastrosooli (aromataasi inhibiitor) igapäevase annustamisega annuses 1 mg ööpäevas. Fulvestrant annuses 250 mg kuus oli vähemalt sama efektiivne kui anastrosool alljärgnevate näitajate osas: progressioonivaba elulemus, objektiivne ravivastus ja aeg patsiendi surmani. Loetletud näitajate osas ei olnud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi. Uuringu peamine tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et haiguse progresseerumine toimus 83% fulvestrant saavatest patsientidest ning 85% anastrosooli saavatest patsientidest. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et fulvestrant 250 mg riski suhe anastrosooli, arvestades progressioonivaba elulemust, oli 0,95 (95% CI 0,82 kuni 1,10). 250 mg fulvestrandi objektiivne ravivastus oli 19,2%, anastrosoolil 16,5%. Fulvestrandiga ravi saanud patsientidel oli mediaanne aeg surmani 27,4 kuud, võrreldes 27,6 kuuga anastrosooliga ravi saanud patsientidel. 250 mg fulvestrandi riskitiheduste suhe anastrosooli, hinnates aega surmani, oli 1,01 (95% CI 0,86 kuni 1,19). Kombinatsioonravi palbotsikliibiga III faasi rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime paralleelrühmades mitmekeskuseline uuring 500 mg fulvestrandi pluss 125 mg palbotsikliibiga võrreldes 500 mg fulvestrandi pluss platseeboga viidi läbi HR-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt levinud rinnavähiga naistel, kellel ei saanud kasutada ravi eesmärgil kirurgilist ravi ega kiiritusravi, või metastaatilise rinnavähiga naistel nende menopausi staatusest sõltumata ja kelle haigus oli progresseerunud pärast varasemat (neo-)adjuvantset või metastaatilise haiguse hormoonravi. Kokku 521 pre-/peri- ja postmenopausis naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse hormoonravi ajal või 12 kuu vältel pärast sellise ravi lõpetamist või 1 kuu vältel pärast varasemat hormoonravi kaugelearenenud haiguse korral, randomiseeriti suhtes 2:1 saama ravi fulvestrandi pluss palbotsikliibiga või fulvestrandi pluss platseeboga. Naised stratifitseeriti dokumenteeritud tundlikkuse alusel varasema hormoonravi suhtes, menopausi staatuse alusel uuringu alustamisel (pre-/peri- vs. postmenopausis) ning vistseraalsete metastaaside esinemise alusel. Pre-/perimenopausis naised said lisaks LHRH agonisti gosereliini. Patsiendid, kellel oli tegemist kaugelearenenud/metastaatilise, sümptomaatilise, vistseraalselt levinud haigusega, mis oli lühiajalises perspektiivis seotud eluohtlike
susoäneõt esumelule abavinooissergorP Ohustatud patsientide arv FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0
tüsistuste tekkeohuga (sealhulgas ulatuslik ravimata efusioon [pleura, perikard, kõhuõõs], kopsu lümfangiit ja enam kui 50% maksa haaratusega patsiendid), ei olnud uuringusse kaasamiseks sobivad.
Patsiendid said neile määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, seisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilisuse tekke, surma või teadva nõusoleku tagasivõtmiseni, ükskõik milline neist saabus kõige esimesena. Patsientide liikumine ühest ravirühmast teise ei olnud lubatud.
Fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma ja fulvestrandi pluss platseebo rühma patsiendid olid algtaseme demograafiliste näitajate ning prognostiliste näitajate aspektist hästi tasakaalus. Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik: 29, 88). Mõlemas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, neil oli dokumenteeritud tundlikkus varasema hormoonravi suhtes ja nad olid postmenopausis. Umbes 20% patsientidest olid pre-/perimenopausis. Kõik patsiendid olid varem saanud süsteemset ravi ja enamik patsientidest mõlemas ravirühmas olid varem oma esmase diagnoosi tõttu saanud keemiaravi. Enam kui pooltel patsientidest (62%) oli ECOG sooritusvõime staatus 0, 60%-l esinesid vistseraalsed metastaasid ja 60% olid oma esmase diagnoosi tõttu saanud enam kui üht varasemat hormoonravi skeemi. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) RECIST 1.1 kriteeriumite klohaselt. Täiendavad PFS-i analüüsid põhinesid sõltumatul kesksel radioloogilisel hindamisel. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastus (objective response, OR), kliinilise kasu ravivastus (clinical benefit rate, CBR), üldine elulemus (OS), ohutus ja aeg valu süvenemiseni (time-to-deterioration, TTD). Vaheanalüüsis, mis viidi läbi pärast 82% kavandatud PFS-i sündmuste esinemist, saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud PFS-i pikendamine; tulemused läbistasid eelnevalt määratletud Haybittle-Peto efektiivsuse piirväärtust (α = 0,00135), mis näitab statistiliselt olulist PFS-i pikenemist ja kliiniliselt olulist raviefekti. Uuemad efektiivsusandmed on esitatud tabelis 5.
