Näidustus: Sümptomaatiline ravi stabiilse stenokardiaga täiskasvanutel, kellel puudub piisav ravivastus esmavaliku stenokardiaravimitele (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) või kes neid ravimeid ei talu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Halibrell, 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Halibrell, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Halibrell, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Halibrell ja milleks seda kasutatakse

Halibrell on ravim, mida kasutatakse koos teiste ravimitega stenokardia raviks, mis on valu rindkeres või ebamugavustunne, mida võite tunda keha ülaosas kaela ja kõhu ülaosa vahel ja mille kutsub sageli esile koormus või ülemäärane liikumine.

Kui te ei tunne end paremini või tunnete end halvemini, peate võtma ühendust arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Halibrelli võtmist

Halibrelli ei tohi võtta,

• kui te olete ranolasiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on raske neerukahjustus;
• kui teil on mõõdukas või raske maksakahjustus;
• kui te kasutate teatud ravimeid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste (klaritromütsiin, telitromütsiin), seennakkuste (itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool), HIV- nakkuse (proteaasi inhibiitorid), depressiooni (nefasodoon) või südame rütmihäirete (nt kinidiin, dofetiliid või sotalool) raviks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Halibrelli võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on kergeid või mõõdukaid neeruprobleeme;
• kui teil on kergeid maksaprobleeme;
• kui teil on kunagi olnud elektrokardiogrammis (EKG) muutusi;
• kui te olete eakas;
• kui teil on väike kehakaal (60 kg või vähem);
• kui teil on südamepuudulikkus.

Kui mõni neist hoiatustest puudutab teid, võib arst otsustada vähendada teie annust või võtta muid

ettevaatusabinõusid.

Muud ravimid ja Halibrell Ärge kasutage ravi ajal Halibrelliga järgmisi ravimeid:

• teatud ravimid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste (klaritromütsiin, telitromütsiin), seennakkuste (itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool), HIV-nakkuse (proteaasi inhibiitorid), depressiooni (nefasodoon) või südame rütmihäirete (nt kinidiin, dofetiliid või sotalool) raviks.

Rääkige enne Halibrelli kasutamist arstile või apteekrile, kui te kasutate järgmisi ravimeid:

• teatud ravimid bakteriaalsete nakkuste (erütromütsiin) või seennakkuste (flukonasool) raviks või siiratud elundi äratõukereaktsiooni ennetamiseks (tsüklosporiin) või teatavad südametabletid, nt diltiaseem või verapamiil. Need ravimid võivad tugevdada mitmeid kõrvaltoimeid, näiteks pearinglust, iiveldust või oksendamist, mis on Halibrelli võimalikud kõrvaltoimed (vt lõik 4). Arst võib otsustada kasutada teil väiksemat annust;
• ravimid epilepsia või muude neuroloogiliste häirete raviks (nt fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal); või rifampitsiin nakkuse (nt tuberkuloosi) raviks; või kui te kasutate taimset ravimit naistepuna, sest need ravimid võivad Halibrelli efektiivsust vähendada;
• digoksiini või metoprolooli sisaldavad südameravimid, sest arst võib muuta selle annust Halibrelli kasutamise ajal;
• teatud allergiaravimid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), südame rütmihäirete ravimid (nt disopüramiid, prokainamiid) ja depressiooniravimid (nt imipramiin, doksepiin, amitriptülliin), sest need ravimid võivad mõjutada teie EKG-d;
• teatud depressiooniravimid (bupropioon), psühhoosi, HIV-nakkuse ravimid (efavirens) või vähiravimid (tsüklofosfamiid);
• teatud ravimid vere kõrge kolesteroolisisalduse raviks (nt simvastatiin, lovastatiin, atorvastatiin). Need ravimid võivad põhjustada lihasevalusid ja lihase kahjustust. Teie arst võib selle ravimi annust Halibrelli tarvitamise ajal muuta;
• teatud ravimid, mida kasutatakse siiratud elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks (nt takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus) – teie arst võib selle ravimi annust Halibrelli tarvitamise ajal muuta.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada võtta mis tahes muid ravimeid.

Halibrell koos toidu ja joogiga Halibrelli võib võtta koos toiduga või ilma. Ravi ajal Halibrelliga ei tohi juua greibimahla.

Rasedus Halibrelli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst on seda soovitanud.

Imetamine Halibrelli ei tohi kasutada imetamise ajal. Kui te imetate last, pidage nõu oma arstiga.

Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Halibrelli toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Enne autojuhtimist või masinate kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Halibrell võib tekitada kõrvaltoimeid, näiteks pearinglust (sage), nägemise ähmastumist (aeg-ajalt), segasusseisundit (aeg-ajalt), hallutsinatsioone (aeg-ajalt), kahelinägemist (aeg-ajalt), koordinatsiooni probleeme (harv), mis võivad kahjustada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet. Nende sümptomite tekkimisel ärge juhtige autot ega kasutage masinaid kuni nende täieliku kadumiseni.

Halibrell 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad asovärvainet E102. See

värvaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Halibrell 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate enne selle ravimi võtmist konsulteerima oma arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Halibrelli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Neelake tabletid alati veega tervelt alla. Ärge tablette purustage, imege ega närige ega murdke neid pooleks, sest see võib mõjutada ravimi vabanemist tablettidest organismi.

Algannus täiskasvanutele on üks 375 mg tablett kaks korda ööpäevas. Arst võib õige toime saavutamiseks 2...4 nädala pärast teie annust suurendada. Halibrelli maksimaalne annus on 750 mg kaks korda ööpäevas.

Tähtis on öelda arstile, kui teil tekib kõrvaltoimeid, näiteks pearinglus või iiveldus või oksendamine. Arst võib teie annust vähendada või, kui sellest ei piisa, ravi Halibrelliga katkestada.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja alla 18 aasta vanused noorukid ei tohi Halibrelli kasutada.

