RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fulvestrant Zentiva 250 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (5 ml) sisaldab 250 mg fulvestranti.

INN. Fulvestrantum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 96% etanool (alkohol) 500 mg Bensüülalkohol (E1519) 500 mg Bensüülbensoaat 750 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Selge, värvitu kuni kollane viskoosne, võõrosakestevaba lahus süstlis.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Fulvestrant on näidustatud:

• monoteraapiana östrogeenretseptorpositiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks menopausijärgses eas naistel: o kes ei ole eelnevalt saanud hormoonravi või o haiguse taastekkel täiendava antiöstrogeenravi ajal või selle järgselt või haiguse progresseerumisel antiöstrogeenravi ajal.
• kombinatsioonis palbotsikliibiga hormoonretseptor (HR)- positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks naistel, kes on eelnevalt saanud hormoonravi (vt lõik 5.1).

Pre- või perimenopausis olevatel naistel tuleb kombinatsioonravis palbotsikliibiga kasutada kombinatsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) agonistiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud naised (sh eakad) Soovitatav annus on 500 mg ravimit manustatuna ühekuuliste intervallidega, kusjuures kaks nädalat pärast algannust manustatakse täiendavalt 500 mg.

Fulvestrandi kasutamisel kombinatsioonravis palbotsikliibiga tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne fulvestrandi ja palbotsikliibi kombinatsioonravi alustamist ja kogu ravitsükli jooksul tuleb kohaliku kliinilise tava järgi pre/perimenopausis olevaid naisi ravida LHRH agonistidega.

Eri patsiendirühmad Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei vaja ravimi annus kohaldamist (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min). Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole hinnatud, mistõttu nendel patsientidel tuleb rakendada erilist ettevaatust (vt lõik 4.4). Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei vaja ravimi annus kohandamist. Kuna ekspositsioon fulvestrandile võib suureneda, tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Fulvestrandi ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Fulvestranti tuleb manustada kahe järjestikuse 5 ml süstena aeglaselt lihasesisesi (1…2 minutit/süste) kummassegi tuharalihasesse (tuharapiirkonda).

Fulvestrandi süstimisel tuhara dorsaalsesse piirkonda, tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik.

Üksikasjalikud juhised ravimpreperaadi manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6). Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3, 5.2).

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/ min) tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega.

Lihasesisese manustamisviisi tõttu tuleb fulvestranti manustada ettevaatusega hemorraagilise diateesi, trombotsütopeeniaga ning antikoagulantravi saavatele patsientidele.

Kaugelearenenud rinnavähiga naistel on sageli täheldatud trombemboolilisi juhte ja neid on täheldatud ka fulvestrandi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvesse võtta fulvestrandi määramisel riskigrupi patsientidele. Fulvestrandi süstimisel on teatatud süstekohaga seotud kõrvalnähtudest, sealhulgas istmikunärvi valust, neuralgiast, neuropaatilisest valust ja perifeersest neuropaatiast. Fulvestrandi süstimisel tuhara dorsaalsesse piirkonda, tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Fulvestrandi toimemehhanismist tingituna eksisteerib potentsiaalne oht osteoporoosi tekkeks. Fulvestrandi efektiivsust ja ohutust (nii monoteraapiana või kombinatsioonravis palbotsikliibiga) ei ole kriitiliste vistseraalsete haigustega patsientidel uuritud.

Kui fulvestranti kasutatakse kombinatsioonravis palbotsikliibiga, tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Toime östradiooli antikehade analüüsile Fulvestrandi ja östradiooli struktuurse sarnasuse tõttu võib fulvestrant mõjutada antikehal põhinevaid östradiooli analüüse, mis võib anda tulemuseks tegelikkusele mittevastava östradioolitaseme tõusu. Etanool Ravim sisaldab 500 mg alkoholi (etanool) ühes süstes, mis vastab 100 mg/ml (10% mahuprotsenti). Alkoholi sisaldus selle ravimi ühes süstes vastab 13 ml õlles või 5 ml veinis.

Ravimi 500 mg annuse (kaks süstlit) manustamise (täiskasvanud naisele kehakaaluga 70 kg) tulemusel on etanooli plasmakontsentratsioon 14,3 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentatsiooni suurenemist ligikaudu 2,4 mg 100 ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket.

Bensüülalkohol Ravim sisaldab bensüülalkoholi, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Lapsed Fulvestranti ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna ohutus ja efektiivsus nendes vanuserühmades ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilise koostoime uuring midasolaamiga (CYP3A4 substraat) näitas, et fulvestrant ei inhibeeri CYP3A4. Kliinilised koostoime uuringud rifampitsiiniga (CYP3A4 indutseerija) ja ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) ei näidanud fulvestrandi kliirensis kliiniliselt olulisi muutusi. Seetõttu ei ole fulvestrandi ja CYP3A4 inhibeerijate või indutseerijate koosmanustamisel ravimi annuse kohandamine vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised Reproduktiivses eas patsientidele tuleb kasutada ravi perioodil Fulvestrant Zentiva’ga ja kaks aastat pärast viimast annust efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus Fulvestrant on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Ühekordsete lihasesiseste annuste manustamisel läbis fulvestrant rottide ja küülikute platsenta. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus, sh loote arenguhäirete esinemissageduse ja suremuse tõus (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub fulvestrandi kasutamise ajal, peab teda teavitama võimalikust ohust lootele ning raseduse katkemise võimalikkusest. Imetamine Fulvestrandi ravi ajal tuleb imetamine katkestada. Fulvestrant eritub imetavate rottide rinnapiima. Fulvestrandi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole teada. Arvestades fulvestrandist põhjustatud tõsiste kõrvaltoimete võimalust rinnapiimaga toidetavatel imikutel, on imetamine ravimi kasutamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Fulvestrandi toimet inimese fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fulvestrant ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski, kuna väga sageli on teatatud fulvestrandi manustamise ajal tekkinud asteeniast, peavad patsiendid, kellel tekib selline kõrvaltoime, olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Monoteraapia Käesolevas lõigus esitatud teave põhineb kõikide kõrvaltoimete kohta kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest ning spontaansetest teatistest. Monoteraapias fulvestrandiga olid koondandmete põhjal kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks süstekoha reaktsioonid, asteenia, iiveldus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (ALAT, ASAT, ALP).

