Febuxostat teva - õhukese polümeerikattega tablett (80mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Teva, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Febuxostat Teva, 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

80 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80,00 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 107,09 mg laktoosi (monohüdraadina).

120 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120,00 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).

INN. Febuxostatum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160,63 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

80 mg: Kollased kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A275“ ja teisel küljel on „80“. Tableti mõõdud on 16 mm x 7 mm.

120 mg: Kollased kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A265“ ja teisel küljel on „120“. Tableti mõõdud on 19 mm x 8,2 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

120 mg

Hüperurikeemia ennetamine ja ravi täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esineb mõõdukas kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi risk.

Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Podagra: Febuxostat Teva soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappesisaldus on 2…4 nädala möödumisel > 6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Teva kasutamist 120 mg üks kord ööpäevas.

Kuna Febuxostat Teva toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

120 mg

Tuumori lüüsi sündroom: Febuxostat Teva soovitatav suukaudne annus on 120 mg üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest.

Ravi Febuxostat Teva’ga tuleb alustada enne tsütotoksilist ravi ja jätkata vähemalt 7 päeva, kuid vastavalt kemoteraapia kestusele võib ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest pikendada 9 päevani.

Eakad

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud.

Podagra: soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.

120 mg

Tuumori lüüsi sündroom: III faasi uuringust (FLORENCE) jäeti välja ainult raske maksapuudulikkusega isikud. Põhinedes maksafunktsioonile, ei vajanud kaasatud patsiendid annuse kohandamist.

Lapsed

Febuksostaadi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne

Febuxostat Teva’t võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame-veresoonkonna häired Kroonilise hüperurikeemia ravi

Südame isheemiatõvega või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientide raviks ei ole soovitatav febuksostaati kasutada.

Uurijate teatatud kardiovaskulaarsete APTC juhtude arv (defineeritud tulemusnäitajad Anti Platelet Trialists Collaboration – APTC sh kardiovaskulaarne suremus, mitte-fataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult) leiti olevat arvuliselt suurem febuksostaadi kogugrupist võrreldes allopurinooli grupiga APEX ja FACT uuringutes (1,3 vs. 0,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), aga mitte CONFIRMS uuringus (vt lõik 5.1 uuringute detailsete andmete kohta). Kombineeritud III faasi uuringutes (uuringud APEX, FACT ja CONFIRMS) uurijate teatatud kardiovaskulaarsete APTC juhtude arv oli 0,7 vs. 0,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalistes jätku-uuringutes oli uurijate teatatud APTC juhtude arv 1,2 ja 0,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta vastavalt febuksostaadi ja allopurinooli korral. Need erinevused ei olnud statistiliselt olulised ja põhjuslikku seost febuksostaadiga ei leitud. Neil patsientidel tuvastati riskiteguritena ateroskleroosi ja/või müokardiinfarkti või kongestiivse südamepuudulikkuse esinemine anamneesis.

120 mg

Hüperurikeemia ennetamine ja ravi TLS riskiga patsientidel

Keskmise kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi riskiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ning keda ravitakse febuksostaadiga, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele jälgida südametegevust.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes

Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest, sh eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõnedel, kuid mitte kõigil nendest patsientidest teatati neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinooli suhtes. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega.

Patsiente tuleb teavitada allergiliste/ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Tõsise allergilise/ülitundlikkusreaktsiooni (sh Stevensi-Johnsoni sündroom) tekkimisel tuleb ravi febuksostaadiga kohe lõpetada, kuna kiiremat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline/ülitundlikkusreaktsioon (sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk), ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2).

Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine

Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma.

120 mg

Seda ei ole febuksostaadiga täheldatud pöördelise tähtsusega uuringutes tuumori lüüsi sündroomi korral. Kuna febuksostaadiga kogemused puuduvad, ei ole seda ravimit soovitatav Leschi-Nyhani sündroomiga patsientidel kasutada.

