Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõbi Forxiga on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele - monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu. - lisaks teistele 2. tüüpi suhkurtõve ravimitele. Uuringutulemused teiste ravimite kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli toime, kardiovaskulaarsete ja renaalsete sündmuste ning uuritud patsientide populatsioonide osas on esitatud lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1. Südamepuudulikkus Forxiga on näidustatud täiskasvanutele sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse raviks. Krooniline neeruhaigus Forxiga on näidustatud täiskasvanutele kroonilise neeruhaiguse raviks.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt. lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Forxiga ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Forxiga Forxiga sisaldab toimeainet nimega dapagliflosiin. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse naatriumi-glükoosi kaastransporter-2 (SGLT-2) inhibiitoriteks. Need töötavad, blokeerides SGLT-2 valku teie neerudes. Seda valku blokeerides eemaldatakse veresuhkur (glükoos), sool (naatrium) ja vesi teie kehast uriiniga.

Milleks Forxigat kasutatakse Forxigat kasutatakse järgmiste haiguste raviks.

• 2. tüüpi suhkurtõbi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest; kui teie 2. tüüpi suhkurtõbi ei allu dieedile ega füüsilisele treeningule; Forxigat võib kasutada ainsa ravimina või koos mõne teise suhkurtõve raviks mõeldud ravimiga; oluline on püsivalt järgida arsti, meditsiiniõe või apteekri saadud nõu dieedi ja füüsilise treeningu osas.

• Südamepuudulikkus täiskasvanutel (alates 18 aasta vanusest), kui süda ei pumpa nii hästi kui peaks.

• Krooniline neeruhaigus halvenenud neerufunktsiooniga täiskasvanutel.

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi ja kuidas Forxiga aitab?

• 2. tüüpi suhkurtõve korral ei tooda teie keha piisavalt insuliini või ei suuda keha toodetavat insuliini õigel viisil kasutada. See põhjustab olulist suhkru kuhjumist teie veres. See võib põhjustada raskeid probleeme, nagu südame- või neeruhaigused, pimedaksjäämine ja kehv vereringe teie kätes ja jalgades.
• Forxiga toime põhineb sellel, et see eemaldab kogunenud liigse suhkru. See võib samuti aidata ennetada südamehaigust.

Mis on südamepuudulikkus ja kuidas Forxiga aitab?

• Seda tüüpi südamepuudulikkus esineb, kui süda ei pumpa verd kopsudesse ja ülejäänud kehasse nii hästi kui peaks. See võib põhjustada raskeid meditsiinilisi probleeme ja võib viia haiglaravi vajaduseni.
• Kõige sagedamad südamepuudulikkuse sümptomid on õhupuudustunne, pidev väsimustunne või väga väsinud tunne ja pahkluude paistetus.
• Forxiga aitab kaitsta teie südant halvemaks muutumise eest ja vähendab sümptomeid. See võib vähendada haiglasse pöördumise vajadust ja aitab mõnedel patsientidel kauem elada.

Mis on krooniline neeruhaigus ja kuidas Forxiga aitab?

• Kroonilise neeruhaiguse korral võib neerufunktsioon järk-järgult halveneda. See tähendab, et neerud ei ole enam võimelised vajalikul moel verd puhastama ja filtreerima. Neerufunktsiooni halvenemine võib põhjustada tõsiseid meditsiinilisi probleeme ja viia haiglaravi vajaduseni.
• Forxiga aitab kaitsta teie neerusid funktsiooni kaotuse eest. See võib aidata mõnedel patsientidel kauem elada.

2. Mida on vaja teada enne Forxiga võtmist

Ärge võtke Forxigat

• kui olete dapagliflosiini või käesoleva ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse

Diabeetiline ketoatsidoos:

• kui teil on suhkurtõbi ja teil esineb iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, tugev janu, kiire ja sügav hingamine, segasus, ebatavaline unisus või väsimus, magus lõhn hingeõhul, magus või metalli maitse suus või ebatavaline lõhn uriinil või higil, või kui teie kehakaal on kiiresti langenud.
• Ülalkirjeldatud sümptomid võivad olla diabeetilise ketoatsidoosi tunnusteks – see on haruldane, kuid raske ja vahel eluohtlik seisund suhkurtõve korral, mis tekib kui ketokehade hulk teie uriinis või veres on suurenenud ja mis on nähtav analüüsides.
• Diabeetilise ketoatsidoosi risk võib suureneda pikemal paastumisel, alkoholi liigkasutamisel, veetustumisel, insuliini annuse ootamatul vähendamisel või insuliini vajaduse suurenemisel suurema kirurgilise protseduuri või raske haiguse tõttu.
• Kui teid ravitakse Forxigaga, siis võib diabeetiline ketoatsidoos tekkida ka juhul, kui teie veresuhkrusisaldus on normaalne.

Kui kahtlustate, et teil võib olla diabeetiline ketoatsidoos, võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse ja ärge võtke enam seda ravimit.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit:

• Kui teil tekivad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, rääkige kohe oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk nekrotiseerivale lahkliha fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid raske või isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.

Enne Forxiga võtmist ja ravi ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• kui teil esineb “1. tüüpi suhkurtõbi“- suhkurtõve tüüp, mis algab tavaliselt noores eas ja teie keha ei tooda insuliini. Forxigat ei tohi kasutada selle haigusseisundi ravimiseks.
• kui teil on suhkurtõbi ja teil esineb neerude häireid – teie arst võib käskida teil kasutada täiendavat või teistsugust ravimit teie veresuhkru sisalduse kontrollimiseks;
• kui teil esineb maksa häire – teie arst võib teie ravi alustada väikses annuses;

• kui te võtate ravimeid vererõhu langetamiseks (antihüpertensiivsed) ning kui teil on esinenud liigmadalat vererõhku (hüpotensioon). Rohkem teavet on esitatud allpool lõigu ‘Muud ravimid ja Forxiga’ all;
• kui teie veresuhkrusisaldus on väga kõrge, mis võib tekitada teil dehüdratsiooni (liiga suure koguse kehavedeliku kaotust). Organismi veekaotuse võimalikud sümptomid on loetletud lõigus 4. Enne ravi algust ravimiga Forxiga teatage oma arstile, kui teil esineb mõni nendest sümptomidest;
• kui teil esineb või tekib iiveldus, oksendamine või palavik või kui te ei ole võimeline sööma ega jooma. Need seisundid võivad põhjustada dehüdratsiooni. Teie arst võib käskida teil katkestada ravi Forxigaga, kuni teil nimetatud seisundid mööduvad, et ennetada dehüdratsiooni.
• kui teil esinevad sagedased kuseteede infektsioonid;

Kui miski ülaltoodust käib teie kohta (või te kahtlete selles), rääkige sellest enne Forxiga võtmist oma arstile, meditsiiniõele või apteekrile.

Suhkurtõbi ja jalahooldus Kui teil on suhkrutõbi, on väga oluline, et te kontrollite regulaarselt oma jalgu ja hooldate neid nii, nagu teile on soovitanud meditsiinitöötaja.

Suhkur uriinis Forxiga toimemehhanismi tõttu sisaldab teie uriinianalüüs suhkrut.

Lapsed ja noorukid Forxigat võib kasutada 10-aastastel ja vanematel lastel 2. tüüpi suhkurtõve raviks. Alla 10-aastaste laste kohta andmed puuduvad.

Forxigat ei soovitata lastele ega alla 18-aastastele noorukitele südamepuudulikkuse või kroonilise neeruhaiguse raviks, kuna seda ravimit ei ole neil patsientidel uuritud.

Muud ravimid ja Forxiga Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Rääkige kindlasti oma arstile:

• kui te võtate vett väljutavaid ravimeid (diureetikume);
• kui te kasutate teisi veresuhkru hulka vähendavaid ravimeid nagu insuliin või sulfonüüluurea rühma ravimid. Arst võib pidada vajalikuks nende ravimite annuse vähendamist, et vältida teil liiga madala veresuhkru taseme (hüpoglükeemia) teket;
• kui te võtate liitiumi, sest Forxiga võib vähendada liitiumi sisaldust teie veres.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või te imetate, arvate, et olete rase või planeerite rasestumist, pidage nõu oma arsti või apteekriga enne selle ravimi kasutamist. Rasestumisel lõpetage ravi Forxigaga, kuna seda ei soovitata kasutada raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal. Rääkige oma arstiga parima veresuhkru reguleerimise viisi suhtes raseduse ajal.

Rääkige oma arstile enne ravi alustamist selle ravimiga, kui te soovite oma last imetada või kui te imetate. Ärge kasutage Forxigat imetamise ajal. Seni ei ole teada, kas see ravim imendub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Forxiga ei mõjuta või mõjutab tühisel määral autojuhtimisvõimet ning masinate käsitsemist. Kasutades seda ravimit koos teiste ravimitega, nagu sulfonüüluurea või insuliiniga, võib veresuhkru sisaldus üleliia väheneda (hüpoglükeemia), tekitada värisemist, higistamist ning nägemishäireid ning mõjutada autojuhtimist ning masinate kasutamist. Ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu ega masinaid, kui te tunnete peapööritust Forxiga kasutamisel.

Forxiga sisaldab laktoosi Forxiga sisaldab laktoosi (piimasuhkrut). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis enne selle ravimi võtmist rääkige sellest oma arstile.

3. Kuidas Forxigat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

• Soovitatav annus on üks 10 mg tablett üks kord ööpäevas.
• Kui teil esineb probleeme maksaga, võib teie arst alustada teie ravi 5 mg annusega.
• Teie arst kirjutab teile välja annuse tugevuse, mis on teile sobiv.

Selle ravimi võtmine

• Neelake tablett tervelt alla ja jooge peale pool klaasitäit vett.
• Te võite tableti võtta kas koos toiduga või ilma.
• Te võite tableti võtta ükskõik millisel ajal ööpäevas. Siiski püüdke seda teha iga päev samal ajal. See aitab teil tableti võtmist meeles pidada.

Arst võib teile Forxiga määrata koos teiste ravimitega. Pidage meeles nende teiste ravimite võtmist, mille arst on teile määranud. See aitab saavutada parimat tulemust teie tervisele.

Dieet ja füüsiline koormus võivad aidata teie kehal veresuhkrut paremini kasutada. Kui teil on suhkurtõbi, siis on tähtis, et järgiksite Forxiga võtmise ajal oma arstilt saadud nõuandeid dieedi ja füüsilise koormuse kohta.

Kui te võtate Forxigat rohkem kui ette nähtud Kui te olete võtnud Forxiga tablette rohkem kui ette nähtud, siis rääkige sellest otsekohe arstile või minge haiglasse. Võtke endaga kaasa ravimipakend.

Kui te unustate Forxigat võtta Mida teha juhul, kui olete unustanud tableti võtmata, oleneb sellest, kui kaua aega on jäänud teie järgmise annuseni.