Tabelis 1 välja toodud kõrvaltoimete esinemissagedus arvutati 500 mg fulvestrandi annusega ravigrupi summeeritud ohutusandmetele uuringutest, milles uuriti võrdlevalt fulvestrant 250 mg ja 500 mg annust [CONFIRM (uuring D6997C00002), FINDER 1 (uuring D6997C00004), FINDER 2 (uuring D6997C00006) ja NEWEST (uuring D699700003)] või üksnes uuringust FALCON (uuring D699BC00001), milles võrreldi fulvestrant 500 mg annust anastrosooli 1 mg annusega. Summeeritud ohutusandmete analüüsi ja uuringust FALCON arvutatud sageduste erinevuse korral toodi välja suurem sagedus. Tabelis välja toodud esinemissagedused põhinevad kõikidel teatatud kõrvaltoimetel, arvestamata uurija antud hinnangut põhjuse kohta. Fulvestrant 500 mg ravi kestuse mediaan oli koondandmete (sh eespool mainitud uuringud pluss FALCON) alusel 6,5 kuud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Sagedused on defineeritud kui: väga sage (1/10), sage (>1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Fulvestrandi monoteraapiat saanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede põletikud Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsüütide arvu väheneminee Immuunsüsteemi häired Väga sage Ülitundlikkusreaktsioonide Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksiaa Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahoode Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Nahalöövee Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Seljavalua Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme Sage Vaginaalne verejookse häired Aeg-ajalt Vaginaalne kandidiaasf, leukorröaf

Üldised häired ja manustamiskoha Sage Perifeerne neuropaatiae, reaktsioonid istmikunärvi value a Sisaldab kõrvaltoimeid, mille täpset seost fulvestrandiga ei saa hinnata kaasuva haiguse tõttu. b Määratlus “Süstekoha reaktsioonid” ei sisalda süstekoha veritsust, süstekoha verevalumit, istmikunärvi valu, neuralgiat ja perifeerset neuropaatiat. c Juhtumit ei täheldatud peamistes kliinilistes uuringutes (CONFIRM, FINDER1, FINDER2, NEWEST). Sageduse arvutamisel on kasutatud punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemist väärtust. Tehe on 3/560 (560=patsientide hulk peamistes kliinilistes uuringutes), mis on võrdne sageduskategooriaga „aeg-ajalt“. d Sealhulgas: liigesevalu, harvem luu- ja lihaskonna valu, lihasvalu ning valu jäsemetes. e Summeeritud ohutusandmetes ja uuringus FALCON on sageduskategooria erinev. f Uuringus FALCON kõrvaltoimet ei täheldatud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allkirjeldatu põhineb III faasi uuringu FALCON ohutusanalüüsil, mis hõlmas 228 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse fulvestranti, ja 232 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse anastrosooli. Liigesevalu ning luu- ja lihaskonna valu Uuringus FALCON oli liigesevalust ning lihas-skeleti valust kui kõrvaltoimest teatanud patsiente fulvesterandi ja anastrosooli ravirühmas vastavalt 65 (31,2%) ja 48 (24,1%). Fulvestrandi ravirühma kuuluvast 65 patsiendist 40% (26/65) teatasid liigesevalust ning lihas-skeleti valust esimese ravikuu jooksul ja 66,2% (43/65) patsientidest esimese kolme ravikuu jooksul. Ükski patsient ei teatanud juhtudest, mis oleks ületanud 3 punkti CTCA kriteeriumi järgi või mis oleks nõudnud annuse vähendamist, vahelejätmist või ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga Fulvestrandi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis palbotsikliibiga põhineb 517-l HR- positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsiendil, kes osalesid randomiseeritud PALOMA3 uuringus (vt lõik 5.1). Kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, väsimus, iiveldus, aneemia, stomatiit, kõhulahtisus, trombotsütopeenia ja oksendamine. Kõige sagedamad (≥ 2%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, aneemia, ASAT aktiivsuse suurenemine, trombotsütopeenia ja väsimus.

Tabelis 2 on esitatud PALOMA3 uuringus täheldatud kõrvaltoimed.