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/asatiopriiniga. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Võimalike hematoloogiliste toimete vältimiseks on soovitatav vähendada merkaptopuriini või asatiopriini annust (vt lõik 4.5).

Siiratud elunditega patsiendid

Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin

80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.

Maksahäired

Kombineeritud III faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired

Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH-väärtuste tõusu (> 5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Laktoos

Febuxostat Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaadi ksantiinoksüdaasi (XO) inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO-i inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja toksilisust (vt lõik 4.4). Koostoime uuringuid ravimitega, mis metaboliseeritakse XO poolt, pole läbi viidud.

Febuksostaadi ja tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud.

80 mg: Febuksostaadi ohutuse kohta tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad.

120 mg: Tuumori lüüsi sündroomi pöördelise tähtsusega uuringus manustati 120 mg febuksostaati ööpäevas patsientidele, kellel kasutati erinevaid kemoteraapia raviskeeme, sealhulgas monoklonaalseid antikehi. Samas ei uuritud selles uuringus ravim-ravim ja ravim-haigus interaktsioone. Seetõttu ei saa välistada võimalikke koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate tsütotoksiliste ravimitega.

Rosiglitasoon/CYP2C8

In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N-desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin

Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu, nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamisel koos 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid

Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (CMAX 28%, AUC 41% ja t1/2 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvaltoimete kliiniliselt olulise sagenemisega.

Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained

Tugevad UGT ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav 1…2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega jälgida seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg üks kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII hüübimisfaktori aktiivsust.

Desipramiin/CYP2D6 substraadid

Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6 ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab CMAX vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud rinnapiima ja kahjustanud imetatavate poegade arengut. Ohtu imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus

Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes annusega 48 mg/kg/ööpäevas ei täheldatud annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Febuksostaadi toime inimese viljakusele on teadmata.

Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvaltoimeid nagu unisus, pearinglus, paresteesia ja hägune nägemine.

Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et febuksostaat nende sooritusvõimet ei kahjusta.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

(4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg) ja turuletulekujärgsetes uuringutes podagra hood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, lööve ja turse. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool on loetletud sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harva (≥ 1/10 000 kuni <1/1000) febuksostaadiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed.

120 mg

Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed kombineeritud III faasi pikaajalistes jätku-uuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel.

• **Ravist tingitud mittenakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides esines kombineeritud III faasi uuringutes sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini
• ***Vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silmaärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud, sh tubulaarinterstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt peale ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärel podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

120 mg

Tuumori lüüsi sündroom

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pöördelise tähtsusega randomiseeritud topeltpimedas III faasi uuringus FLORENCE (FLO-01), milles võrreldi febuksostaati allopurinooliga (346 patsienti, kes said kemoteraapiat hematoloogiliste

pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esines keskmine kuni kõrge risk TLS-i tekkeks), esines kõrvaltoimeid ainult 22 patsiendil (6,4%), täpsemalt 11 patsiendil (6,4%) mõlemas ravirühmas. Suurem enamus kõrvaltoimetest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega.

Üldiselt ei toonud FLORENCE uuring lisaks eelnevale kogemusele febuksostaadiga podagra ravis välja ühtegi täpsemat ohutusprobleemi, välja arvatud järgmised kolm kõrvaltoimet (loetletud ülalpool tabelis 1).

Südame häired:

Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia

Vaskulaarsed häired:

Aeg-ajalt: hemorraagia

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat- dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Podagra

Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes III faasi pöördelise tähtsusega uuringus (kaks pöördelise tähtsusega uuringut APEX ja FACT ja lisaks allkirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi

4101 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga. Igas pöördelises III faasi uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed

3 viimasel kuul < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). III faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil < 6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring APEX. Allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (APEX) oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n=134), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=267), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n=269), febuksostaat 240 mg üks kord ööpäevas (n=134) või allopurinool (300 mg üks kord ööpäevas [n=258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤ 1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord ööpäevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

Uuring APEX näitas nii 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kui ka 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappetaseme (sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabelit 2 ja joonist 1).