• Kui teie järgmise annuseni on jäänud 12 või rohkem tundi, siis võtke Forxiga annus niipea, kui see teile meenub. Seejärel võtke oma järgmine annus tavalisel ajal.
• Kui järgmise annuseni on jäänud alla 12 tunni, siis jätke ununenud annus võtmata. Seejärel võtke oma järgmine annus ettenähtud ajal.
• Ärge võtke kahekordset Forxiga annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Forxiga võtmise Ärge lõpetage Forxiga võtmist, enne kui olete sellest arstiga rääkinud. Kui teil on suhkurtõbi, siis ilma selle ravimita võib teie veresuhkru sisaldus suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge kohe arsti poole või lähimasse haiglasse, kui teil esineb mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

• angioödeem, mis on väga harv (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st). Angioödeemi tunnused: näo-, keele- või kõri paistetus neelamisraskused lööve ja hingamisprobleemid
• diabeetiline ketoatsidoos, mis on harv 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st). Need on diabeetilise ketoatsidoosi tunnused (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“): ketokehade sisalduse suurenemine teie uriinis või veres; iiveldus või oksendamine; kõhuvalu; tugev janu; kiire ja sügav hingamine; segasus; ebatavaline unisus või väsimus; magus lõhn hingeõhus; magus või metallilõhn suus või ebatavaline lõhn uriinil või higil; kiire kehakaalu kaotus.

See seisund võib tekkida sõltumata teie veresuhkrusisaldusest. Teie arst võib otsustada ajutiselt või täielikult lõpetada teie ravi Forxigaga.

• nekrotiseeriv lahkliha fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede raske infektsioon), mis esineb väga harva.

Lõpetage Forxiga võtmine ja pöörduge esimesel võimalusel arsti poole, kui märkate endal mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

• kuseteede infektsioon, esineb sageli (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st). Kuseteede infektsiooni sümptomid on järgmised: palavik ja/või külmavärinad; kõrvetustunne urineerides; valu seljas või küljes.

Ehkki seda ei esine sageli, kui näete uriinis verd, rääkige sellest otsekohe arstile.

Pöörduge esimesel võimalusel arsti poole, kui teil esineb mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

• madal veresuhkru tase (hüpoglükeemia), mida esineb väga sageli (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st) suhkurtõvega patsientidel, kes võtavad seda ravimit koos sulfonüüluurea või insuliiniga Madala veresuhkru taseme sümptomid on järgmised: vappumine, higistamine, tugev ärevus, kiire südametöö; näljatunne, peavalu, nägemise kahjustus; meeleolu muutus või segasus.

Arst selgitab teile, kuidas ravida veresuhkrusisalduse vähenemist ja mida teha, kui teil tekib mõni ülal märgitud sümptomitest.

Muud kõrvaltoimed seoses Forxiga võtmisega Sage

• suguti või tupe genitaalinfektsioon (soor/kandidoos) (haigusnähtudeks võivad olla ärritus, sügelus, ebaharilik eritis või lõhn);
• seljavalu;
• tavalisest suuremas koguses urineerimine või sagedasem urineerimisvajadus;
• kolesterooli või rasvade koguse muutus veres (nähtub testidest);
• punavererakkude sisalduse suurenemine veres (nähtub testidest);
• kreatiniini kliirensi suurenemine (nähtub testidest) ravi alguses;
• pearinglus;

• lööve.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• liiga suur vedelikukaotus (dehüdreerumine, nähtude hulka võivad kuuluda väga kuiv või kleepuv suu, vähene urineerimine või uriini puudumine või kiire südamerütm);
• janu;
• kõhukinnisus;
• öine ärkamine urineerimisvajaduse tõttu;
• suukuivus;
• kehakaalu langus;
• kreatiniini sisalduse suurenemine (nähtub laboratoorsetest veretestidest) ravi alguses;
• uurea sisalduse suurenemine (nähtub laboratoorsetest veretestidest).

Väga harv

• neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Forxigat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril või karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Forxiga sisaldab

• Toimeaine on dapagliflosiin. Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile. Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile.
• Teised koostisosad on:

− tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460i), laktoos (vt lõik 2 ‘Forxiga sisaldab laktoosi’), krospovidoon (E1202), ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b). − tableti kate: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Forxiga välja näeb ja pakendi sisu Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased ja ümmargused, 0,7 cm läbimõõduga. Nende ühel küljel on märgistus “5” ja teisel küljel “1427”. Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased ja rombikujulised, diagonaalmõõtudega ligikaudu 1,1 x 0,8 cm. Nende ühel küljel on märgistus “10” ja teisel küljel “1428”.

Forxiga 5 mg tabletid on saadaval alumiiniumblistrites, pakendi suurustena 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata kalenderblistrites ja 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Forxiga 10 mg tabletid on saadaval alumiiniumblistrites, pakendi suurustena 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata kalenderblistrites ja 10x1, 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

Tootja AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Ühendkuningriik

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550

България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 (2) 44 55 000 Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel.: +36 1 883 6500

Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf.: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000

Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 85 808 9900

Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 6549 600 Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα Österreich AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 2 106871500 Tel: +43 1 711 31 0

España Polska

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +34 91 301 91 00 Tel.: +48 22 245 73 00

France Portugal AstraZeneca AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: +33 1 41 29 40 00 Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. AstraZeneca Pharma SRL Tel: +385 1 4628 000 Tel: +40 21 317 60 41

Ireland Slovenija AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC AstraZeneca UK Limited Tel: +353 1609 7100 Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Slovenská republika Vistor AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777

Italia Suomi/Finland AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile (dapagliflozinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 5 mg tablett sisaldab 25 mg laktoosi.

Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile (dapagliflozinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 10 mg tablett sisaldab 50 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, kaksikkumerad, 0,7 cm läbimõõduga ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on graveeritud “5” ja teisele küljele “1427”.

Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased, kaksikkumerad, ligikaudu 1,1 x 0,8 cm läbimõõduga rombikujulised, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on graveeritud “10” ja teisele küljele “1428”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõbi

Forxiga on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest ebapiisavalt kontrollitud

2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele

• monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu.
• lisaks teistele 2. tüüpi suhkurtõve ravimitele.

Uuringutulemused teiste ravimite kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli toime, kardiovaskulaarsete ja renaalsete sündmuste ning uuritud patsientide populatsioonide osas on esitatud lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1.

Südamepuudulikkus

Forxiga on näidustatud täiskasvanutele sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse raviks.

Krooniline neeruhaigus

Forxiga on näidustatud täiskasvanutele kroonilise neeruhaiguse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

2. tüüpi suhkurtõbi

Dapagliflosiini soovituslik annus on 10 mg üks kord ööpäevas.

Kui dapagliflosiini kasutatakse kombinatsioonis insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimitega, nagu sulfonüüluuread, tuleb kaaluda insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimite madalamat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Südamepuudulikkus Soovitatav annus on 10 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas.

Krooniline neeruhaigus Soovitatav annus on 10 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerufunktsiooni alusel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Piiratud kogemuse tõttu ei ole soovitatav alustada ravi dapagliflosiiniga patsientidel, kelle GFR on < 25 ml/min.

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel väheneb dapagliflosiini vere glükoosisaldust langetav toime juhul, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on < 45 ml/min, ning raske neerukahjustusega patsientidel toime tõenäoliselt puudub. Seetõttu, kui GFR langeb alla 45 ml/min, tuleb 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kaaluda täiendava vere glükoosisisaldust vähendava ravi kasutamist, kui vajalik on täiendav glükeemiline kontroll (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2). Maksakahjustus Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel on soovitavaks algannuseks 5 mg. Kui ravimtaluvus on hea, võib annust suurendada 10 mg-ni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (≥ 65-aastased) Vanusepõhiselt ei soovitata annust kohandada.

Lapsed Annuse kohandamine ei ole vajalik 2. tüüpi suhkurtõve ravis lastel alates 10 aasta vanusest (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Dapagliflosiini ohutus ja efektiivsus südamepuudulikkuse või kroonilise neeruhaiguse ravis lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Forxigat võib võtta suukaudselt üks kord ööpäevas suvalisel ajal kas toiduga või ilma. Tabletid tuleb tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Dapagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4 „Diabeetiline ketoatsidoos“).

Neerukahjustus

Piiratud kogemuse tõttu ei ole soovitatav alustada ravi dapagliflosiiniga patsientidel, kelle GFR on < 25 ml/min.

Dapagliflosiini vere glükoosisaldust vähendav toime sõltub neerufunktsioonist; see on vähenenud patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min, ning toime tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Ühes uuringus 2. tüüpi suhkurtõve ja keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min) tekkis rohkem kõrvaltoimeid (kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH) sisalduse suurenemine seerumis ja hüpotensioon) nendel, kes said raviks dapagliflosiini, kui nendel, kellele manustati platseebot.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on olemas piiratud hulgal andmeid kliinilistest uuringutest. Dapagliflosiini sisaldus plasmas on suurenenud raske maksakahjustuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine ringleva veremahu vähenemise ja/või hüpotensiooni riskiga patsientidel Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). .See toime võib enam väljenduda väga kõrge veresuhkrusisaldusega patsientidel.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel dapagliflosiinist indutseeritud vererõhulangus võib olla ohtlik, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis kirjeldatud hüpotensiooni või eakad patsiendid.

Kui patsiendil tekib seisund, mis võib põhjustada veremahu vähenemist (nagu seedetrakti haigus), on soovitav seisundit (nt füüsiline läbivaatus, vererõhumõõtmised, laboritestid, sh hematokrit ja elektrolüüdid) hoolikalt jälgida. Patsientidel, kel areneb veremahu vähenemine, on soovitav ravi dapagliflosiiniga katkestada kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos

Naatrium-glükoosi kontransporter 2 (SGLT2) inhibiitoritega, sealhulgas dapagliflosiiniga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA), sealhulgas eluohtlikest ja surmaga lõppenud juhtudest. Mitmel juhul oli seisundi kulg ebatüüpiline, kusjuures vere glükoosisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, vähem kui 14 mmol/l (250 mg/dl).

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui on tegemist järgmiste mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, hoolimata veresuhkru tasemest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi dapagliflosiiniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda meditsiinilise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist dapagliflosiiniga tuleb arvestada patsiendi anamneesis teguritega, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Dapagliflosiini kasutamisel on täheldatud pikenenud ketoatsidoosi ja glükosuuria juhtumeid. Ketoatsidoos võib pärast dapagliflosiini katkestamist kesta kauem, kui eeldatakse plasma poolväärtusaja põhjal (vt lõik 5.2). Dapagliflosiinist sõltumatud tegurid, näiteks insuliinipuudus, võivad olla seotud pikenenud ketoatsidoosi perioodidega.

Suurema DKA tekkeriskiga patsiendid on vähese beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid, kellel on väike C-peptiidi sisaldus või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid pankreatiidiga anamneesis); patsiendid, kelle seisund võib piirata söömist või põhjustada rasket dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT-2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitorravi ajal, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

1. tüüpi suhkurtõve uuringutes dapagliflosiiniga teatati DKA-st sageli. Dapagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientide raviks.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais- ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi. Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Forxiga võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Kuseteede infektsioonid

Glükoosi eritumisel uriiniga võib kaasneda kuseteede infektsiooni suurenenud risk. Seega tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaalutleda dapagliflosiinravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65 aastased)

Eakatel patsientidel on suurem risk veremahu vähenemisele ning neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ning neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-1) ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni osas, mis kõikidele patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Südamepuudulikkus

Dapagliflosiini kasutamise kohta NYHA IV klassi patsientidel on andmeid piiratud hulgal.

