RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemgenix 1 x 1013 genoomi koopiat/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Etranakogeendesaparvovek on geeniteraapia ravim, mis ekspresseerib inimese IX hüübimisfaktorit. See on mittereplitseeruv, rekombinantne, adeno-assotsieerunud viiruse 5. serotüübi (AAV5) põhine vektor, mis sisaldab inimese IX hüübimisfaktori variandi R338L (FIX-Padua) geeni koodon-optimeeritud cDNA-d maksaspetsiifilise promootori (LP1) kontrolli all. Etranakogeendesaparvovek on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil putukarakkudes.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks ml etranakogeendesaparvovekki sisaldab 1 x 1013 genoomi koopiat (gc).

Üks viaal sisaldab ekstraheeritavas mahus 10 ml infusioonilahuse kontsentraati, mis sisaldab kokku 1 x 1014 genoomi koopiat.

Igas pakendis olevate viaalide koguarv vastab konkreetse patsiendi annustamisnõuetele sõltuvalt patsiendi kehakaalust (vt lõigud 4.2 ja 6.5).

Teadaolevat toimet omavad abiained

See ravim sisaldab 35,2 mg naatriumi viaali kohta (3,52 mg/ml) ja 2,20 mg polüsorbaat-20 viaali kohta (0,22 mg/ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hemgenix on näidustatud raske ja mõõdukalt raske B-hemofiilia (kaasasündinud IX faktori puudulikkuse) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole anamneesis IX faktori inhibiitoreid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hemofiilia ja/või veritsushaiguste ravis kogenud arsti järelevalve all. Seda ravimit tuleb manustada tingimustes, kus infusiooniga seotud reaktsioonide raviks on kohe saadaval personal ja seadmed (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Hemgenix’i võib manustada ainult patsientidele, kellel on tõestatud IX hüübimisfaktori inhibiitorite puudumine. Kui inimese IX faktori inhibiitorite analüüsi tulemus on positiivne, tuleb teha kordusanalüüs ligikaudu 2 nädala jooksul. Kui nii algse kui ka korduva testi tulemused on positiivsed, ei tohi patsient Hemgenix’it kasutada. Peale selle tuleb teha enne Hemgenix’i manustamist ravieelsed maksa seisundi analüüsid ja hinnata olemasolevat neutraliseerivate anti-AAV5 antikehade tiitrit (vt lõik 4.4).

Annustamine

Hemgenix’i soovitatav annus on ühekordselt 2 x 1013 genoomikoopiat/kg kehakaalu kohta, mis vastab 2 ml/kg-le kehakaalu kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega (vt lõik 4.2 allpool ja lõik 6.6).

Hemgenix’i tohib manustada ainult üks kord.

Profülaktilise ravi katkestamine eksogeense inimese IX faktoriga Etranakogeendesaparvoveki ravi toime võib ilmneda mitme nädala jooksul pärast annustamist (vt lõik 5.1). Seetõttu võib esimestel nädalatel pärast etranakogeendesaparvoveki infusiooni olla vajalik hemostaatiline toetus eksogeense inimese IX faktoriga, et pakkuda piisavat IX faktori katvust esimestel ravijärgsetel päevadel. IX faktori aktiivsuse jälgimist (nt igal nädalal 3 kuu jooksul) soovitatakse pärast annustamist, et jälgida patsiendi ravivastust etranakogeendesaparvovekile.

Kasutades in vitro aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (aPTT)-põhist üheetapilist hüübimisanalüüsi IX faktori aktiivsuse määramiseks patsientide vereproovides, võivad nii aPTT reaktiivi tüüp kui ka analüüsis kasutatav viitestandard plasma IX faktori aktiivsuse tulemusi mõjutada. See on oluline kaalutlus eriti labori ja/või analüüsis kasutatavate reaktiivide vahetamisel (vt lõik 4.4). Seetõttu soovitatakse IX faktori aktiivsuse jälgimiseks aja jooksul kasutada sama analüüsi ja reaktiive.

Kui IX faktori aktiivsuse taseme tõusu plasmas ei saavutata, see väheneb või verejooks ei ole kontrollitav või kordub, on koos IX faktori aktiivsuse analüüsiga soovitatav IX faktori inhibiitorite annustamisjärgne testimine.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. 65-aastaste ja vanemate patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus Mis tahes neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Etranakogeendesaparvoveki ohutust ja efektiivsust raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksahäiretega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Etranakogeendesaparvoveki ohutust ja efektiivsust raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Etranakogeendesaparvovek on vastunäidustatud ägedate või ravimata krooniliste maksainfektsioonidega või teadaoleva kaugelearenenud maksafibroosiga või tsirroosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Seda ravimit ei ole soovitatav kasutada muude oluliste maksahäiretega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

HIV-ga patsient HIV-positiivsetel patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Andmed kontrollitud HIV- infektsiooniga patsientide kohta on piiratud.

Lapsed Etranakogeendesaparvoveki ohutust ja efektiivsust lastel vanuses 0…18 aastat ei ole uuritud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Ravimit Hemgenix manustatakse üheannuselise intravenoosse infusioonina pärast vajaliku annuse lahjendamist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) infusioonilahusega. Etranakogeendesaparvovekki ei tohi manustada intravenoosse tõukeannuse või boolusena.

Juhiseid ravimi manustamiskõlblikuks muutmise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

Infusioonikiirus Lahjendatud ravim tuleb manustada püsiva infusioonikiirusega 500 ml/tunnis (8 ml/min).

• Infusioonireaktsiooni tekkimisel manustamise ajal tuleb infusioonikiirust aeglustada või see peatada,

et tagada patsiendile talutavus. Kui infusioon lõpetatakse, võib seda infusioonireaktsiooni lahenemisel uuesti alustada aeglasemalt (vt lõik 4.4).

• Kui infusioonikiirust on vaja vähendada või infusioon peatatakse ja seda alustatakse uuesti, tuleb

etranakogeendesaparvoveki lahus infundeerida 24 tunni jooksul pärast annuse ettevalmistamist (vt lõik 6.3).

Täpsed juhised Hemgenix’i ettevalmistamise, käsitsemise ja juhusliku kokkupuute korral ning hävitamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Aktiivne infektsioon, kas äge või ravile allumatu krooniline (vt lõik 4.4).

• Teadaoleva kaugelearenenud maksafibroosi või tsirroosiga patsiendid (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ravi alustamine Hemgenix’iga

Patsiendid, kellel on juba AAV5 vektori kapsiidi vastaseid antikehi Enne ravi Hemgenix’iga tuleb patsiente hinnata olemasolevate neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehade tiitri suhtes. Olemasolevad neutraliseerivad AAV5-vastased antikehad, mis ületavad tiitrit 1:898, mis põhineb neutraliseerival AAV5-vastaste antikehade analüüsil laiendatud mõõtmisvahemikuga (vastab tiitrile 1:678 eelmise kliinilise uuringu analüüsi põhjal), võivad takistada transgeeni ekspressiooni soovitud ravitasemetel ja seega vähendada Hemgenix’iga ravi efektiivsust (vt lõik 5.1).

Andmed patsientide kohta, kellel on neutraliseerivaid AAV5-vastaseid antikehi rohkem kui 1:898 (võrdne tiitriga 1:678 kliinilise uuringu analüüsi põhjal) on piiratud. Etranakogeendesaparvovekiga tehtud kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kellel oli eelnevalt neutraliseeriv AAV5-vastaste antikehade tiiter 1:3212 (testitud kliinilise uuringu analüüsiga, mis vastab 1:4417 tiitrile, mis põhineb laiendatud mõõtevahemikuga neutraliseeriva AAV5-vastase antikeha analüüsil), ei täheldatud IX faktori ekspressiooni ja oli vajalik eksogeense IX faktori profülaktika taasalustamine (vt lõik 5.1).

Etranakogeendesaparvovekiga tehtud kliinilistes uuringutes oli patsientide alamrühm, kellel tuvastati olemasolevad neutraliseerivad AAV5-vastased antikehad kuni tiitrini 1:678 (testitud kliinilise uuringu analüüsiga, mis on võrdne 1:898 tiitriga, mis põhineb laiendatud mõõtevahemikuga neutraliseeriva AAV5-vastase antikeha analüüsiga) ja kellel olid IX faktori aktiivsuse keskmised tasemed samas vahemikus, kuid arvuliselt madalamad võrreldes patsientide alamrühmaga, kellel puudusid tuvastatavad olemasolevad neutraliseerivad AAV5-vastased antikehad. Mõlemal patsiendirühmal, niituvastatud olemasolevate neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehadega kui ka ilma, esines pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist parem hemostaatiline kaitse võrreldes IX faktori profülaktilist tavaravi saavate patsientidega (vt lõik 5.1). Ravieelne maksafunktsioon Enne ravi Hemgenix’iga tuleb hinnata patsiendi maksa transaminaaside aktiivsust ja teha maksa ultraheliuuring ja elastograafia, koos laboratoorsete analüüsidega aktiivse B- ja C-hepatiidi hindamiseks. See hõlmab järgmist:

• ensüümide analüüsid (alaniini aminotransferaas (ALAT), aspartaadi aminotransferaas (ASAT), aluseline fosfataas (ALP) ja üldbilirubiin). ALAT-i analüüsitulemused tuleb teha mitte hiljem kui 3 kuud enne ravi alustamist ja ALAT-i analüüsi tuleb korrata vähemalt üks kord enne Hemgenix’i manustamist, et teha kindlaks patsiendi ALAT-i algtase; maksa ultraheli ja elastograafia tuleb teha mitte hiljem kui 6 kuud enne Hemgenix’i manustamist.

Kui radioloogilisel uuringul on maks normist erinev ja/või maksaensüümide aktiivsuse suurenemine püsib, on soovitatav kaaluda konsulteerimist hepatoloogiga, et hinnata patsiendi sobivust Hemgenix’i manustamiseks (vt allpool teavet maksafunktsiooni ja IX hüübimisfaktori jälgimise kohta). Aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel tuleb ravi etranakogeendesaparvovekiga edasi lükata kuni infektsiooni taandumiseni (vt lõik 4.3).

Infusiooniga seotud reaktsioonid – Hemgenix’i infusiooni ajal või vahetult pärast infusiooni

Võivad tekkida infusioonireaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkus ja anafülaksia (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb infusioonireaktsioonide tekkimise suhtes hoolikalt jälgida kogu infusiooni jooksul ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu. Patsiendi taluvuse tagamiseks tuleb hoolikalt järgida lõigus 4.2 märgitud soovitatavat infusioonikiirust. Infusioonireaktsiooni kahtluse korral tuleb infusiooni aeglustada või see katkestada (vt lõik 4.2). Kliinilise otsuse põhjal võib kaaluda infusioonireaktsiooni raviks näiteks kortikosteroidi või antihistamiini kasutamist.