Kui te võtate Halibrelli rohkem, kui ette nähtud Kui olete kogemata võtnud liiga palju Halibrelli tablette või suurema annuse, kui arst on teile soovitanud, on tähtis sellest kohe arstile rääkida. Kui te ei saa oma arstiga nõu pidada, pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võtke kaasa ülejäänud tabletid koos pakendi ja karbiga, et haigla töötajad näeksid, mida te olete võtnud.

Kui te unustate Halibrelli võtta Kui unustate annuse võtta, võtke see niipea, kui teile meelde tuleb, välja arvatud, kui on juba peaaegu aeg (vähem kui 6 tundi), et võtta uus annus. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Järgmiste angioödeemi sümptomite tekkimisel, mis on harvaesinev seisund, kuid võib olla tõsine, katkestage Halibrelli kasutamine ja pöörduge kohe arsti poole:

• näo, keele või kõri turse
• raskused neelamisel
• nõgestõbi või hingamisraskused.

Tähtis on öelda arstile, kui teil tekib sagedaid kõrvaltoimeid, näiteks peapööritus või iiveldus või oksendamine. Arst võib teie annust vähendada või ravi Halibrelliga katkestada.

Muud kõrvaltoimed võivad olla järgmised:

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhukinnisus

• pearinglus
• peavalu
• iiveldus, oksendamine
• nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• tundlikkuse muutus
• ärevus, unehäired, segasusseisund, hallutsinatsioon
• nägemise ähmastumine, nägemishäired aistingute muutused (puute- või maitsetundlikkus), treemor, väsimus- või loidustunne, unisus või uimasus, minestustunne või minestamine, pearinglus seistes
• tume uriin, veri uriinis, urineerimisraskused
• dehüdratsioon
• hingamisraskus, köha, ninaverejooks
• kahelinägemine
• ülemäärane higistamine, kihelus
• turse- või paisumistunne
• kuumahood, vererõhu langus
• vere kreatiniini- või kusihappesisalduse tõus, vere trombotsüütide või valgeliblede tõus, muutused EKG-s
• liigeste turse, jäsemete valu isutus ja/või kehakaalu vähenemine
• lihaskrambid, lihasnõrkus
• kohin kõrvus ja/või keerlemistunne
• valu või ebamugavustunne kõhus, seedehäire, suukuivus või kõhupuhitus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

• võimetus urineerida
• kõrvalekalded maksa laboratoorsete analüüside väärtustes
• äge neerupuudulikkus
• lõhnatunde muutus, suu või huulte tuimus, kuulmislangus
• külm higi, lööve
• koordinatsiooni häired
• vererõhu langus seistes
• teadvushäire või teadvuse kadu
• desorientatsioon
• käte ja jalgade külmatunne
• lööve, allergiline nahareaktsioon
• impotentsus
• tasakaalu puudumise tõttu häired kõndimisel
• sooltepõletik, pankreatiit
• mälukaotus
• kurguvalu
• veres väike naatriumisisaldus (hüponatreemia) võib põhjustada väsimust, segasust, lihastõmblusi, krampe ja koomat.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• müokloonus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Halibrelli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Halibrell sisaldab

Halibrelli toimeaine on ranolasiin. Üks tablett sisaldab 375 mg, 500 mg või 750 mg ranolasiini.

Abiained on: metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) (tüüp A), mikrokristalliline tselluloos 101, hüpromelloos (2910), naatriumhüdroksiid ja magneesiumstearaat.

Sõltuvalt tableti tugevusest sisaldab tableti kate: Halibrell 375 mg tablett hüpromelloos 2910, titaandioksiid, makrogool 8000, polüsorbaat 80, indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Halibrell 500 mg tablett polüvinüülalkohol, titaandioksiid, makrogool 3350, makrogool 8000, talk, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172) Halibrell 750 mg tablett hüpromelloos 2910 (E464), laktoosmonohüdraat, titaandioksiid, triatsetiin, tartrasiin alumiiniumlakk (E102), briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133)

Kuidas Halibrell välja näeb ja pakendi sisu

Halibrell 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Kahvatusinised ovaalse kujuga toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid (tablett), mille ühel küljel on graveering „375“ ja mõõtmed ligikaudu 15,1 mm x 7,6 mm.

Halibrell 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Heleoranžid ovaalse kujuga toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid (tablett), mille ühel küljel on graveering „500“ ja mõõtmed ligikaudu 16,7 mm x 8,2 mm. Halibrell 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Kahvaturohelised ovaalse kujuga toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid (tablett), mille ühel küljel on graveering „750“ ja mõõtmed ligikaudu 19,0 mm x 8,9 mm. Halibrell on saadaval pappkarpides, mis sisaldavad 60 tabletti valgetes läbipaistmatutes PVC/PVDC/alumiiniumblistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57

SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Elpen Pharmaceutical Co. Inc. S.A. Marathonos 95 190 09 Pikermi Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel. 6652400

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Halibrell 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Halibrell 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Halibrell 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Halibrell, 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 375 mg ranolasiini. Halibrell, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 500 mg ranolasiini. Halibrell, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 750 mg ranolasiini. INN: Ranolazinum

Halibrell, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 0,06 mg tartrasiini (E102) ja 10,0 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (tablett).

Halibrell, 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Kahvatusinine ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on graveering „375“ ja mõõtmed ligikaudu 15,1 × 7,6 mm. Halibrell, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Heleoranž ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on graveering „500“ ja mõõtmed ligikaudu 16,7 × 8,2 mm. Halibrell, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Kahvaturoheline ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on graveering „750“ ja mõõtmed ligikaudu 19,0 × 8,9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sümptomaatiline ravi stabiilse stenokardiaga täiskasvanutel, kellel puudub piisav ravivastus esmavaliku stenokardiaravimitele (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) või kes neid ravimeid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Halibrelli turustatakse 375 mg, 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena.