Infiltratiivne kardiomüopaatia

Infiltratiivse kardiomüopaatiaga patsiente ei ole uuritud.

Krooniline neeruhaigus

Puudub dapagliflosiini kasutamise kogemus kroonilise neeruhaiguse raviks ilma suhkurtõveta patsientidel, kellel ei esine albuminuuriat. Albuminuuriaga patsiendid võivad saada suuremat kasu ravist dapagliflosiiniga.

Hematokriti tõus

Ravi ajal dapagliflosiiniga on täheldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8). Hematokriti väljendunud tõusuga patsiente tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse esinemise suhtes.

Alajäseme amputatsioonid

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõve korral SGLT-2 inhibiitoritega on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on klassiefektiga. Suhkurtõvega patsiente on oluline nõustada igapäevase ennetava jalahoolduse suhtes.

Uriini laboratoorne hindamine

Forxiga toimemehhanismi tõttu on seda kasutavatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Laktoos Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Dapagliflosiin võib süvendada tiasiidi ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretagoogid Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb dapagliflosiiniga kombineerimisel kasutada nende madalamat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

In vitro uuringutes dapagliflosiin ei inhibeerinud tsütokroom P450 (CYP)1A2 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seega ootuspäraselt ei muuda dapagliflosiin samaaegsel manustamisel nende ravimite metaboolset kliirensit, mis metaboliseeruvad nende ensüümide abil.

Teiste ravimite toimed dapagliflosiinile

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, näitavad, et dapagliflosiini farmakokineetikat ei muuda metformiin, pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse (AUC) 22% vähenemist, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet ei oodata.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt mefenamiinhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse (AUC) 55% suurenemist, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimitele

Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb liitiumi kontsentratsiooni seerumis sagedamini jälgida. Palun suunake patsient liitiumit välja kirjutava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraadi) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisest tulenes simvastatiini AUC 19%-line suurenemine ja simvastatiinhappe AUC 31%-line suurenemine. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral

Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale

trimestrile (vt lõik 5.3). Seega ei soovitata dapagliflosiini kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Raseduse kindlakstegemisel tuleb dapagliflosiinravi katkestada.

Imetamine

Seni on teadmata, kas dapagliflosiin ja/või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud dapagliflosiini ja tema metaboliitide eritumist piima ja ka farmakoloogiliselt vahendatud toimeid imevatele järglastele (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinuile ja väikelastele. Dapagliflosiini ei tohi kasutada imetamisperioodil.

Fertiilsus

Dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isas- ja emasrottidel ei ilmnenud ühegi testitud annuse puhul dapagliflosiini toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Forxigal puudub toime või see on ebaoluline autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb hoiatada hüpoglükeemia riski suhtes, kui dapagliflosiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

2. tüüpi suhkurtõbi

2. tüüpi suhkurtõve kliinilistes uuringutes on dapagliflosiiniga ravitud rohkem kui 15000 patsienti.

Ohutuse ja talutavuse esmased hindamised viidi läbi 13 lühiajalise (kuni 24 nädalat) platseebokontrollitud uuringu summeeritud analüüsi alusel, milles 2360 isikut said ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut platseeboga.

Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega (DECLARE uuring, vt lõik 5.1) said 8574 patsienti ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ja 8569 patsienti platseeboga. Mediaanne kokkupuuteaeg oli 48 kuud. Kokku oli dapagliflosiini kokkupuuteaeg 30 623 patsiendiaastat.

Kõige sagedama kõrvaltoimena teatati kõikides kliinilistes uuringutes genitaalinfektsioonidest.

Südamepuudulikkus Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus said 2368 vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega (DAPA-HF uuring) patsienti ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ja 2368 patsienti platseeboga. Mediaanne kokkupuuteaeg oli 18 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid ning patsientide eGFR oli > 30 ml/min/1,73 m2. Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuringus südamepuudulikkusega patsientidel, kellel vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli > 40% (DELIVER uuring), raviti 3126 patsienti 10 mg dapagliflosiiniga ja 3127 patsienti platseeboga. Mediaanne kokkupuuteaeg oli 27 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid ning patsientide eGFR oli ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Üldine südamepuudulikkusega patsientide dapagliflosiini ohutusprofiil vastas teadaolevale dapagliflosiini ohutusprofiilile.

Krooniline neeruhaigus Dapagliflosiini renaalsete tulemusnäitajate uuringus kroonilise neeruhaigusega patsientidel (DAPA-CKD) said 2149 patsienti dapagliflosiini annuses 10 mg ja 2149 patsienti platseebot; mediaanne kokkupuuteaeg oli 27 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid, kelle eGFR oli ≥ 25 kuni ≤ 75 ml/min/1,73 m2 ja esines albuminuuria (albumiini ja kreatiniini suhe uriinis [UACR] ≥ 200 and ≤ 5000 mg/g). Ravi jätkati, kui eGFR vähenes alla 25 ml/min/1,73 m2.

Dapagliflosiini üldine ohutusprofiil kroonilise neeruhaigusega patsientidel vastas dapagliflosiini teadaolevale ohutusprofiilile.

Kõrvaltoimete tabel

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. Mitte ühegi puhul ei selgunud sõltuvus annuse suurusest. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduse kategooriad on määratletud vastavalt järgmisele tavale: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Tabel 1. Kõrvaltoimed platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselta Organsüsteemi Väga sage* Sage* Aeg-ajalt** Harv Väga harv klass Infektsioonid ja Vulvovaginiit, Seeninfektsioon** Nekrotiseeriv infestatsioonid balaniit ja lahkliha Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Veremahu Diabeetiline toitumishäired (kombineerituna vähenemineb,e ketoatsidoos sulfonüüluurea Janu** (kui kasutati või insuliiniga)b 2. tüüpi Närvisüsteemi Pearinglus häired Seedetrakti Kõhukinnisus** häired Suukuivus** Naha ja Löövej Angioödeem nahaaluskoe kahjustused Lihaste, Seljavalu* luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja Düsuuria Noktuuria** Tubulointer- kuseteede Polüuuria*, f stitsiaalne häired nefriit Reproduktiivse Vulvovaginaalne süsteemi ja sügelus** rinnanäärme Genitaalide häired sügelus** Uuringud Suurenenud Kreatiniinisisalduse

a Tabel näitab kuni 24 nädala (lühiajalisi) andmeid, hoolimata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi kasutamisest. b Lisateabeks vt vastavat alalõiku allpool. c Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgnevaid eelnevalt määratletud eelistatavaid termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalkandidoos, vulvovaginiit, Candida põhjustatud balaniit, genitaalkandidoos, genitaalinfektsioon, meeste genitaalinfektsioon, peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulvaarabstsess. d Kuseteede infektsioon sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse teatamise järjekorras: kuseteedeinfektsioon, tsüstiit, Escherichia-kuseteede infektsioon, kuse-suguteede trakti infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neerupõletik ja prostatiit. e Veremahu vähenemine hõlmab nt. eelnevalt määratletud termineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. f Polüuuria hõlmab eelistatavaid termineid: pollakisuuria, polüuuria, uriini hulga suurenemine. g Hematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,30% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,33% platseebo korral. >55% hematokriti väärtustest teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest võrreldes 0,4% platseeborühmas. h Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool 2,5% ja 0,0%, HDL-kolesterool 6,0% ja 2,7%, LDL-kolesterool 2,9% ja -1,0%, triglütseriidid -2,7% ja -0,7%. i vt. lõik 4.4. j Kõrvaltoimetest teatati turuletuleku järgselt. Lööve hõlmab järgnevaid eelnevalt määratletud eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse teatamise järjekorras: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulo-papulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. Toimeaine- ja platseebokontrolliga uuringutes (dapagliflosiinirühmas n=5936, kõigi kontrollide n=3403) esines löövet dapagliflosiini- ja kontrollrühmas sarnaselt, mõlemas 1,4%. l Täheldati 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega (DECLARE) uuringus. Sagedus põhineb aastasel määral. * Täheldati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga. ** Täheldati uurija poolt kui võimalik seotud, arvatavasti seotud või uuringuravimiga seotud kõrvaltoime ≥ 0,2%-l isikutest, kes saavad dapagliflosiini annuses 10 mg ning ≥ 0,1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest 5,5%-l ja platseebot saanud patsientidest 0,6%-l. Enamik infektsioone olid kerge kuni mõõduka raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel (8,4% ja 1,2% vastavalt dapagliflosiini ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks. DECLARE uuringus oli tõsiste genitaalinfektsioonide hulk väike ja hästi tasakaalustatud: kaks patsienti nii dapagliflosiini kui ka platseebo rühmas. DAPA-HF uuringus ei teatatud tõsistest genitaalinfektsioonidest dapaglifosiinirühmas ja platseeborühmas teatati neist ühel juhul. Dapagliflosiini rühmas katkestas seitse (0,3%) patsienti ravi genitaalinfektsioonide tõttu ja platseeborühmas katkestajad puudusid. DELIVER uuringus teatati mõlemas ravirühmas ühel (< 0,1%) patsiendil tõsistest genitaalinfektsiooni juhtumitest. Dapagliflosiini rühmas katkestas 3 (0,1%) patsienti ravi genitaalinfektsioonide tõttu ja platseeborühmas katkestajad puudusid. DAPA-CKD uuringus tekkisid tõsised genitaalinfektsioonid 3 patsiendil (0,1%) dapagliflosiini rühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Genitaalinfektsioonide tõttu katkestas ravi 3 patsienti

(0,1%) dapagliflosiini rühmas ja mitte ükski platseeborühmas. Tõsistest genitaalinfektsioonidest ega genitaalinfektsioonide tõttu ravi katkestamisest ei teatatud ühelgi ilma suhkurtõveta patsiendil.

Teatatud on fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest koos suguelundite samaaegsete infektsioonidega ning mõnel juhul oli vaja ümberlõikamist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid (kaasa arvatud dapagliflosiini) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreenist (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus, mediaanse kokkupuuteajaga 48 kuud, osalesid 17 160 2. tüüpi diabeediga patsienti; kuuel neist esines Fournier’ gangreen: üks neist dapagliflosiini grupis ja viis platseebogrupis.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus olenes suhkurtõve kliinilistes uuringutes kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui monoravimi ja kui metformiinile või sitagliptiinile lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade, sh platseebo rühma vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot saanud rühmadel võrreldav. Sulfonüüluurearavile ja insuliinravile täiendava ravina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Glimepiriidravile lisamise uuringus registreeriti 24. ja 48. nädalal kergemaid hüpoglükeemia episoode sagedamini 10 mg dapagliflosiini + glimepiriidravi saanud rühmas (vastavalt 6,0% ja 7,9%) kui platseebo + glimepiriidravi rühmas (vastavalt 2,1% ja 2,1%).

Insuliinravile lisamise uuringus registreeriti 24. ja 104. ravinädalal tõsisemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 0,5% ja 1,0% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga; tõsist hüpoglükeemiat platseebo ja insuliinirühmas registreeriti samadel ajahetkedel 0,5% isikutest. 24. ja 104. ravinädalal registreeriti kergemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 40,3% ja 53,1% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga ning vastavalt 34,0% ja 41,6% isikutest, keda raviti platseebo ja insuliiniga.

