RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gyxiny 25 mikrogrammi tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 25 mikrogrammi misoprostooli.

INN. Misoprostolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni kahvatuvalged 4,5 mm läbimõõduga ümmargused, lamedad, ümarate servadega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sünnituse esilekutsumine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Gyxiny soovitatav annustamisskeem on 25 mikrogrammi suu kaudu iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi suu kaudu iga nelja tunni järel vastavalt haigla tavadele/kohalikele juhenditele sünnituse esilekutsumise kohta. Maksimaalne ööpäevane annus on 200 mikrogrammi. Selle ravimi kasutamine on soovitatav alates raseduse 37. nädalast, kui emakakael ei ole sünnituseks valmis (Bishopi skoor <7).

Erirühmad Neerufunktsiooni või maksafunktsiooni kahjustusega rasedatel naistel tuleb kaaluda annuse vähendamist ja/või manustamisintervallide pikendamist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel rasedatel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

• Ravimit tohib manustada ainult koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on

olemas vahendid loote ja emaka pidevaks jälgimiseks.

• Enne ravimi manustamist tuleb hoolikalt hinnata emakakaela seisundit.
• Tablette tuleb võtta suu kaudu koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

• Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või teiste

prostaglandiinide suhtes.

• Sünnitegevus on juba alanud.

• Esineb kahtlus või teadaolevad tõendid loote tervise ohustamise kohta.
• Kui patsiendile manustatakse oksütotsiini ja/või teisi sünnitegevust esilekutsumise ravimeid (vt

lõigud 4.4 ja 4.5)

• Esineb kahtlus või on tõendeid emaka armist, mis on tekkinud varasemast emaka- või emakakaela

operatsioonist, nt keisrilõikest.

• Kui vaginaalne sünnitus on vastunäidustatud.

• Kui esineb platsenta previa või seletamatu vaginaalne veritsus pärast 24. rasedusnädalat.
• Kui esineb neerupuudulikkus, mille GFR on <15 ml/min/1,73 m².

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Misoprostooli tohib manustada ainult koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on olemas vahendid loote ja emaka pidevaks jälgimiseks, ning enne ravimi kasutamist tuleb hoolikalt hinnata emakakaela seisundit.

Misoprostool võib põhjustada emaka hüperstimuleerimist. Sellisel juhul või kui esineb kliiniline mure ema või lapse tervise pärast, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja osutada toetavat ravi vastavalt kohalikele suunistele.

Misoprostoolil ja oksütotsiinil võib olla sünergiline/additiivne toime. Oksütotsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata 4 tundi pärast viimast misoprostooli annust.

Preeklampsiaga naistel tuleb välistada võimalik või teadaolev oht lootele (vt lõik 4.3). Kliinilised andmed misoprostooli kohta rasedatel, kellel on raske preeklampsia, mida iseloomustab hemolüütiline aneemia, kõrgenenud maksaensüümid, madal trombotsüütide arv (HELLP sündroom), muud sihtorganite kahjustused või kesknärvisüsteemi sümptomid, välja arvatud kerge peavalu, puuduvad või on piiratud.

Koorionamnioniidi korral on vajalik kiire sünnitus. Otsused antibiootikumiravi, sünnituse esilekutsumise või keisrilõike kohta teeb otsused arst.

Puuduvad või on piiratud kliinilised andmed misoprostooli kohta naistel, kelle lootekott on rebenenud rohkem kui 48 tundi enne misoprostooli manustamist.

Puuduvad või on piiratud kliinilised andmed misoprostooli kohta enne raseduse 37. nädalat (vt lõik 4.6).

Puuduvad või on piiratud kliinilised andmed misoprostooli kohta mitmikraseduste ja suure sünnituste arvu korral.

Puuduvad või on piiratud kliinilised andmed misoprostooli kohta rasedatel, kelle Bishopi skoor (mBS) on >6.

Misoprostooli tohib kasutada ainult juhul, kui sünnituse esilekutsumine on kliiniliselt näidustatud. Patsientidel, kelle sünnitus on esile kutsutud füsioloogilise või farmakoloogilise meetodiga, on kirjeldatud suurenenud riski sünnitusjärgse dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni tekkeks.

