RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Haemate 250 RÜ/600 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti Haemate 500 RÜ/1200 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti Haemate 1000 RÜ/2400 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Haemate 250 RÜ/600 RÜ Üks viaal sisaldab nominaalselt: 250 RÜ inimese VIII hüübimisfaktorit (FVIII), 600 RÜ inimese von Willebrandi faktorit (vWF). 5 ml süsteveega manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab inimese VIII hüübimisfaktorit 50 RÜ/ml ja inimese von Willebrandi faktorit 120 RÜ/ml.

Haemate 500 RÜ/1200 RÜ Üks viaal sisaldab nominaalselt: 500 RÜ inimese VIII hüübimisfaktorit (FVIII), 1200 RÜ inimese von Willebrandi faktorit (vWF). 10 ml süsteveega manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab inimese VIII hüübimisfaktorit 50 RÜ/ml ja inimese von Willebrandi faktorit 120 RÜ/ml.

Haemate 1000 RÜ/2400 RÜ Üks viaal sisaldab nominaalselt: 1000 RÜ inimese VIII hüübimisfaktorit (FVIII), 2400 RÜ inimese von Willebrandi faktorit (vWF). 15 ml süsteveega manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab inimese VIII hüübimisfaktorit 66,6 RÜ/ml ja inimese von Willebrandi faktorit 160 RÜ/ml.

FVIII toime tugevus (RÜ) mõõdetuna Euroopa Farmakopöa kromogeense analüüsi abil. Haemate spetsiifiline FVIII aktiivsus on ligikaudu 2…6 RÜ-d FVIII-d 1 mg valgu kohta.

Von Willebrandi faktori toime tugevus (RÜ) mõõdetakse glükoproteiin IbM siduvuse testiga (VWF:GPIbM) ja Von Willebrandi faktori ristotsetiini kofaktori aktiivsus (VWF:RCo) väljendatakse RÜ ühikutes. Haemate spetsiifiline cWF aktiivsus on ligikaudu 5…17 RÜ vWF:RCo/mg valgu kohta. Haemate’t toodetakse inimdoonorite vereplasmast.

Teadaolevat toimet omav abiaine Haemate 250 RÜ/600 RÜ ja Haemate 500 RÜ/1200 RÜ sisaldavad ligikaudu 113 mmol/l (2,6 mg/ml) naatriumi. Haemate 1000 RÜ/2400 RÜ sisaldab ligikaudu 150 mmol/l (3,5 mg/ml) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti. Valge või kahvatukollane pulber või murenev tahke aine ning selge värvitu lahusti süste- /infusioonilahuse valmistamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Von Willebrandi tõbi (vWD)

Verejooksu või kirurgiliste verejooksude ennetamine ja ravi, kui ravi ainult desmopressiiniga (DDAVP) on ebatõhus või vastunäidustatud.

A-hemofiilia (omandatud VIII hüübimisfaktori puudulikkus)

Verejooksude profülaktika ja ravi A-hemofiiliaga patsientidel.

Ravimit võib kasutada patsientidel omandatud VIII hüübimisfaktori puudulikkuse ja VIII hüübimisfaktori vastaste antikehade korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

vWD ja A-hemofiilia ravi peab jälgima hüübivushäirete ravi alal kogenud arst.

Annustamine

Von Willebrandi tõbi:

Oluline on arvutada annus, kasutades toodud vWF:RCo RÜ-de arvu.

Üldjuhul tõstab 1 RÜ/kg vWF:RCo-d vereringes vWF:RCo taset 0,02 RÜ/ml (2%) võrra.

Saavutada tuleb vWF:RCo tase > 0,6 RÜ/ml (60%) ja FVIII:C tase > 0,4 RÜ/ml (40%).

Tavaliselt soovitatakse hemostaasi saavutamiseks kasutada 40...80 RÜ/kg von Willebrandi faktorit (vWF:RCo) ja 20...40 RÜ FVIII:C/kg kehakaalu kohta.

Vajalik võib olla esialgne annus 80 RÜ/kg vWF, eriti 3. tüüpi vWD-ga patsientidel, kellel võib piisavate tasemete säilitamiseks vaja minna suuremaid annuseid kui teiste vWD tüüpide puhul.

Verejooksu ennetamine operatsioonide või tõsiste traumade korral: liigse verejooksu ennetamiseks operatsiooni ajal või pärast operatsiooni peab manustamist alustama 1...2 tundi enne kirurgilise protseduuri algust. Piisav annus tuleb uuesti manustada iga 12...24 tunni järel. Annus ja ravi kestus sõltuvad patsiendi kliinilisest seisundist, veritsuse tüübist ja raskusest ning nii vWF:RCo kui ka FVIII:C tasemetest.

FVIII sisaldava vWF-ravimi kasutamisel peab raviarst olema teadlik sellest, et ravi jätkamine võib viia FVIII:C liigse tõusuni. Pärast 24...48-tunnist ravi tuleb FVIII:C liigse tõusu vältimiseks kaaluda annuste vähendamist ja/või annustevahelise intervalli pikendamist või FVIII vähem sisaldava vWF- ravimi kasutamist.

Lapsed Annustamine lastel sõltub kehakaalust ja põhineb samadel juhistel kui täiskasvanute puhul. Manustamissagedus peab alati olema orienteeritud kliinilisele efektiivsusele konkreetsel juhul.

A-hemofiilia

Ravi jälgimine Ravikuuri ajal soovitatakse VIII hüübimisfaktori sisaldust asjakohaselt määrata, millest juhinduda manustatava annuse suuruse ja korduvate infusioonide sageduse määramisel. Individuaalsete

patsientide vastus FVIII-le võib erineda, mistõttu saavutatakse erinevad in vivo paranemise astmed ja erinevad poolväärtusajad. Kehakaalul põhinevat annust võib olla vaja ala- või ülekaalulistel patsientidel kohandada. Eriti suuremate kirurgiliste sekkumiste puhul on vajalik asendusravi täpne jälgimine hüübimisanalüüsi (VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas) abil.

Patsiente tuleb jälgida VIII hüübimisfaktori inhibiitorite tekke suhtes. Vt ka lõik 4.4.

Annus ja asendusravi kestus sõltuvad FVIII puudulikkuse astmest, verejooksu asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

Oluline on arvutada annus, kasutades toodud FVIII:C RÜ-de arvu.

Manustatavate VIII hüübimisfaktori ühikute arvu väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis on seotud WHO kehtiva kontsentraadi standardiga VIII hüübimisfaktorit sisaldavate ravimite kohta. VIII hüübimisfaktori plasmaaktiivsust väljendatakse protsendina (normaalse inimplasma suhtes) või eelistatult rahvusvahelistes ühikutes (plasma FVIII-sisalduse rahvusvahelise standardi suhtes).

FVIII aktiivsuse 1 RÜ on võrdne sama VIII hüübimisfaktori kogusega 1 ml normaalses inimplasmas.

Ravi vajadusel VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine põhineb empiirilisel leiul, et 1 RÜ VIII hüübimisfaktorit kg kehakaalu kohta tõstab VIII hüübimisfaktori taset plasmas normaalse aktiivsusega võrreldes ligikaudu 2% (2 RÜ/dl). Vajalik annus määratakse järgmise valemi abil:

Vajalikud ühikud = kehakaal [kg] × soovitud VIII hüübimisfaktori tõus [% või RÜ/dl] × 0,5.

Manustatav kogus ja manustamissagedus tuleb alati määrata nii, et saavutatakse individuaalse haigusjuhu puhul maksimaalne kliiniline tõhusus.

Järgnevate veritsusepisoodide puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole toodud plasmaaktiivsuse taseme (protsentides normaalväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgmist tabelit saab kasutada annustamise suunisena eri veritsusepisoodide ja operatsioonide puhul.

Verejooksu aste / kirurgilise Vajalik FVIII tase (% või Annustamissagedus (tunnid) / protseduuri tüüp RÜ/dl) ravi kestus (päevad) Verejooks Varane hemartroos, lihasveritsus 20...40 Infusiooni korrata iga 12...24 või suu limaskestade veritsus tunni järel vähemalt 1 päev, kuni Ulatuslikum hemartroos, 30...60 Infusiooni korrata iga 12...24 lihasveritsus või hematoom tunni järel vähemalt 3...4 päeva, Eluohtlikud verejooksud 60...100 Infusiooni korrata iga 8...24 Kirurgiline operatsioon Väikekirurgia 30...60 Iga 24 tunni järel vähemalt 1 sh hamba väljatõmbamine päev, kuni paranemiseni.