Jälgimine pärast ravi Hemgenix’iga

Hepatotoksilisus Maksale suunatud maksaspetsiifilise AAV vektori intravenoosne manustamine võib põhjustada maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu (transaminiit). Transaminiit arvatakse esinevat transdutseeritud hepatotsüütide immuunvahendatud kahjustuse tõttu ja võib vähendada geeniteraapia terapeutilist efektiivsust. Kliinilistes uuringutes etranakogeendesaparvovekiga täheldati mööduvat, asümptomaatilist ja valdavalt kerget maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist, kõige sagedamini esimese 3 kuu jooksul pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist. Need transaminaaside aktiivsuse tõusud kadusid kas spontaanselt või kortikosteroidraviga (vt lõik 4.8).

Võimaliku hepatotoksilisuse riski vähendamiseks tuleb enne ravi hinnata maksa transaminaase ning teha maksa ultraheliuuring ja elastograafia (vt lõik 4.2). Pärast Hemgenix’i manustamist tuleb transaminaase hoolikalt jälgida, nt üks kord nädalas vähemalt 3 kuu jooksul. Kortikosteroidide annuse järk-järgulist vähendamist tuleb kaaluda juhul, kui ALAT tõuseb üle normi ülempiiri või patsiendi algtaseme suhtes kahekordseks koos inimese IX faktori aktiivsuse analüüsidega (vt lõik 4.4 „Maksafunktsiooni ja IX faktori jälgimine“). Maksaensüümide aktiivsuse tõusuga patsientidel on soovitatav regulaarselt jälgida transaminaase, kuni maksaensüümide aktiivsus langeb tagasi algtaseme väärtusele.

Etranakogeendesaparvoveki ohutust raske maksakahjustusega, sh tsirroosi, raske maksafibroosi (nt METAVIR’i [viirushepatiidi histoloogiliste andmete metaanalüüs] järgi 3. staadiumi haigus või maksa elastograafia (FibroScan) skoor ≥ 9 kPa) või ravile allumatu B- ja C-hepatiidiga patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). IX faktori analüüsid

IX faktori aktiivsuse analüüside tulemused on madalamad, kui neid mõõdetakse kromogeense substraadi analüüsiga (chromogenic substrate assay, CSA) võrreldes üheastmelise hüübimisanalüüsiga (one-stage clotting assay, OSA). Kliinilistes uuringutes tuvastati CSA-ga mõõdetud IX faktori annusejärgse aktiivsuse madalamad väärtused, kus keskmise CSA ja IX faktori aktiivsuse suhe oli vahemikus 0,408…0,547 (vt lõik 5.1).

Maksafunktsiooni ja IX faktori jälgimine

Esimese 3 kuu jooksul pärast Hemgenix’i manustamist on maksa ja IX faktori jälgimise eesmärgiks märgata ALAT aktiivsuse suurenemist, millega võib kaasneda vähenenud IX faktori aktiivsus ja see võib viidata vajadusele alustada kortikosteroidravi (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Esimesed 3 kuud pärast manustamist on maksa ja IX faktori jälgimine mõeldud vastavalt maksa seisundi ja veritsemisriski rutiinseks hindamiseks.

Enne Hemgenix’i manustamist tuleb teha maksa seisundi algtaseme hindamine (sealhulgas maksafunktsiooni analüüsid 3 kuu jooksul ja hiljutine fibroosi hindamine, kasutades kuvamismeetodeid, nagu ultraheli elastograafia või laboratoorsed hindamised, 6 kuu jooksul). Kaaluge enne manustamist vähemalt kahe ALAT-mõõtmise tegemist või kasutage algtaseme määramiseks patsiendi ALAT- mõõtmiste väärtuste keskmist (näiteks 4 kuu jooksul). Maksafunktsiooni on soovitatav hinnata multidistsiplinaarse lähenemisviisi abil, milles osaleb hepatoloog, et jälgimist saaks kohandada vastavalt patsiendi individuaalsele seisundile.

Kui võimalik, on soovitatav kasutada maksaanalüüside tegemiseks algtasemel ja jälgimisperioodi jooksul sama laborit, eriti kortikosteroidravi määramise ajal, et minimeerida laboritevahelise varieeruvuse mõju.

Pärast manustamist tuleb patsiendi ALAT-i ja IX faktori aktiivsuse tasemeid jälgida vastavalt tabelile 1. ALAT-i tulemuste tõlgendamise hõlbustamiseks tuleb ALAT-i jälgimisele lisada ASAT-i ja kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) jälgimine, et välistada ALAT-i tõusu alternatiivsed põhjused (sealhulgas potentsiaalselt hepatotoksilised ravimpreparaadid või ained, alkoholi tarbimine või pingutust nõudev treening). Lähtuvalt patsiendi ALAT-i aktiivsuse suurenemisest võib olla näidustatud kortikosteroidravi (vt „Kortikosteroidide raviskeem“). Kortikosteroidide annuse järk-järgulisel vähendamisel on soovitatav kliinilisele näidustusele vastav iganädalane jälgimine.

Raviarstid peavad tagama pärast manustamist patsientide kättesaadavuse maksa laborianalüüside parameetrite ja IX faktori aktiivsuse sagedaseks jälgimiseks.

Tabel 1: Maksafunktsiooni ja IX faktori aktiivsuse jälgimine

Mõõtmised Ajavahemik Jälgimise sagedusa Enne Maksafunktsiooni 3 kuu jooksul enne Algtaseme mõõtmine manustamist analüüsid infusiooni

Hiljutine fibroosi 6 kuu jooksul enne hindamine infusiooni

Pärast ALATb-i ja IX Esimesed 3 kuud Igal nädalal manustamist faktori aktiivsus

a Kortikosteroidide annuse järk-järgulisel vähendamisel on soovitatav iganädalane või kliinilisele näidustusele vastav jälgimine. Olenevalt konkreetsest olukorrast võib olla näidustatud ka jälgimissageduse kohandamine. b ALAT-i tulemuste tõlgendamise hõlbustamiseks tuleb ALAT-i jälgimisele lisada ASAT-i ja CPK jälgimine, et välistada ALAT-i tõusu alternatiivsed põhjused (sealhulgas potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid või ained, alkoholi tarbimine või pingutust nõudev treening).

Kui patsient pöördub hemostaatilise kontrolli eesmärgil tagasi IX faktori kontsentraatide/hemostaatiliste ainete profülaktilise kasutamise juurde, kaaluge ravi jälgimist ja ohjamist nende ravimite ravijuhiste järgi. Iga-aastane tervisekontroll peaks hõlmama maksafunktsiooni teste.

Kortikosteroidide raviskeem

Pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist tekib immuunvastus AAV5 kapsiidi valgule. See võib mõnel juhul põhjustada maksa transaminaaside tõusu (transaminiit) (vt ülalpool ja lõik 4.8). Kui ALAT-i tase on esimese 3 kuu jooksul pärast annustamist üle normi ülempiiri või kui patsiendi algtaseme väärtus on kahekordistunud, tuleb immuunvastuse mahasurumiseks kaaluda kortikosteroidravi, nt alustada prednisolooni või prednisooni 60 mg ööpäevas suukaudse manustamisega (vt tabel 2). Peale selle on soovitatav hinnata ALAT-i sisalduse suurenemise võimalikke alternatiivseid põhjuseid, sealhulgas potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimpreparaatide või ainete manustamine, alkoholi tarbimine või pingutust nõudev treening. Tuleb kaaluda ALAT-i taseme kordustestimist 24…48 tunni jooksul ja kliinilise näidustuse korral täiendavate testide tegemist alternatiivsete etioloogiate välistamiseks.

Tabel 2. Soovitatav prednisoloonravi vastuseks ALAT-i taseme tõusule:

Ajajoon Prednisolooni suukaudne annus

1. nädal 60

2. nädal 40

3. nädal 30

4. nädal 30

Säilitusannus, kuni ALAT-i tase jõuab taas 20 algtasemeni Annuse järk-järguline vähendamine pärast Vähendage päevast annust 5 mg/nädalas võrra algtasemeni jõudmist *Võib kasutada ka prednisolooniga võrdsustatud ravimeid. Prednisoloonravi ebaõnnestumise või

vastunäidustuste korral võib kaaluda ka kombineeritud immunosupressantravi skeemi või muu immunosupressiivse ravi kasutamist (vt lõik 4.5). Lisaks on soovitatav läbi viia multidistsiplinaarne konsultatsioon koos hepatoloogiga, et sobivaimal viisil kohandada kortikosteroididele alternatiivset ravi ja jälgimist vastavalt patsiendi individuaalsele seisundile. Trombemboolsete tüsistuste oht

B-hemofiiliaga patsientidel on üldpopulatsiooniga võrreldes vähenenud trombemboolsete tüsistuste (nt kopsu trombemboolia või süvaveenitromboos) tekkimise võimalus hüübimiskaskaadis esineva puudulikkuse tõttu. B-hemofiilia sümptomite leevendamine IX faktori aktiivsuse taastamise teel võib patsientidel esile kutsuda trombemboolia potentsiaalse riski, mida on täheldatud üldises mitte- hemofiiliahaigete populatsioonis.

B-hemofiiliaga patsientidel, kellel on varasemad trombemboolsete tüsistuste riskitegurid, näiteks anamneesis kardiovaskulaarne või kardiometaboolne haigus, arterioskleroos, hüpertensioon, diabeet, kõrge vanus, võib potentsiaalne trombogeensuse risk olla suurem.

Kliinilistes uuringutes etranakogeendesaparvovekiga ei teatatud raviga seotud trombemboolsetest juhtumitest (vt lõik 5.1). Lisaks sellele ei täheldatud ühtki suprafüsioloogilist IX faktori aktiivsuse taset.

Rasestumisvastased meetmed seoses transgeense DNA eritumisega spermas

Meespatsiente tuleb teavitada vajadusest kasutada nende või nende viljastumisvõimeliste naispartnerite jaoks rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Vere, elundite, kudede ja rakkude loovutamine

Hemgenix’iga ravitavad patsiendid ei tohi loovutada verd ega siirdamiseks organeid, kudesid ja rakke. See teave on toodud patsiendi kaardil, mis tuleb patsiendile anda pärast ravi.

Immuunpuudulikkusega patsiendid

Kliinilistesse etranakogeendesaparvoveki uuringutesse ei kaasatud ühtki immuunpuudulikkusega patsienti, sealhulgas patsiente, kes said immuunsupressiivset ravi 30 päeva jooksul enne etranakogeendesaparvoveki infusiooni. Selle ravimi ohutus ja efektiivsus neil patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Immuunpuudulikkusega patsientidel põhineb ravimi kasutamine tervishoiutöötaja otsusel, võttes arvesse patsiendi üldist tervist ja kortikosteroidide kasutamise potentsiaali pärast etranakogeendesaparvoveki ravi. HIV-positiivsed patsiendid

Etranakogeendesaparvovekiga ravitavate, kontrollitud HIV-infektsiooniga patsientide kohta on saadaval piiratud kliinilised andmed (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Ohutust ja efektiivsust viirusevastasele ravile allumatu HIV-infektsiooniga patsientidel, kelle CD4+ rakkude arv on ≤ 200/μl, ei ole etranakogeendesaparvovekiga tehtud kliinilistes uuringutes tõestatud (vt lõik 4.3).