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega rasedatel tuleb kaaluda madalama annuse kasutamist ja/või pikemaid annustamisintervalle (vt lõik 5.2).

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Misoprostooli koostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Oksütotsiini või teiste sünnitust esile kutsuvate ravimite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud võimaliku suurenenud uterotoonilise toime tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Misoprostooli kasutatakse sünnituse esilekutsumiseks väikeses annuses lühikese aja jooksul raseduse lõpus. Kui seda kasutatakse raseduse selles etapis, ei ole riski loote väärarengute tekkeks. Seda ravimit ei tohi kasutada raseduse muul ajal: misoprostooli kasutamisel raseduse esimesel trimestril on teatatud kolmekordselt suurenenud loote väärarengute tekkeriskist (sh Möbiuse sündroom, amnioni väädi sündroom ja kesknärvisüsteemi anomaaliad).

Suukaudset misoprostooli on uuritud rasedatel, kelle rasedus on kestnud vähemalt 37 nädalat. Seetõttu tohib misoprostooli kasutada enne 37. rasedusnädalat ainult meditsiinilise näidustuse korral (vt lõik 4.4).

Imetamine Misoprostooli on leitud inimese rinnapiimas pärast misoprostooli suukaudset manustamist tablettidena. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et suukaudne misoprostool (annustes 600 mikrogrammi ja 200 mikrogrammi) eritub rinnapiima, kus ravimi kontsentratsioon tõuseb ja langeb väga kiiresti. Misoprostoolhappe maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas saavutati 1 tunni jooksul pärast manustamist ja oli vastavalt 7,6 pikogrammi/ml (% CV 37%) ja 20,9 pikogrammi/ml (% CV 62%) pärast 200 mikrogrammi ja 600 mikrogrammi misoprostooli ühekordset manustamist. Poolväärtusaeg rinnapiimas oli keskmiselt 1,1 tundi. Misoprostoolhape püsib ebaolulisel määral ema plasmas 5 poolestusaja jooksul (3,75 tundi).

Arvestades misoprostooli väga madalat kontsentratsiooni rinnapiimas, ei põhjusta imiku poolt omastatud kogused imikutel mingeid kõrvaltoimeid. Seetõttu on misoprostooliga ravitud naistel võimalik last rinnaga toita. Fertiilisus Rottidel läbi viidud viljakuse ja varase embrüo arengu uuringud on näidanud, et misoprostool võib mõjutada implantatsiooni ja resorptsiooni (vt lõik 5.3). Seda ei peeta siiski oluliseks misoprostooli näidustatud kasutamisel raseduse hilisstaadiumis.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Allpool tabelis loetletud kõrvaltoimed on teatatud 38 uuringus, kus kokku 4403 rasedat said suukaudset misoprostooli annustes 20…25 mikrogrammi iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel. Ohutusandmed suukaudse misoprostooli 20 või 25 mikrogrammi manustamise kohta iga 2 tunni järel sünnituse esilekutsumiseks on saadud 11 kliinilise uuringu metaanalüüsist, kus 1459 naist said suukaudset misoprostooli 20 või 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel. Suukaudse misoprostooli 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel sünnituse esilekutsumiseks kasutamise ohutusandmed on saadud 28 kliinilise uuringu metaanalüüsist, kus 2944 naist said suukaudset misoprostooli 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel.

54 tervel naisel, kes said ühekordse 50 mikrogrammi annuse seda ravimit, ei täheldatud ühtegi misoprostooli manustamisega seotud kõrvaltoimet.

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed on esitatud vastavalt MedDRA süsteemi organiklassidele ja MedDRA sageduse konventsioonile: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000); teadmata ( esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Väga sage (≥1/10) Sage (≥1/100 kuni Aeg-ajalt Teadmata Närvisüsteemi Pearinglus1) häired Vastsündinute Respiratoorsed, 50 mikrogrammi, 25 mikrogrammi, iga rindkere ja iga 4 tunni järel: 2 tunni järel: mediastiinumi häired Vastsündinu Vastsündinu Seedetrakti häired 50 mikrogrammi, Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe Lööve1) kahjustused Rasedus, 50 mikrogrammi Emaka Platsenta enneaegne sünnitusjärgsed ja iga 4 tunni järel: hüperstimuleerimin irdumine7) perinataalsed seisundid Mekoonium e6) Loote atsidoos*4)

Üldised häired ja Palavik manustamiskoha Külmavärinad8) reaktsioonid Uuringud Madal Apgari * Vastsündinu kõrvaltoime.