Metformiinile ja sulfonüüluureale lisamise uuringus, mis kestis kuni 24 nädalat, ei ilmnenud tõsisemaid hüpoglükeemia episoode. Kergemaid hüpoglükeemia episoode registreeriti 12,8% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini, metformiini ja sulfonüüluureaga, ning 3,7% isikutest, keda raviti platseebo, metformiini ja sulfonüüluureaga. DECLARE uuringus ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüpoglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Tõsisest hüpoglükeemiast teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ja 83-l (1,0%) platseeboga ravitud patsiendil.

DAPA-HF uuringus teatati olulistest hüpoglükeemiajuhtumitest neljal (0,2%) patsiendil nii dapagliflosiini kui ka platseebo ravirühmades. DELIVER uuringus teatati olulistest hüpoglükeemiajuhtumitest kuuel (0,2%) patsiendil dapagliflosiini ravirühmas ja seitsmel (0,2%) patsiendil platseebo ravirühmas. Olulisi hüpoglükeemiajuhtumeid täheldati ainult 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

DAPA-CKD uuringus teatati rasketest hüpoglükeemia episoodidest 14 patsiendil (0,7%) dapagliflosiini rühmas ja 28 patsiendil (1,3%) platseeborühmas ning neid täheldati ainult 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Veremahu vähenemine 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati ringleva veremahu vähenemisega seotud reaktsioone (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) registreeriti dapagliflosiini

10 mg annuse puhul 1,1%-l ja platseebo puhul 0,7%-l isikutest; raskeid reaktsioone esines < 0,2%-l isikutest ning neid esines võrdselt 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus oli veremahu vähenemise viidetega patsientide arv ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud: 213 (2,5%) ja 207 (2,4%) vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 81-l (0,9%) ja 70-l (0,8%) patsiendil vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Sündmused olid rühmade vahel vanuse alarühmade, diureetikumide kasutuse, vererõhu ja angiotensiini konverteerivate ensüümide inhibiitorite AKE-i / angiotensiin II 1. tüüpi reptseptori blokaatorite (ARB) kasutuse poolest üldiselt tasakaalustatud. Patsientidel, kelle eGFR algväärtus oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines 19 veremahu vähenemisele viitavat tõsise kõrvaltoime juhtu dapagliflosiini rühmas ja 13 platseebo rühmas.

DAPA-HF uuringus oli veremahu vähenemise viidetega patsientide arv 170 (7,2%) dapagliflosiinirühmas ja 153 (6,5%) platseeborühmas. Veremahu vähenemisele viitavaid tõsise kõrvaltoimega patsiente oli vähem dapagliflosiini rühmas (23 [1,0%]) võrreldes platseeborühmaga (38 [1,6%]). Tulemused olid sarnased, olenemata suhkurtõve esinemisest enne uuringut ning eGFR-i algväärtusest. DELIVER uuringus oli veremahu vähenemisele viitavaid tõsise kõrvaltoimega patsiente 35 (1,1%) dapagliflosiinirühmas ja 31 (1,0%) platseeborühmas.

DAPA-CKD uuringus oli veremahu vähenemisele viitavate nähtudega patsientide arv dapagliflosiini rühmas 120 (5,6%) ja platseeborühmas 84 (3,9%). Tõsiste veremahu vähenemisele viitavate nähtudega patsientide arv dapagliflosiini rühmas oli 16 (0,7%) ja platseeborühmas 15 (0,7%).

Diabeetiline ketoatsidoos 2. tüüpi suhkurtõvega DECLARE uuringus keskmise kokkupuuteajaga 48 kuud teatati DKA sündmustest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini ja 12 patsiendil platseebo rühmas. Sündmuste toimumine jaotus uuringuperioodil ühtlaselt. 27-st dapagliflosiini rühma DKA juhust 22 olid seotud samaaegse insuliinraviga sündmuse toimumise ajal. DKA teket soodustavad tegurid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide populatsioonis olid ootuspärased (vt lõik 4.4).

DAPA-HF uuringus teatati DKA-sündmustest kolmel patsiendil, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi, ja platseeborühmas sündmused puudusid. DELIVER uuringus teatati DKA-sündmustest kahel patsiendil, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi, ja platseeborühmas sündmused puudusid.

DAPA-CKD uuringus ei teatatud DKA juhtudest ühelgi dapagliflosiini rühma patsiendil ja neist teatati kahel 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil platseeborühmas. Kuseteede infektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati kuseteede infektsioone sagedamini 10 mg dapagliflosiiniga ravi saanud patsientidel kui platseeborühmal (vastavalt 4,7% ja 3,5%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged või keskmise raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel ning eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus haigestuda korduvinfektsiooni.

DECLARE uuringus teatati tõsistest kuseteede infektsioonidest harvemini 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes platseeborühmaga, vastavalt 79 (0,9%) ja 109 (1,3%) sündmust.

DAPA-HF uuringus oli kuseteede tõsiste infektsioonidega patsientide arv 14 (0,6%) dapagliflosiini rühmas ja 17 (0,7%) platseeborühmas. Viis (0,2%) patsienti katkestas kuseteede tõsiste infektsioonide tõttu ravi nii dapagliflosiini- kui ka platseeborühmades. DELIVER uuringus oli kuseteede tõsiste infektsioonidega patsientide arv 41 (1,3%) dapagliflosiini rühmas ja 37 (1,2%) platseeborühmas. Kuseteede tõsiste infektsioonide tõttu katkestasid ravi 13 (0,4%) patsienti dapagliflosiini rühmas ja üheksa (0,3%) patsienti platseeborühmas.

DAPA-CKD uuringus oli tõsiste kuseteede infektsioonidega patsientide arv dapagliflosiini rühmas 29 (1,3%) ja platseeborühmas 18 (0,8%). Kuseteede infektsioonide tõttu katkestas ravi 8 patsienti (0,4%) dapagliflosiini rühmas ja 3 patsienti (0,1%) platseeborühmas. Tõsistest kuseteede

infektsioonidest või kuseteede infektsioonide tõttu ravi katkestamisest teatanud ilma suhkurtõveta patsientide arv oli ravirühmade vahel sarnane (6 [0,9%] vs. 4 [0,6%] tõsiste kõrvaltoimete ja 1 [0,1%] vs. 0 ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimete puhul vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmades).

Kreatiniinisisalduse suurenemine Kreatiniinisisalduse suurenemisega veres seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud kreatiniini renaalne kliirens, neerukahjustus, kreatiniinisisalduse suurenemine veres ja glomerulaarfiltratsiooni sisalduse vähenemine). 13 uuringu summeeritud ohutusanalüüsis teatati selle rühma reaktsioonidest 3,2%-l ja 1,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR baasväärtus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l ja 0,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Need reaktsioonid esinesid sagedamini patsientidel, kellel eGFR baasväärtus oli ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes 9,3% kontrollrühmas). Neerudega seotud kõrvaltoimete edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniinitaseme muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤ 0,5 mg/dl) baasväärtusest. Kreatiniini sisalduse suurenemine möödus tavaliselt edasise ravi käigus või kadus pärast ravi katkestamist.

DECLARE uuringus, mis hõlmas eakaid ja neerukahjustusega patsiente (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. Esimese aasta täitumisel oli dapagliflosiini rühmas keskmine eGFR pisut väiksem ja nelja aasta täitumisel pisut suurem kui platseebo rühmas.

DAPA-HF ja DELIVER uuringutes vähenes eGFR aja jooksul nii dapagliflosiini- kui ka platseeborühmades. DAPA-HF uuringus oli esialgne keskmine eGFR vähenemine 4,3 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja 1,1 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 20 kuu täitumisel oli eGFR-i muutus algväärtusest rühmadel sarnane: −5,3 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiini rühmas ja −4,5 ml/min/1,73 m2 platseebo rühmas. DELIVER uuringus oli keskmine eGFR vähenemine esimese kuu täitumisel 3,7 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja 0,4 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 24 kuu täitumisel oli eGFR-i muutus algväärtusest rühmadel sarnane: −4,2 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiini rühmas ja −3,2 ml/min/1,73 m2 platseebo rühmas.

DAPA-CKD uuringus vähenes eGFR aja jooksul nii dapagliflosiini rühmas kui ka platseeborühmas. Esialgne (14 päeva) keskmine eGFR-i vähenemine oli -4,0 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiini rühmas ja -0,8 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 28. kuul oli eGFR-i muutus võrreldes algväärtusega dapagliflosiini rühmas -7,4 ml/min/1,73 m2 ja platseeborühmas -8,6 ml/min/1,73 m2.

Lapsed 10-aastaste ja vanemate 2. tüüpi suhkurtõvega laste kliinilises uuringus täheldatud dapagliflosiini ohutusprofiil (vt lõik 5.1) oli sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaalu häireid, samuti kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10- kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele inimestele ja 2. tüüpi suhkurtõve patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei

olenenud annuse suurusest. Kõrvaltoimete määrad, sh dehüdratsioon ja hüpotensioon, olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest olenevaid muutusi laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite osas.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetusravi, mis oleneb patsiendi kliinilisest seisundist. Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitorid, ATC-kood: A10BK01

Toimemehhanism

Dapagliflosiin on tugev (K=0,55 nM), selektiivne ja pöörduv SGLT-2 inhibiitor. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seega suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaalset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaalset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ning diastoolsele funktsioonile ja mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei olene ainult vere glükoosisisalduse langusest ega piirdu ainult suhkurtõvega patsientidega, nagu on näidatud DAPA-HF, DELIVER ja DAPA-CKD uuringutes. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu langust.

Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosi taset plasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-st. Seega põhjustab dapagliflosiin väiksema tõenäosusega hüpoglükeemiat vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homeostaasi mudelis (homeostatic model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist. SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on >1400 korra selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 – peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Dapagliflosiini annusega 10 mg ööpäevas eritus uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 12 nädala jooksul ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, näidati glükoosi püsiv eritumine.

Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumisest tuleneb ka osmootne diurees ja uriini hulga suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus ligikaudu kuni

375 ml/ööpäevas. Uriini hulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi eritumise suurenemine uriiniga, millega ei kaasnenud muutusi naatriumi seerumi kontsentratsioonides.

Ka kusihappe eritumine suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis vahemikus –48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi suhkurtõbi

Glükeemilise kontrolli parandamine ning kardiovaskulaarse ja renaalse haigestumise ja suremuse vähendamine on 2. tüüpi suhkurtõve ravi lahutamatud osad.