Pärast 45-kuulist (mediaan) jälgimisperioodi viidi läbi lõplik OS-i analüüs, mis põhines 310 sündmusel (60% randomiseeritud patsientidest). Palbotsikliibi pluss fulvestrandi rühmas täheldati OS-i mediaani osas 6,9-kuulist erinevust võrdluses platseebo pluss fulvestrandi rühmaga; see erinevus ei olnud varem määratletud olulisuse taseme 0,0235 (ühepoolne) juures statistiliselt oluline. Platseebo pluss fulvestrandi rühmas sai 15,5% randomiseeritud patsientidest progressioonijärgse järgmise ravina palbotsikliibi ja teisi tsükliinist sõltuva kinaasi inhibiitoreid. Tabelis 5 on esitatud uurija hinnatud PFS-i ja lõplikud OS-i andmed PALOMA3 uuringus. Vastavad Kaplani-Meieri graafikud on esitatud joonisel 2 ja 3.
Tabel 5 Efektiivsusandmed – PALOMA3 uuring (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon)
Progressioonivaba elulemus Mediaan [kuud (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 ja p-väärtus Teisesed tulemusnäitajad OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mõõdetav haigus) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Lõplik üldine elulemus (OS) (andmed seisuga 13. aprill 2018) Sündmuste arv (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Mediaan [kuud (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p- 0,814 (0,644; 1,029) väärtus† p = 0,0429†* CBR = kliinilise kasu ravivastus; CI = usaldusvahemik; N = patsientide arv; OR = objektiivne ravivastus Teisese tulemusnäitaja tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel RECIST 1.1 alusel. * Statistiliselt mitteoluline erinevus † Logaritmilise astmiktesti (log-rank test) ühepoolne p-väärtus, stratifitseeritud randomiseerimisel vistseraalsete metastaaside esinemise alusel ja tundlikkuse alusel eelnevale endokriinravile. Joonis 2 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri graafik (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon) – PALOMA3 uuring (andmed seisuga 23. oktoober 2015)
100 palbotsikliib+fulvestrant 90 platseebo+fulvestrant
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Ohustatud patsientide arv P AL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1 FUL=fulvestrant; PAL=palbotsikliib; PCB=platseebo. Haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist täheldati fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma kõigis individuaalsetes patsientide alarühmades, mis olid määratletud stratifitseerimistegurite ja algtaseme näitajate alusel. See kehtis pre-/perimenopausis naiste (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) ja postmenopausis naiste (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), vistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) ning mittevistseraalse metastaatilise haigusega naiste kohta (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Metastaatilise haiguse korral täheldati ravist saadavat kasu sõltumata varasemate raviliinide arvust: 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) või ≥ 3 raviliini (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).
)%( susoäneõt esumelule abavinooissergorP
Joonis 3 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri graafik (ravikavatsuslik populatsioon) – PALOMA3 uuring (andmed seisuga 13. aprill 2018)
FUL = fulvestrant; PAL = palbotsikliib; PCB = platseebo. Andmed täiendavate efektiivsusnäitajate (OR ja TTR) kohta vistseraalse ja mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades on esitatud tabelis 6.