1) Teatatud seoses Cytoteciga. Valitud uuringutes misoprostooli kohta kõrvaltoimeid ei teatatud.

2) Vastsündinute krampe on teatatud ühes kliinilises uuringus, kus manustati 25 mikrogrammi iga 2

tunni järel (n = 302 hinnatud naist), ja neljas uuringus, kus manustati 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel (n = 473 hinnatud naist).

3) Vastsündinu asfüksia oli hava esinev 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel. Ainult kaks

kliinilist uuringut 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel (n = 377 hinnatud naist).

4) Valitud uuringutes misoprostooli kohta kõrvaltoimeid ei teatatud.

5) Iiveldus, oksendamine ja mekooniumi esinemine lootevees olid sagedased 25 mikrogrammi

manustamisel iga 2 tunni järel ja väga sagedased 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

6) Emaka hüperstimuleerimist teatati nii loote südame löögisageduse muutustega kui ka ilma.

7) Platsenta enneaegset eraldumist teatati ühes kliinilises uuringus annuse 25 mikrogrammi iga 2 tunni

järel (n = 128 hinnatud naist) ja ühes uuringus annuse 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel (n = 96 hinnatud naist).

8) Külmavärinaid on teatatud kahes kliinilises uuringus, kus manustati 50 mikrogrammi iga 4 tunni

järel (n = 140 hinnatud naist). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Misoprostooli üleannustamise kohta andmed puuduvad. Üleannustamise sümptomite ilmnemisel (nt liigne emaka stimulatsioon, mis põhjustab pikaajalisi või liigseid kokkutõmbeid), tuleb misoprostooli manustamine lõpetada ja alustada toetavat ravi. Emaka hüperstimuleerimise võimalikud tagajärjed hõlmavad loote südamerütmihäireid ja asfüksiat, mille korral tuleb kaaluda keisrilõike tegemist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised günekoloogias kasutatavad ained, emaka lihastoonust tõstvad ained, prostaglandiinid. ATC-kood: G02AD06.

Toimemehhanism Misoprostool on prostaglandiini E1 (PGE1) sünteetiline analoog. Misoprostool aktiveerib emakakaela küpsemist ja emaka lihaskihi kokkutõmbumist sünnituse kõikides etappides, imiteerides PGE2 emaka kudedes avaldatavat emaka lihaseid kokkutõmbavat toimet.

PGE analoogidel on ka mitmeid muid toimeid, nt bronhide ja hingetoru lihaste lõdvestamine, lima sekretsiooni suurenemine ning maohappe ja pepsiini sekretsiooni vähenemine maos, neerude verevarustuse suurenemine, adrenokortikotroopse hormooni ja prolaktiini kontsentratsiooni suurenemine vereringes. Neid farmakodünaamilisi toimeid ei peeta lühiajalise ravi puhul kliiniliselt oluliseks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Annustamine 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel Suukaudse misoprostooli efektiivsuse ja ohutuse andmed sünnituse esilekutsumiseks on saadud 11 kliinilise uuringu metaanalüüsist, kus 1459 naisel manustati suukaudselt 20 või 25 mikrogrammi misoprostooli iga 2 tunni järel.

Võrdlusravim Uuringute arv Suukaudse misoprostooli

Intravenoosne oksütotsiin 3 (1 topeltpimedas 209 (40 topeltpimedas uuringus) Vaginaalne dinoprostoon 2 (1 topeltpimedas 468 (365 topeltpimedas uuringus) Vaginaalne misoprostool 1 50 Mehaaniline meetod 2 454 Suukaudne misoprostool 3 278 (titratsiooniga) KOKKU 11 (2 topeltpimedas 1459 naist (405 topeltpimedas DB: topeltpime.