Forxiga glükeemilise efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi 7056-l 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsiendil läbi neliteist topeltpimedat randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut. 4737 patsienti raviti nendes uuringutes dapagliflosiiniga. Kaheteistkümnes uuringus kestis raviperiood 24 nädalat, millest kaheksal uuringul oli pikaajaline jätk, mis ulatus 24-st kuni 80 nädalani (uuringu kogukestus seega kuni 104 nädalat); ühes uuringus kestis raviperiood 28 nädalat; üks uuring kestis 52 nädalat ning sel olid pikaajalised jätkud kestusega 52 ja 104 nädalat (uuringu kogukestus 208 nädalat). Uuringutes oli keskmine suhkurtõve eelnev kestus 1,4…16,9 aastat. 50%-l patsientidest esines kerge ja 11%-l keskmise raskusega neerukahjustus. 51% patsientidest olid mehed, 84% olid valgenahalised, 8% olid asiaadid, 4% olid mustanahalised ning 4% olid muudest rassidest. 81%-l patsientidest oli kehamassiindeks KMI ≥ 27. Lisaks viidi läbi kaks 12-nädalast kontrollrühmaga uuringut puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi ja kõrgvererõhutõvega patsientidel.

Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuring (DECLARE) viidi läbi 10 mg dapagliflosiiniga võrdluses platseeboga 17 160-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega või ilma, et hinnata toimet kardiovaskulaarsetele ja renaalsetele sündmustele.

Glükeemiline kontroll Monoteraapia Patsientidel, kellel 2. tüüpi diabeet oli ebapiisavalt kontrollitud, viidi Forxiga ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks läbi topeltpime platseebo-kontrolliga 24-nädalane koos täiendava jätkuperioodiga uuring. Üks kord ööpäevas manustatud dapagliflosiinravi tulemuseks oli HbA1c statistiliselt oluline (p<0,0001) vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 2). Jätkuperioodil püsisid HbA1c vähenenud tasemed, kokku 102 ravinädala jooksul (10 mg dapagliflosiini ja platseebo korral korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt -0,61% ja 0,17%).

Tabel 2. Dapagliflosiini monoteraapia 24-nädalase platseebo-kontrollitud uuringu tulemused (LOCFa) Nb 70 75 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,01 7,79 Muutus algväärtusestc -0,89 -0,23 Erinevus platseebostc -0,66* (-0,96; -0,36) (95% CI) Patsiendid (%), kes saavutasid: HbA1c < 7% Algväärtusega korrigeeritud 50,8§ 31,6 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,13 88,7 Muutus algväärtusestc -3,16 -2,19

Erinevus platseebostc -0,9 (-2,20; -0,25) (95% CI) a LOCF (ingl k Last observation carried forward); b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringu ravimit 24-nädalasel topeltpimedal perioodil c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseeboga § Sekundaarsete tulemusnäitajate järjestikuse testimisprotseduuri tõttu ei ole hinnatud statistilist olulisust Täiendav kombinatsioonravi 52-nädalase kestusega, aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus (koos 52- ja 104-nädalaste jätkuperioodidega) võrreldi Forxigat sulfonüüluureaga (glipisiid) lisaravimina metformiinile patsientidel, kellel metformiiniga oli ebapiisav vere glükoosisisalduse kontroll (HbA1c >6,5%...≤10%). Tulemused näitasid Forxiga ja glipisiidi rühmades sarnast keskmist HbA1c sisalduse vähenemist algväärtusest 52. nädalal (tabel 3). 104. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest –0,32% dapagliflosiinrühmas ja –0,14% glipisiidrühmas. 208. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest –0,10% dapagliflosiinrühmas ja 0,20% glipisiidrühmas. Forxigaga ravitud rühmas esines 52., 104. ja 208. ravinädalal vähemalt üks hüpoglükeemia juht oluliselt vähemal arvul patsientidest (vastavalt 3,5%, 4,3% ja 5,0%) kui glipisiidravi saanud rühmas (vastavalt 40,8%, 47,0% ja 50,0%). 104. ja 208. ravinädalaks oli uuringusse jäänud vastavalt 56,2% ja 39,7% dapaglifosiinrühma ja 50,0% ja 34,6% glipisiidrühma patsientidest. Tabel 3. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivselt kontrollitud 52. nädala uuringu tulemused (LOCFa) Parameeter Dapagliflosiin + metformiin Glipisiid + metformiin Nb 400 401

HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,69 7,74 Muutus algväärtusestc -0,52 -0,52 Erinevus glipisiid + metformiinistc 0,00d (95% CI) (-0,11; 0,11) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 88,44 87,60 Muutus algväärtusestc -3,22 1,44 Erinevus glipisiid + meformiinistc -4,65* (95% CI) (-5,14; -4,17) a LOCF (ingl k Last observation carried forward); b Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud lähteväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine d mitte halvem kui glipisiidi + metformiiniga * p-väärtus < 0,0001

Dapagliflosiini lisamine metformiinile, glimepiriidile, metformiinile ja sulfonüüluureale, sitagliptiinile (koos või ilma metformiinita) või insuliinile põhjustas statistiliselt olulise HbA1c sisalduse vähenemise 24 nädala pärast, võrreldes platseebot saanud patsientidega (p < 0,0001; tabelid 4, 5 ja 6). Dapagliflosiini lisamisel kombinatsioonravile glimepiriidi ja insuliiniga püsis 24. nädalal täheldatud HbA1c taseme vähenemine ka 48. nädalal (glimepiriid) ja 104. nädalal (insuliin). Dapagliflosiini lisamisel sitagliptiinile (koos või ilma metformiinita) 48. nädalal oli korrigeeritud keskmiseks muutuseks algväärtusest vastavalt –0,30% ja 0,38% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Dapagliflosiini lisamisel metformiinile püsisid HbA1c madalamad väärtused 102. nädalal (10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest). 104. ravinädalal insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoosisisaldust

vähendavate ravimiteta) oli HbA1c sisalduse vähenemine järgmine: korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt –0,71% ja –0,06% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas. 48. ja 104. ravinädalal püsis algväärtusega võrreldav insuliini annus stabiilsena võrreldes isikutega, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga keskmiselt 76 RÜ/päevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine suurenemine platseebo rühmas algväärtusest vastavalt 10,5 ja 18,3 RÜ/päevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ/päevas). 104. nädalaks oli uuringusse jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiinrühma ja 54,8% platseeborühma patsientidest.

Tabel 4. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiini või sitagliptiiniga (koos või ilma metformiinita) – platseebo-kontrollitud 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa) Nb 135 137 223 224 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,92 8,11 7,90 7,97 Muutus algväärtusestc -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Erinevus platseebostc -0,54* -0,48* (- (95% CI) (-0,74; - 0,62; - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c < 7% Korrigeeritud algväärtusega 40,6** 25,9* Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 86,28 87,74 91,02 89,23 Muutus algväärtusestc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26 Erinevus platseebostc -1,97* -1,89* (95% CI) (-2,63; - (-2,37; - 1 Metformiin ≥ 1500 mg/ööpäevas; 2sitagliptiin 100 mg/ööpäevas. a LOCF (ingl k Last observation carried forward); b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringu ravimit c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosisisaldust vähendav ravim ** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosi sisaldust vähendav ravim

Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi sulfonüüluureaga (glimepiriid) või metformiini ja sulfonüüluureaga – platseebo-kontrollitud 24. nädala uuringu tulemused

Na 151 145 108 108 HbA1c (%)b Algväärtus (keskmine) 8,07 8,15 8,08 8,24 Muutus algväärtusestc -0,82 -0,13 -0,86 -0,17 Erinevus platseebostc -0,68* −0,69* (95% CI) (-0,86, -0,51) (−0,89, −0,49) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c < 7% (LOCF)d Korrigeeritud 31,7* 13,0 31,8* 11,1 algväärtusega Kehakaal (kg) (LOCF)d Algväärtus (keskmine) 80,56 80,94 88,57 90,07 Muutus algväärtusestc -2,26 -0,72 -2,65 -0,58 Erinevus platseebostc -1,54* −2,07* (95% CI) (-2,17, -0,92) (−2,79, −1,35) 1Glimepiriid 4 mg/ööpäevas; 2metformiin (koheselt või prolongeeritult vabanev) ≥1500 mg/ööpäevas pluss maksimaalne talutav annus, mis peab olema vähemalt pool sulfonüüluurea maksimaalsest annusest vähemalt 8 nädalat enne uuringuga liitumist. a Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud lähteväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist. b Veerud 1 ja 2, HbA1c analüüs kasutades LOCF (vt märkus d); veerud 3 ja 4, HbA1c analüüs kasutades LRM (vt märkus e) c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine d LOCF (ingl k Last observation carried forward) eLRM: Longitudinaalne korduvmõõtmise analüüs *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosisisaldust vähendav ravim

Tabel 6. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (üksikult või koos suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimitega) – platseebokontrollitud 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa) Parameeter vähendavad ravimid2 vähendavad ravimid2 Nb 194 193 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,58 8,46 Muutus algväärtusestc -0,90 -0,30 Erinevus platseebostc -0,60* (95% CI) (-0,74; -0,45) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,63 94,21 Muutus algväärtusestc -1,67 0,02 Erinevus platseebostc -1,68* (95% CI) (-2,19; -1,18)

Keskmine ööpäevane insuliini annus (TÜ)1 Algväärtus (keskmine) 77,96 73,96 Muutus algväärtusestc -1,16 5,08 Erinevus platseebostc -6,23* (95% CI) (-8,84; -3,63) Vähemalt 10%-lise keskmise ööpäevase insuliini annuse vähendamisega patsiente (%) 19,7** 11,0 a LOCF (ingl k Last observation carried forward); b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringu ravimit c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimi kasutamine * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga ** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga 1 Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud paastu-plasmaglükoosi kriteeriumidele. 2 50% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2 suukaudset vereglükoosi sisaldust vähendavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid vere glükoosisisaldust vähendavaid ravimeid. Kombinatsioon meformiiniga ravi mittesaanud patsientidel 1236 ravi mittesaanud patsienti ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeediga (HbA1c ≥ 7,5% ja ≤ 12%) osalesid kahes aktiivse kontrolliga 24-nädalases uuringus hindamaks dapagliflosiini (5 mg või 10 mg) kombinatsioonis metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel versus ravi üksikkomponentidega. Ravi 10 mg dapagliflosiiniga kombinatsioonis metformiiniga (kuni 2000 mg päevas) näitas märkimisväärset paranemist HbA1c sisalduses võrreldes kummagi komponendiga eraldi (tabel 6) ja viis suuremale paastu-plasmaglükoosi (FPG) sisalduse vähenemisele (võrreldes kummagi komponendiga eraldi) ja kehakaalu langusele (võrreldes metformiiniga).

Tabel 7. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel, aktiivse kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa) Parameeter metformiin Nb 211b 219b 208b HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 9,10 9,03 9,03 Muutus algväärtusestc -1,98 -1,45 -1,44 Erinevus dapagliflosiinistc −0,53* (95% CI) (−0,74; −0,32) Erinevus metformiinistc −0,54* −0,01 (95% CI) (−0,75; −0,33) (−0,22; 0,20) aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (Last observation carried forward, enne päästetud patsientide päästmist). bKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus <0.0001. Kombineeritud ravi prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga 28 nädalat kestnud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus võrreldi omavahel kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritultvabastatava eksenatiidiga (GLP-1 retseptori agonist) ning ravi kummagi komponendiga eraldi patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%). Algsega võrreldes vähenes glükohemoglobiini (HbA1c) sisaldus kõigis ravirühmades. Dapagliflosiini (10 mg) ja

prolongeeritult vabastatava eksenatiidi kombineeritud ravi saanute ravirühmas vähenes HbA1c sisaldus võrreldes algsega suuremal määral kui dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidi monoteraapiat saanute ravirühmades (Tabel 8).