Fulvestrandi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi + palbotsikliibi rühmas oli 11,2 kuud ning fulvestrandi + platseebo rühmas 4,8 kuud. Palbotsikliibi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi + palbotsikliibi rühmas oli 10,8 kuud

Tabel 2. Kõrvaltoimed PALOMA3 uuringus (N = 517)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus ≥3. Kõik ≥3. Eelistatav termin a raskusaste raskusastmed raskusaste Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonidb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Leukopeeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Anaeemiae 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Trombotsütopeeniaf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 Aeg-ajalt Febriilne neutropeenia 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Närvisüsteemi häired Sage Düsgeusia 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Silma kahjustused Sage Suurenenud pisaravool 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Ähmane nägemine 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Silmade kuivus 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks 0 4 (2,3) 0 Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatiitg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Diarrhöa 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Oksendamine 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA Nahalööveh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Sage Nahakuvus 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Palavik 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Sage Asteenia 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Uuringud Väga sage ASAT aktiivsuse suurenemine 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)

Sage ALAT aktiivsuse suurenemine 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; N/n = patsientide arv; N/A = ei ole asjakohane. a Eelistatavad terminid on ära toodud MedDRA 17.1. versiooni kohaselt. b Infektsioonid hõlmavad kõiki eelistatavaid termineid, mis kuuluvad organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid“. c Neutropeenia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: neutropeenia, neutrofiilsete leukotsüütide arvu vähenemine. d Leukopeenia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine. e Aneemia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: aneemia, hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti väärtuse vähenemine. f Trombotsütopeenia hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: trombotsütopeenia, vereliistakute arvu vähenemine. g Stomatiit hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suuhaavandid, limaskesta põletik, suuvalu, suu ja neelu ebamugavustunne, suu ja neelu valu, stomatiit. h Lööve hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: lööve, makulopapulaarne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neutropeenia Patsientidel, kes said PALOMA3 uuringus fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 290 patsiendil (84,1%), 3. raskusastme neutropeeniast 200 patsiendil (58,0%) ja 4. raskusastme neutropeeniast 40 patsiendil (11,6%). Fulvestrandi + platseebo rühmas (n = 172) teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 6 patsiendil (3,5%). Fulvestrandi + platseebo rühmas 3. ja 4. raskusastme neutropeeniast ei teatatud. Patsientidel, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, oli mis tahes raskusastme neutropeenia esimese episoodini tekkeni kuluva aja mediaan 15 päeva (vahemik: 13...512 päeva) ja ≥ 3. raskusastme neutropeenia kestuse mediaan oli 16 päeva. Febriilsest neutropeeniast teatati 3 patsiendil (0,9%), kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üksikutest fulvestrandi üleannustamise juhtudest inimestel. Üleannustamisel on soovitatav rakendada sümptomaatilist toetavat ravi. Loomkatsetes ei avaldanud fulvestrandi suured annused teisi toimeid peale nende, mis on otseselt või kaudselt seotud ravimi antiöstrogeense aktiivsusega (vt lõik 5.3).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiöstrogeenid, ATC-kood: LO2BA03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Fulvestrant on östrogeenretseptori (ER) konkureeriv antagonist, mille afiinsus on võrreldav östradiooliga. Fulvestrant blokeerib östrogeeni troofilised toimed omamata agonistlikku (östrogeeni-laadset) aktiivsust. Toimemehhanism on seotud östrogeenretseptori proteiini sisalduse langetamisega. Kliinilised uuringud esmase rinnavähiga postmenopausis naistel on näidanud, et võrreldes platseeboga

pidurdab fulvestrant oluliselt ER proteiini sünteesi ER-positiivsetes kasvajates. Samuti ilmnes oluline progesterooni retseptorite ekspositsiooni vähenemine, mis on kooskõlas sisemise östrogeen- agonistliku toime puudumisega. Samuti on näidatud, et 500 mg fulvestranti pidurdab ER ja proliferatsiooni markerit Ki67 suuremal määral kui 250 mg fulvestranti rinnavähi korral postmenopausaalsetes neoadjuvantravi tingimustes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus kaugelearenenud rinnavähi korral Monoteraapia III faasi kliinilise uuringu lõpetas 736 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Uuringus osales 423 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine antiöstrogeenravi ajal (AE alarühm) ning 313 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine ravi ajal aromataasi inhibiitoriga (AI alarühm). Uuringus võrreldi fulvestrandi 500 mg annuse (n=362) efektiivsust ja ohutust fulvestrandi 250 mg annusega (n=374). Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (PFS), teisteks tulemusnäitajateks olid 9 objektiivne ravivastuse tase (ORR), kliinilise kasu tase (CBR) ja üldine elulemus (OS). Tabelis 3 on toodud CONFIRM-uuringu ohutusandmed. Tabel 3. CONFIRM-uuringu esmase tulemusnäitaja (PVE) ja olulisemate teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte

Tunnus Hinnangu Fulvestrant Fulvestrant Rühmadevaheline võrdlus tüüp; ravi 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 võrdlus (N=362) (N=374) PFS K-M mediaan kuudes; riskitihedu ste suhe Kõik 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006 patsiendid -AE alarühm (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013 -AI alarühm (n=313) 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195 b OS K-M mediaan kuudes; riskitihedu ste suhe Kõik 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016 patsiendid -AE alarühm (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038 -AI alarühm (n=313) 24,1 20,8 0,86 0.67; 1.11 0,241 Tunnus Hinnangu Fulvestrant Fulvestrant Rühmadevaheline võrdlus tüüp; ravi 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 võrdlus (N=362) (N=374)