Uuring FACT. Allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti seitsesada kuuskümmend (760) patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n=251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n=253).

Uuring FACT näitas nii 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kui ka 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Tabel 2

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) kolmel viimasel igakuisel visiidil

1. Koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord ööpäevas (n=10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja ≤ 2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord ööpäevas (n=509).

• * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

Febuksostaat alandas seerumi kusihappesisaldust kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe pöördelise III faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud pöördelistes III faasi uuringutes

BL = algtase; SEM = keskmine standardhälve

Märkus 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja < 2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

Uuring CONFIRMS. Uuring CONFIRMS on III faasi randomiseeritud, kontrollitud, 26 nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti kaks tuhat kakssada kuuskümmend üheksa (2269) patsienti: febuksostaat 40 mg (üks kord ööpäevas) (n=757), febuksostaat 80 mg (üks kord ööpäevas) (n=756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord ööpäevas) (n=756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% 300/200 mg allopurinooli puhul.

Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja

Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (s.t ravi algul seerumi kreatiniinitase > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord ööpäevas), 45% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg päevas ja platseebot kasutanud rühmadega.

Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel < 6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10 mg/dl

Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥ 10 mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6 mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord ööpäevas), 48% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0%-ga platseebot kasutanud rühmas.

Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutasid esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥ 10 mg/dl ja keda raviti 40 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas saanutel 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas saanutel 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal

Uuring APEX. 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas aja jooksul järk-järgult vähenema. 46…55% ravitud isikutest sai ravi podagrahoo vastu 8. nädalal kuni 28. nädalal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24. kuni 28. nädal) oli podagrahoogusid 15% (febuksostaat 80 mg, 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) patsientidest.

Uuring FACT. 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg-ga (22%) kui ka allopurinooli 300 mg ravigrupiga (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel aja jooksul järg-järgult vähenesid (64% ja 70% isikutest, kes said 8. kuni 52. nädalal ravi podagrahoo tõttu). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (49. kuni 52. nädal) täheldati podagrahoogusid 6…8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) patsientidest.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl või < 4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase

≥ 6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20…24. nädal kuni 49…52. nädal).

Uuringus CONFIRMS oli patsientide osakaal, kes vajasid ravi podagrahoo tõttu (esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu, erinevust.

Pikaajalised avatud jätku-uuringud

EXCEL uuring (C02-021). Excel uuring oli kolmeaastase kestusega III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud allopurinooli-kontrolliga ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise tähtsusega III faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=649), 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=292) ja 300/100 mg allopurinooli üks kord ööpäevas (n=145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust > 6,0 mg/ml, eemaldati uuringust.

Seerumi uraaditase aja jooksul säilis (st 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt 80 mg ja 120 mg febuksostaadiga oli 36. kuul sUA tase < 6 mg/dl).

Kolme aasta andmed näitasid podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16. kuni 24. kuul ja 30. kuni 36. kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt 80 mg või 120 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

Uuring FOCUS (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega II faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringus TMX-00-004.

Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. 62% patsientidest ei olnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA < 6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), oli kõigi febuksostaadi annuste puhul üle 80% (81…100%).

III faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH väärtuste tõusu (> 5,5 µRÜ/ml) (vt lõik 4.4).

120 mg

Tuumori lüüsi sündroom

Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust tuumori lüüsi sündroomi ennetamises ja ravis hinnati uuringus FLORENCE (FLO-01). Febuksostaat näitas paremat ja kiiremat toimet uraatide sisalduse vähendamises võrreldes allopurinooliga.

FLORENCE oli pöördelise tähtsusega randomiseeritud (1:1) topeltpime III faasi uuring, milles võrreldi 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamist 200...600 mg allopurinooliga ööpäevas [keskmine allopurinooli annus ± standardhälve: 349,7 ± 112,90 mg] manustamisega seerumi kusihappesisalduse kontrollimise seisukohast. Sobivad patsiendid pidid olema sobivad kandidaadid allopurinoolraviks või ei olnud saanud ravi rasburikaasiga. Esmasteks tulemusnäitajateks olid algtasemest kuni 8. päevani seerumi kusihappesisalduse kõveraalune pindala (AUC sUA1…8) ja muutus seerumi kreatiniinisisalduses (sC).

