RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gencebok 10 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 10 mg kofeiintsitraati (mis vastab 5 mg kofeiinile). Üks 1 ml ampull sisaldab 10 mg kofeiintsitraati (mis vastab 5 mg kofeiinile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge, värvitu vesilahus, mille pH on 4,8 ja osmolaalsus 65 - 95 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse apnoe ravi enneaegsetel vastsündinutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kofeiintsitraadiga võib alustada ravi vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelevalve all. Ravi võib manustada ainult vastsündinute intensiivravi osakonnas, kus on vastavad vahendid patsiendi järelevalveks ja jälgimiseks.

Annustamine

Soovituslik annustamisskeem varem ravimata imikutele on küllastusannus 20 mg kofeiintsitraati kehakaalu kilogrammi kohta, manustatuna aeglase intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kasutades infusioonipumba süstalt või muud doseerivat infundeerimisvahendit. Pärast 24-tunnist intervalli võib manustada iga 24 tunni järel säilitusannuseid 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta aeglase intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul. Alternatiivselt võib manustada säilitusannuseid 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta iga 24 tunni järel suukaudselt, näiteks nasogastraalsondi kaudu. Kofeiintsitraadi soovituslikud küllastus- ja säilitusannused on esitatud järgmises tabelis, milles on selgitatud kofeiintsitraadina väljendatud süstitavate ja manustatavate koguste vahelist suhet. Kofeiinina väljendatud annus moodustab poole kofeiintsitraadina väljendatud annusest (10 mg kofeiintsitraati vastab 5 mg kofeiinile). Kofeiintsitraadi Kofeiintsitraadi annus Manustamistee Sagedus annus (mahult) (mg/kg kehakaalu Küllastus- 2,0 ml/kg 20 mg/kg kehakaalu Intravenoosne infusioon Üks kord annus kehakaalu kohta kohta (30 minuti jooksul)

Säilitus- 0,5 ml/kg 5 mg/kg kehakaalu Intravenoosne infusioon Iga 24 tunni annus* kehakaalu kohta kohta (10 minuti jooksul) või järel* * 24 tundi pärast küllastusannust

Enneaegsetele vastsündinutele, kellel ei teki soovitusliku küllastusannuse korral piisavat ravivastust, võib manustada teise küllastusannuse maksimaalselt 10…20 mg/kg 24 tunni jooksul. Ebapiisava ravivastuse korral tuleb kaaluda suuremaid säilitusannuseid kui 10 mg/kg. Siinjuures tuleb arvestada pika poolväärtusajaga kofeiini kuhjumise võimalusega, kui tegemist on enneaegse vastsündinuga, ning samuti kofeiini metaboliseerimisvõime progressiivset suurenemist menstruatsioonijärgses vanuses (vt lõik 5.2). Kliinilisel näidustusel võib kofeiini sisaldust plasmas jälgida. Enneaegsetel tuleb apnoe diagnoosi uuesti hinnata, kui ei saada piisavat ravivastust teisele küllastus- ja säilitusannusele 10 mg/kg ööpäevas (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine ja jälgimine

Puuduliku ravivastuse või toksilisuse nähtude korral võib osutuda vajalikuks jälgida kofeiini kontsentratsioone plasmas perioodiliselt kogu ravi vältel. Peale selle võib osutuda vajalikuks kohandada annuseid arsti otsusel pärast kofeiini plasmakontsentratsioonide rutiinset kontrolli järgmiste riskide korral: − eelkõige parenteraalselt toidetavad väga enneaegsed imikud (sündinud < 28 rasedusnädalal ja/või kehakaaluga < 1000 g); − maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega imikud (vt lõigud 4.4 ja 5.2) − krambihäiretega imikud − teadaoleva kliiniliselt olulise südamehaigusega imikud − imikud, kellele manustatakse samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt häirivad kofeiini metabolismi (vt lõik 4.5) − imikud, kelle emad tarbivad imetamise ajal kofeiini. Soovitatav on mõõta kofeiini kontsentratsiooni ravi algul: − imikutel, kelle emad on tarbinud enne sünnitust suurtes kogustes kofeiini (vt lõik 4.4) − imikutel, keda on varem ravitud teofülliiniga, mis metaboliseerub kofeiiniks.

Kofeiini poolväärtusaeg on enneaegsetel vastsündinutel pikenenud ja see võib nende kehasse koguneda, mistõttu pikemaajalist ravi saavaid imikuid võib osutuda vajalikuks jälgida (vt lõik 5.2). Vereproove võib kontrollimiseks võtta ravi ebaõnnestumise korral vahetult enne järgmist annust ning toksilisuse kahtluse korral 2…4 tunni jooksul pärast eelmist annust.

Kuigi kofeiini terapeutilist plasmakontsentratsioonide vahemikku ei ole kirjanduse andmetel kindlaks määratud, jäävad kliinilise kasulikkusega seostatavates uuringutes kofeiinitasemed vahemikku 8 kuni 30 mg/l ja plasmatasemetel alla 50 mg/l ei ole tavajuhul ohutusprobleeme tekkinud.

Ravi kestus

Ravi optimaalset kestust ei ole kindlaks määratud. Hiljutises suures mitmekeskuselises uuringus enneaegsete vastsündinutega oli ravi kestuse mediaan 37 päeva. Kliinilises praktikas jätkatakse ravi tavaliselt kuni imiku korrigeeritud vanuse järgi 37 nädala vanuseks saamiseni, sest selleks ajaks kaob enneaegsusest põhjustatud apnoe tavaliselt spontaanselt. Seda ülempiiri võib siiski arsti otsusel üksikjuhtudel kohandada olenevalt ravivastusest või apnoeepisoodide jätkumisest olenemata ravist või muudel kliinilistel kaalutlustel. Kofeiintsitraadi manustamine on soovitatav lõpetada, kui patsiendil ei ole esinenud 5…7 päeva jooksul olulisi apnoehooge. Kui patsiendil apnoehood korduvad, võib kofeiintsitraadi manustamist uuesti alustada kas säilitusannusega või poole võrra vähendatud küllastusannusega, olenevalt kofeiintsitraadi manustamise lõpetamise ja apnoe kordumise vahelisest intervallist. Kofeiini aeglase eliminatsiooni tõttu sellel patsiendirühmal ei ole annuse järkjärguline vähendamine ravi lõpetamisel vajalik. Kuna pärast kofeiintsitraadiga ravi lõpetamist tekib apnoe kordumise risk, tuleb patsiendi jälgimist jätkata ligikaudu ühe nädala jooksul.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustus

Neeru- ja maksakahjustusega patsientidega on vähe kogemusi. Turuletulekujärgses ohutusuuringus, leiti, et vähesel hulgal neeru- ja/või maksakahjustusega väga enneaegsetel imikutel oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem kui elundikahjustuseta enneaegsetel imikutel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Neerukahjustuse korral suureneb akumulatsiooni risk. Kofeiintsitraadi ööpäevast säilitusannust vähendada ja annuse määramisel juhinduda kofeiini kontsentratsioonist plasmas. Väga enneaegsetel imikutel kofeiini kliirens maksafunktsioonist ei sõltu. Kofeiini metabolism maksas areneb sünnijärgsetel nädalatel progresseeruvalt ning vanematel imikutel võib maksahaigus viidata vajadusele jälgida kofeiini kontsentratsiooni plasmas ning võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Manustamisviis

Kofeiintsitraati manustatakse veenisisese infusioonina või suukaudselt. Ravimit ei tohi manustada intramuskulaarse, subkutaanse, intratekaalse või intraperitoneaalse süstena.

Intravenoosse manustamise korral tuleb kofeiintsitraati manustada kontrollitud intravenoosse infusioonina, kasutades ainult infusioonipumba süstalt või muud doseerivat infundeerimisvahendit. Kofeiintsitraati võib kasutada kas lahjendamata või pärast lahjendamist steriilsetes infusioonilahustes, nt 50 mg/ml (5%) glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või 100 mg/ml (10%) kaltsiumglükonaadi lahuses kohe pärast ampullist väljatõmbamist (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Apnoe

Enneaegsete imikute apnoe on diagnoositav välistamise tulemusena. Enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga tuleb välistada apnoe muud põhjused (nt kesknärvisüsteemi häired, primaarne kopsuhaigus, aneemia, sepsis, metaboolsed häired, südame ja veresoonkonna häired või obstruktiivne apnoe) või need õigesti välja ravida. Ravivastuse puudumine ravile kofeiiniga (vajadusel kinnitatakse plasmatasemete mõõtmisega) võib viidata apnoe muule põhjusele.

Kofeiini tarbimine

Kui vastsündinu ema on tarvitanud enne sünnitust suurtes kogustes kofeiini, tuleb enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga mõõta kofeiini kontsentratsioone plasmas, sest kofeiin imendub kergesti platsenta kaudu loote vereringesse (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kofeiintsitraadiga ravitavaid vastsündinuid imetavad emad ei tohi tarbida kofeiini sisaldavaid toiduaineid, jooke ega ravimeid (vt lõik 4.6), sest kofeiin imendub rinnapiima (vt lõik 5.2).

Teofülliin

Vastsündinutel, keda on varem ravitud teofülliiniga, tuleb enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga mõõta kofeiini kontsentratsiooni plasmas, sest enneaegsed imikud metaboliseerivad teofülliini kofeiiniks.

Krambihood

Kofeiin on kesknärvisüsteemi stimuleeriv aine ja kofeiini üleannustamise korral on esinenud krambihooge. Kofeiintsitraadi kasutamisel krambihäiretega vastsündinutel peab olema äärmiselt ettevaatlik.

Südame ja veresoonkonna nähud

Avaldatud uuringute andmeil on kofeiin suurendanud südame löögisagedust, vasaku vatsakese minutimahtu ja löögimahtu. Seega peaks olema ettevaatlik kofeiintsitraadi kasutamisel teadaoleva südame ja veresoonkonna haigusega vastsündinutel. Tundlikel inimestel on kofeiin põhjustanud tahhüarütmiaid. Vastsündinutel avaldub see tavaliselt lihtsa siinustahhükardiana. Kui kardiotokograafial (KTG) on enne imiku sündi ebatavalisi rütmihäireid, peab olema kofeiintsitraadi manustamisel ettevaatlik. Neeru- ja maksakahjustus

Kofeiintsitraadi manustamisel neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega enneaegsetele vastsündinutele peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgses ohutusuuringus, leiti, et vähesel hulgal neeru- ja/või maksakahjustusega väga enneaegsetel imikutel oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem kui elundikahjustuseta enneaegsetel imikutel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Annuse kohandamiseks peab sellel patsiendirühmal jälgima kofeiini kontsentratsioone plasmas, et vältida toksilisust.

Nekrotiseeriv enterokoliit

Nekrotiseeriv enterokoliit on levinud haigestumise ja suremuse põhjus enneaegsetel vastsündinutel. Teatatud on metüülksantiinide kasutamise võimalikust seosest nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimisega. Põhjuslikku seost kofeiini või muude metüülksantiinide kasutamise ja nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise vahel ei ole siiski kindlaks määratud. Nagu kõiki enneaegseid imikuid, tuleb kofeiintsitraadiga ravitavaid imikuid hoolikalt jälgida nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise suhtes (vt lõik 4.8).

Kofeiintsitraadi kasutamisel gastroösofageaalse reflukshaigusega imikutel peab olema ettevaatlik, sest ravi võib seda haigust süvendada.

Kofeiintsitraat põhjustab üldist metabolismi kiirenemist, mis võib ravi ajal suurendada energia ja toitainete vajadust.

Kofeiintsitraadist põhjustatud diureesi ja elektrolüütide kaotuse tõttu võib osutuda vajalikuks vedelikukaotust ja elektrolüütide häireid korrigeerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enneaegsetel vastsündinutel esineb kofeiini ja teofülliini vastastikust muundumist. Neid toimeaineid ei tohi kasutada samaaegselt. Tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) on põhiline inimestel kofeiini metabolismis osalev ensüüm. Seetõttu võib kofeiinil olla koostoimeid toimeainetega, mis on CYP1A2 substraadid või pärsivad või indutseerivad CYP1A2-d. Enneaegsetel vastsündinutel on kofeiini metabolism siiski nende ebaküpse maksaensüümide süsteemi tõttu piiratud.

Kuigi kofeiini koostoime kohta teiste toimeainetega enneaegsetel vastsündinutel on vähe andmeid, võib osutuda vajalikuks kasutada kofeiintsitraadi väiksemaid annuseid pärast selle manustamist koos toimeainetega, mis on täiskasvanutel vähendanud kofeiini eliminatsiooni (nt tsimetidiin ja ketokonasool) ja kasutada kofeiintsitraadi suuremaid annuseid pärast selle manustamist koos toimeainetega, mis suurendavad kofeiini eliminatsiooni (nt fenobarbitaal ja fenütoiin). Koostoimete tekkimise kahtluse korral tuleb mõõta kofeiini kontsentratsioone plasmas. Kuna bakterite ülemäärast kasvu sooles seostatakse nekrotiseeriva enterokoliidi tekkega, võib kofeiintsitraadi manustamine koos maohappe eritumist pärssivate ravimitega (antihistamiin H2- retseptori blokaatorid või prootonpumba inhibiitorid) teoreetiliselt nekrotiseeriva enterokoliidi riski suurendada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kofeiini samaaegne kasutamine doksapraamiga võib võimendada nende stimuleerivat toimet kardiorespiratoorsele süsteemile ja kesknärvisüsteemile. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb hoolikalt jälgida südame rütmi ja vererõhku.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud suurtes annustes kofeiini embrüotoksilisust ja teratogeensust. Need toimed ei ole asjakohased lühiajalise manustamise suhtes enneaegsete vastsündinute rühmale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Kofeiin eritub rinnapiima ja läbib kergesti platsenta loote vereringesse (vt lõik 5.2). Kofeiintsitraadiga ravitavaid vastsündinuid imetavad emad ei tohi tarbida kofeiini sisaldavaid toiduaineid, jooke ega ravimeid. Vastsündinutel, kelle emad on tarbinud enne sünnitust suurtes kogustes kofeiini, tuleb enne ravi alustamist kofeiintsitraadiga mõõta kofeiini kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4).

Fertiilsus

Loomadel täheldatud toimed reproduktiivsusele ei ole selle näidustuse suhtes enneaegsete vastsündinute puhul asjakohased (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kofeiintsitraadi tõenäolisi kõrvaltoimeid võib prognoosida kofeiini ja teiste metüülksantiinide teadaoleva farmakoloogia ja toksikoloogia põhjal. Kirjeldatud toimete hulka kuuluvad kesknärvisüsteemi stimulatsioon, nt krambid, ärrituvus, rahutus ja närvilisus, toimed südamele, nt tahhükardia, arütmia, hüpertensioon ja löögimahu suurenemine, ning ainevahetus- ja toitumishäired, nt hüperglükeemia. Need on annusega seotud toimed, mille tekkimisel võib osutuda vajalikuks mõõta tasemeid plasmas ja vähendada annust.

Kõrvaltoimete tabel Lühi- ja pikaajalise kasutamise kohta avaldatud kirjanduses kirjeldatud ja turuletulekujärgsest ohutusalasest uuringust saadud kõrvaltoimed, mida võib seostada kofeiintsitraadi kasutamisega, on allpool loetletud organsüsteemide kaupa, kasutades eelistatavaid termineid (MedDRA). Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja sepsis teadmata infestatsioonid

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioon harv Ainevahetus- ja hüperglükeemia sage toitumishäired

Närvisüsteemi häired krambid aeg-ajalt

Kõrva ja labürindi kurtus teadmata kahjustused Südame häired tahhükardia sage

Seedetrakti häired regurgitatsioon, maosisaldise teadmata Üldised häired ja flebiit infusioonikohal, põletik sage manustamiskoha infusioonikohal reaktsioonid

Uuringud uriinikoguse suurenemine, uriini teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nekrotiseeriv enterokoliit on enneaegsetel vastsündinutel haigestumise ja suremuse sage põhjus. Teatatud on metüülksantiinide kasutamise võimalikust seosest nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimisega. Põhjuslikku seost kofeiini või muude metüülksantiinide kasutamise ja nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise vahel ei ole siiski kindlaks määratud. Kofeiintsitraadi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 85 enneaegse imikuga (vt lõik 5.1) diagnoositi nekrotiseeriv enterokoliit uuringu pimefaasis kahel aktiivravi saanud imikul ja ühel platseebot saanud imikul ning uuringu avatud faasis kolmel kofeiini kasutanud imikul. Kolm uuringu ajal nekrotiseerivasse enterokoliiti haigestunud imikut surid. Suures mitmekeskuselises uuringus (n = 2006), milles uuriti kofeiintsitraadiga ravi pikaajalist toimet enneaegsetele imikutele (vt lõik 5.1), ei esinenud nekrotiseerivat enterokoliiti kofeiini kasutanud rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Nagu kõiki enneaegseid imikuid, tuleb kofeiintsitraadiga ravitavaid imikuid hoolikalt jälgida nekrotiseeriva enterokoliidi tekkimise suhtes (vt lõik 4.4). Täheldati ajukahjustust, krampe ja kurtust, kuid sagedamini platseeborühmas. Pikaajalise ravi korral võib kofeiin pärssida erütropoetiini sünteesi ja seetõttu vähendada hemoglobiini kontsentratsiooni. Imikutel on täheldatud ravi algul türoksiinitaseme (T4) ajutist langust, kuid ravi jätkudes see kaob. Olemasolevad andmed ei näita vastsündinute kofeiiniga ravi pikaajalisi kõrvaltoimeid neuroloogilisele arengule, kasvupeetusele ega südameveresoonkonnale, seedetraktile ega endokriinsüsteemile. Kofeiin ei näi süvendavat aju hüpoksiat ega sellest tulenevaid kahjustusi, kuigi seda võimalust ei saa välistada. Muud erirühmad

Turuletulekujärgses ohutusuuringus, mille käigus raviti kofeiintsitraadiga 506 enneaegset imikut, koguti ohutusalaseid andmeid neeru- ja/või maksakahjustusega 31 väga enneaegse imiku kohta. Täheldati, et selles elundikahjustusega alarühmas oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem, kui

teistel, elundikahjustuseta imikutel. Enamasti teatati südame kahjustustest (tahhükardia, sealhulgas üks arütmia juhtum). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Avaldatud andmetel on kofeiini kontsentratsioon plasmas olnud pärast üleannustamist ligikaudu 50 mg/l kuni 350 mg/l.

Sümptomid

Pärast kofeiini üleannustamist enneaegsetel imikutel tekkinud nähud ja sümptomid on kirjanduse andmeil hüperglükeemia, hüpokaleemia, kerge treemor kätes ja jalgades, rahutus, hüpertoonia, opistotoonus, toonilis- kloonilised liigutused, krambihood, tahhüpnoe, tahhükardia, oksendamine, maoärritus, seedetrakti verejooks, püreksia, närvilisus, vere uureataseme tõus ja valgeliblede arvu suurenemine, tahtmatud lõua- ja huuleliigutused. Ühel juhul esinesid kofeiini üleannustamise tüsistusena intraventrikulaarne verejooks ja pikaajalised neuroloogilised järelnähud. Üleannustamisega seotud surmajuhte ei ole enneaegsetel imikutel esinenud.

Kofeiini üleannustamise ravi on eelkõige sümptomaatiline ja toetav. Tuleb jälgida kaaliumi- ja glükoosisisaldust plasmas ning korrigeerida hüpokaleemia ja hüperglükeemia. Pärast verevahetust on kofeiini kontsentratsioon plasmas vähenenud. Krampe võib ravida krambivastaste ravimite intravenoosse manustamise teel (diasepaam või barbituraat, nt pentobarbitaalnaatrium või fenobarbitaal).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, ksantiini derivaadid, ATC-kood: N06BC01.

Toimemehhanism Kofeiin on struktuurilt lähedane metüülksantiinidele teofülliinile ja teobromiinile. Selle toime tuleneb enamasti adenosiini retseptorite A - ja A -alatüübi antagoniseerimisest, nagu on tõestatud retseptoritega seondumise katsetes ja täheldatud kontsentratsioonidel, mis on lähedased selle näidustuse puhul ravis kasutatavatele kontsentratsioonidele. Farmakodünaamilised toimed

Kofeiini põhitoime on kesknärvisüsteemi stimuleerimine. Sellel põhineb ka kofeiini toime enneaegsete imikute apnoe ravis, mille kohta on pakutud mitut toimemehhanismi, sealhulgas: 1) hingamiskeskuse stimulatsioon, 2) respiratoorse minutimahu suurenemine, 3) hüperkapnia tekkimise läve alanemine,