Täiskasvanud: Halibrelli soovituslik algannus on 375 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib suurendada 2...4 nädala pärast 500 mg kaks korda ööpäevas ja tiitrida olenevalt patsiendi ravivastusest täiendavalt soovitatava maksimaalse annuseni 750 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Raviga seotud kõrvalnähtude (nt pearinglus, iiveldus või oksendamine) tekkimisel võib osutuda vajalikuks tiitrida Halibrelli annust väiksemaks, 500 mg või 375 mg kaks korda ööpäevas. Kui sümptomid pärast annuse vähendamist ei kao, tuleb ravi katkestada.

Samaaegne ravi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: patsientidel, keda ravitakse mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt diltiaseem, flukonasool, erütromütsiin) või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil, tsüklosporiin), on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerukahjustus: kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Halibrelli kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus: kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele on Halibrelli kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad: eakatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.4). Eakatel võib ranolasiini ekspositsioon suureneda vanusest tuleneva neerufunktsiooni halvenemise tõttu (vt lõik 5.2). Eakatel esines kõrvaltoimeid sagedamini (vt lõik 4.8).

Väike kehakaal: väikese kehakaaluga ( 60 kg) patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini. Väikese kehakaaluga patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatusega (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Südame paispuudulikkus: mõõduka või raske südame paispuudulikkusega patsientidel (NYHA III...IV klass) tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Ranolasiini ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Halibrell tabletid tuleb veega tervelt alla neelata ning neid ei tohi purustada, murda ega närida. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Ia klassi (nt kinidiin) või III klassi (nt dofetiliid, sotalool) antiarütmikumide, välja arvatud amiodarooni samaaegne manustamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatlik peab olema ranolasiini määramisel või annuse suuremaks tiitrimisel patsientidele, kelle puhul eeldatakse kokkupuute suurenemist:

• mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

• P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5); kerge maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2); kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2); eakad (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2); väikese kehakaaluga patsiendid (≤ 60 kg) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2); mõõduka või raske südame paispuudulikkusega patsiendid (NYHA III...IV klass) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit koos, suureneb kokkupuude eeldatavasti täiendavalt. Tõenäoline on annusest sõltuvate kõrvalnähtude tekkimine. Ranolasiini kasutamisel patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit, tuleb patsienti sageli jälgida kõrvalnähtude suhtes ning vajaduse korral annust vähendada ja ravi katkestada.

Nendes alarühmades on kõrvaltoimete sagenemise oht kokkupuute suurenemisel suurem patsientidel, kellel puudub CYP2D6 toime (aeglased metaboliseerijad), võrreldes uuringus osalejatega, kellel on CYP2D6 metaboliseerimisvõime (ulatuslikud metaboliseerijad) (vt lõik 5.2). Nimetatud ettevaatusabinõud põhinevad CYP2D6 aeglasest metaboliseerijast patsientide riskil ning on vajalikud, kui CYP2D6 staatus ei ole teada. CYP2D6 ulatusliku metabolismiga patsientidel on ettevaatusabinõude vajalikkus väiksem. Kui patsiendi CYP2D6 staatus on kindlaks määratud (nt genotüüpimise teel) või on selle metabolism teadaolevalt ulatuslik, võib ranolasiini neil patsientidel ettevaatlikult kasutada, kui neil on mitu eelnimetatud riskitegurit.

QT intervalli pikenemine: ranolasiin blokeerib I ja pikendab QTc-intervalli sõltuvalt annusest. Patsientide ja tervete vabatahtlike kohta saadud koondandmete populatsioonipõhine analüüs näitas, et plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli suhte kalle oli hinnanguliselt 2,4 msek 1000 ng/ml kohta, mis tähendab pikenemist ligikaudu 2 kuni 7 msek võrra kogu plasmakontsentratsiooni vahemikus ranolasiini kasutamisel 500 kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas. Seepärast tuleb olla ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on kaasasündinud või perekonnas esinenud pikenenud QT-intervalli sündroom või teadaolev omandatud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad QTc-intervalli mõjutavaid ravimeid (vt ka lõik 4.5). Ravimi koostoime: samaaegne manustamine CYP3A4 indutseerivate ainetega vähendab eeldatavasti ravimi toimet. Ranolasiini ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad ravi CYP3A4 indutseerivate ainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus: neerufunktsioon halveneb vanusega, mistõttu on tähtis ravi ajal ranolasiiniga neerufunktsiooni regulaarselt kontrollida (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).

Naatrium: ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi toimeainet prolongeeritult vabastavas tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Halibrell, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tablett

Laktoos: ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Asovärv tartasiin (E102): ravim sisaldab asovärvainet E102, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime ranolasiinile

CYP3A4 või P-gp inhibiitorid: ranolasiin on tsütokroom CYP3A4 substraat. CYP3A4 inhibiitorid

suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda ka annusega seotud kõrvaltoimete (nt iiveldus, pearinglus) tõenäosus. Samaaegne ravi ketokonasooliga 200 mg kaks korda ööpäevas suurendas ranolasiini kõveraalust pindala (AUC) ravi ajal ranolasiiniga 3,0…3,9- kordselt. Ranolasiini kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ka greibimahl on tugev CYP3A4 inhibiitor.

Diltiaseem (180 mg kuni 360 mg üks kord ööpäevas) kui mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor suurendab annusest sõltuvalt 1,5…2,4-kordselt ranolasiini keskmisi tasakaalukontsentratsioone. Patsientidel, keda ravitakse diltiaseemi ja muude mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool), on soovitatav ranolasiini annust tiitrida ettevaatlikult. Võib osutuda vajalikuks ranolasiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4,4).