d ORR Objektiiv- se ravi- vastusega patsientide %; absoluutne erinevus % Kõik 13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3 patsiendid -AE alarühm (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3 -AI alarühm (n=205) 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8 e CBR Kliinilise kasuga patsientide %; absoluutne erinevus % Kõik 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3 patsiendid -AE alarühm (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6 -AI alarühm (n=313) 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2 a Fulvestrant on näidustatud patsientidele, kelle haigus on retsidiveerunud või progresseerunud antiöstrogeenravi ajal. AI alarühma tulemused ei ole lõplikud. b OS lõplikus elulemusanalüüsis, mille andmed on 75% ulatuses lõplikud. c Korduste suhtes kohandamata p-väärtus esmase üldise elulemusanalüüsi (andmed on 50% ulatuses lõplikud) ja kaasajastatud elulemusanalüüsi (andmed 75% ulatuses lõplikud) võrdlusele. d ORR hinnati patsientidel, kellel sai vastust hinnata võrreldes algväärtusega (st need, kellel oli uuringusse sisenemisel mõõdetav haigus: 240 patsienti fulvestrant 500 mg rühmas ja 261 patsienti fulvestrant 250 mg rühmas). e Patsiendid parima objektiivse ravivastusega: täielik ravivastus, osaline ravivastus vôi stabiilse kuluga haigus ≥24 nädalat. PFS: progressioonivaba elulemus; ORR: objektiivse ravivastuse määr; OR: objektiivne ravivastus; CBR: kliinilise kasu tase; CB: kliiniline kasu; OS: üldine elulemus; K-M: Kaplan-Meier; CI: usaldusvahemik; AI: aromataasi inhibiitor; AE: antiöstrogeen. Fulvestrant 500 mg annust võrreldi anastrosooli 1 mg annusega randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus, kus osalesid ÖR-positiivse ja/või PgR- positiivse paikselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga menopausijärgses eas naised, kes ei olnud eelnevalt saanud mingit hormoonravi. Kokku randomiseeriti 462 patsienti, kes said üksteise järel 1:1 kas fulvesterandi 500 mg annuse või anastrosooli 1 mg annuse. Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad haigusseisundi (paikselt kaugelearenenud või metastaatiline) põhjal, kaugelearenenud haiguse korral kemoteraapia eelselt, ja mõõdetava haiguse põhjal. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus (progressionfree survival, PFS), hindamisel lähtuti RECIST-i versioonist 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid). Tähtsamate teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR). Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemikus 36...90). Enamikul patsientidest (87,0%) oli ravieelselt metastaatiline haigus. Viiekümne viiel protsendil (55,0%) patsientidest oli ravieelselt vistseraalne metastaas. Kokku 17,1% patsientidest oli saanud eelnevat keemiaravi kaugelearenenud haiguse vastu; 84,2% patsientidest oli mõõdetav haigus.

Enamiku eelnevalt määratletud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevaid tulemusi. Mittevistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n=208) oli riskitiheduste suhe fulvestrandi ravirühma ja anastrosooli ravirühma vahel 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837). Vistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n=254) oli riskitiheduste suhe Fasodexi ravirühma ja anastrosooli ravirühma vahel 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331). Uuringu FALCON tulemusnäitajad on välja toodud tabelis 4 ja joonisel 1. Tabel 4. Esmase tulemusnäitaja (PFS) ja tähtsamate teiseste tulemusnäitajate (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) tulemuste kokkuvõte – uuring FALCON

Progressioonivaba elulemus PFS-i juhtude arv (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFS-i riskitiheduste suhe (95% HR 0,797 (0,637 – 0,999) CI) ja p-väärtu p = 0,0486 PFS-i mediaan [kuud (95% 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) CI)] OS-i juhtude arv* 67 (29,1%) 75 (32,3%) OS-i riskitiheduste suhe (95% HR 0,875 (0,629 – 1,217) CI) ja p-väärtus p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORR šansside suhe (95% CI) ja OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 p-väärtus Mediaanne DoR (kuud) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBR-i šansside suhe (95% CI) OR 1,253 (0,815 – 1,932) ja p-väärtus p = 0,3045 *(31% ulatuses) mittelõplik OS analüüs **mõõdetava haigusega patsientidele

Joonis 1. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) – uuring FALCON.

Ohustatud pat-de arv FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0

Viidi läbi kaks III faasi kliinilist uuringut, kus osales 851 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Östrogeenretseptorpositiivne rinnavähk oli diagnoositud seitsmekümne seitsmel protsendil (77 %) uuringus osalejatest. Nendes uuringutes võrreldi fulvestrandi annust 250 mg kuus anastrosooli (aromataasi inhibiitor) igapäevase annustamisega annuses 1 mg ööpäevas. Fulvestrant annuses 250 mg kuus oli vähemalt sama efektiivne kui anastrosool alljärgnevate näitajate osas: progressioonivaba elulemus, objektiivne ravivastus ja aeg patsiendi surmani. Loetletud näitajate osas ei olnud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi. Uuringu peamine tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et haiguse progresseerumine toimus 83% fulvestranti saavatest patsientidest ning 85% anastrosooli saavatest patsientidest. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et fulvestrandi 250 mg riskitiheduste suhe anastrosooliga, arvestades progressioonivaba elulemust, oli 0,95 (95,14 % CI 0,82 kuni 1,10). 250 mg fulvestrandi objektiivne ravivastus oli 19,2 %, anastrosoolil 16,5 %. Fulvestrandiga ravi saanud patsientidel oli mediaanne aeg surmani 27,4 kuud, vôrreldes 27,6 kuuga anastrosooliga ravi saanud patsientidel. 250 mg fulvestrandi riskitiheduste suhe anastrosooliga, hinnates aega surmani, oli 1,01 (95 % CI 0,86 kuni 1,19).