Tabel 6 PALOMA3 uuringu efektiivsusandmed vistseraalse ja mittevistseraalse haiguse korral (ravikavatsuslik populatsioon)
Fulvestrant pluss Fulvestrant pluss Fulvestrant pluss Fulvestrant pluss OR [% (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 TTR*, mediaan 3,8 5,4 3,7 3,6 [kuud (vahemik)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) *Ravivastuse tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. N=patsientide arv; CI=usaldusvahemik; OR=objektiivne ravivastus; TTR=aeg kasvaja esimese ravivastuseni. Patsientide endi teavitatavaid sümptomeid hinnati Euroopa vähiuuringute ja -ravi organisatsiooni (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustiku (QLQ)-C30 ja selle rinnavähi mooduli (EORTC QLQ-BR23) abil. Küsimustiku täitsid alustamisel ja vähemalt ühel alustamise järgsel visiidil kokku 335 patsienti fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühmas ja 166 patsienti fulvestrandi pluss platseebo rühmas. Aeg seisundi halvenemiseni oli eelnevalt määratletud kui aeg alustamisest esimese valusümptomite skoori suurenemiseni ≥ 10 punkti võrreldes alustamisega. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile oli seotud kasuga sümptomitele, pikendades fulvestrandi pluss platseeboga võrreldes oluliselt aega valusümptomite süvenemiseni (mediaan 8,0 kuud vs. 2,8 kuud; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Toime postmenopausaalsele endomeetriumile Prekliiniliste andmete põhjal ei oma fulvestrant postmenopausaalset endomeetriumit stimuleerivat toimet (vt lõik 5.3). 2 nädalat kestnud kliiniline uuring, milles tervetele postmenopausis vabatahtlikele manustati 20 mikrogrammi etünüülöstradiooli ööpäevas, näitas, et võrreldes platseeboga (eelravi
)%( susoäneõt esumelule esidlÜ 100 palbotsikliib+fulvestrant 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Ohustatud patsientide arv PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7
fulvestrandiga annuses 250 mg) vähendas östradiool oluliselt postmenopausaalse endomeetriumi stimulatsiooni (endomeetriumi paksust hinnati ultraheliga).
Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 500 mg või 250 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust endomeetriumi paksuses, mis viitab agonistliku toime puudumisele. Puuduvad tõendid endomeetriumit haaravate kõrvaltoimete kohta uuritud rinnavähihaigetel. Endomeetriumi morfoloogiat käsitlevaid andmeid ei ole.
Kahes lühiajalises uuringus (1 ja 12 nädalat), mis hõlmasid premenopausis algava günekoloogilise haigusega patsiente, ei leitud fulvestrandi ja platseebo rühmas olulisi erinevusi endomeetriumi paksuses (ultraheliga mõõdetuna). Toime luudele Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 500 mg või 250 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust seerumi luuhõrenemise näitajates.
Lapsed
Fulvestrant ei ole näidustatud kasutamiseks lastel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada fulvestrandiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Avatud II faasi uuringus uuriti fulvestrandi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat 30-l 1...8-aastasel tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCune’i-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus. Lastele manustati fulvestranti 4 mg/kg lihasesiseselt üks kord kuus. Selles 12-kuulises uuringus uuriti McCune’i-Albrighti sündroomi korral esinevaid erinevaid näitajaid; uuringus ilmnes tupeveritsuse sageduse vähenemine ja luulise vanuse tõusu taseme vähenemine. Püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga (vt lõik 5.2). Käesolevast väikesest uuringust ei ilmnenud uut ohutusalast teavet, ent 5 aasta tulemused ei ole veel saadaval.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Fulvestrandi manustamise järgselt pikatoimelise intramuskulaarse süstena imendub fulvestrant aeglaselt ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub ligikaudu 5 päeva pärast. 500 mg fulvestrandi manustamisel saavutatakse esimesel ravikuul ekspositsiooni tase, mis on püsikontsentratsiooni tasemel või selle lähedal (keskmine protsentuaalne standardhälve: vastavalt AUC 475 [33,4%] ng∙päev/ml, C 25,1 [35,3%] ng/ml, C 16,3 [25,9%] ng/ml). Püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid üsna kitsas vahemikus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni erinevusega kuni ligikaudu 3 korda. Annuste 50 mg kuni 500 mg imendumine lihasesisese manustamise järgselt sõltub ligikaudu proportsionaalselt annuse suurusest. Jaotumine Fulvestrant jaotub laialdaselt ja kiiresti. Püsiseisundi suur jaotusruumala (Vd ) (ligikaudu 3...5 l/kg) näitab, et jaotumine on valdavalt ekstravaskulaarne. Fulvestrant seondub tugevasti plasmavalkudega (99%). Peamised siduvad osad on väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL, very low density lipoprotein), madala tihedusega lipoproteiinide (LDL, low density lipoprotein) ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL, high density lipoprotein) fraktsioonid. Ravimi koostoime uuringuid konkureeriva proteiinidega seondumise osas ei ole läbi viidud. Suguhormoone siduva globuliini (SHBG) rolli ei ole uuritud.