Aktiivse või ravile allumatu kroonilise infektsiooniga patsiendid

Puudub kliiniline kogemus etranakogeendesaparvoveki manustamisest ägedate infektsioonidega (nt ägedad respiratoorsed infektsioonid või äge hepatiit) või ravile allumatute krooniliste infektsioonidega (nt aktiivne krooniline B-hepatiit või C-hepatiit) patsientidele. On võimalik, et sellised ägedad või ravile allumatud infektsioonid mõjutavad ravivastust Hemgenix’ile ja vähendavad selle efektiivsust ja/või põhjustavad kõrvaltoimeid. Selliste infektsioonidega patsientidele on ravi Hemgenix’iga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ägedate või ravile allumatute krooniliste aktiivsete infektsioonide nähtude või sümptomite korral tuleb ravi Hemgenix’iga edasi lükata kuni infektsiooni taandumiseni või kontrolli alla saamiseni. IX faktori inhibiitoritega patsiendid, IX faktori inhibiitorite tekke jälgimine

Puudub kliiniline kogemus etranakogeendesaparvoveki manustamisega patsientidel, kellel on või on olnud IX faktori inhibiitorid. Ei ole teada, kas või mil määral sellised eelnevalt olemasolevad IX faktori inhibiitorid võivad mõjutada Hemgenix’i ohutust või efektiivsust. Patsientidel, kellel on anamneesis IX faktori inhibiitorid, ei ole ravi Hemgenix’iga näidustatud (vt lõik 4.1).

Etranakogeendesaparvoveki kliinilistes uuringutes ei täheldatud patsientidel ravi alguses IX faktori inhibiitoreid ning etranakogeendesaparvovek’i inhibiitorite teket pärast ravi ei täheldatud (vt lõik 5.1).

Patsiente tuleb pärast Hemgenix’i manustamist jälgida IX faktori inhibiitorite tekkimise suhtes sobivate kliiniliste vaatluste ja laboratoorsete analüüside abil.

IX faktori kontsentraatide või hemostaatiliste ainete kasutamine pärast ravi etranakogeendesaparvovekiga

Pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist:

• Invasiivsete protseduuride, operatsioonide, traumade või verejooksude korral võib hemofiilia raviks kasutada IX faktori kontsentraate/hemostaatilisi aineid kooskõlas kehtivate ravijuhistega ja vastavalt patsiendi IX faktori aktiivsuse tasemele.
• Kui patsiendi IX faktori aktiivsuse tase on püsivalt alla 5 RÜ/dl ja patsiendil on esinenud korduvaid spontaanseid verejooksuepisoode, peaksid arstid kaaluma IX faktori kontsentraatide kasutamist selliste episoodide minimeerimiseks kooskõlas kehtivate hemofiilia ravijuhistega. Sihtliigeseid tuleb ravida vastavalt asjakohastele ravijuhenditele.

Korduv ravi ja mõju teistele adenoassotsieerunud vektorite (AAV) vahendatud raviviisidele

Ei ole veel teada, kas ravi Hemgenix’iga tohib korrata või millistel tingimustel ja mil määral tekkinud endogeensed ristreaktiivsed antikehad võiksid anda koostoimeid teistes geeniteraapiates kasutatavate AAV-vektorite kapsiididega, mis potentsiaalselt mõjutavad nende vektorite ravitõhusust (vt lõik 4.4 eespool).

Pahaloomuliste kasvajate risk vektorite integratsiooni tõttu Integratsioonikoha analüüs tehti kliinilistes uuringutes ühe Hemgenix’iga ravitud patsiendi maksaproovide põhjal. Proovid võeti ühe aasta möödumisel manustamisest. Kõigis proovides täheldati vektori integreerumist inimese genoomi DNA-sse. Individuaalsete integreerimissündmuste kliiniline olulisus ei ole veel teada, kuid arvestatakse, et individuaalne integreerimine inimese genoomiga võib suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkeriski.

Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud seoses etranakogeendesaparvoveki raviga ühtki pahaloomulist kasvajat (vt lõigud 5.1 ja 5.3). Pahaloomulise kasvaja korral peab raviv tervishoiutöötaja võtma ühendust müügiloa hoidjaga et saada juhiseid patsiendi proovide kogumise kohta vektori võimaliku integreerimise uuringuks ja integratsioonikoha analüüsiks.

Patsientidel, kellel esinevad eelnevalt hepatotsellulaarse kartsinoomi riskitegurid (nt maksafibroos, C- hepatiit või B-hepatiit, mittealkohoolne rasvmaks), on soovitatav teha regulaarselt maksa

ultraheliuuringuid ja jälgida regulaarselt alfa-fetoproteiini (AFP) taseme tõusu suhtes (nt kord aastas) vähemalt 5 aasta jooksul pärast Hemgenix’i manustamist (vt ka lõik 4.3). Pikaajaline järelkontroll

Eeldatakse, et hemofiiliahaiged patsiendid registreeritakse järeluuringusse, milles neid jälgitakse 15 aastat, et tõendada Hemgenix’i geeniravi pikaajalist ohutust ja efektiivsust.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumi ja kaaliumi sisaldus

Ravim sisaldab 35,2 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,8%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Polüsorbaat-20

Ravim sisaldab 2,20 mg polüsorbaat-20 ühes viaalis, mis vastab 0,22 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enne etranakogeendesaparvoveki manustamist tuleb patsiendi olemasolevad ravimid üle vaadata, et teha kindlaks, kas neid on vaja muuta, et vältida selles lõigus kirjeldatud eeldatavaid koostoimeid.

Patsientide samal ajal võetavaid ravimeid tuleb pärast etranakogeedesaparvoveki manustamist jälgida, eriti esimese aasta jooksul, ning hinnata tuleb samaaegsete ravimite vajadust lähtuvalt patsiendi maksa seisundist ja riskist. Kui alustatakse uue ravimi võtmist, on soovitatav hoolikalt jälgida ALAT-i ja IX faktori aktiivsuse taset (nt esimese kuu jooksul iga 2 nädala järel), et hinnata potentsiaalseid toimeid mõlema tasemele.

Koostoimeid ei ole in vivo uuringutes uuritud.

Hepatotoksilised ravimid või ained

Selle ravimi kasutamise kogemused hepatotoksilisi ravimeid tarvitavatel või hepatotoksilisi aineid tarvitavatel patsientidel on piiratud. Etranakogeendesaparvoveki ohutus ja efektiivsus neil juhtudel ei ole tõestatud (vt lõik 4.4). Enne etranakogeendesaparvoveki manustamist patsientidele, kes saavad potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid või kasutavad muid hepatotoksilisi aineid (sh alkohol, potentsiaalselt hepatotoksilised taimsed tooted ja toidulisandid) ja kui tuleb otsustada selliste ainete vastuvõetavuse üle pärast ravi etranakogeendesaparvovekiga, peavad arstid arvestama, et need võivad vähendada etranakogeendesaparvoveki efektiivsust ja suurendada tõsiste maksareaktsioonide riski; eriti esimese aasta jooksul pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist (vt lõik 4.4.).

Koostoimed ainetega, mis võivad vähendada või suurendada kortikosteroidide kontsentratsiooni plasmas

Ained, mis võivad vähendada või suurendada kortikosteroidide kontsentratsiooni plasmas (nt tsütokroomi P450 3A4 indutseerivad või inhibeerivad ained), võivad vähendada kortikosteroidravi skeemi efektiivsust või suurendada kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Enne etranakogeendesaparvoveki infusiooni veenduge, et patsiendi vaktsineerimised on ajakohased. Patsiendi vaktsineerimiskava võib olla vajalik kohandada, et võimaldada samaaegset immunomodulatoorset ravi (vt lõik 4.4). Patsientidele ei tohi immunomoduleeriva ravi ajal elusvaktsiine manustada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Spetsiaalseid viljakuse/embrüo-loote uuringuid loomadel ei ole läbi viidud, et hinnata, kas ravimi kasutamine rasestumisvõimelistel naistel ja raseduse ajal võib olla vastsündinud lapsele kahjulik (teoreetiline risk viirusvektori integreerumiseks loote rakkudesse vertikaalse ülekandumise teel). Puuduvad andmed rasestumisvõimelistel naistel rasestumisvastaste vahendite kasutamise kestuse soovitamiseks. Seetõttu ei soovitata Hemgenix’it viljakas eas naistele.

Rasestumisvastased vahendid pärast manustamist meestel

Kliinilistes uuringutes tuvastati pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist ajutiselt transgeenset DNA-d seemnevedelikus (vt lõik 5.2).

12 kuud pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist peavad viljastumisvõimelised patsiendid ja nende rasestumisvõimelised naispartnerid rasestumist ära hoidma või edasi lükkama, kasutades barjäärimeetodiga rasestumisvastaseid vahendeid.

Hemgenix’iga ravitud mehed ei tohi loovutada seemnerakke, et minimeerida võimalikku iduliini edasikandumise ohtu isalt (vt lõik 4.4).

Rasedus

Selle ravimi kasutamise kohta raseduse ajal kogemused puuduvad. Hemgenix’iga ei ole loomadel reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Ei ole teada, kas see ravim võib rasedatele naistele manustamisel kahjustada loodet või mõjutada reproduktsioonivõimet. Hemgenix’it ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas etranakogeendesaparvovek eritub rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Hemgenix’it ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Hiirtega tehtud loomkatsetes on hinnatud toimeid isasloomade fertiilsusele. Kahjulikku mõju fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Etranakogeendesaparvoveki infusioon mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vahetult pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist esinenud võimalike kõrvaltoimete, nagu ajutise pearingluse, väsimuse ja peavalu tõttu tuleb patsientidel soovitada autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et see ravim ei tekita neid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud etranakogeendesaparvoveki kõrvaltoimed olid peavalu (väga sage; 31,6% patsientidest), ALAT-i aktiivsuse tõus (väga sage; 22,8% patsientidest), ASAT-i aktiivsuse tõus (sage; 17,5% patsientidest) ja gripitaoline haigus (väga sage; 14% patsientidest).

Kõrvaltoimete tabel Etranakogeendesaparvoveki ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, milles osales 57 täiskasvanud patsienti, kes said etranakogeendesaparvoveki ühekordse intravenoosse annuse ja keda jälgiti 5 aasta jooksul (vt lõik 5.1).Tabelis 3 on toodud ülevaade etranakogeendesaparvoveki kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Etranakogeendesaparvoveki kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus klass Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Seedetrakti häired Iiveldus Sage Üldised häired ja Gripitaoline haigus Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Väsimus, halb enesetunne Sage Uuringud Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaadi Väga sage Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud reaktsioon (ülitundlikkus, Väga sage* protseduuri tüsistused infusioonikoha reaktsioon, pearinglus, silma kihelus, *Sarnase meditsiinilise kontseptsiooni koondatud, infusiooniga seotud reaktsioonide sagedustulemused. Individuaalsed infusioonireaktsioonid esinesid 1…2 uuringus osalejal (esinemissagedusega 1,8…3,5%) 24 tunni jooksul pärast annuse manustamist.

Maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside kõrvalekalded Tabelis 4 on kirjeldatud pärast Hemgenix’i manustamist esinenud maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside kõrvalekaldeid. Täpsustatakse lähemalt ALAT-i aktiivsuse tõusu, kuna sellega võib kaasneda IX hüübimisfaktori vähenenud aktiivsus ja see võib näidata kortikosteroidravi alustamise vajadust (vt lisa 4.4). Tabel 4. Maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside kõrvalekalded patsientidel, kellele manustati kliiniliste uuringute käigus etranakogeendesaparvoveki 2 x 1013 gc kehakaalu kg kohta

Laboratoorsete parameetrite tõusa Patsientide arv (%) ALAT-i aktiivsuse suurenemine > ULNb 23 (40,4%) > ULN ... 3,0 x ULNc 17 (29,8%) > 3,0 ... 5,0 x ULNd 1 (1,8%) > 5,0 ... 20,0 x ULNe 1 (1,8%) ASAT-i aktiivsuse suurenemine > UNLb 24 (42,1%) > ULN ... 3,0 x ULNc 19 (33,3%) > 3,0 ... 5,0 x ULNd 4 (7,0%) Bilirubiinisisalduse suurenemine > ULNb 14 (24,6%) > ULN ... 1,5 x ULNc 12 (21,1%) Lühendid: ULN = normi ülempiir (Upper Limit of Normal); CTCAE = kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events) a Esitatud on kõrgeimad annustamisjärgsed CTCAE astmed

b Mitte kõigil patsientidel, kellel olid laboratoorsed kõrvalekalded > normi ülempiirist, ei saavutatud

kõrgete ravieelsete tasemete tõttu CTCAE 1. astet c CTCAE 1. aste d CTCAE 2. aste e CTCAE 3. aste f Kõrvaltoimete andmed pärinevad patsientidelt, keda jälgiti kuni kaks aastat pärast annuse manustamist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid Kliinilistes uuringutes etranakogeendesaparvovekiga täheldati 7 patsiendil 57-st (12,3%) kergeid kuni mõõduka raskusega infusiooniga seotud reaktsioone. Infusioon katkestati ajutiselt kolmel patsiendil ning seda jätkati aeglasema infusioonikiirusega pärast ravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega. Ühel patsiendil lõpetati infusioon ja seda ei jätkatud (vt lõik 5.1).

Ravi ajal tekkinud transaminiit Kliinilistes uuringutes esinesid ravi ajal tekkinud ALAT-i aktiivsuse suurenemised 13 patsiendil 57-st (22,8%). ALAT-i aktiivsuse suurenemise algus toimus 22. päevast kuni 787. päevani pärast annustamist (vt lõik 4.4). Üheksa patsienti 13-st, kellel esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine, said järk-järguliselt vähendatavat kortikosteroidravi. Keskmine kortikosteroidravi kestus nendel patsientidel oli 81,4 päeva (vahemik: 51…130). Üheksal 13-st ALAT-i aktiivsuse tõusuga patsiendist tekkis ka ASAT-i aktiivsuse tõus. Kõik ravi käigus tekkinud kõrgenenud ALAT-i sisalduse kõrvaltoimed olid mittetõsised ja lahenesid 3…127 päevaga. Raviga seotud transaminiiti püsimist ei täheldatud pärast 6 kuud annuse manustamist ja steroidravi ei olnud vajalik. Hilist maksatoksilisust ei täheldatud (vt lõik 4.4).

Immunogeensus Kliinilistes uuringutes etranakogeendesaparvovekiga IX faktori inhibiitorite teket ei täheldatud. Kõigil etranakogeendesaparvovekiga ravitud patsientidel täheldati ootuspärast püsivat humoraalset immuunvastust infundeeritud AAV5 kapsiidile. AAV5-vastaste antikehade tase suurenes üle määramise ülempiiri, mida testiti kliinilise uuringu analüüsiga, 3. nädalaks pärast annustamist ja püsis mõõdetuna uuringu lõpuni sellest ülempiirist kõrgemal (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed etranakogeendesaparvoveki üleannustamise kohta puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere hüübimisfaktorid, ATC kood: B02BD16.

Toimemehhanism

Etranakogeendesaparvovek on geeniteraapia ravim, mille ülesanne on sisestada inimese IX faktorit kodeeriva DNA järjestuse koopia hepatotsüütidesse, et IX faktori toime taastamise kaudu parandada B- hemofiilia haiguse algpõhjus. Etranakogeendesaparvovek koosneb inimese IX faktori võimendatud Padua

varianti kodeerivast koodon-optimeeritud DNA järjestusest (hFIXco-Padua), mis on maksaspetsiifilise LP1 promootori kontrolli all ning kapseldatud mittereplitseeruvasse rekombinantsesse adeno- assotsieerunud viiruse 5. serotüübi (AAV5) vektorisse (vt lõik 2.1). Pärast ühte intravenoosset infusiooni sisestub etranakogeendesaparvovek eelistatult maksarakkudesse, kus vektor-DNA jääb peaaegu eranditult episomaalsesse vormi (vt lõik 5.3 allpool). Pärast transduktsiooni ekspresseerib etranakogeendesaparvovek IX-Padua faktori valku pikaajaliselt ja maksaspetsiifiliselt. Selle tulemusena parandab etranakogeendesaparvovek B-hemofiiliaga patsientidel osaliselt või täielikult tsirkuleeriva IX faktori prokoagulantse aktiivsuse puudulikkuse. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Etranakogeendesaparvoveki ohutust ja efektiivsust hinnati kahes prospektiivses, avatud, üheannuselises, ühe ravirühmaga uuringus, USA-s läbi viidud IIb faasi uuringus ja USA-s, Ühendkuningriigis ja EL-is läbi viidud III faasi rahvusvahelises uuringus. Mõlemasse uuringusse kaasati täiskasvanud meessoost patsiendid (kehakaalu vahemik 58…169 kg), kellel oli mõõdukalt raske või raske B-hemofiilia (≤ 2% IX faktori aktiivsusest; N = 3 IIb faasis ja N = 54 III. faasis), kes said ühe intravenoosse annuse 2 × 1013 gc/kg kehakaalu kohta ning jälgiti 5 aastat kestvas järelkontrollis.

Keskses III faasi uuringus osales kokku N = 54 kaasatud meespatsienti vanuses 19…75 aastat (n = 47 ≥ 18 ja < 65 aastat; n = 7 ≥ 65 aastat), kellel oli mõõdukalt raske või raske B-hemofiilia ja kes lõpetasid ≥ 6 kuu pikkuse vaatlusliku sissejuhatava faasi IX faktori profülaktilise tavaraviga, mille järel said patsiendid ühe intravenoosse etranakogeendesaparvoveki annuse. Ravijärgse järelkontrolli visiite tehti regulaarselt, 53 patsienti 54-st läbis vähemalt 18 kuud kestva järelkontrolli esmase analüüsi jaoks. 50 patsienti lõpetasid 5 aastat kestnud järelkontrolli. Kõik patsiendid said enne etranakogeendesaparvoveki manustamist profülaktilist IX faktori asendusravi. Olemasolevaid neutraliseerivaid AAV5-vastaseid antikehi esines uuringu alguses 21 patsiendil 54-st (38,9%). III faasi uuringu esmane efektiivsusealane eesmärk oli hinnata aastase veritsussageduse määra (annualised bleeding rate, ABR) vähenemist 7. ja 18. kuu vahel pärast annuse manustamist, st pärast stabiilse IX faktori ekspressiooni määra kehtestamist 6. kuuks pärast annustamist, võrreldes vaatlusliku sissejuhatava perioodiga. Sel eesmärgil arvestati kõiki veritsemisepisoode, olenemata uurija hinnangust. Efektiivsuse tulemused näitasid etranakogeendesaparvoveki paremust pideva rutiinse IX faktori profülaktika suhtes (vt tabel 5). Kõikide veritsuste ABR-i vähenemine püsis 5 aastat pärast annuse manustamist (vt tabel 5 ja 6).

Tabel 5. Veritsusjuhtumid ja aastased veritsusmäärad Arv ≥ 6 kuud 7…18 kuud 7…60 kuud ≥ 6 kuud 7…18 kuud 7…60 kuud sissejuhata annusejärgse annusejärgse sissejuhata annusejärgs annusejärgs v periood lt lt v periood elt elt FAS FAS (N=54) FAS (N=54) (N=53)*** (N=53)*** (N=53)*** (N=54) Veritsustega 40 (74,1%) 20 (37,0%) 34 (63,0%) 40 (75,5%) 19 (35,8%) 33 (62,3%) patsientide arv Veritsusteta 14 (25,9%) 34 (63,0%) 20 (37%) 13 (24,5%) 34 (64,2%) 20 (37%) patsientide arv Veritsuste arv 136 54 151 136 49 146 Veritsusjuhtud 33,12 49,78 219,11 32,60 49,77 219,10 e arv inimaastate kohta Kohandatud* 4,19 1,51 1,52 3,89 1,07 0,96 ABR** (3,22; 5,45) (0,81; 2,82) (0,71; 3,26) (2,93; 5,16) (0,63; 1,82) (0,53; 1,76) (95% usaldusinterval l) mis tahes veritsuste korral