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga III faasi rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime paralleelrühmades mitmekeskuseline uuring 500 mg fulvestrandi pluss 125 mg palbotsikliibiga võrreldes 500 mg fulvestrandi pluss platseeboga viidi läbi HR-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt levinud rinnavähiga naistel, kellel ei saanud kasutada ravi eesmärgil kirurgilist ravi ega kiiritusravi, või metastaatilise rinnavähiga naistel nende menopausi staatusest sõltumata ja kelle haigus oli progresseerunud pärast varasemat (neo-)adjuvantset või metastaatilise haiguse hormoonravi.

Kokku 521 pre-/peri- ja postmenopausis naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse hormoonravi ajal või 12 kuu vältel pärast sellise ravi lõpetamist või 1 kuu vältel pärast varasemat hormoonravi kaugelearenenud haiguse korral, randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama ravi fulvestrandi pluss palbotsikliibiga või fulvestrandi pluss platseeboga. Naised stratifitseeriti dokumenteeritud tundlikkuse

alusel varasema hormoonravi suhtes, menopausi staatuse alusel uuringu alustamisel (pre-/peri- vs. postmenopausis) ning vistseraalsete metastaaside esinemise alusel. Pre-/perimenopausis naised said lisaks LHRH agonisti gosereliini. Patsiendid, kellel oli tegemist kaugelearenenud/metastaatilise, sümptomaatilise, vistseraalselt levinud haigusega, mis oli lühiajalises perspektiivis seotud eluohtlike tüsistuste tekkeriskiga (sealhulgas ulatuslik ravimata efusioon [pleura, perikard, kõhuõõs], kopsu lümfangiit ja enam kui 50% maksa haaratusega patsiendid), ei olnud uuringusse kaasamiseks sobivad. Patsiendid said neile määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, seisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilisuse tekke, surma või nõusoleku tagasivõtmiseni, ükskõik milline neist toimus esimesena. Patsientide liikumine ühest ravirühmast teise ei olnud lubatud.

Fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma ja fulvestrandi pluss platseebo rühma patsiendid olid algtaseme demograafiliste näitajate ning prognostiliste näitajate aspektist hästi tasakaalus. Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik: 29…88). Mõlemas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, neil oli dokumenteeritud tundlikkus varasema hormoonravi suhtes ja nad olid postmenopausis. Umbes 20% patsientidest olid pre-/perimenopausis. Kõik patsiendid olid varem saanud süsteemset ravi ja enamik patsientidest mõlemas ravirühmas olid varem oma esmase diagnoosi tõttu saanud keemiaravi. Enam kui pooltel patsientidest (62%) oli ECOG sooritusvõime staatus 0, 60%-l esinesid vistseraalsed metastaasid ja 60% olid oma esmase diagnoosi tõttu saanud enam kui üht varasemat hormoonravi skeemi.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) RECIST 1.1 kriteeriumite lohaselt. Täiendavad PFS-i analüüsid põhinesid sõltumatul kesksel radioloogilisel hindamisel. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastus (OR), kliinilise kasu ravivastus (CBR), üldine elulemus (OS) ja aeg valu süvenemiseni (time-to-deterioration, TTD).

Vaheanalüüsis, mis viidi läbi 82% kavandatud PFS-i sündmuste põhjal, saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud PFS-i pikendamine. Tulemused ületasid eelnevalt määratletud Haybittle-Peto efektiivsuse piirväärtust (α = 0,00135), mis näitab statistiliselt olulist PFS-i pikenemist ja kliiniliselt olulist raviefekti. Uuemad efektiivsusandmed on esitatud tabelis 5.

Pärast 45-kuulist (mediaan) jälgimisperioodi viidi läbi lõplik OS-i analüüs, mis põhines 310 sündmusel (60% randomiseeritud patsientidest). Palbotsikliibi pluss fulvestrandi rühmas täheldati OS-i mediaani osas 6,9-kuulist erinevust võrdluses platseebo pluss fulvestrandi rühmaga; see erinevus ei olnud varem määratletud olulisuse taseme 0,0235 (ühepoolne) juures statistiliselt oluline. Platseebo pluss fulvestrandi rühmas sai 15,5% randomiseeritud patsientidest progressioonijärgse järgmise ravina palbotsikliibi ja teisi tsükliinist sõltuva kinaasi inhibiitoreid. Tabelis 5 on esitatud uurija hinnatud PFS-i ja lõplikud OS-i andmed PALOMA3 uuringus. Vastavad Kaplani-Meieri graafikud on esitatud joonisel 2 ja 3.

Tabel 5. Efektiivsusandmed – PALOMA3 uuring (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon) Progressioonivaba elulemus Mediaan [kuud (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Riskitiheduse suhe (95% CI) ja p- 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 väärtus Teisesed tulemusnäitajad* OR [% (95%CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mõõdetav haigus) [% (95% 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CI)]

CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Lõplik üldine elulemus (OS) (andmed seisuga 13. aprill 2018) Sündmuste arv (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediaan [kuud (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p- 0,814 (0,644; 1,029) väärtus† P=0,0429† CBR = kliinilise kasu ravivastus; CI = usaldusvahemik; N = patsientide arv; OR = objektiivne ravivastus Teisese tulemusnäitaja tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel RECIST 1.1 alusel. * Statistiliselt mitteoluline erinevus † Logaritmilise astmiktesti (log-rank test) ühepoolne p-väärtus, stratifitseeritud randomiseerimisel vistseraalsete metastaaside esinemise alusel ja tundlikkuse alusel eelnevale endokriinravile.