Biotransformatsioon
Fulvestrandi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud, kuid hõlmab mitmeid võimalikke endogeensetele steroididele sarnaseid biotransformatsiooni radu. Tuvastatud metaboliidid (sh 17-ketooni, sulfooni, 3-sulfaadi, 3- ja 17-glükuroniidi metaboliidid) on antiöstrogeensetes mudelites fulvestrandist väiksema või sarnase aktiivsusega. Uuringud inimmaksa preparaatide ja inimese rekombineeritud ensüümidega näitavad, et CYP3A4 on ainus fulvestrandi oksüdatsioonis osalev P-450 isoensüüm, kuid in vivo näivad valdavat P-450 mittehõlmavad teed. In vitro andmete põhjal oletatakse, et fulvestrant ei inhibeeri CYP450 isoensüüme. Eritumine
Fulvestrant elimineerub peamiselt metaboliseeritud kujul. Eritumine toimub peamiselt väljaheitega, uriiniga eritub vähem kui 1%. Fulvestrandi kliirens on 11 ± 1,7 ml/min/kg, mis viitab kõrgele maksaekstraktsiooni tasemele. Lõplik poolväärtusaeg (t ) lihasesisese süste järgselt sõltub imendumise kiirusest ning on hinnanguliselt 50 päeva. Patsientide erirühmad
III faasi kliiniliste uuringute populatsiooni andmete farmakokineetilisel analüüsil ei sedastatud mingeid erinevusi fulvestrandi farmakokineetikas seoses vanuse (vahemikus 33 kuni 89 aastat), kehakaalu (40 kuni 127 kg) või rassiga. Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerufunktsiooni häire ei mõjutanud fulvestrandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.
Maksakahjustus Fulvestrandi farmakokineetikat on uuritud üksikannuselises kliinilises uuringus, kus osalesid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klass) uuritavad. Kasutati lühitoimelise preparaadi manustamist lihasesisese süstena suures annuses. Maksakahjustusega uuritavatel tekkis ligikaudu 2,5-kordne AUC (Area Under Curve) tõus võrreldes tervete uuritavatega. Fulvestranti saavad patsiendid taluvad sellise ulatusega ekspositsiooni suurenemist hästi. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ C klass) uuritavatel vastavat näitu ei hinnatud. Lapsed Fulvestrandi farmakokineetikat hinnati kliinilises uuringus 30-l tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCune’i-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus (vt lõik 5.1). Lapsed olid vanuses 1 kuni 8 eluaastat ning neile manustati fulvestranti lihasesiseselt annuses 4 mg/kg üks kord kuus. Püsikontsentratsiooni (C ) geomeetriline keskmine (standardhälve) ja AUC olid vastavalt 4,2 (0,9) ng/ml ja 3680 (1020) ng∙h/ml. Kuigi kogutud andmete hulk on piiratud, on tõenäoline, et püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Fulvestrandi äge toksilisus on madal.
Fulvestrandi süstelahus ja teised fulvestrandi ravimvormid olid mitmeannuselistes uuringutes kõikide loomaliikide poolt hästi talutavad. Kohalikud reaktsioonid, sh müosiit ja süstekoha granuloomid loeti manustamisvahendist tingituks, kuid fulvestrandi manustamisel jänestele suurenes müosiidi raskusaste, võrreldes füsioloogilise lahuse kontrolliga. Rottidel ja koertel mitmekordsete fulvestrandi lihasesiseste annustega läbiviidud toksilisuse uuringutes põhjustas enamuse nähtudest fulvestrandi antiöstrogeenne aktiivsus, eriti emaste reproduktiivsüsteemis, kuid ka teistes mõlema soo hormoontundlikes elundites. Mõnedel koertel ilmnes erinevaid kudesid haarav arteriit pärast pikaajalist (12 kuud) annustamist.
Uuringutes koertega täheldati nii suukaudse kui ka veenisisese manustamise järgselt toimet kardiovaskulaarsüsteemile (EKGs kerge ST-segmendi elevatsioon (suukaudne manustamine) ning ühel koeral siinussõlme seiskumine (veenisisene manustamine)). Need nähud tekkisid inimestele manustatavatest annustest suuremate annuste korral (C > 15 korda) ning nende tähtsus ravimi ohutuse hindamisel inimestele manustatavate raviannuste osas on ilmselt piiratud. Genotoksilist potentsiaali fulvestrandil ei avaldunud.