Nende uuringute peamised kaasamiskriteeriumid on järgmised:

• Kahes kolmest uuringust, milles võrreldi intravenoosse oksütotsiiniga, oli peamine

kaasamiskriteerium ajaline rasedus (168 naist) ja teises uuringus oli peamine kaasamiskriteerium ajaline rasedus ja enneaegne lootekoti rebend (PROM) (41 naist).

• Kõigis uuringutes, milles võrreldi suukaudset misoprostooli vaginaalse dinoprostoni, vaginaalse

misoprostooli ja tiitritud suukaudse misoprostooliga, oli peamine kaasamiskriteerium ajaline rasedus (796 naist).

• Ühes uuringus, milles võrreldi ravimit mehaanilise meetodiga, oli peamine kaasamiskriteerium

ajaline rasedus (152 naist) ja teises uuringus oli peamine kaasamiskriteerium vaginaalse sünnituse esilekutsumine preeklampsia või hüpertensiooni tõttu ning ligikaudu 80% naistest olid ajalised rasedused (302 naist). Topeltpimedaid uuringuid Dodd, 2006 ja Kashanian, 2020 peetakse otsustavateks ning neid kirjeldatakse üksikasjalikult järgnevalt:

Dodd, 2006 oli randomiseeritud topeltpime, aktiivse kontrolliga (vaginaalne dinoprostooni geel) uuring (N=365/376). Uuringusse võeti ajalised rasedad (> 36+6 rasedusnädalat) ühe loote rasedusega, pea ees asendis, ilma tüsistusteta ja Bishopi skooriga <7. Esmased tulemusnäitajad olid 24 tunni jooksul saavutamata vaginaalne sünnitus, emaka hüperstimulatsioon koos loote südame löögisageduse muutusega (FHR) ja keisrilõiked. Suukaudse misoprostooli ja vaginaalse dinoprostooni vahel ei olnud statistiliselt olulisi erinevusi seoses vaginaalse sünnitusega, mida ei saavutatud 24 tunni jooksul (suukaudne misoprostool 168/365 (46,0%) versus dinoprostoon 155/376 (41,2%); suhteline risk 1,12, 95% usaldusvahemik 0,95–1,32; P = 0,134). Suukaudse misoprostooli rühmas oli madalam (statistiliselt mitteoluline) risk emaka hüperstimuleerimiseks koos loote südame löögisageduse muutustega, keisrilõikeks ja keisrilõikeks loote distressi tõttu. Suukaudse misoprostooliga ravitud naistel oli statistiliselt oluliselt madalam risk emaka hüperstimuleerimiseks ilma loote südame löögisageduse muutusteta.

Kashanian, 2020 oli randomiseeritud topeltpime, aktiivse kontrolliga (intravenoosne oksütotsiin) uuring (N = 40/40). Uuringusse kaasati ajalised rasedad (rasedusiga 40…42 nädalat), kellel oli ühe loote rasedus, pea ees asend, Bishopi skoor > 5 ja soodne vaagna asend läbivaatuse ajal. Esmane tulemusnäitaja oli sünnituste arv esimese 24 tunni jooksul pärast sekkumist. Sünnituste arv 24 tunni jooksul oli suurem misoprostooli rühmas (suukaudne misoprostool 40/40 (100%) vs intravenoosne oksütotsiin 36/40 (90%), P=0,04). Sünnituste arv 6–12 tundi, 12–18 tundi ja 18–24 tundi pärast sünnituse esilekutsumist oli oluliselt suurem misoprostooli rühmas. Tahisüstoolia ja mekooniumi esinemise risk oli misoprostooli rühmas suurem võrreldes intravenoosse oksütotsiiniga (vastavalt 6/40 (15%) vs 1/40 (2,5%), P = 0,04 ja 8/40 (20%) vs 2/40 (5%), P = 0,04) ning sekkumise algusest kuni korralike kokkutõmbeteni kulunud aeg oli pikem misoprostooli rühmas (262,75 ± 113,92 vs 69,75 ± 22,67, P < 0,01).