Tabel 8. 28 nädalat kestnud uuringu tulemused; võrreldi kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga ning ravi ainult dapagliflosiini ja ravi ainult prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga kombineerituna metformiinraviga (ravikavatsuslikud patsiendid). Parameeter eksenatiid 2 mg QW platseebo QD N 228 230 227 HbA1c (%) Algne (keskmine) 9,29 9,25 9,26 Muutus võrreldes algsegaa –1,98 –1,39 –1,60 Kombinatsiooni ja üksiku ravimi vaheline keskmine –0,59* –0,38** erinevus muutuses võrreldes (–0,84; –0,34) (–0,63; –0,13) algsega (95% CI) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 7% Kehakaal (kg) Algne (keskmine) 92,13 90,87 89,12 Muutus võrreldes algsega a –3,55 –2,22 –1,56 Kombinatsiooni ja üksiku ravimi vaheline keskmine –1,33* –2,00* erinevus muutuses võrreldes (–2,12; –0,55) (–2,79; –1,20) algsega (95% CI) QD = üks kord päevas, QW = üks kord nädalas, N = patsientide arv, CI = usaldusvahemik. aVähimruutude kohandatud keskmine (LS Means) ja ravirühmade erinevus(ed) muutuses võrreldes algväärtusega 28. nädalal modelleeriti, kasutades kordusmõõtmistega segamudelit (MMRM, mixed model with repeated measures), mille fikseeritud teguriteks olid ravi, piirkond, HbA1c algväärtuse kiht (< 9,0% või ≥ 9,0%), nädal ja nädala seotus ravitulemusega (treatment by week interaction) ning kovariandiks algväärtus. *p < 0,001; **p < 0,01. Kõik p-väärtused on korrigeeritud mitmese testimise suhtes. Analüüsist on välja jäetud mõõtmised, mis on sooritatud päästeravi järel ja pärast uuringuravimi võtmise enneaegset katkestamist. Paastu-plasmaglükoos 10 mg dapagliflosiini monoteraapiaga või metformiinile, glimepiriidile, metformiinile ja sulfonüüluureale, sitagliptiinile (koos või ilma metformiinita) või insuliinile lisatud dapagliflosiiniga kaasnes statistiliselt oluline FPG sisalduse vähenemine (–1,90...–1,20 mmol/l [–34,2...–21,7 mg/dl]), võrreldes platseeboga (–0,33...0,21 mmol/l [–6,0...3,8 mg/dl]). Toimet täheldati ravi 1. nädalal ning see säilis uuringutes, mida pikendati 104. nädalani. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt FPG sisaldust 28. nädalal: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), võrreldes dapagliflosiini monoteraapia tulemusega –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl; p < 0,001) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega –2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl; p < 0,001).

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks FPG sisaldust: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) versus kuni -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) platseeboga (p = 0,001).

Einejärgne plasmaglükoos Ravi glimepiriidile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks statistiliselt olulise vere glükoosisisalduse vähenemise, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Ravi sitagliptiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga (koos või ilma metformiinita) andis 24. nädalal tulemuseks vere glükoosisisalduse vähenemise, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt 2 tunni einejärgset glükoosisisaldust 28. nädalal võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Kehakaal 10 mg dapagliflosiiniga, lisatuna metformiinile, glimepiriidile, metformiinile ja sulfonüüluureale, sitagliptiinile (koos või ilma metformiinita) või insuliinile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p < 0,0001, tabelid 4 ja 5). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus sitagliptiinile lisatud dapagliflosiini (koos või ilma metformiinita) ja platseebo rühma vahel –2,22 kg. 102. nädalal oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel –2,14 kg ning insuliinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel –2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mitte–halvemusuuringus metformiinile lisatud dapagliflosiin andis glipisiidiga võrreldes statistiliselt olulise kehakaalu languse –4,65 kg 52 nädalaga (p < 0,0001, tabel 3), mis püsis ka 104. ja 208. nädalal (vastavalt –5,06 kg ja –4,38 kg).

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga langetas patsientide kehakaalu oluliselt võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga (Tabel 8).

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega röntgenabsorptsioonimeetriat (ingl k Dual energy X-ray absorption, DXA) keha koostise hindamiseks, demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keha rasvamassi (mõõdetud DXA abil), kui rasvavaba kude ning vedelikukaotust. Magnetresonantsuuringus ilmnes Forxiga ja metformiini kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooni kasutamisega.

Vererõhk 13 platseebo-kontrolliga tehtud uuringu summeeritud analüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga 24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest –3,7 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus – 1,8 mmHg, kuid platseebo rühmas süstoolse rõhu muutus –0,5 mmHg ja diastoolse rõhu muutus – 0,5 mmHg. Sarnaseid langusi jälgiti kuni 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga langetas oluliselt süstoolset vererõhku 28. nädalal (–4,3 mm Hg) võrreldes dapagliflosiini monoteraapia (– 1,8 mm Hg; p < 0,05) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega (–1,2 mm Hg; p < 0,01).

Kahes 12-nädalases kontrollrühmaga uuringus 1062 patsienti, kellel oli mittetäielikult kontrollitud 2. tüüpi diabeet ja kõrgvererõhutõbi (hoolimata eelnevast stabiilsest ravist AKE-I või ARB-rühma ravimitega ühes uuringus ning teises uuringus AKE-I või ARB koos ühe täiendava hüpertensioonivastase ravimiga), said ravi 10 mg dapagliflosiiniga või manustati neile platseeobt. Mõlemas uuringus ilmnes, et 10 mg dapagliflosiini andis 12. nädalal HbA1c väärtuste paranemise ja platseeboga korrigeeritud süstoolse vererõhu languse vastavalt 3,1 ja 4,3 mmHg.

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24.nädalaks istudes mõõdetud vererõhku: –4,8 mmHg versus −1,7 mmHg platseeboga (p < 0,05).

Glükeemiline kontroll mõõduka raskusega neerukahjustusega patsientidel, kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3A (eGFR ≥ 45...< 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflosiini efektiivsust hinnati spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel tavapärase raviga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. HbA1c ja kehakaal vähenesid dapagliflosiiniga ravimise tulemusel võrreldes platseeboga (tabel 9).

Tabel 9. Dapagliflosiini platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 Nb 159 161 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,35 8,03 Muutus algväärtusestb –0,37 –0,03 Erinevus platseebostb –0,34* (95% CI) (–0,53; –0,15) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,51 88,30 Protsentuaalne muutus algväärtusestc –3,42 –2,02 Erinevus protsentuaalses muutuses vs. –1,43* platseeboc (95% CI) (–2,15; –0,69) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid vastavalt 69,4% ja 64,0% dapagliflosiinirühma ja platseeborühma patsientide tavapärase ravi osa. b Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmisest. * p < 0,001.

Patsiendid, kelle HbA1c algväärtus ≥9% Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti patsiente, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 9%, andis ravi 10 mg dapagliflosiiniga statistiliselt olulise HbA1c vähenemise 24. nädalal nii monoteraapiana (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -2,04% dapagliflosiini rühmas ja 0,19% platseeborühmas) kui täiendava ravina metformiinile (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: −1,32% dapagliflosiini rühmas ja –0,53% platseeborühmas). Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja vähemalt kaks kardiovaskulaarset lisariskitegurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või suitsetamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus.

17160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10186-l (59,4%) mitte. 8582 patsienti randomiseeriti saama 10 mg dapagliflosiini ja 8578 platseebot ning neid jälgiti keskmiselt 4,2 aastat.

Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkruhaigus olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkruhaiguse kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA1c oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 km/m2.

Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR lähteväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4% patsientidest oli eGFR-i lähteväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (UACR vastavalt ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g).

Enamik patsiente (98%) tarvitasid enne uuringut ühte või enamat diabeediravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluuread (43%).

Esmased liittulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldini (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja kõikidel põhjustel suremus.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardivaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja suhtes platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm 10 mg dapagliflosiin oli südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitaja suhtes parem kui platseebo (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid mitte kardiovaskulaarsed surmad (joonis 2).

Dapagliflosiini ravikasulikkust võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas ning see oli põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, neerufunktsiooni (eGFR) ja piirkonna järgi sarnane.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani

Riskiga patsientide arv (patients at risk) on arvestatud perioodi alguses. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused on välja toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p=0,172) osas. Kontrollkatse käigus ei testitud renaalset liittulemusnäitajat ja üldsuremust.

Joonis 2. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate ning nende komponentide ravitoimed

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm. P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide osas nominaalsed. Aja analüüsimiseks esimese sündmuseni kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste sündmuste arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja sündmuste arvu. CI = usaldusintervall Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitsündmuste esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete sündmuste komponendi vähenemine; püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2).

Nefropaatia (püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekke aja riskitiheduste suhe (HR) oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga. Lisaks vähendas dapaglifloziin püsiva albuminuuria uut teket (HR 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (HR 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) võrreldes platseeboga.

Südamepuudulikkus

DAPA-HF uuring: vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkus (LVEF ≤ 40%) „Dapagliflosiin ja tõsiste kõrvaltoimete ennetamine südamepuudulikkuse korral“ (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring südamepuudulikkusega patsientidel (New Heart Association [NYHA] funktsionaalse klassiga II…IV), kellel oli vähenenud väljutusfraktsioon (vasaku vatsakese väljutusfraktioon [LVEF] ≤ 40%), et hinnata dapagliflosiini toimet võrreldes platseeboga lisatuna olemasolevale standardravile kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse süvenemise osas.

4744 patsiendist randomiseeriti 2373 patsienti saama dapagliflosiini annuses 10 mg ja 2371 patsienti platseebot ning jälgimise mediaanne aeg oli 18 kuud. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 66 aastat, 77% olid mehed.

Uuringu alguses oli 67,5% patsientidest klassifitseeritud NYHA II klassi, 31,6% III klassi ja 0,9% IV klassi, mediaan-LVEF oli 32%, 56% südamepuudulikkusest oli isheemiline, 36% oli mitteisheemiline ning 8% oli teadmata etioloogiaga. Mõlemas ravirühmas oli 42%-l patsientidest anamneesis 2. tüüpi suhkurtõbi ning täiendavalt klassifitseeriti mõlemas rühmas 3% patsientidest kui 2. tüüpi suhkurtõvega, see põhines HbA1c ≥ 6,5% näidul uuringusse kaasamise ja randomiseerimise hetkel. Patsiendid said standardset ravi; 94% patsientidest raviti ACE-i, ARB või angiotensiini reptseptori-neprilüsiini inhibiitoritega (ARNI, 11%), 96% beetablokaatoritega, 71% mineralokortikoidretseptori antagonistidega (MRA), 93% diureetikumidega ja 26% patsientidest raviti implanteeritavate seadmetega (defibrillaatori funktsiooniga).

Uuringusse haarati patsiendid, kellel oli eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kaasamise hetkel. Keskmine eGFR oli 66 ml/min/1,73 m2, 41%-l patsientidest oli eGFR < 60ml/min/1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 45 ml/min/1,73 m2.