Raviannustele sarnanevates annustes avaldus fulvestrandil oma antiöstrogeensele aktiivsusele vastav toime reproduktsioonivõimele ja embrüo/fetaalsele arengule. Rottidel täheldati emaste viljakuse ja embrüo elulemuse pöörduvat vähenemist, düstookiat ja loote arenguhäirete, sh tarsaalfleksuuri esinemissageduse tõusu. Fulvestranti saanud jänestel katkes rasedus. Täheldati platsenta kaalu suurenemist ja implantatsioonijärgse loote kaotuse sagenemist. Jänestel sagenes loote arenguanomaaliate esinemissagedus (vaagnavöötme tagurpidiasetsus ja 27 ristluu-eelset lülisamba lüli). Kaheaastane onkogeensuse uuring rottidel (fulvestrandi lihasesisene manustamine) näitas emastel rottidel suurte annuste (10 mg roti kohta 15 päeva jooksul) juures munasarja healoomuliste granuloosrakuliste kasvajate sageduse tõusu ning isastel rottidel testikulaarsete Leydigi rakuliste kasvajate sagenemist. Kaheaastases onkogeensuse uuringus hiirtel (igapäevane suukaudne manustamine) leiti munasarja sugukurdude stroomakasvajate (hea- ja pahaloomulised) tõusnud sagedus 150 mg/kg ja 500 mg/kg kehakaalu kohta annuse korral ööpäevas. Nimetatud toimeid mittepõhjustaval tasemel oli süsteemse ekspositsiooni (AUC) tase emastel ja isastel rottidel vastavalt 1,5-kordne ja 0,8-kordne võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel; mõlemasoolistel hiirtel oli vastav näitaja 0,8-kordne võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel. Selliste kasvajate induktsioon on kooskõlas farmakoloogiliselt seotud endokriinse tagasiside muutustega antiöstrogeenidest tingitud gonadotropiini tasemes fertiilsetel loomadel. Seetõttu ei peeta neid leide oluliseks fulvestrandi kasutamisel kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel. Keskkonnaohu hindamine (ERA)
Keskkonnaohu hindamise uuringud on näidanud, et fulvestrant võib omada potentsiaalselt ohtlikku mõju veekeskonnale (vt lõik 6.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiained
Bensüülbensoaat Bensüülalkohol Veevaba etanool Rafineeritud riitsinusõli
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida ja transportida külmas (2°C...8°C).
Temperatuuri kõikumisi väljaspool vahemikku 2°C...8°C tuleb piirata ning vältida tuleb 28-päevase perioodi ületamist, mille jooksul hoitakse ravimpreparaati keskmisel temperatuuril alla 25°C (kuid üle 2°C...8°C). Temperatuuri kõikumiste järel tuleb ravimpreparaat viivitamatult paigutada soovitatud säilitamistingimuste juurde (hoida ja transportida külmas (2°C...8°C)). Temperatuuri kõikumised mõjuvad ravimpreparaadi kvaliteedile kumulatiivselt ning ei tohi ületada 28-päevast perioodi Fulvestrant Mylani kõlblikkusaja jooksul (vt lõik 6.3). Temperatuur alla 2°C ravimpreparaati ei kahjusta, tingimusel et ravimpreparaati ei hoita temperatuuril alla -20°C.
Hoida süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Süstli pakendi suurus sisaldab:
Üks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstel polüpropüleenist kolviga, mis on varustatud pakendi rikkumise vastase vahendiga ja sisaldab 5 ml Fulvestrant Mylani süstelahust. Lisatud on turvanõel (BD SafetyGlide) süstli ühendamiseks silindriga. Või Kaks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüpropüleenist kolviga, mis kumbki on varustatud pakendi rikkumise vastase vahendiga ja sisaldavad 5 ml Fulvestrant Mylani süstelahust. Lisatud on turvanõelad (BD SafetyGlide) süstlite ühendamiseks silindritega. Või Neli läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüpropüleenist kolviga, mis kumbki on varustatud pakendi rikkumise vastase vahendiga ja sisaldavad 5 ml Fulvestrant Mylani süstelahust. Lisatud on turvanõelad (BD SafetyGlide) süstlite ühendamiseks silindritega. Või Kuus läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüpropüleenist kolviga, mis kumbki on varustatud pakendi rikkumise vastase vahendiga ja sisaldavad 5 ml Fulvestrant Mylani süstelahust. Lisatud on turvanõelad (BD SafetyGlide) süstlite ühendamiseks silindritega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Manustamisjuhend
Süstige vastavalt suuremahuliste lihasesiseste süstete kohalikele juhenditele.