Suur operatsioon 80...100 Infusiooni korrata iga 8...24 Ennetav ravi Raske A-hemofiiliaga patsientide pikaajalise profülaktika tavapärane annus on 20...40 RÜ-d FVIII kg kehakaalu kohta 2...3-päevaste intervallide järel. Mõnel juhul – eriti nooremate patsientide puhul – võivad vajalikud olla lühemad annustevahelised intervallid või suuremad annused.

Lapsed Haemate annustamise kohta lastel puuduvad andmed kliinilistest uuringutest.

Manustamisviis

Intravenoosseks kasutamiseks. Lahustage ravim vastavalt lõigus 6.6 kirjeldatule. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit tuleb enne manustamist soojendada toa- või kehatemperatuurini. Süstida intravenoosselt aeglaselt patsiendile mugava kiirusega. Süstlasse viidud ravim tuleb ära kasutada viivitamatult.

Kui on vaja manustada suuri ravimikoguseid, võib teha seda ka infusiooni teel. Sel eesmärgil viige manustamiskõlblikuks muudetud lahus heakskiidetud infusioonikomplekti.

Süste-/infusioonikiirus ei tohi ületada 4 ml minutis. Patsienti tuleb jälgida vahetult tekkida võivate reaktsioonide suhtes. Kui tekib mistahes reaktsioon, mis võib olla seotud Haemate manustamisega, tuleb patsiendi kliinilisele seisundile vastavalt süstekiirust vähendada või manustamine peatada (vt ka lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Ülitundlikkus Võivad tekkida allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid. Patsiente tuleb juhendada mistahes ülitundlikkuse sümptomite täheldamisel ravimpreparaadi kasutamine viivitamatult lõpetama ja oma raviarstiga ühendust võtma. Patsiente tuleb juhendada ülitundlikkuse varaste tunnuste, nt nahalööbe, generaliseerunud urtikaaria, pitsitus rinnus, vilistav hingamise, hüpotensiooni ja anafülaksia äratundmise suhtes.

Šoki korral tuleb järgida kehtivaid šokiravi meditsiinilisi standardeid.

Haemate 250 RÜ FVIII / 600 RÜ VWF sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Haemate 500 RÜ FVIII / 1200 RÜ VWF sisaldab 26 mg naatriumi ühes viaalis, min on võrdne 1,3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Haemate 1000 RÜ FVIII / 2400 RÜ VWF sisaldab 52,5 mg naatriumi ühes viaalis, min on võrdne 2,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Von Willebrandi tõbi

Esineb trombootiliste sündmuste tekkerisk, eriti teadaolevate kliiniliste või laboratoorsete riskiteguritega (nt perioperatiivsel perioodil ilma tromboosiprofülaktikata), varase mobilisatsiooni puudumine, rasvumine, üleannustamine, vähk) patsientide puhul. Seetõttu tuleb riskiteguritega patsiente tromboosi varaste tunnuste tekke osas jälgida. Alustada tuleb venoosse trombemboolia vastast profülaktikat, järgides kehtivaid soovitusi.

FVIII sisaldava vWF-ravimi kasutamisel peab raviarst olema teadlik sellest, et ravi jätkamine võib viia FVIII:C liigse tõusuni. FVIII sisaldavaid vWF-ravimeid saavate patsientide FVIII:C taset plasmas tuleb jälgida, et vältida pikaajalist liigset FVIII:C plasmataset, mis võib suurendada trombootiliste sündmuste tekkeriski, ja kaaluda tuleb antitrombootiliste meetmete rakendamist.

Eriti 3. tüüpi vWD-ga patsientidel võivad tekkida vWF-i neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Kui eeldatavaid vWF:RCo plasmaaktiivsuse tasemeid ei saavutata või kui veritsust piisava annusega kontrolli alla ei saada, tuleb teostada analüüs vWF-i inhibiitori esinemise määramiseks. Inhibiitori kõrgete tasemetega patsientidel ei pruugi ravi olla mitte ainult ebatõhus, vaid võib viia ka anafülaktiliste reaktsioonideni, mistõttu tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

A-hemofiilia

Inhibiitorid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorid) teke on A hemofiiliaga isikute ravimisel teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt VIII hüübimisfaktori prokoaguleeriva toime vastu suunatud IgG immunoglobuliinid, mille hulka väljendatakse Bethesda ühikutes (BÜ) vereplasma ühe ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Inhibiitorite tekkerisk on vastavuses haiguse raskusastme ja VIII hüübimisfaktori toimeajaga. Risk on suurim toime esimese 50 päeva jooksul, kuid see säilib läbi elu, kuigi tekkerisk on harv.

Inhibiitorite tekke kliiniline tähtsus sõltub inhibiitori tiitrist. Madalas tiitris inhibiitoritega on ebapiisava kliinilise ravivastuse risk väiksem kui kõrges tiitris inhibiitoritega.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktori preparaatidega ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida inhibiitorite tekke suhtes asjakohaste kliiniliste vaatluste ja laboratoorsete analüüside abil. Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsust vereplasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa kontrolli alla asjakohase annusega, tuleb teha uuring VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu kindlakstegemiseks. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga ravi olla ebaefektiivne ja tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientide ravi peavad juhtima arstid, kellel on kogemusi hemofiilia ja VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega patsientide ravis. Kardiovaskulaarsed sündmused Kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib asendusravi FVIII-ga kardiovaskulaarset riski suurendada.

Kateetriga seotud tüsistused Tsentraalveeni kateetri (CVAD) kasutamise vajadusel tuleb arvestada CVAD-iga seotud tüsistuste, sh lokaalse infektsiooni, baktereemia ja kateetrikoha tromboosi tekkimise ohuga.

Viirustealane ohutus Inimverest või plasmast valmistatud ravimite kasutamisest tulenevate infektsioonide ennetamise standardmeetmed hõlmavad hoolikat doonorite valikut, individuaalsete vereannetuste ning kogutud plasma uurimist kindlate infektsioonimarkerite suhtes ja efektiivsete menetluste lisamist tootmisprotsessi viiruste eemaldamise/inaktiveerimise eesmärgil. Hoolimata sellest ei saa

inimverest või –plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel nakkustekitajate edasikandumist täielikult välistada. See rakendub ka mistahes tundmatute või tekkivate viiruste ja muud tüüpi patogeenide kohta.

Rakendatavaid meetmeid peetakse tõhusaks „kaetud” viiruste puhul, nagu näiteks inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV), B-hepatiidi viirus ja C-hepatiidi viirus, ning ka „katmata” A- hepatiidi viiruse puhul.

Rakendatavad meetmed võivad olla vähem tõhusad katmata viiruste, nt parvoviirus B19 puhul.

Parvoviirus B19 infektsioon võib olla ohtlik rasedatele (sündimata lapse nakatumise risk) ja immuunpuudulikkusega või suurenenud erütropoeesiga (nt hemolüütiline aneemia) patsientidele.

Inimplasmast valmistatud FVIII/vWF ravimite regulaarse/korduva manustamise puhul tuleb kaaluda patsientide piisavat vaktsineerimist (A- ja B-hepatiidi vastu).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

vWF-i ja FVIII koostoimeid teiste ravimpreparaatidega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole reproduktsiooni uuringuid Haematega läbi viidud.

Von Willebrandi tõbi Von Willebrandi tõve puhul on olukord erinev selle autosomaalse pärilikkuse tõttu. Naised on rohkem mõjutatud kui mehed täiendavate verejooksuriskide tõttu, nagu menstruatsioon, rasedus, sünnitus, sünnitus- või günekoloogilised tüsistused. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib ägedate verejooksude ennetamisel ja ravis soovitada von Willebrandi faktori asendamist. Von Willebrandi faktori asendusravi kohta rasedatel ja imetavatel naistel kliinilised uuringud puuduvad.

A-hemofiilia Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puuduvad kogemused ravi kohta raseduse või imetamise ajal.

Seetõttu tohib vWF-i ja FVIII-d raseduse või imetamise ajal kasutada ainult selgetel näidustustel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Haemate ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevad kõrvaltoimed põhinevad turuletulekujärgsel kogemusel.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanutel ja noorukitel võivad tekkida Haemate raviga järgmised kõrvaltoimed: ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid, trombemboolia ja püreksia. Lisaks võivad patsientidel tekkida FVIII ja vWF-i inhibiitorid.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool olev tabel vastab MedDRA organsüsteemi liigitusele.

Esinemissagedusi on hinnatud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100

kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga rühma siseselt on kõrvaltoimed toodud vastavalt tõsiduse kahanemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus klassi standard Vere ja lümfisüsteemi häired Hüpervoleemia Teadmata Üldised häired ja Palavik Väga harv manustamiskoha reaktsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (allergiline Väga harv

Vaskulaarsed häired Tromboosis Väga harv * Esinemissagedus põhineb kõigi VIII hüübimisfaktori ravimitega tehtud uuringutel, mis hõlmasid raske A-hemofiiliaga patsiente. PTP = previously treated patients, varem ravitud patsiendid, PUP = previously untreated patients, varem ravimata patsiendid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

• Vere ja lümfisüsteemi häired

Kõiki patsiente tuleb jälgida hüpervoleemia nähtude suhtes, kui on vaja manustada suuri või sageli korduvaid annuseid, on tekkinud inhibiitorid või tegemist on tegemist operatsioonieelse ja -järgse raviga. Lisaks tuleb A-, B- ja AB-veregrupiga patsiente jälgida intravaskulaarse hemolüüsi nähtude ja/või hematokriti väärtuste vähenemise suhtes.

• Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga harvadel juhtudel on täheldatud palavikku.

• Immuunsüsteemi häired

Täheldatud on ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone (mis võivad muuhulgas olla angioödeem, infusioonikoha põletus- ja torkiv tunne, külmavärinad, kuumahood, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, nahalööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitus rinnus, kipitus, oksendamine, vilistav hingamine) väga harva, mis võivad mõnedel juhtudel progresseeruda raskeks anafülaksiaks (sh šokk).

Von Willebrandi tõbi

• Vere ja lümfisüsteemi häired

vWD-ga, eriti 3. tüüpi vWD-ga patsientidel võivad tekkida vWF-i neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite teke võib väljenduda kui ebapiisav kliiniline ravivastus. Sellised antikehad on sadestuvad ja võivad tekkida samaaegselt anafülaktiliste reaktsioonidega. Seetõttu tuleb kõiki anafülaktiliste reaktsioonidega patsiente uurida inhibiitori esinemise suhtes.

Kõigil niisugustel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

• Vaskulaarsed häired

Väga harva esineb trombootiliste/trombemboolilite sündmuste (sh kopsuemboolia) risk.

Patsientidel, kes saavad vWF-i ravimeid, võib FVIII:C ülemäärane plasmakontsentratsioon suurendada trombootiliste sündmuste riski (vt ka lõik 4.4).

A-hemofiilia

• Vere ja lümfisüsteemi häired

A-hemofiiliaga patsientidel, keda ravitakse VIII hüübimisfaktoriga, sealhulgas Haemate, võivad tekkida neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest võib üldseisund ise märku anda ebapiisava kliinilise ravivastusega. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Ülekantavate ainete alase ohutuse kohta vt lõik 4.4.

Lapsed Kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskus on lastel eeldatavasti sama mis täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

VWF ja FVIII üleannustamisest ei ole teatatud. Siiski ei saa välistada tromboosiriski äärmiselt suurte annuste, eriti kõrge FVIII sisaldusega vWF ravimite korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, vere hüübimisfaktorid, von Willebrandi faktor + VIII hüübimisfaktor, ATC-kood: B02BD06.

Von Willebrandi faktor

Haemate toimib sarnaselt endogeensele vWF-ile.

Lisaks VIII hüübimisfaktori kaitsva valgu rollile, vahendab von Willebrandi faktor trombotsüütide adhesiooni veresoonte vigastuses ja mängib põhilist rolli trombotsüütide agregatsioonis. vWF-i manustamine võimaldab korrigeerida hemostaatilisi kõrvalekaldeid vWF-i puudulikkusega (vWD-ga) patsientidel kahel tasandil:

• vWF taastab trombotsüütide adhesiooni veresoone subendoteeliga veresoone kahjustuse kohas (kuna see seostub nii veresoone subendoteeliga kui ka trombotsüüdi membraaniga), tagades primaarse hemostaasi, mida näitab veritsusaja lühenemine. See toime on vahetu ja sõltub suurel määral suure molekulmassiga vWF-multimeeride kõrgest sisaldusest.
• vWF viib seotud FVIII puudulikkuse hilinenud korrigeerimiseni. Intravenoossel manustamisel seostub vWF endogeense FVIII-ga (mida patsient normaalselt toodab) ja seda faktorit stabiliseerides takistab selle kiiret lagundamist. Seetõttu taastab puhta vWF-i (madala FVIII tasemega vWF-ravim) manustamine sekundaarse toimena pärast esmakordset infundeerimist väikese viivitusega FVIII:C taseme normiväärtustele.

FVIII:C-d sisaldava vWF-ravimpreparaadi manustamine taastab FVIII:C taseme normiväärtustele viivitamatult pärast esmakordset infundeerimist.

VIII hüübimisfaktor

Haemate toimib sarnaselt endogeensele FVIII-le.

FVIII/vWF-i kompleks koosneb kahest erinevate füsioloogiliste funktsioonidega molekulist (FVIII ja vWF). Hemofiiliaga patsiendile infundeerides seondub FVIII patsiendi vereringes vWF-iga.

Aktiveeritud FVIII toimib kui aktiveeritud IX faktori kofaktor, kiirendades X faktori konversiooni aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud X faktor konverteerib protrombiini trombiiniks. Seejärel konverteerib trombiin fibrinogeeni fibriiniks, mille abil saab moodustada trombi. A-hemofiilia on suguliiteline pärilik vere hüübimishäire, mis on tingitud FVIII langenud tasemetest ja mille tulemus on profuusne veritsus liigestesse, lihastesse või siseelunditesse kas spontaanselt või juhusliku või kirurgilise trauma tulemusena. Asendusraviga suurendatakse FVIII plasmataset, võimaldades seega faktori puudulikkust ajutiselt korrigeerida ja veritsemise soodumust vähendada.

Tuleb märkida, et aastane verejooksu määr (annualized bleeding rate, ABR) ei ole võrreldav faktori erinevate kontsentraatide vahel ja erinevate kliiniliste uuringute vahel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

von Willebrandi faktor

Haemate farmakokineetilisi omadusi on hinnatud 28 vWD-ga patsiendil [tüüp 1 n = 10; tüüp 2A n 0 10; tüüp 2M n = 1, tüüp 2 n = 7] mitteveritsevas olekus. VWF:Rco mediaanne lõplik poolväärtusaeg (kahe kambriga mudel) oli 9,9 tundi (vahemik: 2,8…51,1 tundi). Mediaanne esialgne poolväärtusaeg oli 1,47 tundi (vahemik: 0,28…13,86 tundi). VWF:RCo aktiivsuse mediaanne in vivo taastumine oli 1,9 (RÜ/dl)/(RÜ/kg) [vahemik: 0,6…4,5 (RÜ/dl)/(RÜ/kg)]. Mediaanne AUC oli 1664 RÜ/dl*h (vahemik: 142…3846 RÜ/dl*h), mediaanne MRT (median residence time) oli 13,7 tundi (vahemik: 3,0…44,6 tundi) ja mediaanne kliirens oli 4,81 ml/kg/h (vahemikus 2,08…53,0 ml/kg/h).

VWF-I maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt ligikaudu 50 minutit pärast süstimist. FVIII maksimaalne tase saabub 1…1,5 tundi pärast süstimist.

VIII hüübimisfaktor Pärast intravenoosset süstimist suureneb plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsus (FVIII:C), millele järgneb kiire aktiivsuse langus ja sellele järgneb aeglasem aktiivsuse langus. Uuringud A- hemofiiliaga patsientidega on näidanud, et mediaanne poolväärtusaeg on 12,6 tundi (vahemik: 5,0…27,7 tundi). Üldine mediaanne FVIII in vivo taastumine oli 1,73 RÜ/dl RP/kg kohta (vahemikus 0,5…4,13). Ühes uuringus leiti, et mediaanne viibimisaeg (MRT) oli 19,0 tundi (vahemin 14,8…40,0 tundi), mediaanne kõveraalune pindala (AUC) oli 36,1 (% * tundi) / (RÜ/kg) (vahemikus 14,8…72,4 (% * tunnis) / (RÜ/kg)), mediaanne kliirens 2,8 mml/h/kg (vahemikus 1,4…6,7 ml/h/kg).

Lapsed Farmakokineetilised andmed alla 12-aastaste patsientide kohta puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Haemate toimeained on FVIII ja vWF, mis on saadud inimplasmast ja toimivad kui plasma endogeensed koostisosad. Haemate ühekordse annuse manustamine erinevatele loomaliikidele ei näidanud toksilist toimet. Annuste korduva manustamisega (krooniline toksilisus, kartsinogeensus ja mutageensus) prekliiniliste uuringute tavapärastel loommudelitel läbiviimine ei ole põhjendatud, kuna heteroloogsete inimvalkude manustamise järgselt tekivad antikehad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Humaanalbumiin Aminoäädikhape Naatriumtsitraat Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid või vesinikkloriid (väikeses koguses) pH reguleerimiseks Süstevesi

Lahusti: süstevesi 5/10/15 ml

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, lahjendite ega lahustitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 3 tunni jooksul toatemperatuuril (alla 25 °C). Kuna Haemate ei sisalda säilitusaineid, siis mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, ei tohi säilitamisaeg toatemperatuuril ületada 3 tundi.

Ravimpreparaadi süstlasse viimise järel tuleb see viivitamatult ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Vahetud konteinerid

Toimeaine viaalid: 250 RÜ FVIII / 600 RÜ vWF: värvitust I tüüpi torujast klaasist (Ph. Eur.) süsteviaal, suletud kummist infusioonikorgiga (lateksivaba), plastkatte ja alumiiniumkorgiga.

500 RÜ FVIII / 1200 RÜ vWF ja 1000 RÜ FVIII / 2400 RÜ vWF: värvitust II tüüpi vormitud klaasist (Ph. Eur.) süsteviaal, suletud kummist infusioonikorgiga (lateksivaba), plastkatte ja alumiiniumkorgiga.

Lahustiviaalid (süstevesi): Torukujulisest I tüüpi (Ph. Eur.) värvitust klaasist süsteviaal, mis on suletud kummist infusioonikorgiga (lateksivaba), plastkatte ja alumiiniumkorgiga.

Pakendid 250 RÜ / 600 RÜ pakend sisaldab: 1 viaal pulbriga 1 viaal 5 ml süsteveega

1 filtriga ülekandeseade 20/20 Manustamiskomplekt (sisemine karp): 1 ühekordselt kasutatav 5 ml süstal 1 veenipunktsiooni komplekt 2 alkoholiga immutatud lappi 1 mittesteriilne plaaster

500 RÜ / 1200 RÜ pakend sisaldab: 1 viaal pulbriga 1 viaal 10 ml süsteveega 1 filtriga ülekandeseade 20/20 Manustamiskomplekt (sisemine karp): 1 ühekordselt kasutatav 10 ml süstal 1 veenipunktsiooni komplekt 2 alkoholiga immutatud lappi 1 mittesteriilne plaaster

1000 RÜ / 2400 RÜ pakend sisaldab: 1 viaal pulbriga 1 viaal 15 ml süsteveega 1 filtriga ülekandeseade 20/20 Manustamiskomplekt (sisemine karp): 1 ühekordselt kasutatav 20 ml süstal 1 veenipunktsiooni komplekt 2 alkoholiga immutatud lappi 1 mittesteriilne plaaster

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised juhised

• Lahus peab olema läbipaistev või veidi opalestseeruv. Pärast filtreerimist/väljatõmbamist (vt allpool) tuleb lahust enne kasutamist silmaga kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Isegi kui lahustumisprotseduuride kasutusjuhiseid täpselt järgitakse, ei ole harv, kui lahusesse jäävad mõned helbed või osakesed. Mix2Vial seadmes olev filter eemaldab need osakesed täielikult. Filtreerimine ei mõjuta annuse arvutamist.
• Manustamiskõlblikuks muutmine ja väljatõmbamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes.

Manustamiskõlblikuks muutmine: Soojendage lahusti toatemperatuurini. Veenduge, et Haemate ja lahusti viaali korgid eemaldatakse ja punnkorke töödeldakse antiseptilise lahusega ning neil lastakse enne Mix2Viali pakendi avamist kuivada.

Väljatõmbamine ja manustamine

Soovitatakse kasutada plastist ühekordseid süstlaid, kuna seda tüüpi lahused kalduvad jääma täisklaasist süstalde klaaspindade külge.

Manustage lahust aeglaselt intravenoosselt (vt lõik 4.2), olles hoolikas, et veri ravimpreparaadiga täidetud süstlasse ei siseneks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

250 RÜ/600 RÜ: 1061822 500 RÜ/1200 RÜ: 1061922 1000 RÜ/2400 RÜ: 1062022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024