Joonis 2. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri graafik (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon) – PALOMA3 uuring (andmed seisuga 23. oktoober 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbotsikliib; PCB=platseebo.

Haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist täheldati fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma kõigis individuaalsetes patsientide alarühmades, mis olid määratletud stratifitseerimistegurite ja algtaseme näitajate alusel. See kehtis pre-/perimenopausis naiste (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) ja postmenopausis naiste (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), vistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) ning mittevistseraalse metastaatilise haigusega naiste kohta (HR = 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Metastaatilise haiguse korral täheldati ravist saadavat kasu sõltumata varasemate raviliinide arvust: 0 (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) või ≥ 3 raviliini (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Joonis 3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri graafik (ravikavatsuslik populatsioon) – PALOMA3 uuring (andmed seisuga 13. aprill 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbotsikliib; PCB = platseebo.

Andmed täiendavate efektiivsusnäitajate (OR ja TTR) kohta vistseraalse ja mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. PALOMA3 uuringu efektiivsusandmed vistseraalse ja mittevistseraalse haiguse korral (ravikavatsuslik populatsioon)

OR [% (95% 35,0 13,3 13,5 14,5 CI)] (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0) TTR*, mediaan 3,8 5,4 3,7 3,6 [kuud (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) (vahemik)] *Ravivastuse tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; OR = objektiivne ravivastus; TTR = aeg kasvaja esimese ravivastuseni Patsientide endi teavitatavaid sümptomeid hinnati Euroopa vähiuuringute ja -ravi organisatsiooni (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustiku (QLQ)-C30 ja selle rinnavähi mooduli (EORTC QLQ-BR23) abil. Küsimustiku täitsid alustamisel ja vähemalt ühel alustamise järgsel visiidil kokku 335 patsienti fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühmas ja 166 patsienti fulvestrandi pluss platseebo rühmas.

Aeg seisundi halvenemiseni oli eelnevalt määratletud kui aeg alustamisest esimese valusümptomite skoori suurenemiseni ≥ 10 punkti võrreldes alustamisega. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile oli seotud kasuga sümptomitele, pikendades fulvestrandi pluss platseeboga võrreldes oluliselt aega valusümptomite süvenemiseni (mediaan 8,0 kuud vs. 2,8 kuud; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Toime postmenopausaalsele endomeetriumile Prekliiniliste andmete põhjal ei oma fulvestrant postmenopausaalset endomeetriumit stimuleerivat toimet (vt lõik 5.3). 2-nädalane kliiniline uuring, milles tervetele postmenopausis vabatahtlikele manustati 20 μg etünüülöstradiooli ööpäevas, näitas, et võrreldes platseeboga (eelravi fulvestrandiga annuses 250 mg) vähendas östradiool oluliselt postmenopausaalse endomeetriumi stimulatsiooni (endomeetriumi paksust hinnati ultraheliga). Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust endomeetriumi paksuses, mis viitab agonistliku toime puudumisele. Puuduvad tõendid endomeetriumit haaravate kõrvaltoimete kohta uuritud rinnavähihaigetel. Endomeetriumi morfoloogiat käsitlevaid andmeid ei ole.

Kahes lühiajalises uuringus (1 ja 12 nädalat), mis hõlmasid premenopausis algava günekoloogilise haigusega patsiente, ei leitud fulvestrandi ja platseebo rühmas olulisi erinevusi endomeetriumi paksuses (ultraheliga mõõdetuna).

Toime luudele Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust seerumi luuhõrenemise näitajates.

Lapsed Fulvestrant ei ole näidustatud kasutamiseks lastel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada fulvestrandiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Avatud II faasi uuringus uuriti fulvestrandi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat 30-l 1-8-aastasel tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCune’i-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus. Lastele manustati fulvestranti 4 mg/kg lihasesisesi üks kord kuus. Selles 12- kuulises uuringus uuriti McCune’i-Albrighti sündroomi korral esinevaid erinevaid näitajaid; uuringus ilmnes tupeveritsuse sageduse vähenemine ja luulise vanuse tõusu taseme vähenemine. Selles uuringus olid püsikontsentratsiooni seisundis fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga (vt lõik 5.2). Käesolevast väikesest uuringust ei ilmnenud uut ohutusalast teavet; 5-aasta tulemused ei ole veel kättesaadavad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Fulvestrandi manustamise järgselt pikatoimelise intramuskulaarse süstena imendub fulvestrant aeglaselt ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub ligikaudu 5 päeva pärast. 500 mg fulvestrandi manustamisel saavutatakse esimesel ravikuul ekspositsiooni tase, mis on püsikontsentratsiooni tasemel vôi selle lähedal (keskmine protsentuaalne standardhälve: vastavalt AUC 475 [33,4%] ng.päevad/ml, C 25,1 [35,3%] ng/ml, C 16,3 [25,9%] ng/ml). Püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid üsna kitsas vahemikus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni erinevusega kuni ligikaudu 3 korda. Annuste 50 mg kuni 500 mg imendumine lihasesisese manustamise järgselt on annuse suurusega ligikaudu proportsionaalne. Jaotumine Fulvestrant jaotub laialdaselt ja kiiresti. Püsiseisundi suur jaotusruumala (Vd ), ligikaudu 3…5 l/kg näitab, et jaotumine on valdavalt ekstravaskulaarne. Fulvestrant seondub tugevasti plasmavalkudega (99 %). Peamised siduvad osad on VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) ja HDL (high density lipoprotein) lipoproteiinide fraktsioonid. Ravimi koostoime uuringuid konkureeriva proteiinidega seondumise osas ei ole läbi viidud. Suguhormoone siduva globuliini (SHBG, sex hormone-binding globulin) rolli ei ole uuritud.