ABR-i - 64% 63% - 72% 75% vähenemine (36%, 80%) (24%, 82%) (57%, 83%) (53%, 87%) (sissejuhatuses p=0,0002 p=0,0035 p<0,0001 p<0.0001 t ravijärgse faasini) Kahepoolne 95% Wald CI Ühepoolne p- väärtus**** Raskete 10 (18,5%) 7 (13%) - - - - veritsustega patsientide arvi Väga raskete 3 (5,6%) 2 (3,7%) - - - - veritsustega patsientide arvi Kohandatud 1,52 0,44 0,53 - - - ABR p=0,0133 spontaansete p=0,0034 veritsuste jaoks Ühepoolne p- väärtus Kohandatud 2,35 0,51 0,35 - - - ABR p<0,0001 liigeseveritsust p<0,0001 e jaoks Ühepoolne p- väärtus Kohandatud 2,09 0,62 0,43 - - - ABR p<0,0001 traumaatiliste p<0,0001 veritsuste jaoks Ühepoolne p- väärtus Lühendid: ABR = aastane veritsusmäär; FAS = täielik analüüsikomplekt (Full Analysis Set), mis hõlmab kõiki ravimit saanud 54 patsienti; CI = usaldusvahemik (confidence interval) * Kohandatud ABR: Kohandatud ABR-i määra ning ABR-i võrdlust sissejuhatava ja ravijärgse perioodi vahel hinnati statistilise modelleerimise põhjal (st korduvate mõõtmiste põhjal, mis olid üldhinnangulised võrrandite negatiivse binoomiaalse regressiooni mudeli järgi, mis arvestas uuringupaaris ülesehitust nihkeparameetriga, et arvestada erinevaid kogumisperioode. Raviperiood kaasati kategoorilise kovariaadina.) **ABR-i mõõdeti ajavahemikus vastavalt 7…18 kuud või 60 kuud pärast etranakogeendesaparvoveki infusiooni, mis näitas sel perioodil IX faktori transgeeni püsivat ekspressiooni. *** Populatsiooni andmed hõlmavad kõiki annuse saanud patsiente, välja arvatud üks patsient, kellel oli olemasolev neutraliseeriva AAV5-vastaste antikehade tiiter 1:3212 (testitud kliinilise uuringu analüüsiga, mis vastab 1:4417 tiitrile, mis põhineb laiendatud mõõtevahemikuga neutraliseeriva AAV5-vastase antikeha analüüsil) ja kellel ei tekkinud ravivastust, st IX faktori ekspressiooni ega annustamisjärgset aktiivsust. **** Ühepoolne p-väärtus ≤ 0,025 ravijärgsel perioodil/sissejuhatavas faasis < 1 loeti statistiliselt oluliseks. i Veritsuse episoodi raskusastet hindas patsient ise (patsiendi enda teatatud). Tabel 6. Veritsuste ja ABR-ide koguarv aastate kaupa (FAS) ≥ 6-kuuline 1. aasta 2. aasta 3. aasta 4. aasta 5. aasta sissejuhatav (N=54) (N=54) (N=53i) (N=51ii) (N=51ii) periood Veritsusega 40 23 21 14 15 12 patsiendid (74,1%) (42,6%) (38,9%) (26,4%) (29,4%) (23,5%)

Patsiendid ilma 14 31 33 39 36 39 veritsuseta (25,9%) (57,4%) (61,1%) (73,6%) (70,6%) (76,5%) Igasugune 136 55 48 37 22 18 veritsus Korrigeeritud* 4,19 1,33 0,91 0,83 0,40 0,40 ABR (95% CI) 3,22; 5,45 0,84; 2,13 0,53; 1,56 0,39; 1,74 0,24; 0,67 0,23; 0,71 mis tahes veritsuste korral ABR-i - 66% 78% 80% 90% 90% vähenemine 46%, 79% 65%, 86% 57%, 90% 83%, 94% 82%, 94% (sissejuhatavalt p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 ravile kuni ravijärgse perioodini) Kahepoolne 95% Waldi usaldusintervall Ühepoolne p- väärtus** ABR = aastane veritsusmäär; FAS = täisanalüüsi komplekt, mis hõlmab kõiki 54 patsienti, kellele ravimit manustati; CI = usaldusvahemik *Korrigeeritud ABR: Korrigeeritud ABR-i määr ja ABR-i võrdlus sissejuhatava ja ravijärgse perioodi vahel hinnati statistilise modelleerimise abil (st korduvate mõõtmiste üldistatud hindamisvõrrandite negatiivse binoomregressiooni mudeli abil, mis arvestab uuringu paarisdisaini ja millel on nihkeparameeter, et arvestada diferentsiaalsete kogumisperioodidega. Raviperiood kaasati kategoorilise kovariandina.) **Ühepoolset p-väärtust ≤ 0,025 ravijärgse/sissejuhatava perioodi puhul < 1 peeti statistiliselt oluliseks. i Populatsiooniandmed hõlmavad kõiki ravi saanud patsiente, välja arvatud 1 patsient, kes suri 15. kuul mitteseotud kaasuva haiguse tõttu. ii Populatsiooniandmed hõlmavad kõiki ravi saanud patsiente, välja arvatud 1 patsient, kes suri 15. kuul mitteseotud kaasuva haiguse tõttu; 1 patsient, kes võttis nõusoleku tagasi ja katkestas ravi; 1 patsient, kellele tehti maksasiirdamine mitteseotud kaasuva haiguse tõttu. Pärast etranakogeendesaparvoveki ühekordse annuse manustamist täheldati üheetapilise (aPTT-põhise) analüüsiga IX faktori aktiivsuse kliiniliselt olulist suurenemist (vt tabel 7). IX faktori aktiivsust mõõdeti ka kromogeense analüüsiga ja tulemused olid madalamad kui üheetapilise (aPTT-põhise) analüüsi tulemused, keskmise kromogeense ja üheastmelise IX faktori aktiivsuse suhtega vahemikus 0,408…0,547 6. kuni 24. kuul annustamisjärgsel perioodil.

Tabel 7. Saastumata2 faktor IX aktiivsus 6., 12., 18., 24., 36., 48. ja 60. kuul (FAS; üheetapiline (aPTT-põhine) analüüs)

Algtas 6 kuud 12 kuud 18 kuud 24 kuud 36 kuud 48 kuud 60 kuud e1 annusejä annusejä annusejä annusejä annusejä annusejä annusejä (N=54 (N=51)2 (N=50)2 (N=50)2 (N=50)2 (N=48)2 (N=48)2 (N=48)2 )2 Keskmin 1,19 38,95 41,48 36,90 36,66 38,59 37,40 36,09 e % (SD) (0,39) (18,72) (21,71) (21,40) (18,96) (17,82) (16,70) (15,68) Mediaan 1,0 37,30 39,90 33,55 33,85 35,95 34,60 35,45 ne % (1,0; (8,2; (5,9; (4,5; (4,7; 99,2) (4,8; (4,7; (5,5; (min, 2,0) 97,1) 113,0) 122,9) 80,3) 80,1) 74,5) max) Muutus ei ole 36,18 38,81 34,31 34,13 36,31 34,43 33,98 algtasem kohald (2,432) (2,442) (2,444) (2,325) (2,202) (2,209) (2,213) atav

ega võrreldes 31,41; 34,01; 29,52; 29,57; Vähimru 40,95 43,60 39,11 38,69 31,99; 30,10; 29,63; utude p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 40,63 38,77 38,32 (LS) p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 keskmin e (SE)3 95% CI Ühepooln e p- väärtus4 Lühendid: aPTT = aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (activated Partial Thromboplastin Time); CI = usaldusvahemik; FAS = täisanalüüsi komplekt, mis hõlmab kõiki 54 patsienti, kellele ravimit manustati; LS = vähimruut (least squares); max = maksimum; min = miinimum; n.a. = ei ole kohaldatav (not applicable); SD = standardhälve (standard deviation); SE = standardviga (standard error). 1Algtase: algtaseme IX faktori aktiivsus arvutati välja uuringus osaleja varasema B-hemofiilia raskusastme põhjal, mis on märgitud osaleja andmekaardil. Kui uuringus osalejal oli dokumenteeritud raske IX faktori puudulikkus (IX faktori plasmatase < 1%), asendati tema algtaseme IX faktori aktiivsuse tase 1%-ga. Kui uuringus osalejal oli dokumenteeritud mõõdukalt raske IX faktori puudulikkus (IX faktori plasmatase ≥ 1% ja ≤ 2%), asendati tema algtaseme IX faktori aktiivsuse tase 2%-ga. 2Saastumata: eksogeense IX faktori kasutamise viie poolestusaja piires kogutud vereproovid jäeti välja. Saastumise määramisel arvestati nii eksogeense IX faktori kasutamise kuupäeva ja kellaaega kui ka vereproovi võtmist. Patsiendid, kellel oli kesklabori määratud ravijärgne saastumata väärtus null, määrati selle analüüsi jaoks algväärtuse muutus nulliks ja algtasemejärgsed väärtused võrdsustati nende algväärtusega. IX faktori algtase arvutati patsientide varasema B-hemofiilia raskusastme põhjal, mis on märgitud osaleja andmekaardil. FAS hõlmas üht patsienti, kes sai ainult 10% plaanitud annusest, kahte patsienti, kes surid vastavalt 15. ja 55. kuul pärast annustamist mitteseotud samaaegse haiguse tõttu, üht patsienti, kelle olemasoleva neutraliseeriva AAV5-vastaste antikehade (testitud kliinilise uuringu analüüsiga, mis vastab 1:4417 tiitrile, mis põhineb laiendatud mõõtevahemikuga neutraliseeriva AAV5-vastase antikeha analüüsil) tiiter oli 1:3212 ja kes ei allunud ravile, 1 patsient, kellele tehti maksasiirdamine kaasuva haiguse tõttu, mis ei olnud raviga seotud, ja kaks patsienti, kellel oli saastumine eksogeense IX faktoriga. Seega hõlmasid populatsiooni andmed 54 kuni 57 saastumata proovidega patsienti. 3Vähimruutude keskmine (SE): keskmine alates korduvatest mõõtmistest lineaarses segamudelis, arvestades visiiti kategoorilise kovariaadina. 4Ühepoolne p-väärtus ≤ 0,025 üle algtaseme ravijärgsel perioodil loeti statistiliselt oluliseks. 524., 36., 48. ja 60. kuu andmed põhinesid ad-hoc analüüsil ja p-väärtust ei kohandatud paljususe suhtes. IX faktori valgu ekspressiooni algus pärast annustamist oli tuvastatav esimesest saastumata mõõtmisest 3. nädalal. Üldjoontes, kuigi IX faktori valgu kineetiline profiil oli ravijärgsel perioodil varieeruvam, järgis see IX faktori aktiivsusele sarnast suundumust. IX faktori aktiivsuse kestvusanalüüs näitas stabiilset IX faktori aktiivsuse taset 6 kuust kuni uuringu lõpuni 50-st patsiendist 49-l, kes uuringu lõpetasid (vt lõik 5.1). Kestvusanalüüs näitas etranakogeendesaparvoveki annustamisjärgse IX faktori aktiivsuse osas sarnast trendi eelkäija rAAV5- hFIX geeniteraapiaga, mis kodeeris inimese metsiktüüpi IX faktorit ja mis näitas stabiilset annusejärgset IX faktori aktiivsust 6 kuust kuni 8 aastani (vt lõik 5.3). IIb faasi uuringus püsisid kõigil kolmel kaasatud patsiendil pärast etranakogeendesaparvovekiga ravi saavutatud IX faktori aktiivsuse tasemed stabiilsena 6 kuust kuni uuringu lõpuni, mõõdetuna 5 aastat pärast annuse manustamist. Kuigi üldiselt täheldati arvuliselt madalamat keskmist IX faktori aktiivsust patsientidel, kellel olid varem olemas neutraliseerivad AAV5-vastased antikehad, ei leitud kliiniliselt olulist korrelatsiooni patsientide endi olemasoleva AAV5-vastaste antikehade tiitri ja nende IX faktori aktiivsuse vahel 18 kuud pärast annustamist (vt tabel 8). Ühel olemasolevate AAV5-vastaste antikehadega patsiendil (testitud kliinilise uuringu analüüsiga, mis vastab 1:4417 tiitrile, mis põhineb laiendatud mõõtevahemikuga neutraliseeriva AAV5-vastase antikeha analüüsil), kellel oli skriinimisel tiiter 1:3212, ei täheldatud ravivastust etranakogeendesaparvoveki ravile (IX faktori ekspressioonita ja aktiivsuseta).