Kardiovaskulaarne surm ja südamepuudulikkuse süvenemine Esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma ennetamise, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või südamepuudulikkuse tõttu erakorralise visiidi) suhtes oli dapagliflosiin parem kui platseebo (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Toime avaldus varakult ja püsis kogu uuringu jooksul (joonis 3).

Joonis 3. Aeg esmase liittulemusnäitajani (kardiovaskulaarne surm, hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu või erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu)

)% Dapagliflosiin ( d id n e is t 16 a p a g 14 e ts u 12 m d n 10 ü S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Riskiga patsiendid Dapagliflosiin: 2373 2305 2221 2147 2002 1560 1146 612 210 Platseebo:2 371 2258 2163 2075 1917 1478 1096 593 210 Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata arstivisiit nt erakorralise meditsiini osakonnas, mistõttu vajati ravi südamepuudulikkuse süvenemise tõttu (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta.

Kõik kolm esmase liittulemusnäitaja komponenti eraldi mõjutasid ravitoimet (joonis 4). Erakorralisi visiite südamepuudulikkuse tõttu oli vähe.

Joonis 4. Esmase liittulemusnäitaja ravitoimed, selle komponendid ja üldsuremus

Kardiovaskulaarse surma, südamepuudulikkuse tõttu 386 (11,6) 502 (15,6) 0,74 (0,65, 0,85) <0,0001 hospitaliseerimise või südame- puudulikkuse tõttu erakorralise visiidi liittulemusnäitaja Hospitaliseerimine s üdamepuudulikkuse tõttu Erakorraline visiit 10 (0,3) 23 (0,7) 0,43 (0,20, 0,90) 0,0213 südamepuudulikkuse tõttu

Kardiovaskulaarne surm 227 (6,5) 273 (7,9) 0,82 (0,69, 0,98) 0,0294

Üldsuremus 276 (7,9) 329 (9,5) 0,83 (0,71, 0,97) 0,0217

Dapagliflosiiniga parem | Platseeboga parem

Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata, arstivisiit, nt erakorralise meditsiini osakonnas, mistõttu vajati ravi südamepuudulikkuse süvenemise tõttu (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Üksiku komponendi sündmuste arv on tegelikult esinenud esmaste sündmuste arv iga komponendi kohta ja seda ei summeerita liittulemusnäitaja sündmuste arvuks. Sündmuste määrad on toodud kui sündmusega isikute arv 100 patsiendiaasta kohta järelkontrolli perioodil. Üksiku komponendi p-väärtused ja suremus kõigil põhjustel on nominaalsed. Dapagliflosiin vähendas ka hospitaliseerimiste koguarvu südamepuudulikkuse tõttu (esmased ja korduvad) ning kardiovaskulaarse surma juhtumeid; dapaglifosiinirühmas esines 567 juhtumit vs. 742 juhtumit platseeborühmas (suhtarv 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Dapagliflosiinravi kasulikkust täheldati südamepuudulikkusega patsientidel 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma selleta. Dapagliflosiiniga vähenes esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse süvenemise) esinemine HR-iga 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) suhkurtõvega patsientidel ja 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) ilma suhkrutõveta patsientidel.

Dapagliflosiini ravikasulikkus võrreldes platseeboga esmase tulemusnäitaja osas oli sarnane ka teistes põhilistes alarühmades, sh kaasneva südamepuudulikkuse ravi, neerufunktsiooni (eGFR), vanuse, soo ja piirkonna järgi.

Patsiendi teatatud tulemusnäitaja – südamepuudulikkuse sümptomid Dapagliflosiini ravitoimet südamepuudulikkuse sümptomite suhtes hinnati küsimustiku Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS) põhjal, millega kvantifitseeritakse südamepuudulikkuse sümptomite esinemissagedust ja raskusastet, sh väsimus,

perifeersed tursed, düspnoe ja ortopnoe. Tulemus jääb vahemikku 0 kuni 100 ning suurem punktitulemus tähendab paremat tervislikku seisundit.

Dapagliflosiinravil täheldati statistiliselt ja kliiniliselt olulist ravikasulikkust võrreldes platseeboga südamepuudulikkuse sümptomite osas, mida mõõdeti kui muutust algväärtusest kaheksandaks kuuks KCCQ-TSS küsimustiku põhjal (tulemuslikkuse määr 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Tulemuste suhtes olid olulised nii sümptomite esinemissagedus kui ka raskusaste. Kasulikkust täheldati nii südamepuudulikkuse sümptomite paranemise kui ka sümptomite halvenemise ennetamise osas.

Ravivastuse analüüsis oli kliiniliselt olulise paranemisega patsientide osakaal (KCCQ-TSS muutusega algväärtusest kahekandaks kuuks, mida määratleti kui viiepunktiline või suurem muutus) suurem dapagliflosiinirühmas võrreldes platseeboga. Kliiniliselt olulise halvenemisega patsientide osakaal, mida määratleti kui viiepunktiline või suurem muutus, oli väiksem dapagliflosiini ravirühmas võrreldes platseeboga. Dapagliflosiini täheldatud kasulikkus püsis ka rangemate piirväärtuste rakendamisel suurema kliiniliselt olulise muutuse nimel (tabel 12).

Tabel 10. KCCQ-TSS põhjal kliiniliselt olulise paranemisega ja halvenemisega patsientide arv ja protsent kaheksandaks kuuks Muutus algväärtusest 8. kuuks: 10 mg na = 2062 Paranemine n (%) n (%) Šansside p- ≥ 5 punkti 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002 ≥ 10 punkti 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018 ≥ 15 punkti 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300 Halvenemine n (%) n (%) Šansside p- ≥ 5 punkti 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 <0,0001 ≥ 10 punkti 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 <0,0001 a Uuritud KCCQ-TSS patsientide arv või enne kaheksandat kuud surnute arv. b Patsientide arv, kellel täheldati paranemist vähemalt 5, 10 või 15 punkti algväärtusest. Patsiendid, kes surid enne ettenähtud ajapunkti, loeti mitteparanenuks. c Paranemise puhul on šansside suhe väärtuses > 1 dapagliflosiin 10 mg kasuks. d Patsientide arv, kellel täheldati halvenemist vähemalt 5 või 10 punkti algväärtusest. Patsiendid, kes surid enne ettenähtud ajapunkti, loeti halvenenuks. e Halvenemise korral on šansside suhe väärtuses < 1 dapagliflosiin 10 mg kasuks. f p-väärtused on nominaalsed. Nefropaatia Renaalse liittulemusnäitajaga oli vähe sündmusi (kinnitatud püsiv ≥ 50% eGFR-i vähenemine, ESRD, või renaalne surm); dapagliflosiini rühmas oli nende esinemissagedus 1,2% ja platseeborühmas 1,6%. DELIVER uuring: südamepuudulikkus säilunud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga > 40% „Dapagliflosiini hindamine säilunud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientide elukvaliteedi parandamisel“ (Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure, DELIVER) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring ≥ 40-aastastel südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA funktsionaalse klassiga II…IV), kellel oli säilunud väljutusfraktsioon (LVEF > 40%) ja

tõestatud strukturaalne südamehaigus, et hinnata dapagliflosiini toimet võrreldes platseeboga kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse süvenemise osas.

6263 patsiendist randomiseeriti 3131 patsienti saama dapagliflosiini annuses 10 mg ja 3132 patsienti platseebot ning jälgimise mediaanne aeg oli 28 kuud. Uuringusse kaasati 654 (10%) subakuutse südamepuudulikkusega patsienti (määratletud kui hospitaliseerimise jooksul või 30 päeva jooksul pärast haiglast välja kirjutamist randomiseeritud patsiendid). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 72 aastat ja 56% olid mehed.

Uuringu alguses oli 75% patsientidest klassifitseeritud NYHA II klassi, 24% III klassi ja 0,3% IV klassi. Mediaan-LVEF oli 54%, 34%-l patsientidest oli LVEF ≤ 49%, 36%-l oli LVEF 50…59% ja 30%-l patsientidest oli LVEF ≥ 60%. Mõlemas ravirühmas oli 45%-l patsientidest anamneesis 2. tüüpi suhkurtõbi. Uuringueelne ravi hõlmas muu hulgas AKE inhibiitoreid / angiotensiiniretseptori blokaatoreid / angiotensiiniretseptori-neprilüsiini inhibiitorit (77%), beetablokaatoreid (83%), diureetikume (98%) ja mineralokortikoidiretseptori antagoniste (43%).

Keskmine eGFR oli 61 ml/min/1,73 m2, 49%-l patsientidest oli eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 23%-l oli eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ja 3%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine või erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu) vähendamise suhtes oli dapagliflosiin parem kui platseebo (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92], p = 0,0008) (joonis 5).

Joonis 5. Aeg esmase liittulemusnäitajani (kardiovaskulaarne surm, hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu või erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu)

d id Dapagliflosiin n e is ta p a g e ts u m d n ü )% S( Riskiga patsiendid Dapagliflosiin: Platseebo: Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata arstivisiit nt erakorralise meditsiini osakonnas, mistõttu vajati ravi südamepuudulikkuse süvenemise tõttu (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta. Joonisel 6 on toodud kolme esmase liittulemusnäitaja komponendi mõju ravitoimele.

Joonis 6. Esmase liittulemusnäitaja ravitoimed ja selle komponendid

Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata, arstivisiit, nt erakorralise meditsiini osakonnas, mistõttu vajati ravi südamepuudulikkuse süvenemise tõttu (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Üksiku komponendi sündmuste arv on tegelikult esinenud esmaste sündmuste arv iga komponendi kohta ja seda ei summeerita liittulemusnäitaja sündmuste arvuks. Sündmuste määrad on toodud kui sündmusega isikute arv 100 patsiendiaasta kohta järelkontrolli perioodil. Siinkohal toodud esmase tulemusnäitaja komponenti kardiovaskulaarne surm analüüsiti ka vormikohase esmast liiki veakontrolli teisese tulemusnäitajana. Dapagliflosiin oli parem kui platseebo südamepuudulikkuse juhtumite koguarvu (määratletud kui esmased ja korduvad hospitaliseerimised või erakorralised visiidid südamepuudulikkuse tõttu) ja kardiovaskulaarse surma vähendamise osas; dapagliflosiini ravirühmas oli 815 juhtumit võrreldes 1057 juhtumiga platseebo ravirühmas (suhtarv 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p = 0,0003). Esmase tulemusnäitaja osas täheldati dapagliflosiini ravikasulikkust võrreldes platseeboga LVEF ≤ 49%, 50…59% ja ≥ 60% patsientide alarühmades. Toimed olid sarnased ka teistes põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, NYHA klassi, B-tüüpi natriureetilise peptiidi sisalduse, subakuutse seisundi ja 2. tüüpi suhkurtõve seisundi järgi.

Patsiendi teatatud tulemusnäitaja – südamepuudulikkuse sümptomid Ravi dapagliflosiiniga andis südamepuudulikkuse sümptomite korral statistiliselt olulise kasu võrreldes platseeboga, mida mõõdeti kui muutust algväärtusest kaheksandaks kuuks KCCQ-TSS küsimustiku põhjal (tulemuslikkuse määr 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p = 0,0086). Tulemuste suhtes olid olulised nii sümptomite esinemissagedus kui ka raskusaste.