Biotransformatsioon Fulvestrandi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud, kuid hõlmab mitmeid võimalikke endogeensetele steroididele sarnaseid biotransformatsiooni radu. Tuvastatud metaboliidid (sh 17- 17 ketooni, sulfooni, 3-sulfaadi, 3- ja 17- glükuroniidi metaboliidid) on antiöstrogeensetes mudelites kas fulvestrandist väiksema või sarnase aktiivsusega. Uuringud inimmaksa preparaatide ja inimese rekombineeritud ensüümidega näitavad, et CYP3A4 on ainus fulvestrandi oksüdatsioonis osalev P450 isoensüüm, kuid in vivo näivad valdavat P450 mittehõlmavad rajad. In vitro andmete põhjal oletatakse, et fulvestrant ei inhibeeri CYP450 isoensüüme. Eritumine Fulvestrant elimineerub peamiselt metaboliseeritud kujul. Eritumine toimub peamiselt väljaheitega, uriiniga eritub vähem kui 1 %. Fulvestrandi kliirens on 11 ± 1,7 ml/min/kg, mis viitab kõrgele maksaekstraktsiooni tasemele. Lõplik poolväärtusaeg (t½) lihasesisese süste järgselt sõltub imendumise kiirusest ning on hinnanguliselt 50 päeva.

Patsientide erirühmad III faasi kliiniliste uuringute populatsiooni andmete farmakokineetilisel analüüsil ei sedastatud mingeid erinevusi fulvestrandi farmakokineetikas seoses vanuse (vahemikus 33 kuni 89 aastat), kehakaalu (40…127 kg) või rassiga.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerutalitluse häire ei mõjutanud fulvestrandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Maksakahjustus Fulvestrandi farmakokineetikat on uuritud üksikannuselises kliinilises uuringus, kus osalesid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh A ja B klass) naised. Kasutati lühitoimelise preparaadi suurte annuste manustamist lihasesisese süstena. Maksakahjustusega naistel tekkis ligikaudu 2,5- kordne AUC tõus võrreldes tervete uuritavatega. Fulvestranti saavad patsiendid taluvad sellise ulatusega ekspositsiooni suurenemist hästi. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C klass) naisi ei hinnatud.

Lapsed Fulvestrandi farmakokineetikat on hinnatud kliinilises uuringus 30-l tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCune’i-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus (vt lõik 5.1). Lapspatsiendid olid vanuses 1-8 eluaastat ning neile manustati fulvestranti lihasesisesi annuses 4 mg/kg üks kord kuus. Püsikontsentratsiooni (Cmin,ss) geomeetriline keskmine (standardhälve) ja AUCss olid vastavalt 4,2 (0,9) ng/ml ja 3680 (1020) ng*h/ml. Kuigi kogutud andmete hulk oli piiratud, on tõenäoline, et püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fulvestrandi äge toksilisus on madal. Fulvestrant ja teised fulvestrandi ravimvormid olid mitmeannuselistes uuringutes kõikide loomaliikide poolt hästi talutavad. Paiksed reaktsioonid, sh müosiit ja süstekoha granuloomid loeti manustamisvahendist tingituks, kuid fulvestrandi manustamisel jänestele suurenes müosiidi raskusaste, võrreldes füsioloogilise lahuse kontrolliga. Rottidel ja koertel mitmekordsete fulvestrandi lihasesiseste annustega läbiviidud toksilisuse uuringutes põhjustas enamuse nähtudest fulvestrandi antiöstrogeenne aktiivsus, eriti emaste reproduktiivsüsteemis, kuid ka teistes mõlema soo hormoontundlikes elundites. Mõnedel koertel ilmnes erinevaid kudesid haarav arteriit pärast kroonilist (12 kuud) annustamist.

Uuringutes koertega täheldati nii suukaudse kui ka veenisisese manustamise järgselt toimet kardiovaskulaarsüsteemile (EKGs kerge ST- segmendi elevatsioon (suukaudne manustamine) ning ühel koeral siinussõlme seiskumine [veenisisene manustamine]). Need nähud tekkisid inimestele