Uuringusse kaasati 346 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti, kes said kemoteraapiat ja kellel esines keskmine või kõrge risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Keskmine AUC sUA1…8 (mg x h/dl) oli febuksostaadi rühmas oluliselt väiksem (514,0 ± 225,71 vs. 708,0 ± 234,42; vähim ruutkeskmiste erinevus: -196,794 [95% usaldusvahemik: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Lisaks oli febuksostaadi rühmas alates 24. tunnist ravi alustamisest ja igas ülejäänud ajapunktis oluliselt madalam keskmine seerumi kusihappesisaldus. Olulist erinevust febuksostaadi ja allopurinooli rühmade vahel ei esinenud keskmises seerumi kreatiniinisisalduse muutuses (%)

(vastavalt -0,83 ± 26,98 febuksostaadi rühmas ja -4,92 ± 16,70 allopurinooli rühmas; vähim ruutkeskmiste erinevus: 4,0970 [95% usaldusvahemik: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Seoses teiseste tulemusnäitajatega ei leitud erinevust laboratoorses TLS-is (8,1% febuksostaadi rühmas ja 9,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,875 [95% usaldusvahemik: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ega kliinilises TLS-is (1,7% febuksostaadi rühmas ja 1,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,994 [95% usaldusvahemik: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Üldine raviga seotud nähtude ja sümptomite ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli febuksostaadi rühmas vastavalt 67,6% ja 6,4% ning allopurinooli rühmas 64,7% ja 6,4%. Uuringus FLORENCE näitas febuksostaat võrreldes allopurinooliga paremat kontrolli seerumi kusihappesisalduse üle patsientidel, kes olid kavandatud saama seda ravimit. Febuksostaadi ja rasburikaasi võrdlevaid andmeid ei ole saadaval.

Febuksostaadi efektiivsus ja ohutus ägeda raske TLS-iga patsientidel (s.t patsientidel, kellel teised kusihappesisaldust vähendavad ravimid ei toimi) ei ole kindlaks tehtud.

Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CMAX) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast 10 mg kuni 120 mg ühekordseid ja korduvaid annuseid annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 5 kuni 8 tundi.

Populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika analüüs viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati 40 mg kuni 240 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni.

Imendumine

Febuksostaat imendub kiiresti (tMAX 1,0…1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 mg või 120 mg üks kord ööpäevas on CMAX vastavalt ligikaudu 2,8…3,2 µg/ml ja 5,0…5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud.

Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega lihaga vähenesid vastavalt CMAX 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduvad annused). Seega võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult.

Jaotumine

Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (VSS/F) on pärast suukaudseid annuseid 10…300 mg vahemikus 29…75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 mg ja 120 mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses.

Biotransformatsioon

Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolm esinevad inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8 ja 1A9.

Eritumine

Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast C-märgistusega 80 mg febuksostaadi suukaudsest annusest väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus

Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi CMAX sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg.h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2 µg.h/ml. Aktiivsete metaboliitide CMAX ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide CMAX ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child Pugh’ klass C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud.

Vanus

Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringus osalejatega.

Sugu

Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid CMAX ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud CMAX ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.

Kartsinogeensus, mutageensus, viljakust kahjustav mõju

Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sadestumisega suure annuse rühmas, kus annus oli inimese ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi viljakust kahjustava, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta puuduvad tõendid. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu pidurdumine annustes, mis olid inimese ekspositsioonist ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimeste ekspositsiooni, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pudeli kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC//alumiinium blistrid PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistrid HDPE pudelid

10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

Haarlem 2031GA

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

80 mg: 966318

120 mg: 966418

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.06.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2018