Ravivastuse analüüsis oli kliiniliselt mõõduka (≥ 5 punkti) või olulise (≥ 14 punkti) halvenemisega patsientide osakaal, mida mõõdeti KCCQ-TSS muutusega algväärtusest kaheksandaks kuuks, väiksem dapagliflosiini ravirühmas; 24,1% dapagliflosiini saavatest patsientidest võrreldes 29,1% platseebot saavate patsientidega koges mõõdukat kliinilist halvenemist (šansside suhe 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]) ning 13,5% dapagliflosiini saavatest patsientidest võrreldes 18,4% platseebot saavate patsientidega koges olulist kliinilist halvenemist (šansside suhe 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Kliiniliselt väikese kuni mõõduka (≥ 13 punkti) või olulise (≥ 17 punkti) kliinilise paranemisega patsientide osakaal ei erinenud ravirühmade vahel. Südamepuudulikkus DAPA-HF ja DELIVER uuringutes DAPA-HF ja DELIVER uuringute summeeritud analüüsis oli liittulemusnäitaja kardiovaskulaarse surma ennetamise, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või südamepuudulikkuse tõttu

erakorralise visiidi suhtes dapagliflosiini HR võrreldes platseeboga 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Ravitoime oli sarnane kogu LVEF vahemikus, ilma LVEF-i poolse toime vähendamiseta.

DAPA-HF ja DELIVER uuringute eelnevalt määratletud summeeritud analüüsis vähendas dapagliflosiin kardiovaskulaarse surma tekkeriski võrreldes platseeboga (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p = 0,0115). Toime suhtes olid olulised mõlemad uuringud.

Neeruhaigus

DAPA-CKD (The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease; uuring, mis hindab dapagliflosiini toimet renaalsetele tulemusnäitajatele ja kardiovaskulaarsele suremusele kroonilise neeruhaigusega patsientidel) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 25 kuni ≤ 75 ml/min/1,73 m2 ja esines albuminuuria (UACR ≥ 200 ja ≤ 5000 mg/g), et kindlaks määrata standardravile lisatud dapagliflosiini toime võrreldes platseeboga eGFR-i püsiva ≥ 50% vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse (ESKD) (defineeritakse kui püsivat eGFR-i < 15 ml/min/1,73 m2, pikaajalist dialüüsravi või neerusiirdamist), kardiovaskulaarse või renaalse surma liittulemusnäitaja esinemissagedusele.

4304 patsiendist 2152 randomiseeriti saama dapagliflosiini 10 mg ja 2152 platseebot ning nende jälgimisaja mediaan oli 28,5 kuud. Ravi jätkati, kui eGFR vähenes uuringu jooksul alla 25 ml/min/1,73 m2, ning ravi võidi jätkata juhtudel, kui vajalikuks osutus dialüüs.

Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 61,8 aastat, 66,9% olid mehed. Ravieelselt oli keskmine eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 ja UACR-i mediaan 949,3 mg/g, 44,1%-l patsientidest oli eGFR 30 kuni < 45 ml/min/1,73 m2 ja 14,5%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5%-l patsientidest oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Patsiendid said standardravi; 97,0% patsientidest said ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKEi) või angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Uuring lõpetati ennetähtaegselt efektiivsuse kindlakstegemise järgselt enne kavandatud analüüsi sõltumatu andmekontrolli kogu soovituse põhjal. Dapagliflosiin oli parem platseebost esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaiguse teke, kardiovaskulaarne või renaalne surm) ennetamisel. Esmase liittulemusnäitaja esmakordse tekkeni kulunud aja Kaplan-Meieri graafiku põhjal ilmnes ravitoime alates 4. kuust ja püsis kuni uuringu lõpuni (joonis 7.)

Joonis 7. Aeg esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus, kardiovaskulaarne või renaalne surm) esmakordse tekkeni

)% d ( id n e is ta p a g u h u J Riskiga patsiendid Dapagliflosiin: Platseebo: Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta. Esmase liittulemusnäitaja kõik neli komponenti eraldi mõjutasid ravitoimet. Dapagliflosiin vähendas ka eGFR-i püsiva ≥50% vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse või renaalse surma liittulemusnäitaja ning kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja esinemissagedust. Ravi dapagliflosiiniga parandas kroonilise neeruhaigusega patsientide üldist elulemust koos üldise suremuse olulise vähenemisega (joonis 8).

Joonis 8: Ravitoimed esmase ja teiseste liittulemusnäitajate, nende üksikkomponentide ja üldise suremuse põhjal

Üksikkomponentide esmakordsete juhtude arv on esmakordsete juhtude tegelik arv iga komponendi puhul ning neid ei liideta kokku suurendamaks liittulemusnäitaja juhtude arvu. Juhumäärad on toodud juhuga patsientide arvuna 100 patsiendiaasta kohta. Riskitiheduste suhte näitajad ei ole toodud alarühmade kohta, kus on kokku vähem kui 15 juhtu, mõlemad harud liidetud. Dapagliflosiinravist saadav kasu oli sarnane 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Dapagliflosiin vähendas esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaiguse teke, kardiovaskulaarne või renaalne surm) esinemust HR-iga 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) ilma suhkurtõveta patsientidel.

Dapagliflosiinravist saadav kasu võrreldes platseeboga esmasele tulemusnäitajale oli samuti teistes põhilistes alamrühmades (sh eGFR, vanus, sugu ja piirkond) sarnane.

Lapsed

2. tüüpi suhkurtõbi

Kliinilises uuringus, kus osalesid 10…24-aastased 2. tüüpi suhkurtõvega lapsed ja noorukid, randomiseeriti 39 patsienti saama 10 mg dapagliflosiini ja 33 platseebot täiendava ravina lisaks metformiinile, insuliinile või metformiini ja insuliini kombinatsioonile. Randomiseerimise ajal olid 74% patsientidest vanuses alla 18 aasta. HbA1c kohandatud keskmine muutus ravi algusest kuni 24. nädalani oli dapagliflosiini puhul -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) võrreldes platseeboga. Alla 18-aastaste vanuserühmas oli dapagiflosiini puhul HbA1c kohandatud keskmine muutus võrreldes platseeboga -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). ≥ 18-aastaste vanuserühmas oli HbA1c keskmine muutus algväärtusest -1,52% dapagliflosiini rühmas (n=9) ja 0,17% platseeborühmas (n=6). Efektiivsus ja ohutus olid sarnased dapagliflosiiniga ravitud täiskasvanute populatsioonis täheldatuga. Ohutus ja talutavus leidsid täiendavalt kinnitust 28-nädalases ohutuse jätku-uuringus.

Südamepuudulikkus ja krooniline neeruhaigus Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada dapagliflosiiniuuringute tulemused kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamise ja kroonilise neeruhaiguse ravi kohta kõigi laste alarühmade kohta (teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini kontsentratsioonid (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas oli dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine C ja AUC vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Rasvarikka toidu manustamine vähendas dapagliflosiini C kuni 50% võrra ja pikendas T ligikaudi 1 tunni võrra, kuid ei muutnud AUC-d, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega tohib Forxigat manustada kas koos toiduga või ilma. Jaotumine Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalu seisundis oli 118 liitrit. Biotransformatsioon Dapagliflosiin metaboliseerib ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoosisisaldust vähendavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja neerudes leiduv ensüüm –, ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis.

Eritumine

Dapagliflosiini keskmiseks plasma poolväärtusajaks (t ) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele inimestele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest manustamist oli aine keskmine kogu kliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja temaga seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% on esialgne dapagliflosiin. Pärast 50 mg [14C] dapagliflosiini annuse manustamist avastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% väljaheites. Väljaheites eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimina.

Lineaarsus

Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg ja tema farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala jooksul.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, mõõduka või raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87%, võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga tasakaalukontsentrasiooni korral oli sõltuv neerufunktsioonist. 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raskekujulise neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini kontsentratsioonile on teadmata. Neerufunktsiooni vähenemise mõju süsteemsele ekspositsioonile hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal. Kooskõlas eelnevate tulemustega prognoosis see mudel kroonilise neeruhaigusega patsientidel suuremaid AUC väärtusi kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ning see ei olnud märkimisväärselt erinev 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega (Child-Pugh A ja B klassid) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC vastavalt kuni 12% ja 36% tõusnud võrreldes tervete kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt tähtsateks. Raskekujulise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine C ja AUC vastavalt 40% ja 67% tõusnud võrreldes tervete kontrollisikutega. Eakad (≥ 65-aastased) Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist plasma kontsentratsiooni suurenemist, mis oleks tingitud üksnes vanusest. Siiski on ootuspärane vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni suurenemine. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi, mis puudutavad kontsentratsiooni üle 70 aasta vanustel patsientidel. Lapsed Farmakokineetika ja farmakodünaamika (glükosuuria) 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat olid sarnased 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga. Sugu Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Rass Valge, musta ja aasia rassi vahel ei olnud plasma kontsentratsiooni osas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Kehakaal Tuvastati, et suurema kehakaalu korral esines väiksem dapagliflosiini kontsentratsioon. Seetõttu võib väikse kehakaaluga patsientidel esineda mingil määral kõrgem kontsentratsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mingil määral madalam kontsentratsioon. Siiski kontsentratsioonide erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kahe-aastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel.

Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otseselt noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90. sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid kõigil annuse tasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥ 15 korda kõrgemad kui maksimaalse soovitusliku annuse puhul inimesel. Nende leidudega kaasnes annuse suurusega seotud neerude kaalu tõus ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati emarottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaloomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme tõusu, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda kõrgemad kui inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati ainult annuste ≥ 15 mg/kg/ööpäevas puhul (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral). Ematoksilisus tõestati ainult kõige suuremate testitud annuste korral, ning see piirdus mööduva kehakaalu languse ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku efekti tase (NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse kontsentratsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda kõrgem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse korral.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel ema- ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega saavutatava kontsentratsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Laktoos Krospovidoon (E1202) Ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blister

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendi suurused: 14, 28 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata kalenderblistrites. Pakendi suurused: 30 x 1 ja 90 x 1 õhukeese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendi suurused: 14, 28 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata kalenderblistrites. Pakendi suurused: 10 x 1, 30 x 1 ja 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/12/795/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/12/795/003 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/004 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/005 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/12/795/006 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/007 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/008 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/009 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/010 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/011 10 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. november 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. august 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Ühendkuningriik

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja (MAH) peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, 5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflozinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt. lisateavet pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tabletid

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/795/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/003 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/004 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/005 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

forxiga 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Perforeeritud üksikannuseline blisterpakend, 5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 5 mg tabletid dapagliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Kalender-blisterpakend mitteperforeeritud, 5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 5 mg tabletid dapagliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, 10 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflozinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt. lisateavet pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tabletid

10x1 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/795/006 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/007 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/008 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/009 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/010 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/795/011 10 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

forxiga 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Perforeeritud üksikannuseline blisterpakend, 10 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 10 mg tabletid dapagliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Kalender blisterpakend mitteperforeeritud, 10 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 10 mg tabletid dapagliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev