RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Grasustek 6 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 6 mg pegfilgrastiimi* 0,6 ml süstelahuses. Kontsentratsioon 10 mg/ml põhineb ainult valgusisaldusel.**

* Valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli rakkudes, seejärel konjugeeritud polüetüleenglükooliga (PEG). ** Kui PEG-komponent kaasa arvata, on kontsentratsioon 20 mg/ml.

Selle ravimi toimet ei saa võrrelda teiste sama ravimirühma klassist pegüleeritud või pegüleerimata valkudega. Lisateabe saamiseks vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks süstel sisaldab 30 mg sorbitooli (E420) (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu süstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neutropeenia kestuse ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine täiskasvanud patsientidel, kes saavad pahaloomulise kasvaja (v.a krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) vastast tsütotoksilist keemiaravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi pegfilgrastiimiga tohib alustada ja juhendada ainult onkoloogias ja/või hematoloogias kogenud arst.

Annustamine

Iga keemiaravi tsükli soovitatav annus on üks 6 mg annus (üks süstel) pegfilgrastiimi, mis manustatakse vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi.

Erirühmad

Lapsed

Pegfilgrastiimi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele, sh lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele ei ole annuse muutmine soovitatav Manustamisviis

Grasusteki süstitakse subkutaanselt. Süsted tuleb teha reide, kõhupiirkonda või õlavarde.

Ravimpreparaadi käsitlemise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Piiratud kliinilised andmed viitavad pegfilgrastiimi ja filgrastiimi samaväärsele toimele tõsisest neutropeeniast taastumise ajale de novo diagnoositud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel (vt lõik 5.1). Samas ei ole pegfilgrastiimi pikaajaline toime ägeda müeloidse leukeemia puhul tõestatud, mistõttu selles patsientide rühmas tuleb ravimi kasutamisel olla ettevaatlik.

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) soodustada müeloidsete rakkude kasvu ning sarnast toimet võib täheldada ka mõnedele mittemüeloidsetele rakkudele in vitro.

Müelodüsplastilise sündroomi, kroonilise müeloidse leukeemia ja sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole pegfilgrastiimi ohutust ja efektiivsust uuritud. Nendel patsientidel ei ole ravimi kasutamine näidustatud. Eriline ettevaatus on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müelodsest leukeemiast (ÄML).

Pegfilgrastiimi ohutus ja efektiivsus de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel vanuses < 55 aastat ja tsütogeneetiliste näitajatega t(15;17) ei ole tõestatud. Patsientidel, kes saavad suurtes annustes keemiaravi, ei ole pegfilgrastiimi ohutust ja efektiivsust uuritud. Seda ravimit ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi annuse suurendamiseks üle kindlaksmääratud annuse.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori (G-CSF) manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eelkõige interstitsiaalse pneumoonia juhtudest. Patsientidel, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraate või pneumoonia, võib risk olla suurem (vt lõik 4.8).

Pulmonaalsete nähtude, nt köha, palaviku ja düspnoe tekkimine koos kopsuinfiltraatide röntgenoloogiliste leidudega ja kopsufunktsiooni halvenemine koos neutrofiilide arvu suurenemisega võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi esialgsed sümptomid. Sellisel juhul tuleb pegfilgrastiimi kasutamine arsti äranägemisel katkestada ja jätkata sobiva raviga (vt lõik 4.8).

Glomerulonefriit Filgrastiimi ja pegfilgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud glomerulonefriidi juhtudest. Üldjuhul taandus glomerulonefriit pärast annuse vähendamist või filgrastiimi ja pegfilgrastiimi manustamise katkestamist. Soovitatav on uriinianalüüside jälgimine.

Kapillaaride lekke sündroom

G-CSF manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, millele on iseloomulikud hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad saama sümptomaatilist standardravi, mis võib hõlmata vajadusel ka intensiivravi (vt lõik 4.8).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Pegfilgrastiimi manustamise järgselt on teatatud enamasti asümptomaatilise splenomegaalia juhtudest ja põrnarebendi juhtudest; mõned põrnarebendi juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleb kahtlustada patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Trombotsütopeenia ja aneemia

Pegfilgrastiimi monoteraapia ei välista trombotsütopeenia ja aneemia teket, kui müelosupressiivne keemiaravi jätkub täisannuses ja ettenähtud raviskeemi kohaselt. Soovitatav on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikumidega, mis teadaolevalt põhjustavad rasket trombotsütopeeniat.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidne leukeemia rinna- ja kopsuvähiga patsientidel

Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on pegfilgrastiimi manustamist keemiaravi ja/või kiiritusravi ajal seostatud müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja ägeda müeloidse leukeemia (AML) tekkega rinnaja kopsuvähiga patsientidel (vt lõik 4.8). Rinna- ja kopsuvähiga patsiente tuleb jälgida MDS-i/AML-i nähtude ja sümptomite suhtes.

Sirprakuline aneemia

Sirprakulise aneemia kriise on seostatud pegfilgrastiimi kasutamisega sirprakulise aneemia kandluse või sirprakulise aneemiaga patsientidel (vt lõik 4.8). Seepärast peab arst olema ettevaatlik pegfilgrastiimi määramisel sirprakulise aneemia kandluse või sirprakulise aneemiaga patsientidele, jälgima asjakohaseid kliinilisi parameetreid ja laboratoorseid analüüse ning olema tähelepanelik selle ravimi kasutamisel tekkida võiva splenomegaalia ja vasooklusiivse kriisi osas. Leukotsütoos

Vähem kui 1% pegfilgrastiimravi saanud patsientidest on täheldatud vere valgeliblede arvu suurenemist väärtusele 100 × 109/l või üle selle. Sellise raskusastme leukotsütoosiga otseselt seonduvatest kõrvaltoimetest ei ole teatatud. Selline vere valgeliblede arvu suurenemine on mööduv, ilmnedes üldjuhul 24...48 tunni möödumisel ravimi manustamisest, ja kooskõlas selle ravimi farmakodünaamilise toimega. Kooskõlas kliinilise toime ja leukotsütoosi tekkevõimalusega tuleb ravi käigus regulaarselt kontrollida leukotsüütide sisaldust. Kui leukotsüütide üldarv pärast eeldatavat madalseisu ületab 50 × 109/l, tuleb selle ravimi manustamine kohe lõpetada.

Ülitundlikkus

Pegfilgrastiimiga ravitud patsientidel on teatatud ülitundlikkusest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest, mis tekivad nii ravimi esmakordsel kui ka korduval manustamisel. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusega patsientidel tuleb ravi pegfilgrastiimiga alatiseks lõpetada. Pegfilgrastiimi ei tohi manustada

patsientidele, kellel on anamneesis ülitundlikkus pegfilgrastiimi või filgrastiimi suhtes. Raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada asjakohast ravi ning patsienti mitme päeva jooksul hoolikalt jälgida. Stevensi-Johnsoni sündroom

Pegfilgrastiimraviga seoses on harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga. Kui patsiendil on pegfilgrastiimi kasutamise ajal tekkinud SJS, ei tohi tal pegfilgrastiimravi enam kunagi uuesti alustada.

Immunogeensus

Nagu kõikide terapeutiliste valkude puhul, on ka siin võimalus immunogeneensuseks. Pegfilgrastiimivastaste antikehade tekkesagedus on üldiselt madal. Nagu kõigi bioloogiliste ravimite puhul, on seonduvate antikehade teke ootuspärane; hetkel ei ole neid aga neutraliseeriva toimega seostatud.

Aortiit

Pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamist on tervetel uuritavatel ja vähipatsientidel teatatud aortiidist. Esinenud sümptomite hulka kuulusid palavik, kõhuvalu, halb enesetunne, seljavalu ja põletikumarkerite (nt C-reaktiivne valk ja leukotsüüdid) sisalduse suurenemine. Enamikul juhtudel diagnoositi aortiit kompuutertomograafiaga ja üldiselt möödus see pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori ravi katkestamist. Vt ka lõik 4.8.

Teised hoiatused

Pegfilgrastiimi ohutust ja efektiivsust vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel patsientidele või tervetele doonoritele ei ole piisavalt uuritud.

Kasvufaktoriga ravimisest tingitud luuüdi hematopoeetilise aktiivsuse suurenemist on seostatud transitoorsete positiivsete leidudega luude tomograafilistel ülesvõtetel. Sellega tuleb arvestada luude tomograafiliste ülesvõtete tõlgendamisel.

Abiained

Sorbitool Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 6 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude potentsiaalse tundlikkuse tõttu tsütotoksilise keemiaravi suhtes tuleb pegfilgrastiimi manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi. Kliinilistes uuringutes manustati pegfilgrastiimi ohutult 14 päeva enne keemiaravi. Pegfilgrastiimi samaaegset kasutamist mis tahes keemiaravi preparaadiga ei ole patsientidel hinnatud. Loomkatsed on näidanud, et pegfilgrastiim ja 5-fluorouratsiil (5-FU) või muud antimetaboliidid võimendavad müelosupressiooni. Võimalikke koostoimeid muude hematopoeetiliste kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliinilistes uuringutes konkreetselt uuritud.

Võimalikku koostoimet liitiumiga, mis samuti soodustab neutrofiilide vabanemist, ei ole konkreetselt uuritud. Ei ole tõendeid selle kohta, et selline koostoime võiks olla kahjulik.

Grasusteki ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud keemiaravi (nt nitrosouureaga ravitavad) saavatel patsientidel hilise müelosupressiooni korral. Konkreetseid uuringuid koostoimete või metabolismi kohta ei ole tehtud; samas ei ole kliinilistes uuringutes leitud tõendeid pegfilgrastiimi ja mis tahes muude ravimite vaheliste koostoimete kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pegfilgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Grasusteki ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Andmed pegfilgrastiimi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Grasustekiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Isastel ja emastel rottidel ei avaldanud pegfilgrastiim iganädalastes koguannustes, mis olid ligikaudu 6...9 korda suuremad kui inimestele soovitatav annus (keha pindalast lähtuvalt), kahjulikku toimet reproduktiivsusele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pegfilgrastiim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid luuvalu (väga sage [≥ 1/10]) ning lihaste ja luustiku valu (sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)). Luuvalu oli üldiselt nõrk kuni mõõdukas, mööduv ja allus enamikul patsientidest standardsetele valuvaigistitele. Ravi alustamisel pegfilgrastiimiga või ravi käigus tekkisid aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas nahalööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe, erüteem, õhetus ja hüpotensioon. Pagfilgrastiimiga ravi saavatel patsientidel võivad aeg-ajalt tekkida rasked allergilised reaktsioonid, sh anafülaksia (vt lõik 4.4).

Pärast G-CSFi manustamist keemiaravi saavatele kasvajaga patsientidele on aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib ravi hilinemisel osutuda eluohtlikuks; vt lõik 4.4 ja allpool lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”.

Splenomegaaliat, mis on üldjuhul asümptomaatiline, esineb aeg-ajalt.

Pegfilgrastiimi manustamise järgselt on aeg-ajalt teatatud põrnarebendi juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, sh interstitsiaalse pneumoonia, kopsuturse, kopsuinfiltraatide ja kopsufibroosi juhtudest. Need kõrvaltoimed on aeg-ajalt põhjustanud

hingamispuudulikkust või ägeda respiratoorse distressi sündroomi, mis võib olla letaalse lõppega (vt lõik 4.4). Sirprakulise aneemia kandluse või sirprakulise aneemiaga patsientidel on teatatud sirprakulise kriisi üksikjuhtudest (sirprakulise aneemiaga patsientidel esineb neid aeg-ajalt) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevas tabelis on toodud kliinilistest uuringutest ja spontaansetest teadetest saadud andmed kõrvaltoimete kohta. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

MedDRA Kõrvaltoimed organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 (< 1/10 000) Hea-, Müelodüsplastiline pahaloomulised ja sündroom1 täpsustamata Äge müeloidne kasvajad leukeemia1 (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsütopeenia1 Sirprakuline aneemia lümfisüsteemi Leukotsütoos1 koos kriisiga 2 häired Splenomegaalia2 Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- häired reaktsioonid Ainevahetus- ja Kusihappe sisalduse toitumishäired suurenemine Närvisüsteemi Peavalu1 häired Vaskulaarsed Kapillaaride lekke Aortiit häired sündroom1 Respiratoorsed, Äge respiratoorse Kopsu- rindkere ja distressi sündroom2 verejooks mediastiinumi Pulmonaalsed kahjustused kõrvaltoimed Seedetrakti häired Iiveldus1 Naha ja Sweeti sündroom Stevensi- nahaaluskoe (äge febriilne Johnsoni kahjustused neutrofiilne sündroom Lihaste, luustiku Luuvalu Lihaste ja luustiku ja sidekoe valu (müalgia, kahjustused artralgia, valu Neerude ja Glomerulonefriit2 kuseteede häired Üldised häired ja Valu süstekohas1 Reaktsioonid

manustamiskoha Südamega süstekohas2 reaktsioonid mitteseotud valu Uuringud Laktaatdehüdro- 1 Vt allolev lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”. 2 See kõrvaltoime tuvastati pegfilgrastiimi turuletulekujärgse jälgimise käigus, kuid täiskasvanutega läbi viidud randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes seda ei täheldatud. Esinemissageduse kategooria hinnangulisel määramisel lähtuti üheksas randomiseeritud kliinilises uuringus pegfilgrastiimi saanud 1576 patsiendi andmete statistilisest analüüsist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Aeg-ajalt on teatatud Sweeti sündroomi juhtudest, ehkki mõnikord võivad siin rolli mängida olemasolevad hematoloogilised maliigsused. Pegfilgrastiimiga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud naha vaskuliidist. Vaskuliidi tekkemehhanism pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidel ei ole teada.

Ravi alustamisel pegfilgrastiimiga või ravi käigus on tekkinud süstekoha reaktsioone, nagu erüteem (aeg-ajalt) ja valu süstekohas (sage).

Sageli on teatatud leukotsütoosi (vere valgeliblede arv > 100 × 109/l) juhtudest (vt lõik 4.4).

Tsütotoksilise keemiaravi järgselt pegfilgrastiimi saanud patsientidel oli aeg-ajalt kusihappe sisalduse ja aluselise fosfataasi aktiivsuse pöörduvat, kerget kuni mõõdukat suurenemist ilma kliiniliste ilminguteta ning aeg-ajalt pöörduv, kerge kuni mõõdukas laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine ilma kliinilise toimeta.

Iiveldust ja peavalu täheldati keemiaravi saavatel patsientidel väga sageli.

Tsütotoksilise keemiaravi järgselt pegfilgrastiimiga ravitud patsientidel täheldati aeg-ajalt alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemist maksafunktsiooni analüüsides. Need suurenemised olid mööduvad ja näitajad taandusid ravieelsetele väärtustele. Epidemioloogilises rinna- ja kopsuvähiga patsientide uuringus on täheldatud MDSi/AMLi riski suurenemist pärast ravi pegfilgrastiim keemiaravi ja/või kiiritusravi ajal (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia juhtudest on teatatud sageli.

Kapillaaride lekke sündroomi juhtudest on teatatud turuletulekujärgselt seoses G-CSF kasutamisega. Need on tekkinud peamiselt patsientidel, kellel on kaugelearenenud pahaloomulised kasvajad või sepsis, keda ravitakse mitme keemiaravi preparaadiga või kellele tehakse afereesi (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kogemused lastega on piiratud. Noorematel lastel vanuses 0...5 aastat täheldati raskete kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust (92%) kui vanematel lastel vanuses 6...11 aastat ja 12...21 aastat (vastavalt 80% ja 67%) ning täiskasvanutel. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli luuvalu (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Piiratud arvul tervetele vabatahtlikele ja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele manustatud ühekordsed 300 μg/kg annused raskeid kõrvaltoimeid ei põhjustanud. Kõrvaltoimed sarnanesid uuringus osalejatel esinenutega, kellele manustati väiksemates annustes pegfilgrastiimi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, kolooniat stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA13.

Grasustek on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor on glükoproteiin, mis reguleerib neutrofiilide tootmist ja vabanemist luuüdist. Pegfilgrastiim on rekombinantse inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kovalentne konjugaat ühe 20 kd polüetüleenglükooli molekuliga. Pegfilgrastiim, mille neerukliirens on aeglasem, on filgrastiimi kauakestvam vorm. Pegfilgrastiimi ja filgrastiimi toimemehhanismid on identsed; ravimid kutsuvad 24 tunni jooksul esile neutrofiilide arvu märgatava suurenemise perifeerses veres koos monotsüütide ja/või lümfotsüütide arvu vähese suurenemisega. Kemotaktika ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et sarnaselt filgrastiimile on ka pegfilgrastiimi toimel toodetud neutrofiilid normaalse või suurenenud funktsionaalsusega. Sarnaselt muude vereloome kasvufaktoritega on granulotsüütide kolooniat stimuleerival faktoril in vitro stimuleeriv toime inimese endoteelirakkudele. In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete rakkude, sh maliigsete rakkude kasvu ning sarnast toimet võib täheldada ka mõnedele mittemüeloidsetele rakkudele in vitro.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas keskses uuringus, kus suure riskiga II...IV astme rinnavähki põdevatele patsientidele tehti müelosupressiivset keemiaravi doksorubitsiini ja dotsetakseeliga, vähendas pegfilgrastiimi üks kord tsükli jooksul manustatud ühekordne annus neutropeenia kestust ja febriilse neutropeenia esinemissagedust sarnaselt igapäevaselt manustatud filgrastiimiga (igapäevaste manustamiste mediaan: 11). Kui sellist raviskeemi kasutatakse ilma toetavate kasvufaktoriteta, kestab IV astme neutropeenia keskmiselt 5...7 päeva ja febriilse neutropeenia esinemissagedus on 30...40%. Ühes uuringus (n = 157), kus kasutati pegfilgrastiimi fikseeritud annust 6 mg, kestis IV astme neutropeenia pegfilgrastiimirühmas keskmiselt 1,8 päeva võrreldes 1,6 päevaga filgrastiimirühmas (erinevus 0,23 päeva, 95% CI -0,15; 0,63). Kogu uuringu kestel oli febriilse neutropeenia esinemissagedus pegfilgrastiimravi saanud patsientidel 13% võrreldes 20%-ga filgrastiimiga ravitud patsientidel (erinevus 7%, 95% CI -19%; 5%). Teises uuringus (n = 310), kus kasutati kehakaalu järgi kohandatud annust (100 μg/kg), kestis IV astme neutropeenia pegfilgrastiimirühmas keskmiselt 1,7 päeva võrreldes 1,8 päevaga filgrastiimirühmas (erinevus 0,03 päeva, 95% CI -0,36; 0,30). Febriilse neutropeenia üldine esinemissagedus pegfilgrastiimravi saanud patsientidel oli 9% võrreldes 18%-ga filgrastiimiga ravitud patsientidel (erinevus 9%, 95% CI -16,8%; -1,1%).

Rinnavähiga patsientidel tehtud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus hinnati pegfilgrastiimi toimet febriilse neutropeenia esinemissagedusele pärast keemiaraviskeemi, mida seostatakse febriilse neutropeenia 10...20% esinemissagedusega (dotsetakseel 100 mg/m2 iga 3 nädala järel; kokku 4 tsüklit). Uuringusse randomiseeriti 928 patsienti, kellele määrati 24 tunni möödumisel pärast iga

keemiaravitsüklit (2. päeval) ühekordne annus pegfilgrastiimi või platseebot. Pegfilgrastiimirühma randomiseeritud patsientidel oli febriilse neutropeenia esinemissagedus väiksem kui platseeborühmas osalenutel (1% vs. 17%, p < 0,001). Pegfilgrastiimirühma randomiseeritud patsientidel oli febriilse neutropeenia kliinilise diagnoosiga seotud hospitaliseerimiste ja intravenoossete infektsioonivastaste ravimite kasutamise sagedus väiksem kui platseeborühmas osalenutel (vastavalt 1% vs. 14%, p < 0,001 ja 2% vs. 10%, p < 0,001). Väikeses (n = 83) randomiseeritud topeltpimedas II faasi uuringus võrreldi pegfilgrastiimi (6 mg üksikannus) ja filgrastiimi lisamist de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide keemiaravile selle induktsioonietapis. Mõlemas ravirühmas oli raskest neutropeeniast taastumise aja mediaanväärtus hinnanguliselt 22 päeva. Kaugtulemusi ei uuritud (vt lõik 4.4).

Mitmekeskuselises randomiseeritud avatud II faasi uuringus (n = 37), kus uuriti sarkoomiga lapsi, kellele manustati pärast esimest keemiaravitsüklit (vinkristiin, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid, VAdriaC/IE) 100 μg/kg pegfilgrastiimi, täheldati noorematel lastel vanuses 0...5 aastat raske neutropeenia (neutrofiile < 0,5 ×109 / l) pikemat kestust (8,9 päeva) kui vanematel lastel vanuses 6...11 aastat ja 12...21 aastat (vastavalt 6 päeva ja 3,7 päeva) ning täiskasvanutel. Lisaks täheldati noorematel lastel vanuses 0...5 aastat febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust (75%) kui vanematel lastel vanuses 6...11 aastat ja 12...21 aastat (vastavalt 70% ja 33%) ning täiskasvanutel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast pegfilgrastiimi ühekordset subkutaanset annust saavutatakse pegfilgrastiimi maksimaalne kontsentratsioon seerumis 16...120 tundi pärast manustamist. Pegfilgrastiimi kontsentratsioon seerumis püsib kogu müelosupressiivsele keemiaravile järgneva neutropeenia kestel. Pegfilgrastiimi eritumine ei ole annuse suhtes lineaarne; pegfilgrastiimi kliirens seerumist aeglustub annuse suurenedes. Pegfilgrastiimi eritumine näib toimuvat põhiliselt neutrofiilide vahendatud kliirensi teel, mis suuremate annuste korral küllastub. Kooskõlas isereguleeriva kliirensimehhanismiga väheneb pegfilgrastiimi kontsentratsioon seerumis neutrofiilide taastumise järgselt kiiresti (vt joonis 1).

Joonis 1. Pegfilgrastiimi seerumi kontsentratsiooni ja neutrofiilide absoluutarvu mediaanväärtuste profiilid keemiaravi saanud patsientidel pärast ühekordset 6 mg süstet

imurees imiitsarglifgeP )lm/gn( naaidem inooistartnestnok

Neutrofiilide vahendatud kliirensi tõttu ei tohiks neeru- ega maksakahjustused pegfilgrastiimi farmakokineetikat mõjutada. Avatud ühekordse annuse uuringus (n = 31) ei mõjutanud erinevate raskusastemetega neerukahjustused, sh lõppstaadiumis neeruhaigus pegfilgrastiimi farmakokineetikat. Eakad

Piiratud andmed näitavad, et pegfilgrastiimi farmakokineetika on eakatel (> 65 aastat) ja täiskasvanutel sarnane.

Lapsed

Pegfilgrastiimi farmakokineetikat uuriti 37-l sarkoomiga lapsel, kellele manustati pärast VAdriaC/IE keemiaravi lõpetamist 100 μg/kg pegfilgrastiimi. Noorimas vanuserühmas (0...5-aastased) oli keskmine ekspositsioon (AUC) (± standardhälve) filgrastiimile suurem (47,9 ± 22,5 μg·h/ml) kui vanemates vanuserühmades (6...11-aastased ja 12...21-aastsed) (vastavalt 22,0 ± 13,1 μg·h/ml ja 29,3 ± 23,2 μg·h/ml) (vt lõik 5.1). Peale noorima vanuserühma (0...5-aastased) oli laste keskmine AUC sarnane suure riskiga II...IV astme rinnavähiga täiskasvanud patsientidel ning doksorubitsiini/dotsetakseeli keemiaravi lõpetamise järgselt 100 μg/kg pegfilgrastiimi saanud patsientidel täheldatuga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliiniliste korduvtoksilisuse uuringute prekliiniliste andmete alusel tuvastati ootuspärased farmakoloogilised toimed, sh leukotsüütide arvu suurenemine, müeloidne hüperplaasia luuüdis, ekstramedullaarne hematopoees ja põrna suurenemine.

Subkutaanselt pegfilgrastiimi saanud tiinete rottide poegadel kõrvalnähte ei täheldatud, kuid kumulatiivsetes annustes, mis olid ligikaudu 4 korda suuremad kui inimestele soovitatav annus, põhjustas pegfilgrastiim küülikutel embrüo-/lootetoksilisust (tiinuse katkemine). Tiinetel küülikutel, kellele manustati pegfilgrastiimi inimestele soovitatav annuses, seda toimet ei täheldatud. Rottidega tehtud uuringutes tuvastati, et pegfilgrastiim võib ületada platsentabarjääri. Rottidega tehtud uuringutes täheldati, et subkutaanselt manustatud pegfilgrastiimil puudus toime sigimisjõudlusele, fertiilsusele, innatsüklile, ühinemise ja paaritumise vaheliste päevade arvule ning emakasisesele elulemusele. Nende tulemuste tähtsus inimestele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat* Sorbitool (E420) Polüsorbaat 20 Süstevesi

* Naatriumatsetaat moodustub jää-äädikhappe tiitrimisel naatriumhüdroksiidiga.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, eriti naatriumkloriidi lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C) Grasusteki võib hoida toatemperatuuril (kuni 30 °C) ühekordselt kestusega kuni 72 tundi. Kui Grasusteki on jäänud toatemperatuurile kauem kui 72 tunniks, tuleb see ära visata.

Mitte lasta külmuda. Juhuslik ühekordne kuni 24-tunniks külmumistemperatuurile jätmine ei mõjuta Grasusteki stabiilsust.

Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (I tüüpi klaasist) (butüül)kummist punnkorgi ja automaatse nõelakaitsega varustatud roostevaba nõelaga. Nõelal on painduv jäik nõelakate.

Üks süstel sisaldab 6 mg pegfilgrastiimi 0,6 ml süstelahuses. Pakendi suurus: üks automaatse nõelakaitsega süstel (0,6 ml), mis tarnitakse üht süstlit sisaldavas blisterpakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Grasusteki lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Süstida võib ainult selget ja värvitut lahust.

Ülemäärasel loksutamisel võib pegfilgrastiim kuhjuda, mis muudab ravimi bioloogiliselt inaktiivseks.

Enne süstla kasutamist laske eeltäidetud süstlal manuaalseks manustamiseks soojeneda toatemperatuurini 30 minutit.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Juta Pharma GmbH Gutenbergstr. 13, 24941 Flensburg, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1375/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

USV Private Limited D-115, TTC Industrial Area, Shirvane Navi Mumbai - 400706, Maharashtra, India

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Juta Pharma GmbH Gutenbergstr. 13 24941 Flensburg Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDIS SÜSTLI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Grasustek 6 mg süstelahus süstlis pegfilgrastiim

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 6 mg pegfilgrastiimi 0,6 ml (10 mg/ml) süstelahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sorbitool (E420), polüsorbaat 20, naatriumatsetaat ja süstevesi. Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

1 süstel (0,6 ml), automaatse nõelakaitsega

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Oluline! Enne süstli käsitsemist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Vältida tugevat loksutamist.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Juta Pharma GmbH Gutenbergstr. 13, 24941 Flensburg, Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1375/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Grasustek 6 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND SÜSTLIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Grasustek 6 mg süstelahus süstlis pegfilgrastiim

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Juta Pharma GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Oluline! Enne süstli käsitsemist lugege pakendi infolehte.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

BLISTERPAKENDIS SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Grasustek 6 mg pegfilgrastiim s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,6 ml

6. MUU

Juta Pharma GmbH