TÄHELEPANU: Fulvestrant Mylani süstimisel tuharapiirkonda tuleb olla ettevaatlik istmikunärvi läheduse tõttu (vt lõik 4.4).
Hoiatus – ärge pange turvanõela (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) enne kasutamist autoklaavi. Nõela kasutamise ja hävitamise ajal peavad käed olema nõelast tagapool.
Kummagi süstli korral:
- Eemaldage süstli silinder aluselt ja kontrollige, et see ei ole Joonis 1 kahjustatud.
- Eemaldage turvanõel (SafetyGlide) välispakendist.
- Parenteraalseid lahuseid peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima.
- Hoidke süstalt soonilisest osast (C) püsti. Teise käega hoidke korgist (A) ning kallutage ettevaatlikult edasi- tagasi, kuni kork lahti tuleb ning selle saab eemaldada, ärge keerake (vt joonis 1).
- Eemaldage kork (A) suunaga otse üles. Steriilsuse Joonis 2 säilitamiseks ärge puudutage süstla otsa (B) (vt joonis 2).
- Kinnitage ohutusnõel Luer-Locki külge ja keerake süstli Joonis 3 nõela, kuni see on tugevalt kinnitatud (vt joonis 3).
- Kontrollige, et nõel on ühendatud Lueri konnektoriga, enne kui püstist asendit muudate.
- Eemaldage kate, tõmmates seda otsejoones, et vältida nõelateraviku kahjustamist.
- Viige täidetud süstel manustamiskoha lähedusse.
- Eemaldage nõelakate.
- Eemaldage süstlist üleliigne õhk.
- Manustage aeglaselt (1...2 minutit süste) tuharalihasesse Joonis 4 (tuharapiirkonda). Kasutaja mugavust silmas pidades on süstli viltune nõelaava ülespoole suunatuna ühes tasapinnas kangiga (vt joonis 4).
- Süstimise järel lükake kohe ühe sõrmega kang täielikult Joonis 5 ette, et aktiveerida nõelakatte mehhanism (vt joonis 5). TÄHELEPANU: Lükake kangi endast ja teistest eemale. Oodake klõpsatust ja kontrollige visuaalselt, et nõela ots oleks täiesti kaetud.
Hävitamine Süstlid on ainult ühekordseks kasutamiseks.
See ravimpreparaat võib kujutada ohtu veekeskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (vt lõik 5.3).
7. MÜÜGILOA HOIDJA
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1253/001 EU/1/17/1253/002 EU/1/17/1253/003 EU/1/17/1253/004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. jaanuar 2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Mylan Teoranta Coill Rua Inverin Co. Galway IIRIMAA Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, SAKSAMAA
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud ja kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Fulvestrant Mylan 250 mg süstelahus süstlis fulvestrantum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab 250 mg fulvestranti 5 ml lahuses.
3. ABIAINED
Abiained: bensüülbensoaat, bensüülalkohol, veevaba etanool, rafineeritud riitsinusõli. Lisateavet lugege pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 1 süstel (5 ml) 1 turvanõel 2 süstlit (kumbki 5 ml) 2 turvanõela 4 süstlit (kumbki 5 ml) 4 turvanõela 6 süstlit (kumbki 5 ml) 6 turvanõela
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Täieliku juhise Fulvestrant Mylani manustamiseks ja turvanõela kasutamiseks leiate lisatud manustamisjuhendist. Soovitava ühe kuu annuse (500 mg) saamiseks tuleb manustada kaks süstlit.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida ja transportida külmas. Hoida süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Teavet temperatuuri kõikumiste kohta lugege pakendi infolehest.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1253/001 EU/1/17/1253/002 EU/1/17/1253/003 EU/1/17/1253/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks heaks kiidetud
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Fulvestrant Mylan 250 mg süstelahus süstlis fulvestrantum i.m.