4) tugevam reageerimine hüperkapniale, 5) skeletilihaste toonuse tõus, 6) diafragma väsimuse

vähenemine, 7) ainevahetuse kiirenemine, ja 8) hapnikutarbimise suurenemine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kofeiintsitraadi kliinilist efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles võrreldi kofeiintsitraadi kasutamist platseeboga 85 enneaegsel imikul (sündinud 28

kuni < 33 rasedusnädal), kellel oli enneaegsusest põhjustatud apnoe. Imikutele manustati intravenoosselt küllastusannusena 20 mg/kg kofeiintsitraati. Seejärel manustati kas intravenoosselt või suukaudselt (toitmissondiga) kuni 10…12 päeva jooksul 5 mg/kg kofeiintsitraati. Uuringuplaan võimaldas imikutele avatud „päästeravi“ kofeiintsitraadiga, kui nende apnoe ei allunud ravile. Neil juhtudel said imikud pärast 1. ravipäeva ja enne 8. ravipäeva teise küllastusannuse 20 mg/kg kofeiintsitraati. Ravi ajal kofeiintsitraadiga oli rohkem apnoeta päevi (3,0 päeva võrreldes 1,2 päevaga platseebo kasutamisel ; p = 0,005); ka ≥ 8 päeva apnoeta olnud patsientide osakaal oli suurem (kofeiini rühmas 22% ja platseeborühmas 0%). Hiljutises suures platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (n = 2006) uuriti kofeiintsitraadiga ravitud enneaegsete imikute ravi lühi- ja pikaajalisi (18…21 kuud) tulemusi. Kofeiintsitraadi rühma randomiseeritud imikutele manustati intravenoosse küllastusannusena 20 mg/kg, millele järgnes päevane säilitusannus 5 mg/kg. Apnoe püsides tuleb päevast säilitusannust suurendada maksimaalse annuseni 10 mg/kg kofeiintsitraati. Säilitusannuseid kohandati üks kord nädalas, arvestades kehakaalu, ning ravimit võis anda suu kaudu, kui laps oli täielikul enteraalsel toitmisel. Ravi kofeiiniga vähendas bronhopulmonaarse düsplaasia esinemissagedust [šansside suhe (95% usaldusvahemik) 0,63 (0,52 kuni 0,76)] ja parandas ilma neuroloogilise arengu puudeta elulemuse määra [šansside suhe (95% usaldusvahemik) 0,77 (0,64 kuni 0,93)]. Kofeiini toime suurus ja suund suremuse ja puude suhtes olenes sellest, mil määral imikud vajasid randomiseerimise ajal kunstlikku hingamist, ning oli kasulikum kunstlikku hingamist kasutanud imikutele [suremuse ja puude tekkimise šansside suhe (95% usaldusvahemik) vt allpool tabelis]. Surm või puue olenevalt kunstliku hingamise alarühmast uuringusse registreerimisel Alarühmad Šansside suhe (95% Ilma kunstliku hingamiseta 1,32 (0,81 kuni 2,14) Mitteinvasiivne kunstlik hingamine 0,73 (0,52 kuni 1,03) Endotrahheaalne intubatsioon 0,73 (0,57 kuni 0,94)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kofeiintsitraat dissotsieerub vesilahuses kergesti. Tsitraadiosa metaboliseerub pärast infusiooni või allaneelamist kiiresti.

Imendumine

Kofeiintsitraadist eralduva kofeiini toime algab mõne minuti jooksul pärast infusiooni algust. Pärast 10 mg/kg kofeiini suukaudset manustamist enneaegsetele vastsündinutele oli kofeiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 6…10 mg/l ja maksimaalne kontsentratsioon (t ) saavutati 30 minuti kuni 2 tunni jooksul. Toiteseguga toitmine imendumist ei mõjuta, kuid t võib pikeneda. Jaotumine Kofeiin jaotub pärast kofeiintsitraadi manustamist kiiresti ajju. Kofeiini kontsentratsioon enneaegsete vastsündinute seljaajuvedelikus võrdub ligikaudu selle tasemega plasmas. Kofeiini keskmine jaotusmaht (V ) on imikutel veidi suurem (0,8…0,9 l/kg) kui täiskasvanutel (0,6 l/kg). d Plasmavalkudega seondumise kohta vastsündinutel või imikutel andmed puuduvad. Täiskasvanutel on keskmine plasmavalkudega seondumise määr in vitro ligikaudu 36%. Kofeiin läbib kergesti platsenta ja jõuab loote vereringesse ning eritub rinnapiima. Biotransformatsioon

Kofeiini metabolism enneaegsetel vastsündinutel on nende ebaküpse maksaensüümide süsteemi tõttu väga piiratud ja enamik toimeainest eritub uriiniga. Vanematel patsientidel osaleb kofeiini biotransformatsioonis maksa tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2).