Annustamine 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel Suukaudse misoprostooli efektiivsuse ja ohutuse andmed sünnituse esilekutsumiseks on saadud 28 kliinilise uuringu metaanalüüsist, kus 2944 naist said suukaudset misoprostooli 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel.

Võrdlusravim Uuringute arv Suukaudse misoprostooli 50 Platseebo 3 (2 topeltpimedat) 247 (97 topeltpimedatt)

Intravenoosne oksütotsiin 3 143 Vaginaalne dinoprostone 4 322 Vaginaalne misoprostool 12 (3 topeltpimedat) 985 (215 topeltpimedat) Mehaaniline meetod 5 1215 Suukaudne misoprostool 1 topeltpime 32 topeltpimedas uuringus (titratsiooniga) KOKKU 28 (6 topeltpimedat) 2944 naist (344 topeltpimedas DB: topeltpime.

Nende uuringute peamised kaasamiskriteeriumid on järgmised:

• Kõigi kolme platseebokontrolliga uuringu peamine kaasamiskriteerium oli PROM.
• Ühes uuringus, kus võrreldi intravenoosse oksütotsiiniga, oli peamine kaasamiskriteerium PROM

(52 naist). Teises uuringus olid peamised kaasamiskriteeriumid nii PROM kui ka ajaline rasedus (55 naist) ning viimases uuringus oli peamine kaasamiskriteerium ajaline rasedus (36 naist).

• Kõik neli uuringut, milles võrreldi dinoprostooniga, olid avatud uuringud. Ühes uuringus oli

peamine kaasamiskriteerium PROM (31 patsienti), samas kui teistes kolmes uuringus (291 naist) oli peamine kaasamiskriteerium enneaegne rasedus (2 uuringut) või ajaline rasedus (1 uuring).

• Kolm uuringut, milles võrreldi ravimit vaginaalse misoprostooliga, olid topeltpimedad uuringud

(215 naist). Peamine kaasamiskriteerium oli ajaline rasedus. Ühes avatud uuringus oli peamiseks kaasamiskriteeriumiks sünnituse esilekutsumise näidustus (rasedusnädal: suukaudne misoprostool 38,6 ± 2,2 versus vaginaalne misoprostool 39,1 ± 2,0, P=0,21; 65 naist) ja teises kliinilises uuringus oli rasedusnädal 39,2 ± 1,27 (110 naist). Ülejäänud 7 uuringut (595 naist) olid avatud uuringud, mille peamine kaasamiskriteerium oli ajaline rasedus, millest üks käsitles enneaegset lootekoti rebendit.

• Kõik neli uuringut, milles võrreldi mehaanilise meetodiga, olid avatud uuringud ja peamine

kaasamiskriteerium oli ajaline rasedus (kahes neist „üle tähtaja läinud rasedus”).

• Üks uuring, milles võrreldi suukaudset misoprostooli annuse tiitrimist, oli topeltpime uuring, mille

peamiseks kaasamiskriteeriumiks oli ajaline rasedus.

Topeltpimedaid uuringuid Bennett 1998 ja Levy 2007 peetakse otsustavateks ning neid kirjeldatakse üksikasjalikult allpool.

Bennett 1998 oli randomiseeritud topeltpime aktiivse kontrolliga (vaginaalne misoprostool) uuring (N=104/102), milles võrreldi suukaudset ja vaginaalset 50 mikrogrammi misoprostooli manustamist iga 4 tunni järel. Uuringusse kaasati ajalised rasedad, kelle lootekott oli terviklik ja kellel oli sünnituse esilekutsumise näidustus, ning kes jagati madala (<7) või kõrge (≥7) Bishopi skooriga rühmadesse. Esmane tulemusnäitaja oli ajavahemik sünnituse esilekutsumisest vaginaalse sünnituseni. Aeg sünnituse esilekutsumisest sünnituseni oli vaginaalse misoprostooli puhul statistiliselt oluliselt lühem kui suukaudse misoprostooli puhul (14,1 tundi vs 17,9 tundi, p=0,004). Muude tulemuste puhul, nagu emaka hüperstimulatsiooni risk koos loote südame löögisageduse muutustega ja keisrilõikega, oli risk suukaudse misoprostooli rühmas madalam (statistiliselt mitteoluline). Levy 2007 oli topeltpime uuring (N = 64/66), milles uuriti 50 mikrogrammi annust iga 4 tunni järel võrreldes platseeboga naistel, kellel oli lootekoti enneaegne rebend. Esmane tulemusnäitaja oli sünnitus 24 tunni jooksul pärast lootekoti enneaegset rebendit. Sünnituseni kuluv aeg oli suukaudse misoprostooli puhul statistiliselt oluliselt lühem võrreldes platseeboga (vastavalt 13,7 ± 5,8 vs 20,3 ± 6,8 tundi, P<0,05), kusjuures emaka hüperstimuleerimise sagedus suurenes veidi (statistiliselt