manustatavatest annustest suuremate annuste korral (C >15 korda) ning nende tähtsus ravimi ohutuse hindamisel inimestele manustatavate raviannuste osas on ilmselt piiratud. Genotoksilist potentsiaali fulvestrandil ei avaldunud. Raviannustele sarnanevates annustes avaldus fulvestrandil oma antiöstrogeensele aktiivsusele vastav toime reproduktsioonivõimele ja embrüo/fetaalsele arengule. Rottidel täheldati emaste viljakuse ja embrüo elulemuse pöörduvat vähenemist, düstookiat ja loote arenguhäirete, sh tarsaalfleksuuri esinemissageduse tõusu. Fulvestranti saanud jänestel katkes tiinus. Täheldati platsenta kaalu suurenemist ja implantatsioonijärgse loote kaotuse sagenemist. Jänestel sagenes loote arenguanomaaliate esinemissagedus (vaagnavöötme tagurpidiasetsus ja 27 ristluu-eelset lülisamba lüli). Kaheaastane onkogeensuse uuring rottidel (fulvestrandi lihasesisene manustamine) näitas emastel rottidel suurte annuste (10 mg roti kohta/15 päeva jooksul) juures munasarja healoomuliste granuloosrakuliste kasvajate sageduse tõusu ning isastel rottidel testikulaarsete Leydigi rakuliste kasvajate sagenemist. Kaheaastases onkogeensuse uuringus hiirtel (igapäevane suukaudne manustamine) leiti munasarja sugukurdude stroomakasvajate (hea- ja pahaloomulised) suurenenud sagedus ööpäevaste annustega 150 ja 500 mg/kg kehakaalu kohta. Nimetatud toimeid mittepõhjustaval tasemel oli süsteemse ekspositsiooni (AUC) tase emastel ja isastel rottidel vastavalt 1,5-kordne ja 0,8- kordne, võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel; mõlemasoolistel hiirtel oli vastav näitaja 0,8-kordne, võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel. Selliste kasvajate induktsioon on kooskõlas farmakoloogiliselt seotud endokriinse tagasiside muutustega antiöstrogeenidest tingitud gonadotropiini tasemes fertiilsetel loomadel. Seetõttu ei peeta neid leide oluliseks fulvestrandi kasutamisel kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel.

Keskkonnariskide hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et fulvestrant võib omada potenstiaalselt ohtlikku mõju veekeskonnale (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Etanool (96%) Bensüülaklohol (E1519) Bensüülbensoaat Rafineeritud riitsinusõli

6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel sisaldab:

Üks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstel polüstüreenist kolviga, mis on varustatud turvasulguriga ja sisaldab 5 ml fulvestrandi süstelahust. Lisatud on turvanõel (BD SafetyGlide) ühendamiseks süstli korpusega.

Kaks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüstüreenist kolviga, mis on varustatud turvasulguriga ja millest kumbki sisaldab 5 ml fulvestrandi süstelahust. Lisatud on kaks turvanõela (BD SafetyGlide) ühendamiseks süstli korpusega. Või

2 x kaks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüstüreenist kolviga, mis on varustatud turvasulguriga ja millest igaüks sisaldab 5 ml fulvestrandi süstelahust. Lisatud on kaks turvanõela pakendi kohta (BD SafetyGlide) ühendamiseks süstli korpusega.

Neli läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüstüreenist kolviga, mis on varustatud turvasulguriga ja millest igaüks sisaldab 5 ml fulvestrandi süstelahust. Lisatud on neli turvanõela (BD SafetyGlide) ühendamiseks süstli korpusega.

Kuus läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüstüreenist kolviga, mis on varustatud turvasulguriga ja millest kumbki sisaldab 5 ml fulvestrandi süstelahust. Lisatud on kuus turvanõela (BD SafetyGlide) ühendamiseks süstli korpusega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Manustamisjuhend

Süstige vastavalt kohalikele juhenditele suuremahuliste lihasesiseste süstete tegemisel.

TÄHELEPANU: fulvestrandi süstimisel tuhara dorsaalpiirkonda, tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Hoiatus – ärge autoklaavige turvanõela enne kasutamist. Nõela kasutamise ja hävitamise ajal peavad käed olema kogu aeg nõelast tagapool.

Mõlema süstli korral:

• Eemaldage klaasist süstla korpus aluselt ja kontrollige, et see ei ole kahjustatud.
• Eemaldage turvanõel välispakendist.
• Parenteraalseid lahuseid peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima.
• Hoidke süstlit püsti soonilisest osast (C). Teise käega haarake korgist (A) ning keerake jäika plastikust korki ettevaatlikult vastupäeva (vt joonis 1).

Joonis 1.

Eemaldage jäigast plastikust kork (A) suunaga otse üles. Steriilsuse säilitamiseks ärge puudutage süstli otsa (B) (vt joonis 2).

Joonis 2.

• Kinnitage turvanõel Luer-Locki külge ja keerake süstli nõela, kuni see on tugevalt kinnitatud (vt joonis 3).
• Kontrollige, et nõel on ühendatud Lueri konnektoriga, enne kui püstist asendit muudate.
• Eemaldage kate, tõmmates seda otse, et vältida nõelateraviku kahjustamist.
• Viige süstel manustamiskoha lähedusse.
• Eemaldage nõelakate.
• Eemaldage süstlist üleliigne õhk.

Joonis 3.

• Manustage aeglaselt (1…2 minutit/süste) tuharalihasesse (tuharapiirkonda). Kasutaja mugavust silmas pidades on süstli viltune nõelaava ülespoole suunatuna ühes tasapinnas kangiga (vt joonis 4).

Joonis 4.

Süstimise järel lükake ühe sõrmega kohe kangi täielikult ette, et katta nõela ots (vt joonis 5).

TÄHELEPANU: Lükake kangi endast ja teistest eemale. Oodake klõpsatust ja kontrollige visuaalselt, et nõela ots oleks täiesti kaetud.

Joonis 5.

Hävitamine Süstlid on ainult ühekordseks kasutamiseks. See ravim võib kujutada ohtu veekeskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolni Mecholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1011220

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.10.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2025