Enneaegsetel vastsündinutel on esinenud kofeiini ja teofülliini vahelist vastastikust muundumist; pärast teofülliini manustamist moodustab kofeiini tase ligikaudu 25% teofülliini tasemest ning ligikaudu 3…8% manustatud kofeiinist muundub eeldatavasti teofülliiniks. Eritumine

Noorematel imikutel toimub kofeiini eliminatsioon nende ebaküpse maksa- ja/või neerufunktsiooni tõttu palju aeglasemalt kui täiskasvanutel. Vastsündinutel toimub kofeiini kliirens peaaegu täielikult renaalse eritumise teel. Kofeiini keskmine poolväärtusaeg (t ) ja uriiniga muutumatult erituv osa (A ) on imikutel rasedusnädalate arvu / korrigeeritud vanusega pöördvõrdelised. Vastsündinutel on t ligikaudu 3…4 päeva ja A on ligikaudu 86% (6 päeva jooksul). 9-kuuseks saades võrdsustub kofeiini metabolism ligikaudu täiskasvanute omaga (t = 5 tundi ja A = 1%). Kofeiini farmakokineetikat maksa- või neerupuudulikkusega vastsündinutel ei ole uuritud. Olulise neerufunktsiooni kahjustuse korral on akumulatsiooni võimaluse suurenemist arvestades vajalik kofeiini päevaannust vähendada ning lähtuda annuste määramisel kofeiini tasemetest veres. Kolestaatilise hepatiidiga enneaegsetel imikutel on kofeiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud ning plasmatasemed tõusnud üle normaalsete piiride, mis näitab, et nendele patsientidele annustamisel peab olema eriti ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kofeiini korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suured annused põhjustasid siiski rottidel krampe. Raviannuste kasutamisel tekkisid vastsündinud rottide käitumises teatavad muutused, tõenäoliselt adenosiini retseptori suurenenud ekspressiooni tulemusena, mis püsis veel täiskasvanueas. Kofeiinil mutageenseid ega onkogeenseid riske ei leitud. Teratogeenne potentsiaal ja toime loomade reproduktiivsele funktsioonile ei ole asjakohased, arvestades selle näidustust enneaegsete imikute rühmale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat Naatriumtsitraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada samas intravenoosses süsteemis teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast ampulli avamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Kui ravimit kasutatakse infusioonilahusena ja lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast I tüüpi klaasist 1 ml ampull kahe sinise rõngaga. Pakendis on 50 ampulli.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi käsitlemisel tuleb alati rangelt järgida aseptilisi võtteid, sest see ei sisalda säilitusaineid.

Genceboki tuleb enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida. Värvi muutnud lahusega või nähtavaid osakesi sisaldavad ampullid tuleb ära visata.

Genceboki võib kasutada kas lahjendamata või pärast lahjendamist steriilsetes infusioonilahustes, nt 50 mg/ml (5%) glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või 100 mg/ml (10%) kaltsiumglükonaadi lahuses kohe pärast ampullist väljatõmbamist. Lahjendatud lahus peab olema selge ja värvitu. Lahjendamata ja lahjendatud parenteraalseid lahuseid peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. Lahust, mis on värvi muutnud või sisaldab võõrosakesi, ei tohi kasutada.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ampulli jäänud kasutamata ravim tuleb hävitada. Kasutamata jäänud ravimit ei tohi edaspidiseks manustamiseks alles hoida.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gennisium Pharma Swen Parc de Vitrolles Chemin de la Bastide Blanche 13127 Vitrolles, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1465/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Cenexi 52 rue Marcel et Jacques Gaucher 94120 Fontenay Sous-Bois Prantsusmaa

Gennisium Pharma Swen Parc de Vitrolles (Bâtiment E) Chemin de la Bastide Blanche 13127 Vitrolles Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kaardi lõppteksti kooskõlastama kohalike pädevate ametkondadega, et see sobiks vastsündinute intensiivosakonnas kasutamiseks. Kaardil peab olema järgmine põhiteave ning kaardiga tuleb varustada kõiki vastsündinute intensiivravi osakondasid, kus ravimit hakatakse pärast turuletulekut tõenäoliselt kasutama.