Ranolasiin on P-gp substraat. P-gp inhibiitorid (nt tsüklosporiin, verapamiil) suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Verapamiil (120 mg kolm korda ööpäevas) suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone 2,2-kordselt. Patsientidel, keda ravitakse Pgp inhibiitoritega, on soovitatav ranolasiini annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks ranolasiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 indutseerivad ained: rifampitsiin (600 mg üks kord ööpäevas) vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone ligikaudu 95%. Ravi alustamist ranolasiiniga tuleb vältida CYP3A4 indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

CYP2D6 inhibiitorid: ranolasiini metaboliseerib osaliselt CYP2D6; seetõttu võivad selle ensüümi inhibiitorid suurendada ranolasiini kontsentratsioone vereplasmas. Tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas annuses 20 mg üks kord ööpäevas ranolasiini tasakaalukontsentratsioone vereplasmas annusel 1000 mg kaks korda ööpäevas keskmiselt 1,2 korda. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Annusel 500 mg kaks korda ööpäevas võib ravimi kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitoriga suurendada ranolasiini kõveraalust pindala ligikaudu 62% võrra.

Ranolasiini toime teistele ravimitele Ranolasiin on mõõdukas kuni tugev P-gp inhibiitor ja kerge CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada P-gp või CYP3A4 substraatide kontsentratsioone vereplasmas. P-gp poolt transporditavate ravimite jaotumine kudedes võib suureneda.

Võib tekkida vajadus kohaldada tundlike CYP3A4 substraatide (nt simvastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbtraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus) annuseid, sest ranolasiin võib suurendada nende ravimite plasmasisaldusi.

Saadaolevad andmed näitavad, et ranolasiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. 750 mg ranolasiini kasutamine kaks korda ööpäevas suurendas metoprolooli kontsentratsiooni 1,8 korda. Samaaegsel manustamisel ranolasiiniga võib suureneda metoprolooli või teiste CYP2D6 substraatide (nt propafenoon ja flekainiid või vähemal määral tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide) toime ning võib osutuda vajalikuks nende ravimite annuseid vähendada.

CYP2B6 inhibeerimise potentsiaali ei ole hinnatud. Samaaegsel manustamisel CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens, tsüklofosfamiid) on soovitatav olla ettevaatlik.

Digoksiin: ranolasiini manustamisel koos digoksiiniga on esinenud digoksiini kontsentratsiooni keskmiselt 1,5-kordset tõusu. Seetõttu on vaja pärast ravi alustamist ja lõpetamist ranolasiiniga jälgida digoksiini sisaldust.

Simvastatiin: simvastatiini metabolism ja kliirens on suuresti sõltuvad CYP3A4-st. Ranolasiini kasutamisel 1000 mg kaks korda ööpäevas suurenesid simvastatiin laktooni ja simvastatiinhappe

kontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 2 korda. Simvastatiini suurte annustega on seostatud rabdomüolüüsi, samuti on turuletulekujärgselt rabdomüolüüsi täheldatud patsientidel, kes saavad raviks ranolasiini ja simvastatiini. Kui patsient saab raviks ranolasiini mis tahes annuses, tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ga üks kord ööpäevas.

Atorvastatiin: 1000 mg ranolasiini kaks korda ööpäevas suurendas 80 mg atorvastatiini kontsentratsiooni maksimumi (C ) ja AUC vastavalt 1,4 ja 1,3 korda ja muutis atorvastatiini metaboliitide kontsentratsiooni maksimumi (C ) ja AUC vähem kui 35%. Ranolasiini kasutamise ajal tuleb atorvastatiini annust vähendada ja kohaldada sobivat kliinilist jälgimist. Ranolasiini kasutamise ajal võib kaaluda ka teiste statiinide, mis metaboliseeruvad üle CYP3A4 (nt: lovastatiin), annuse vähendamist. Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus: ranolasiini manustamise järel on patsientidel täheldatud takroliimuse (CYP3A4 substraat) plasmasisalduse suurenemist. Ranolasiini ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida takroliimuse plasmasisaldust ning vajaduse korral muuta takroliimuse annustamist. Sama soovitus kehtib ka teiste kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbstraatide kohta (nt tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus).

Ravimid, mida transpordib orgaaniliste katioonide transporter-2 (OCT2): metformiini (kasutatuna 1000 mg kaks korda ööpäevas) plasmakontsentratsioon suurenes 1,4 ja 1,8 korda teist tüüpi diabeediga isikutel, kes samaaegselt kasutasid ranolasiini vastavalt 500 mg ja 1000 mg kaks korda ööpäevas. Teised OCT2 substraadid, sealhulgas (kuid mitte ainult) pindolool ja varenikliin, võivad olla mõjutatud samal määral.

Teoreetiline oht on, et ranolasiini samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc- intervalli, võib tekitada farmakodünaamilise koostoime ja suurendada võimalikku ventrikulaarsete arütmiate riski. Sellised ravimid on näiteksteatavad antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), teatavad antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, prokainamiid), erütromütsiin ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, doksepiin, amitriptülliin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ranolasiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgas. Loomkatsed näitavad embrüotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ranolasiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Imetamine Ei ole teada, kas ranolasiin eritub inimese rinnapiima. Rottidel olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidatud ranolasiini eritumist piima (üksikasjad vt lõik 5.3). Oht imetatavale lapsele ei ole välistatud. Imetamise ajal ei tohi ranolasiini kasutada.

Fertiilsus Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringud ei näidanud kahjulikke toimeid viljakusele (vt lõik 5.3). Ranolasiini toime inimese fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ranolasiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ranolasiin võib põhjustada pearinglust, nägemise ähmastumist, diploopiat, segasusseisundit, koordinatsioonihäireid ja hallutsinatsioone (vt lõik 4.8), mis võib kahjustada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ranolasiini kasutavatel patsientidel tekkivad kõrvaltoimed on üldjuhul kerged kuni mõõdukad ning tekivad sageli ravi 2 esimese nädala jooksul. Neist teatati kliinilise arendusprogrammi 3. faasis, milles osales kokku 1030 kroonilise stenokardiaga patsienti, keda raviti ranolasiiniga.

Allpool on loetletud organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Sagedust määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia, isu vähenemine, dehüdratsioon. Harv: hüponatreemia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: ärevus, unetus, segasusseisund, hallutsinatsioon. Harv: desorientatsioon.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu. Aeg-ajalt: letargia, sünkoop, hüpesteesia, unisus, treemor, posturaalne pearinglus, paresteesia. Harv: amneesia, teadvuse ähmastumine, teadvusekaotus, koordinatsioonihäire, kõnnakuhäire, parosmia. Teadmata: müokloonus.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine, nägemishäired, diploopia. Kõrva ja labürindi häired Aeg-ajalt: vertiigo, tinnitus. Harv: kuulmislangus.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: kuumahoog, hüpotensioon. Harv: perifeerne külmatunne, ortostaatiline hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe, köha, epistaksis. Harv: kurguvalu.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus. Aeg-ajalt: kõhuvalu, suukuivus, düspepsia, kõhupuhitus, ebamugavustunne maos. Harv: pankreatiit, erosiivne duodeniit, suu hüpesteesia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: kihelus, hüperhidroos. Harv: angioödeem, allergiline dermatiit, nõgestõbi, külm higi, lööve.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: jäsemete valu, lihaskrambid, liigeste turse, lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: düsuuria, hematuuria, kromatuuria. Harv: äge neerupuudulikkus, uriini retensioon.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv: erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia. Aeg-ajalt: väsimus, perifeerne turse. Uuringud Aeg-ajalt: vere kreatiniinisisalduse tõus, vere uureasisalduse tõus, korrigeeritud QT-intervalli pikenemine, trombotsüütide või valgeliblede arvu suurenemine, kehakaalu langus. Harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Uuringus MERLIN-TIMI 36 oli kõrvaltoimete profiil üldiselt samasugune. Selle pikaajalise uuringu käigus teatati ka ägedast neerupuudulikkusest, mida esines vähem kui 1% nii ranolasiini kui platseebot saanud patsientidel.Analüüsid patsientidel, kellel võib pidada kõrvalnähtude ohtu suuremaks nende ravimisel teiste stenokardiaravimitega, nt kellel on diabeet, I või II astme südamepuudulikkus või obstruktiivne kopsuhaigus, kinnitasid, et nende seisunditega ei kaasnenud kõrvaltoimete sageduse kliiniliselt oluline suurenemine.

RIVER-PCI uuringus (vt lõik 5.1), kus mittetäieliku revaskularisatsiooniga patsientidele PKI protseduuri järgselt manustati ligikaudu 70 nädala jooksul ranolasiini kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot, täheldati ranolasiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli ranolasiinirühmas suurem südame paispuudulikkuse teatamise sagedus (2,2% vs. 1,0% platseeboga). Samuti esines transitoorset isheemilist atakki sagedamini patsientidel, keda raviti 1000 mg ranolasiiniga kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga (vastavalt 1,0% vs. 0,2%), kuid insuldi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (ranolasiiniga 1,7% vs. platseeboga 1,5%).

Eakad, neerukahjustus ja väike kehakaal: eakatel ja neerukahjustusega patsientidel esines kõrvaltoimeid üldiselt sagedamini; neil alarühmadel esines aga sama tüüpi nähte kui üldises populatsioonis. Kõige sagedamini ranolasiini kasutamisel esinenud kõrvaltoimetest (platseeboga korrigeeritud sagedused) esinesid eakatel ( 75 aastat) sagedamini kui noorematel patsientidel (< 75 aastat) järgmised kõrvaltoimed: kõhukinnisus (8%, võrreldes 5%-ga), iiveldus (6%, võrreldes 3%-ga), hüpotensioon (5%, võrreldes 1%-ga) ja oksendamine (4%, võrreldes 1%-ga).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) esines võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min) kõige sagedamini järgmisi nähte järgmiste platseeboga korrigeeritud sagedustega: kõhukinnisus(8%, võrreldes 4%-ga), pearinglus (7%, võrreldes 5%-ga) ja iiveldus (4%, võrreldes 2%-ga).

Väikese kehakaaluga patsientidel (≤ 60 kg) esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt oma tüübilt ja sageduselt sarnased suurema kehakaaluga (> 60 kg) patsientidel esinenud kõrvaltoimetega; järgmiste sagedate kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud esinemissagedused olid siiski väiksema kehakaaluga patsientidel suuremad kui raskematel patsientidel: iiveldus (14%, võrreldes 2%-ga), oksendamine (6%, võrreldes 1%-ga) ja hüpotensioon (4%, võrreldes 2%- ga).

Laboratoorsed tulemused: ranolasiini kasutanud tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel esines väikesi kliiniliselt ebaolulisi pöörduvaid seerumi kreatiniinitaseme tõuse. Nende leidudega ei kaasnenud toksilisuse avaldumist neerudel. Tervete vabatahtlike neerufunktsiooni uuring näitas kreatiniini kliirensi vähenemist, kuigi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses ei olnud neerutuubulitest kreatiniini eritumise inhibitsioonile viitavaid muutusi. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suure suukaudse annuse taluvuse uuringus stenokardiaga patsientidega suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusestsõltuvalt. Lisaks neile kõrvalnähtudele täheldati intravenoosse üleannustamise uuringus tervete vabatahtlikega diploopiat, letargiat ja sünkoopi. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, seega ei ole täielik kliirens hemodialüüsi teel tõenäoline.

Turuletulekujärgselt on teatatud tahtlikust üleannustamisest kas ainult ranolasiini või kombinatsioonis teiste ravimitega, mis on lõppenud surmaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised südamesse toimivad preparaadid, ATC-kood: C01EB18

Toimemehhanism: Ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Ranolasiinil võib olla teatav stenokardiavastane toime hilise naatriumivoo inhibeerimise tõttu südamerakkudes. See vähendab naatriumi rakusisest kuhjumist ja seega vähendab rakkudes kaltsiumi ülekoormust. Arvatakse, et ranolasiin vähendab oma hilist naatriumivoogu vähendava toime kaudu neid ioonide tasakaaluhäireid rakkudes ka isheemia korral. See rakkude kaltsiumi ülekoormuse vähendamine parandab eeldatavasti südamelihase lõõgastumist ja seega vähendab vasaku vatsakese diastoolset jäikust. Kliinilisteks tõenditeks ranolasiini pärssiva toime kohta hilisele naatriumivoole on QTc-intervalli oluline lühenemine ja diastoolse lõõgastumise paranemine avatud uuringus 5 pikenenud QT-sündroomiga patsiendiga (LQT3 koos SCN5A ∆KPQ geenimutatsiooniga).

Need toimed ei sõltu muutustest südame löögisageduses, vererõhus ega vasodilatatsioonis.

Farmakodünaamilised toimed

Hemodünaamilised toimed: ranolasiini kas monoteraapiana või koos teiste stenokardiaravimitega kasutanud patsientidel täheldati kontrolliga uuringutes minimaalset keskmise südame löögisageduse (< 2 lööki minutis) ja keskmise süstoolse vererõhu (< 3 mm Hg) vähenemist.

EKG-ga avastatavad toimed: ranolasiiniga ravitud patsientidel on täheldatud QTc-intervalli annuse ja plasmakontsentratsiooniga seotud pikenemist (ligikaudu 6 msek annusel 1000 mg kaks korda ööpäevas), T-saki amplituudi vähenemist ning teatavatel juhtudel sälgulist T-sakki. Need ranolasiini toimed pindmisele EKG-le arvatakse tulenevat vatsakese aktsioonipotentsiaali pikendavast kiiresti korrigeeruva kaaliumivoo pärssimisest ja vatsakese aktsioonipotentsiaali lühendava hilise naatriumivoo pärssimisest. 1308 patsiendi ja terve vabatahtliku kohta saadud koondandmete populatsioonianalüüs näitas QTc keskmist suurenemist lähteseisundiga võrreldes 2,4 msek võrra 1000 ng/ml ranolasiini plasmakontsentratsiooni kohta. See väärtus on kooskõlas pöördeliste kliiniliste uuringute andmetega, mille kohaselt QTcF (Fridericia korrektsiooni) muutus lähteandmetega võrreldes pärast annuseid 500 ja 750 mg kaks korda ööpäevas oli keskmiselt 1,9 ja 4,96 msek. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel on see kalle suurem.

Suures uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 patsiendiga, kellel oli äge koronaarsündroom ehk ebastabiilne stenokardia/ST elevatsioonita müokardi infarkt (UA/NSTEMI ACS), ei olnud ranolasiin rühmas platseeboga võrreldes erinevusi kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) või kardiaalse äkksurma ohus (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) ega sümptomaatilise registreeritud arütmia sageduses (3,0% võrreldes 3,1%-ga).

Ranolasiini kasutanud 3162 patsiendil ei leitud MERLIN-TIMI 36 uuringus 7-päevase Holteri monitooringu jooksul proarütmilist toimet. Ranolasiin kasutanud patsientidel esines arütmiat oluliselt

vähem (80%) kui platseebo rühmas (87%), sealhulgas ventrikulaarset tahhükardiat  8 lööki (5% võrreldes 8%-ga).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus kliinilised uuringud näitasid ranolasiini efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel selle kasutamisel monoteraapiana või teiste stenokardiaravimite ebapiisava toime korral.

Otsustava tähtsusega uuringus CARISA kasutati ranolasiini lisaks ravile atenolooliga 50 mg üks kord ööpäevas, amlodipiiniga 5 mg üks kord ööpäevas või diltiaseemiga 180 mg üks kord ööpäevas. 823 patsienti (23% neist naised) randomiseeriti uuringusse, milles kasutati 12- nädalase ravi jooksul ranolasiini 750 mg kaks korda ööpäevas või 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot. Ranolasiin pikendas selle kasutamisel lisaravimina 12-nädalase ravi tulemusena platseebost efektiivsemalt mõlema uuritud annusega koormuse kestust, võrreldes lähtetasemega. Kuid kahe annuse puhul koormuse kestus ei erinenud (24 sekundit, võrreldes platseeboga; p ≤ 0,03). Ranolasiini kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine. Ravi ajal ranolasiiniga harjumist ei tekkinud ja pärast ravi järsku katkestamist stenokardiahoogude sagenemist ei täheldatud. Koormuse kestus paranes 1000 mg kaks korda ööpäevas kasutatud annuse puhul naistel ligikaudu 33% meeste kestuse paranemismäärast. Kuid stenokardiahoogude sagedus ja nitroglütseriini kasutamine vähenesid naistel ja meestel sarnaselt. Võttes arvesse kõrvaltoimete sõltuvust annusest ja efektiivsuse sarnasust annustel 750 ja 1000 mg kaks korda ööpäevas, on soovitatav kasutada maksimaalse annusena 750 mg kaks korda ööpäevas.

Teises uuringus ERICA kasutati ranolasiini lisaks ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord ööpäevas (maksimaalne ettenähtud annus). 565 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas ranolasiini algannust 500 mg kaks korda ööpäevas või platseebot 1 nädala jooksul, millele järgnes 6 nädalat kestnud ravi ranolasiiniga 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseeboga lisaks samaaegsele ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord ööpäevas. Peale selle kasutas 45% uuringu populatsioonist ka pika toimeajaga nitraate. Ranolasiini kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas (p = 0,028) ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine (p = 0,014). Nii stenokardiahoogude keskmine arv kui ka kasutatud nitroglütseriini tablettide arv vähenesid ligikaudu ühe võrra nädalas.

Põhilises annuse kindlaksmääramise uuringus MARISA kasutati ranolasiini monoteraapiana. 191 patsienti randomiseeriti raviks ranolasiiniga 500 mg kaks korda ööpäevas, 1000 mg kaks korda ööpäevas, 1500 mg kaks korda ööpäevas ja vastavasse platseeborühma, igaühte ristuuringuna 1 nädalaks. Ranolasiin pikendas kõikide uuritud annustega platseebost oluliselt paremini koormuse kestust, stenokardiahooni kulunud aega ja 1 mm ST segmendi depressioonini kulunud aega ning täheldati ravivastuse sõltuvust annusest. Koormuse kestuse paranemine oli võrreldes platseeboga statistiliselt oluline ranolasiini kõigi kolme annuse puhul, alates 24 sekundist 500 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas kuni 46 sekundini annusel 1500 mg kaks korda ööpäevas, mis näitab ravivastuse sõltuvust annusest. Selles uuringus oli koormuse kestus kõige pikem 1500 mg kasutanud rühmas; kõrvaltoimete esinemine sagenes siiski disproportsionaalselt ja annusega 1500 mg uuringut ei jätkatud.

Suures tulemusnäitajate uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 ägeda koronaarsündroomi ehk ebastabiilse stenokardia/ST elevatsioonita müokardi infarktiga patsiendiga ei olnud kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) ja südamehaigusest põhjustatud äkksurma (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) riskis ega sümptomaatiliste dokumenteeritud arütmiate esinemissageduses (3,0% vs. 3,1%) ranolasiinirühma ja platseeborühma vahel erinevusi nende lisamisel tavapärasele raviskeemile (millesse kuulusid beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, trombotsüütide vastased ja lipiididetaset alandavad ravimid ja AKE- inhibiitorid). Ligikaudu pooltel uuringus MERLIN-TIMI 36 osalenud patsientidel oli esinenud stenokardiat. Tulemused näitasid, et ranolasiini kasutanud patsientidel oli koormuse kestus platseebot kasutanud patsientidega võrreldes 31 sekundi võrra pikem (p = 0,002). Seattle’i stenokardia küsimustik näitas olulist mõju mitmes dimensioonis, sealhulgas stenokardia esinemissagedusele (p < 0,001), võrreldes platseeboga ravitud

patsientidega.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalejatest ei olnud valgest rassist vaid väike osa; seepärast ei ole võimalik teha järeldusi ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta muudest rassidest patsientidele.

III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga sündmuspõhises uuringus(RIVER-PCI) 2604 patsiendiga vanuses ≥ 18 aastat, kellel oli anamneesis krooniline stenokardia ja mittetäielik revaskularisatsioon pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI), tiitriti annus üles kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas (annus, mis ei ole kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes heaks kiidetud). Esmase liittulemusnäitaja (aeg esmakordse isheemiast tingitud revaskularisatsioonini või isheemiast tingitud hospitaliseerimiseni ilma revaskularisatsioonita) osas ei ilmnenud ranolasiinirühma (26,2%) ega platseeborühma (28,3%) vahel olulisi erinevusi, riskitiheduste suhe 0,95; 95% CI 0,82...1,10; p = 0,48. Kõikidest põhjustest tingitud suremuse, kardiovaskulaarsete surmade või oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste risk oli ravirühmade üldpopulatsioonissarnane, kuid MACE-d täheldati sagedamini ranolasiiniga ravitud kui platseebot saavatel ≥ 75-aastastel patsientidel (vastavalt 17,0% vs. 11,3%); lisaks esines ≥ 75-aastastel patsientidel kõikidest põhjustest tingitud suremuse arvuline suurenemine (9,2% vs. 5,1%; p = 0,074).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ranolasiini suukaudset manustamist täheldati maksimaalseid plasmakontsentratsioone (C ) 4,5 tunni jooksul (mediaan). Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse üldjuhul 3 päeva jooksul annustega kaks korda ööpäevas. Imendumine: ranolasiini keskmine absoluutne biosaadavus pärast ranolasiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide suukaudset manustamist oli 35...50%, suure individuaalse varieerumisega. Ranolasiini ekspositsioon suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt. Kõveraalune pindala püsikontsentratsioonil suurenes 2,5- kuni 3-kordselt annuse suurendamisel 500 mg–lt 1000 mg-le kaks korda ööpäevas. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega oli pärast annust 500 mg kaks korda ööpäevas tasakaalukontsentratsioon Cmax keskmiselt ligikaudu 1770 (standardhälve 1040) ng/ml ja püsikontsentratsiooni AUC keskmiselt 13 700 (standardhälve 8290) ng x h/ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise määra ega ulatust. Jaotumine: ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, põhiliselt alfa-1 happe glükoproteiiniga ja nõrgalt albumiiniga. Keskmine jaotusmaht püsikontsentratsioonil (V ) on ligikaudu 180 liitrit. Eritumine: ranolasiin elimineerub peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja roojaga. Pärast ühekordse 500 mg annuse [ 14C]-ranolasiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele väljus 73% radioaktiivsusest uriiniga ja 25% roojaga. Ranolasiini kliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2...3 tundi. Ranolasiini lõplik poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsioonil pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 7 tundi, kuna eliminatsiooni piirab imendumismäär. Biotransformatsioon: ranolasiini metabolism on kiire ja ulatuslik. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab pärast [ 14C]-ranolasiini ühekordse suukaudse 500 mg annuse manustamist ligikaudu 13% radioaktiivsusest vereplasmas sisalduv ranolasiin. Inimese vereplasmas (47 metaboliiti), uriinis ( 100 metaboliiti) ja roojas (25 metaboliiti) on määratud kindlaks suur hulk metaboliite. On määratud kindlaks 14 primaarset metabolismiteed, millest tähtsaimad on O-demetüülimine ja N- dealküülimine. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ranolasiin metaboliseerub eelkõige CYP3A4, aga ka CYP2D6 abil. Annusel 500 mg kaks korda ööpäevas oli CYP2D6 toimeta uuringus osalejatel (aeglane metabolism) kõveraalune pindala 62% suurem kui uuringus osalejatel, kellel oli CYP2D6 metaboliseerimise võime (ulatuslik metabolism). Vastav vahe annusel 1000 mg kaks korda ööpäevas oli 25%.

Erirühmad Mitmesuguste tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale hinnati 928 stenokardiapatsiendist ja tervest vabatahtlikust koosnenud populatsiooni farmakokineetilise hindamise käigus.

Sugu: sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju farmakokineetilistele parameetritele.

Eakad patsiendid: ainult vanusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju farmakokineetilistele parameetritele. Eakatel võib siiski kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu.

Kehakaal: 40 kg kaaluvatel patsientidel oli võrreldes 70 kg kaaluvate patsientidega kokkupuude hinnanguliselt 1,4 korda suurem

Südame paispuudulikkus: NYHA III ja IV klassi südame paispuudulikkusega patsientidel olid plasmakontsentratsioonid hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suuremad.

Neerukahjustus: Uuringus, milles hinnati neerufunktsiooni mõju ranolasiini farmakokineetikale, oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega uuringus osalejatel ranolasiini kõveraalune pindala keskmiselt 1,7 kuni 2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Neerupuudulikkusega uuringus osalejatel täheldati kõveraaluse pindala suurt individuaalset varieerumist. Metaboliitide kõveraalune pindala suurenes neerufunktsiooni halvenedes. Raske neerukahjustusega patsientidelsuurenes ühe ranolasiini farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi kõveraalune pindala 5-kordselt.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis suurenes mõõduka kahjustusega (kreatiniini kliirens 40 ml/min) patsientidel ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,2-kordselt. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 10...30 ml/min) patsientidel suurenes ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,3...1,8-kordselt.

Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus: ranolasiini farmakokineetikat on uuritud kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustus patsientide ranolasiini kõveraalust pindala ei mõjutanud, kuid mõõduka kahjustusega patsientidel suurenes see 1,8-kordselt. Neil patsientidel oli QT-intervalli pikenemine rohkem väljendunud.

Lapsed: ranolasiini farmakokineetilisi parameetreid lastel (< 18 aasta) ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele: ranolasiini kasutamisega seostati krampide tekkimist ja suremuse suurenemist rottidel ja koertel plasmakontsentratsioonidel, mis ületasid kavandatud maksimaalset kliinilist annust ligikaudu 3-kordselt. Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidega näitasid, et raviga kaasnesid muutused neerupealistes, kui annused olid veidi suuremad kliinilistel patsientidel kasutatavatest annustest. Seda toimet seostatakse plasma kolesteroolitasemete tõusuga. Inimestel ei ole samasuguseid muutusi leitud. Inimestel toimet adrenokortikaalteljele ei täheldatud. Pikaajalistes kantserogeensuse uuringutes ranolasiini annustega kuni 50 mg/kg ööpäevas (150 mg/m2 ööpäevas) hiirtel ja 150 mg/kg ööpäevas (900 mg/m2 ööpäevas) rottidel ühtki liiki kasvajate esinemissageduse asjakohast suurenemist ei täheldatud. Need annused on mg/ m2 alusel samaväärsed vastavalt 0,1- ja 0,8-kordse maksimaalse inimestele soovitatud annusega 2 grammi ning on nendel liikidel maksimaalsed talutavad annused.

Suukaudne ranolasiini manustamine rottidele (nii isas- kui emasloomad), mis põhjustas vastavalt 3,6 või 6,6 korda kõrgema ekspositsiooni (AUC) kui on eeldatav inimestel, ei omanud toimet fertiilsusele.

Rottidel ja küülikutel läbiviidud embrüofetaalsetes uuringutes, kus emasloomadel oli ranolasiini plasmakontsentratsioon (AUC) sarnane inimestel eeldatavale kontsentratsioonile, ei täheldatud toimet küüliku lootele. Rottidel toime lootele puudus, kui emasloomade ekspositsioon (AUC) oli 2 korda kõrgem kui on eeldatav inimesel. Loote kaalu langust ja osteogeneesi vähenemist kirjeldati kui emasloomade ekspositsioon oli 7,5 korda suurem inimesel eeldatavast. Kui lakteerivate loomade ekspositsioon oli 1,3 korda kõrgem inimesel eeldatavast, siis poegade postnataalset suremust ei täheldatud. Kuid postnataalset suremust täheldati koos ranolasiini eritumisega lakteeriva roti piima, kui ekspositsioon oli 3 korda kõrgem inimesel eeldatavast. Vastsündinud rottidel ei tekkinud kõrvaltoimeid kui ekspositsioon oli inimestel täheldatuga sarnane.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Halibrell 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tableti sisu: Metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos 101 Hüpromelloos (2910) Naatriumhüdroksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 8000 (E1521) Polüsorbaat 80 Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

Halibrell 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tableti sisu: Metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos 101 Hüpromelloos (2910) Naatriumhüdroksiid Magneesiumstearaat Tableti kate: Polüvinüülalhohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Makrogool 8000 (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172iii) Punane raudoksiid (E172ii)

Halibrell 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Tableti sisu: Metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos 101 Hüpromelloos (2910) Naatriumhüdroksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos 2910 (E464) Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518) Tartrasiin alumiiniumlakk (E102) Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC/PVDC//alumiiniumblistrid.

Halibrell 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti blistris.

Halibrell 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti blistris.

Halibrell 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

375 mg: 1190825 500 mg: 1190925 750 mg: 1191025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025