mitteoluliselt). Muude ohutustulemuste puhul, nagu oksütotsiini manustamine, antibiootikumiravi vajadus ja keisrilõike risk, näis risk olevat madalam suukaudse misoprostooli rühmas (keisrilõike puhul statistiliselt mitteoluline). Ühelgi vastsündinul ei olnud Apgari skoor 5 minuti möödudes alla 7.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub misoprostool kiiresti, misoprostoolhappe maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse ligikaudu 22 minuti pärast. Misoprostoolhappe keskmine poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 40 minutit.

Misoprostooli manustamine koos toiduga ei muuda misoprostoolhappe biosaadavust, kuid aeglasema imendumise tõttu vähendab see maksimaalset kontsentratsiooni plasmas.

Jaotumine Misoprostoolhappe seondumine seerumivalgudega on alla 90% ja sõltumatu kontsentratsioonist terapeutilistes annustes.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon Misoprostool, mis on ester, metaboliseerub kiiresti aktiivseks metaboliidiks – misoprostoolhappeks. Plasmas on tuvastatav ainult misoprostoolhape. Hape metaboliseerub edasi beeta-rasvhapete oksüdatsiooni teel inaktiivseteks polaarseteks metaboliitideks, enne kui see eritub peamiselt uriiniga.

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus Uuringud näitavad, et neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on Cmax, AUC ja t½ kõrgemad. Vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Misoprostooli ohutuse, farmakoloogia, ühekordse ja korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeense potentsiaali kohta avaldatud kirjandus ei näita kliiniliselt oluliste annuste puhul ohtu.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud näitasid madalat potentsiaalset mõju meeste ja naiste viljakusele ning embrüotoksilisust loomadel, mis o oluline misoprostooli kavandatud äidustuse jaoks. Rottidel ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju sünnieelsele ja sünnijärgsele arengule.

Rottidel läbi viidud viljakuse ja varase embrüonaalse arengu uuringud näitasid, et misoprostool põhjustas annusest sõltuvaid implantatsioonieelseid ja -järgseid kaotusi ning sündinud eluspoegade arvu olulist vähenemist annuste juures, mis ületasid naistel kasutatavat kliinilist annust 19,3 korda. Embrüo-loote arengu uuringud kinnitasid jänestel täheldatud resorptsiooni suurenemist korduvate annuste juures, mis ületasid naistel kasutatavat maksimaalset päevadoosi 29 korda. Hiirtel oli raseduse esimese poole jooksul manustatud misoprostool seotud kliiniliselt oluliste annuste korral esinevate sünnidefektidega. Inimestel täheldati ka väärarengute ja kaasasündinud anomaliate riski, mis on seotud loote surmaga varase raseduse (esimese trimestri) ajal misoprostooliga kokkupuutumise tõttu, kuid see risk ei ole asjakohane kavandatava näidustuse puhul (vt lõik 4.6). Arvatakse, et need väärarengud on tingitud veresoonte häiretest ja areneva embrüo verevarustuse häiretest, mis on sekundaarne raseduse katkestamiseks manustatud misoprostooli põhjustatud emaka kokkutõmbetele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Alu/PVC/Alu blisterpakend mis sisaldab 8 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Afyx Therapeutics A/S Slotsmarken 11 2970 Hoersholm, Taani

8. MÜÜGILUBA NUMBER

1264526

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026