• Gencebok on näidustatud primaarse apnoe raviks. Genceboki ravi toimub vastsündinute intensiivravi osakonnas ning seda alustab ja juhib vastsündinute intensiivravi kogemusega arst.

• Täpsed küllastus- ja säilitusannused ning teave, et kofeiin võib pika poolväärtusaja tõttu enneaegse vastsündinu organismis kuhjuda. Kofeiinalusena väljendatud kofeiini annus on pool kofeiintsitraadina väljendatud kofeiini annusest (10 mg kofeiintsitraati vastab 5 mg kofeiinalusele) ning ravimit määrates tuleb selgelt näidata, et manustatakse kofeiintsitraati. Gencebok sisaldab 10 mg kofeiintsitraati, mis vastab 5 mg kofeiinalusele, ja seda peab manustama järgmise annuseskeemi kohaselt:

Kofeiintsitraadi Kofeiintsitraadi annus Manustamistee Sagedus annus (ruumala) (mg kehakaalu kg Küllastus- 2,0 ml/kg 20 mg/kg kehakaalu Intravenoosne infusioon Üks kord annus kehakaalu kohta kohta (vähemalt 30 minutit) Säilitus- 0,5 ml/kg 5 mg/kg kehakaalu Intravenoosne infusioon Iga 24 tunni annus* kehakaalu kohta kohta (10 minutit) või järel* *24 tundi pärast küllastusannust

• Ravim tuleb kasutada kohe pärast ampulli avamist ning kasutamata ravimijäägid tuleb hävitada. Järgmiste juhtudega kaasneb suurenenud toksilisuse risk ning võib olla vajalik mõõta algset plasmasisaldust: vastsündinu on eelnevalt saanud ravi teofülliiniga, o ema on enne sünnitust või rinnaga toitmist tarbinud suures koguses kofeiini. o Kofeiini ja teofülliini ei ole soovitatav koos kasutada. Kui kofeiini ja doksapraami kasutatakse koos, tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Täiendav kofeiini sisalduse jälgimine ja annuste kohandamine võib olla vajalik riskiolukordades, näiteks vastsündinud järgmiste seisunditega:

kolestaatiline hepatiit, o märkimisväärne neerupuudulikkus, o krambihoogudega kulgev haigus, o südamehaigus, o gestatsioonivanus alla 28 nädala ja/või kehakaal <1000 g, eelkõige parenteraalse o toitumise korral, samaaegselt manustatakse ravimeid, mis teadaolevalt mõjutavad kofeiini ainevahetust. o

• Olemasoleva südamehaigusega vastsündinutel võivad ilmneda südamehaigused (sh rütmihäired). Kõikidest kahtlustatavatest kõrvaltoimetest tuleb teavitada vastavalt kohalikele teatamise nõuetele. Eelkõige tuleb teatada <lisada Gennisium Pharma kohalik nimi ja aadress> juhtudel, kui kofeiintsitraadi manustamisega seoses kahtlustatakse järgmisi kõrvaltoimeid: krambid, krambihood, nekrotiseeriv enterokoliit, kofeiini ärajätunähud, meditsiiniliselt tavapäratu kehakaalu vähene tõus või koostoimed teiste ravimitega.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gencebok 10 mg/ml infusioonilahus kofeiintsitraat (vastab 5 mg/ml kofeiinile)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml ampull sisaldab 10 mg kofeiintsitraati (vastab 5 mg kofeiinile).

3. ABIAINED

Sidrunhappe monohüdraat, naatriumtsitraat, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus 50 ampulli

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Suukaudne Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pärast avamist või ravimi lahjendamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gennisium Pharma Swen Parc de Vitrolles Chemin de la Bastide Blanche 13127 Vitrolles, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1465/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

AMPULLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Gencebok 10 mg/ml infusioon kofeiintsitraat (vastab 5 mg/ml kofeiinile) i.v./suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/1 ml

6. MUU