Tabel 8. Endogeense IX faktori aktiivsuse tase pärast annustamist patsientidel, kellel on olemas või puuduvad neutraliseerivad AAV5-vastased antikehad (FAS; üheetapiline (aPTT-põhine) analüüs) või mitte

Patsientide IX faktori IX faktori Vähimruutude 95% CI Ühepoolne arv keskmine aktiivsuse keskmine (SE)† p-väärtus Algtase 21 1,24 (0,44) 1,00 ei ole ei ole ei ole

6. kuu 18 35,91 (19,02) 35,60 30,79 (3,827) 23,26; <0,0001

12. kuu 18 35,54 (17,84) 39,95 31,59 (3,847) 24,02; <0,0001

24. kuu 17 32,98 (18,51) 33,50 (9.1; 88,3) 28,35 (3,928) 20,62, <0,0001

60. kuu 17 32,98 (18,51) 33,50 (9,1; 88,3) 28,35 (3,928) 20,62; <0,0001

Ilma olemasolevate neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehadeta Algtase 33 1,15 (0,36) 1,00 ei ole ei ole ei ole

6. kuu 33 40,61 (18,64) 37,30 39,46 (3,172) 33,23, <0,0001

12. kuu 32 44,82 (23,21) 38,65 43,07 (3,176) 36,83; <0,0001

24. kuu 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7; 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; <0,0001

60. kuu 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7; 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; <0,0001

Lühendid: FAS = täielik analüüsikomplekt, mis hõlmab kõiki 54 patsienti, kellele ravimit manustati; aPTT = aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg; CI = usaldusvahemik; LS = vähimruut; max = maksimum; min = miinimum; n.a = ei ole kohaldatav; SD = standardhälve; SE = standardviga. †Vähimate ruutude keskmine (SE): korduvatest mõõtmistest lineaarse segamudeliga, arvestades visiiti kategoriaalse kovariaadina. # Saastumata: vereproovid, mis koguti eksogeense IX faktori kasutamise 5 poolväärtusaja jooksul, jäeti välja. Saastumise määramisel arvestati nii eksogeense IX faktori kasutamise kuupäeva ja kellaaega kui ka vereproovide võtmise kuupäeva ja kellaaega. Patsientidel, kellel ei olnud ravijärgseid saastumata labori väärtusi, määrati selle analüüsi jaoks muutus algtasemest nulliks ja nende algtaseme järgsed väärtused määrati võrdseks algtaseme väärtusega. Lähtefaktor IX määrati patsiendi haigusloo aruandevormil dokumenteeritud varasema hemofiilia B raskusastme põhjal. Täielikus analüüsis oli 1 patsient, kes sai vaid 10% planeeritud annusest, 2 patsienti, kes surid vastavalt 15. ja 55. kuul pärast annuse manustamist mitteseotud kaasuva haiguse tõttu, 1 patsient, kes ravile ei reageerinud, 2 patsienti, kellel esines saastumine eksogeense IX faktoriga, ja 1 patsient, kellele tehti maksasiirdamine mitteseotud kaasuva haiguse tõttu. Seega hõlmasid populatsiooniandmed 54-st 47 patsienti, kellelt võeti saastumata proove.

Uuring näitas sissejuhatavas perioodis ka etranakogeendesaparvoveki paremust 18 kuud pärast annustamist võrreldes rutiinse IX faktori eksogeense profülaktikaga (vt tabel 9). IX faktoriga ravitud veritsusepisoodide esinemissagedus vähenes 7…18 kuud pärast annustamist 77% võrra (vt tabel 9).

Tabel 9. IX faktoriga ravitud veritsuste aastased määrad

IX faktoriga ravitud veritsustega 37 (68,5%) 15 (27,8%) 24 (44,4) patsientide arv IX faktoriga ravitud veritsuste arv 118 30 96 Kohandatud ABR (95% CI) 3,65 0,84 1,82 IX faktoriga ravitud veritsuste ravi (2,82; 4,74) (0,41; 1,73) (0,64; 5,19) korral ABR-i suhe IX faktoriga ravitud - 0,23 0,5 veritsuste korral (ravijärgsest ajast (0,18; 1,40) sissejuhatava perioodini) (0,12; 0,46) p<0,0943 Kahepoolne 95% Wald CI p<0,0001 Ühepoolne p-väärtus Kohandatud ABR (95% CI) 1,34 0,45 0.53 IX faktoriga ravitud spontaansete (0,87; 2,06) (0,15; 1,39) (0.20, 1.37) veritsuste korral ABR-i suhe spontaansete veritsuste - 0,34 0,35 korral, mida raviti IX faktoriga (0,13; 0,88) (ravijärgsest ajast sissejuhatava (0,11; 1,00) p=0,0133 perioodini) p=0,0254 Kahepoolne 95% Wald CI Ühepoolne p-väärtus Kohandatud ABR (95% CI) 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00) 0,35 IX faktoriga ravitud (0,18; 0,68) liigeseveritsustekorral ABR-i suhe liigeste veritsuste korral, - 0,20 0,15 mida raviti IX faktoriga (ravijärgsest (0,08; 0,28) ajast sissejuhatava perioodini) (0,09; 0,45) p<0,0001 Kahepoolne 95% Wald CI p<0,0001 Ühepoolne p-väärtus Lühendid: ABR = aastased veritsusmäärad; FAS = täielik analüüsikomplekt, mis hõlmab kõiki 54 uuringus osalejat, kellele ravimit manustati; CI = usaldusvahemik

7. kuni 60. kuu jooksul pärast ravi oli IX faktoriga ravitud veritsuste ABR 50% madalam võrreldes sissejuhatava perioodiga (vt tabel 9).

IX faktori asendusravi keskmine kasutamine vähenes märkimisväärselt 248 825,0 RÜ/aastas (98,42%; ühepoolne p < 0,0001) 7. ja 18. kuu vahel ning 248 392,6 RÜ/aastas (96,52%; ühepoolne p < 0,0001) 7…24. kuu vahel pärast ravi etranakogeendesaparvovekiga võrreldes tavapärase IX faktori profülaktikaga sissejuhatava perioodi jooksul. 21. päevast kuni 7. kuni 24. kuuni ei vajanud 52 patsienti 54-st (96,3%) ravi saanud patsiendist pidevat rutiinset IX faktori profülaktikat. 24. ja 60. kuu vahel naasis üks patsient tavapärase IX faktori profülaktika juurde. 54 patsiendist 51 (94,4%) jäid 21. päevast kuni ülejäänud jälgimisperioodini tavapärasest IX faktori profülaktikata, mis näitab püsivat terapeutilist toimet ja vähenenud ravikoormust. Kokkuvõttes täheldati sarnaseid tulemusi III faasi uuringus 24. ja 60. kuul pärast annustamist . On märkimisväärne, et ühelgi patsiendil ei tekkinud viie aasta jooksul pärast annustamist etranakogeendesaparvovekist pärineva IX faktori suhtes neutraliseerivaid inhibiitoreid. Samuti ei ilmnenud ühelgi IIb faasi uuringusse kaasatud kolmest patsiendist neutraliseerivate inhibiitorite olemasolu tunnuseid viie aasta jooksul pärast annustamist. Neil kolmel patsiendil suurenes IX faktori aktiivsus kliiniliselt olulisel määral ja nad katkestasid oma tavapärase IX faktori asendusprofülaktika viie aasta jooksul pärast annustamist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Hemgenix’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta B-hemofiilia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Tingimuslik heakskiit

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine, biotransformatsioon ja eritumine

Maksas toodetud etranakogeendesaparvovekist pärineva IX faktori valgu jaotumine ja kataboolsed rajad on eeldatavasti sarnased endogeense IX faktori valguga inimestel, kellel ei ole IX faktori puudulikkust (vt lõik 5.1).

Eritumise kliiniline farmakokineetika

Eritumise farmakokineetikat iseloomustati pärast etranakogeendesaparvoveki manustamist, kasutades kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) analüüsi, et tuvastada vektor-DNA järjestusi vere- ja spermaproovides. Analüüs on tundlik transgeense DNA, sealhulgas degradeerunud DNA fragmentide suhtes. See ei näita, kas DNA esineb vektorikapsiidis, rakkudes või maatriksi vedelikufaasis (nt vereplasmas, seemnevedelikus) või kas tegu on nakkusvektoriga.

III faasi uuringus täheldati mõõdetavat vektor-DNA-d, mille maksimaalsed vektor-DNA kontsentratsioonid pärast annuse manustamist olid veres (n = 53/54) ja spermas (n = 42/54) mediaanajaga vastavalt (T ) 4 tundi ja 42 päeva. Keskmised tippkontsentratsioonid olid veres ja seemnevedelikus max vastavalt 2,2 × 1010 koopiat/ml ja 3,8 × 105 koopiat/ml. Pärast maatriksis maksimumi saavutamist väheneb transgeense DNA kontsentratsioon püsivalt. Eritumise puudumine määratleti patsientidel ≥ 3 järjestikuse proovina, milles vektor-DNA kontsentratsioon oli alla tuvastuspiiri (below the limit of detection, < LOD). Selle määratluse järgi saavutas kokku 56% (30/54) patsientidest vektor-DNA puudumise verest ja 69% (37/54) spermast 24. kuuks. Mediaanaeg eritumise puudumiseni oli veres 52,3 nädalat ja seemnevedelikus 45,8 nädalat 24. kuul pärast annust. Mitmed uuringus osalejad ei teinud nõutud arvu vere- ja spermaproove, mis oleks võimaldanud hinnata eritumise staatust vastavalt määratlusele (n = 9, sh 2 patsienti, kellelt proove ei võetud). Võttes arvesse viimase kahe järjestikuse prooviga saadud eritumistulemusi, arvestades puuduvaid proove, tuvastati vektor-DNA puudumine verest ja spermast 24 kuud pärast annustamist kokku 40-l patsiendil 54-st (74%) ja 47-l patsiendil 54-st (87%) patsiendil. 60. kuul kinnitati vektor-DNA kliirens vastavalt definitsioonile ja puuduvate proovide arvessevõtmiseks 90,7%-l (49/54) patsientidest veres ja 83,3%-l (45/54) patsientidest spermas. 60 kuud pärast annuse manustamist oli veres eritumise puudumise mediaanaeg 52,6 nädalat ja spermas 43,7 nädalat. Farmakokineetika eripopulatsioonides Neerukahjustusega patsiendid III faasi uuringus esines suuremal osal patsientidest (n = 45) normaalne neerufunktsioon (kreatiniini kliirens (CL ) = ≥ 90 ml/min, määratletud Cockcrofti-Gaulti valemiga), 7 patsiendil esines kerge cr neerupuudulikkus (CL = 60…89 ml/min) ja ühel patsiendil esines mõõdukas neerupuudulikkus (CL = 30…59 ml/min). Nendel patsientidel ei täheldatud IX faktori aktiivsuses kliiniliselt olulisi erinevusi. Etranakogeendesaparvoveki ei uuritud raske neerukahjustusega (CL = 15…29 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega (CL < 15 ml/min) patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid III faasi uuringus ei esinenud erinevas astmes maksasteatoosiga patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi IX faktori aktiivsuse tasemes. Raske maksakahjustuse ja kaugelearenenud fibroosiga patsiente ei uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus

Prekliinilisi uuringuid alustati geeniteraapia ravimiga, milles kasutati rekombinantset adeno- assotsieerunud viiruse 5. serotüüpi (rAAV5), mis ekspresseerib inimese IX hüübimisfaktori metsiktüüpi (rAAV5-hFIX). Seejärel arendati rAAV5-hFIX-ist etranakogeendesaparvovek (rAAV5-hFIX-Padua), tekitades inimese IX faktori transgeenis kahenukleotiidne muutus. Selle tulemusena tekib IX faktori looduslikult esinev Padua variant, millel on oluliselt kõrgenenud aktiivsus (vt lõik 5.1). Kõrvaltoimeteta taset (No Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) täheldati ahvilistel annuses 9 × 1013g/kg kehamassi kohta, mis on ligikaudu 5 korda suurem inimese etranakogeendesaparvoveki annusest ehk 2 × 1013 g/kg kehamassi kohta. Pärast intravenoosset manustamist hinnati hiirel ja ahvilistel etranakogeendesaparvoveki ja selle eelkäija (inimese metsikut tüüpi IX faktoriga geeniravi) biojaotust. Annusest sõltuv eelistatud jaotus maksa toimus nii mõlema vektori kui ka nende transgeeni ekspressiooni korral.

Genotoksilisus

Hinnati rAAV5-hFIX-iga seotud genotoksilisi ja reproduktiivseid riske. Integratsioonikohti analüüsiti hiirte ja ahviliste maksakoe genoomses DNA-s pärast neile rAAV5-hFIX-i süstimist kuni annuseni 2,3 × 1014 gc/kg kehamassi kohta, mis vastab ligikaudu 10 korda inimese kliinilisest annusest suuremale annusele. Maksakoest saadud rAAV5-hFIX-vektor-DNA järjestused olid peaaegu eranditult episomaalses vormis, mis ei olnud katseloomade DNA-sse integreerunud. Ülejäänud madalal tasemel integreerunud rAAV5-hFIX DNA oli jaotunud üle kogu katseloomade genoomi ilma eelistatud integreerumiseta inimestel pahaloomuliste kasvajate tekkega seotud geenidesse (vt lõik 4.4 „Pahaloomuliste kasvajate risk vektori integreerumise tulemusena“).

Kartsinogeensus

Etranakogeendesaparvovek ga ei ole läbi viidud spetsiaalseid kartsinogeensusuuringuid. Kuigi puuduvad sobivad loommudelid etranakogeendesaparvovek tumorigeense ja kartsinogeense potentsiaali hindamiseks inimestel, ei ole toksikoloogilised andmed tumorigeensust näidanud. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Etranakogeendesaparvovek ga ei ole läbi viidud spetsiaalseid reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid, sealhulgas embrüo/loote arengu ja fertiilsuse hindamiseks, kuna suurem osa Hemgenix’iga ravitavast patsiendipopulatsioonist on meessoost. Hiirtel hinnati iduliini edasikandumise riski pärast 2,3 × 1014g/kg kehamassi rAAV5-hFIX manustamist, st inimestel soovitatud annusest ligikaudu 10 korda suuremas annuses. rAAV5-hFIX-i manustamise järel esines tuvastatav hulk vektor-DNA-d isaste loomade reproduktiivorganites ja spermas. Samas ei tuvastatud nende hiirte paaritamisel ravimata emasloomadega 6 päeva pärast manustamist rAAV5-hFIX vektor-DNA-d emasloomade reproduktiivkudedes ega järglastes, mis näitas, et isaslooma iduliini ülekandumist ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

Polüsorbaat-20 Kaaliumkloriid Kaaliumfosfaat Naatriumkloriid Naatriumfosfaat Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Hemgenix tarnitakse sulatatult ja külmkapis (2 °C…8 °C) (vt lõik 6.4). Kogu 36-kuuline kõlblikkusaeg hõlmab kuni 34 kuud preparaadi tootja juures külmutatult säilitamist ja kuni 2 kuud pärast sulatamist külmkapis (2 °C…8 °C) säilitamist.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (vt lõik 6.6) võib Hemgenix’it hoida temperatuuril 15 °C...25 °C infusioonikotis valguse eest kaitstult. Siiski, etranakogeendesaparvoveki annus tuleb patsiendile manustada 24 tunni jooksul pärast annuse ettevalmistamist. Lahustamisjärgne stabiilsus määrati polüetüleeni/polüpropüleeni (PE/PP) kopolümeeri ja polüvinüülkloriidi (PVC)-vabade naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega infusioonikottide puhul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Mitte kasutada pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast “EXP”. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Enne kasutamist lahjendada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml lahust I tüüpi klaasviaalis (klorobutüülkummist) punnkorgiga, alumiiniumist tihend äratõmmatava korgiga.

Hemgenix on saadaval 10 ml viaalis.

Ühes pakendis olevate viaalide koguarv vastab patsiendi individuaalse annustamisvajadusele vastavalt kehakaalule ja on toodud pakendil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

See ravimpreparaat sisaldab geneetiliselt modifitseeritud organisme (GMO).

Etranakogeendesaparvoveki ettevalmistamisel ja manustamisel tuleb kanda isikukaitsevahendeid, sealhulgas kindaid, kaitseprille, kaitseriietust ja -maske.

Etranakogeendesaparvoveki ettevalmistamine enne manustamist 1. Kasutada etranakogeendesaparvoveki ettevalmistamisel ja manustamisel aseptilisi tehnikaid. 2. Ärge jätke etranakogeendesaparvoveki ultraviolettkiirgusega desinfitseerimislambi valguse kätte. 3. Kasutada etranakogeendesaparvoveki viaali/viaale (ühekordset viaali/ühekordseid viaale) ainult üks kord. 4. Kontrollida etranakogeendesaparvoveki vajalikku annust vastavalt patsiendi kehakaalule. Ühes valmis pakendis olevate viaalide koguarv vastab iga patsiendi individuaalsele annustamisvajadusele vastavalt kehakaalule.

Näidisarvutus 72 kg kehakaaluga patsiendi kohta: Patsiendi kehakaal Etranakogeendesaparvoveki Vajalike viaalide arv* = 72 kg 144 ml 15 *Patsiendi lahjendatava etranakogeendesaparvoveki annuse kogumaht võib olla väiksem kui vajalike viaalide kogumaht.

Annuse arvutamiseks kasutatav patsiendi kehakaalu tuleb võtta lähima täiskilogrammi täpsusega.

Näide: Patsiendil kehakaaluga 72,1…72,4 kg kasutada 72 kg. Patsiendil kehakaaluga 72,5…72,9 kg kasutada 73 kg.

5. Enne manustamist tuleb etranakogeendesaparvoveki muuta manustamiskõlblikuks naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

• Enne lahjendamist kontrollida kõiki etranakogeendesaparvoveki viaale. Viaali(viaale) ei tohi kasutada, kui on näha osakesi, hägusust või värvimuutust. o Etranakogeendesaparvoveki suspensiooni homogeniseerimiseks keerutada viaale õrnalt 3 korda (ligikaudu 10 sekundit). Vahu tekke vältimiseks mitte loksutada etranakogeendesaparvoveki viaali(viaale). o Tõmmata Hemgenix’i arvutatud annuse (ml) maht 500 ml-st infusioonikotist (-kottidest) naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega välja. Väljatõmmatav maht sõltub patsiendi kehakaalust. Patsientidel kehakaaluga < 120 kg tõmmata 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus o välja vastavalt Hemgenix’i üldannusele (ml) ühest 500 ml-st infusioonikotist. Patsientidel kehakaaluga ≥ 120 kg tõmmata 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus o vastavalt Hemgenix’i üldannusele (ml) kahest 500 ml-st infusioonikotist, tõmmates pool mahtu kummastki kahest 500 ml infusioonikotist. Tõmmata igast viaalist etranakogeendesaparvoveki annus 20 G nõela ja süstla abil süstlasse. Seejärel lisada vajalik etranakogeendesaparvoveki annus infusioonikotti(desse), et infusioonikottide kogumaht oleks taas 500 ml.

6. Lisada Hemgenix’i annus otse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse. Mitte lisada Hemgenix’i annust lahjendamise ajal infusioonikotis olevasse õhku. 7. Lahuse segamiseks ja manustamiskõlblikuks muudetud ravimi ühtlase jaotumise tagamiseks pöörata infusioonikotti (-kotte) õrnalt vähemalt 3 korda (ligikaudu 10 sekundit) ümber.

8. Vahutamise vältimiseks:

• mitte raputada ettevalmistatud infusioonikotti (-kotte). mitte kasutada etranakogeendesaparvoveki ettevalmistamisel filtrinõelu.

9. Mahavalgumise ja/või aerosooli moodustumise ohu vähendamiseks tuleb infusioonikott/-kotid varustada infusioonivoolikuga, mis on eeltäidetud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. 10. Infusioonivoolikud, mis on eeltäidetud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, tuleb enne kasutamist ühendada peamise intravenoosse infusioonivoolikuga, mis on samuti täidetud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

11. Kasutada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kuna etranakogeendesaparvoveki stabiilsus ei ole teiste lahuste ja lahustitega kindlaks tehtud. 12. Mitte infundeerida manustamiskõlblikuks muudetud etranakogeendesaparvoveki lahust teiste ravimitega samas intravenoosses liinis. 13. Mitte kasutada tsentraalkateetrit ega porti. Manustamine

14. Manustamiskõlblikuks muudetud etranakogeendesaparvoveki tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida. Manustamiskõlblikuks muudetud etranakogeendesaparvovek peab olema selge värvitu lahus. Kui infusioonikotis on näha osakesi, hägusust või värvimuutust, ei tohi etranakogeendesaparvoveki kasutada. 15. Kasutada ravimit pärast manustamiskõlblikuks muutmist võimalikult kiiresti. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitusaeg ei tohi ületada jaotises 6.3 välja toodud aega. 16. Kasutada integreeritud (voolikusisest) 0,2 μm filtrit, mis on valmistatud polüeetersulfoonist (PES). 17. Manustamiskõlblikuks muudetud etranakogeendesaparvoveki lahus tuleb manustada perifeersesse veeni eraldi intravenoosse infusiooniliini abil perifeerse veenikateetri kaudu. 18. Etranakogeendesaparvoveki lahus tuleb infundeerida hoolikalt, järgides infusioonikiirust (infusioonikiirusi), mis on toodud lõigus 4.2. Manustamine tuleb lõpetada ≤ 24 tunni jooksul pärast annuse ettevalmistamist (vt lõik 4.2). 19. Kui kogu infusioonikoti(-kottide) sisu on infundeeritud, tuleb infusiooniliini loputada sama infusioonikiirusega naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu etranakogeendesaparvoveki manustamine.

Meetmed juhusliku kokkupuute korral

Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikke nõudeid.

Juhuslikul silma sattumisel tuleb kohe loputada silmi veega vähemalt 15 minutit. Mitte kasutada o alkoholilahust. Juhuslikul kokkupuutel nõelatorkega tuleb soodustada haava verejooksu ning pesta süstepiirkonda o põhjalikult seebi ja veega. Juhuslikul kokkupuutel nahaga tuleb kahjustatud piirkonda põhjalikult seebi ja veega puhastada o vähemalt 15 minutit. Mitte kasutada alkoholilahust. Juhusliku sissehingamise korral viia inimene värske õhu kätte. o Juhuslikul suukaudsel kokkupuutel loputada suud rohkelt veega. o Pöörduda igal juhul hiljem arsti poole. o Pärast kasutamist tuleb tööpinnad ja materjalid, mis võivad olla kokku puutunud etranakogeendesaparvovekiga, dekontamineerida sobiva, viirusevastast toimet omava desinfitseerimisvahendiga (nt kloori eraldav desinfitseerimisvahend nagu hüpoklorit, mis sisaldab 0,1% vaba kloori (1000 ppm)). Ravimpreparaadi hävitamisel tuleb järgida ettevaatusabinõusid Kasutamata ravim ja ühekordselt kasutatavad materjalid, mis võivad olla kokku puutunud Hemgenix’iga (tahked ja vedelad jäätmed), tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Hooldajaid tuleb nõustada saastunud meditsiinilistest lisaainetest tekkinud jäätmematerjali nõuetekohase käsitsemise osas Hemgenix’i kasutamise ajal. Pärast kasutamist tuleb tööpinnad ja materjalid, mis võivad olla kokku puutunud etranakogeendesaparvovekiga, dekontamineerida sobiva, viirusevastast toimet omava desinfitseerimisvahendiga (nt kloori eraldav desinfitseerimisvahend nagu hüpoklorit, mis sisaldab 0,1% vaba kloori (1000 ppm)) ja võimaluse korral autoklaavida.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1715/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. veebruar 2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. jaanuar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Genezen MA, Inc. 113 Hartwell Avenue Lexington, MA 02421 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutav tootja nimi ja aadress

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumised läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Hemgenix’i kasutuselevõttu igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (MLH) kooskõlastama riiklike pädevate asutustega teavitusprogrammi sisu ja vormi.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Hemgenix’it turustatakse, on kõigile tervishoiutöötajatele ning patsientidele/hooldajatele, kes eeldatavasti välja kirjutavad, kasutavad või jälgivad Hemgenix’i manustamist, juurdepääs järgmistele õppematerjalide pakettidele. Need paketid

tõlgitakse kohalikku keelde, et arstid ja patsiendid saaksid aru kavandatavatest leevendavatest meetmetest.

• Arsti õppematerjal
• Patsiendi teabepakett.

Arsti teabematerjal koosneb järgmisest.

• Juhend tervishoiutöötajatele.
• Ravimi omaduste kokkuvõte.
• Patsiendi/hooldaja juhend.
• Patsiendikaart.

Patsiendi teabepakett koosneb järgmisest:

• Patsiendi/hooldaja juhend.
• Patsiendikaart.
• Patsiendi infoleht.

Juhendi tervishoiutöötajatele põhisõnumid:

• Patsiendi teavitamine olulisest tuvastatud hepatotoksilisuse riskist ning horisontaalse ja iduliini edasikandumise, IX hüübimisfaktori inhibiitorite tekkimise, vektori genoomi integreerumisega seotud pahaloomuliste haiguste tekkimise ja trombemboolia tekkimise olulistest potentsiaalsetest riskidest ning nende riskide vähendamise võimalustest.
• Enne ravi kohta otsuse tegemist peab tervishoiutöötaja arutama patsiendiga Hemgenix’i tutvustamisel ravivalikuna Hemgenix’iga seotud riske, kasu ja määramatusi, sealhulgas järgmist: Hemgenix’i kasutamisel tuleb mõnel juhul manustada kortikosteroide, et ravida o maksakahjustust, mida see ravim võib tekitada. Seetõttu tuleb piisava sagedusega jälgida patsiendi maksafunktsiooni ja vältida hepatotoksiliste ravimite või ainete samaaegset kasutamist, et vähendada hepatotoksilisuse tekkimise riski ja võimalikku Hemgenix’i ravitoime vähenemist; olemasolevate neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehade kõrge tiiter võib vähendada o Hemgenix’iga ravimise efektiivsust; enne ravi Hemgenix’iga tuleb patsiente hinnata olemasolevate neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehade tiitri suhtes; on võimalus, et patsient ei allu ravile Hemgenix’iga. Ravivastuseta patsientidel võivad o ikkagi tekkida pikaajalised riskid; pikaajalist ravitoimet ei ole võimalik ette näha; o patsientidele, kes ravile ei allu või kellel ravitoime kaob, ei ole kavas ravimit uuesti o manustada; patsiente tuleb testida IX hüübimisfaktori inhibiitorite suhtes IX hüübimisfaktori inhibiitorite o tekkimise jälgimiseks; tuletada patsientidele meelde enda registris registreerimise tähtsust pikaajaliste toimete o järelkontrolliks; tervishoiutöötaja peab andma patsiendile patsiendi juhendi ja patsiendikaardi. o

Patsiendi-/hooldajajuhendi põhisõnumid:

• Täieliku arusaamise tähtsus Hemgenix’i raviga seotud kasust ja riskidest ning sellest, mis on ja mis ei ole veel pikaajaliste toimete kohta seoses nii ohutuse kui ka efektiivsusega teada.
• Seega arutab arst patsiendiga enne ravi alustamise üle otsustamist järgmist: − Hemgenix’i kasutamisel on mõnel juhul vajalik ravida kortikosteroididega maksakahjustust, mida see ravim võib põhjustada, ning et arst tagab patsientide kättesaadavuse regulaarseteks vereanalüüsideks, et hinnata ravivastust Hemgenix’ile ja maksa tervist. Patsiendid peavad teavitama tervishoiutöötajat kortikosteroidide või immunosupressantide kasutamisest. Kui patsient ei saa kortikosteroide võtta, võib arst soovitada maksaprobleemide raviks alternatiivseid ravimeid;

− Kõrge olemasolev vektorivastane immuunsus võib vähendada Hemgenix’iga ravimise efektiivsust; patsientidel tuleb hinnata enne ravi Hemgenix’iga olemasolevate neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehade tiitrit; − kõik patsiendid ei pruugi ravist Hemgenix’iga kasu saada. Ravivastuseta patsientidel tekivad ikkagi pikaajalised riskid; − oluliste potentsiaalsete riskide (horisontaalse ja iduliiniga edasikandumise, IX hüübimisfaktori inhibiitorite tekkimise, vektori genoomi integreerumisega seotud pahaloomuliste haiguste riskid ja tromboemboolia tekkimise risk) tuvastamise ja vähendamise võimalused regulaarse arstliku jälgimise abil, sealhulgas, et: − trombembooliale viitavate sümptomite korral pöörduda kohe arsti poole. − reproduktiivse potentsiaaliga meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama barjäärimeetodiga rasestumisvastaseid vahendeid ühe aasta jooksul pärast Hemgenix’i manustamist; − Hemgenix sisaldab viirusvektorit, millega võib kaasneda pahaloomulise kasvaja tekkimise risk. Maksarakulise kartsinoomi olemasolevate riskiteguritega patsientidel on vajalik regulaarne maksa jälgimine vähemalt 5 aasta jooksul pärast ravi Hemgenix’iga; − patsiendid ei tohi annetada verd ega spermat ega siirdamiseks elundeid, kudesid ega rakke; patsiendile antakse patsiendikaart, mida tuleb näidata igale arstile või meditsiiniõele, kelle o vastuvõtule patsient läheb; patsiendiregistris osalemise tähtsus 15 aastat kestvaks järelkontrolliks. o Patsiendikaardi põhisõnumid:

• Kaardiga teatatakse tervishoiutöötajatele, et patsiendile on antud B-hemofiilia raviks Hemgenix’it
• Patsient peab näitama patsiendikaarti arstile või meditsiiniõele iga kord neid külastades
• Patsient peab trombembooliale viitavate sümptomite tekkimise korral pöörduma meditsiinitöötaja poole
• Patsiendile tuleb teha korrapäraseid vereproove ja läbivaatusi, vastavalt arstilt saadud juhistele
• Kaardil peab olema hoiatus tervishoiutöötajatele, et patsient võib saada ravi kortikosteroididega Hemgenix’iga seotud hepatotoksilisuse vähendamiseks.
• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Etranakogeendesaparvoveki pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse edasiseks 31. detsember 2044 iseloomustamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb raske ja mõõdukalt raske B-hemofiilia (kaasasündinud IX hüübimisfaktori puudulikkus) ja kelle anamneesis ei esine IX hüübimisfaktori inhibiitoreid, peab müügiloa hoidja esitama registriandmetel põhineva uuringu lõpliku analüüsiaruande, vastavalt kokkulepitud uuringuplaanile.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSTEGA MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimustega müügiloa saanud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a (4) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Etranakogeendesaparvoveki efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks 31. detsember 2026 täiskasvanud patsientidel, kellel esineb raske ja mõõdukalt raske B-hemofiilia (kaasasündinud IX hüübimisfaktori puudulikkus) ja kelle

anamneesis ei esine IX hüübimisfaktori inhibiitoreid, hoolimata uuringueelsest AAV5-vastaste neutraliseerivate antikehade tiitrist, peab müügiloa hoidja esitama 1 aasta kestnud järelkontrolli analüüsi vahearuande pärast uuringusse CSL222_4001 esimese 50 uuringus osaleja kaasamist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemgenix 1 x 1013 genoomi koopiat/ml infusioonilahuse kontsentraat etranakogeendeszaparvovek

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml etranakogeendeszaparvoveki sisaldab 1 x 1013 genoomi koopiat.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, polüsorbaat-20, kaaliumkloriid, kaaliumdivesinikfosfaat, naatriumkloriid, naatriumvesinikfosfaat, vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks), süstevesi. Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

10 ml viaal x (patsiendile annustamiseks vajalik arv viaale) Patsiendipõhine pakend, mis sisaldab piisavas koguses viaale vastavale patsiendile manustamiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI

VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravimpreparaat sisaldab geneetiliselt modifitseeritud organisme (GMO). Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikke nõudeid.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1715/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Hemgenix 1 x 1013 genoomi koopiat/ml steriilne kontsentraat etranakogeendeszaparvovek Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 ml

6. MUU