RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus Hemlibra 150 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus

Üks ml lahust sisaldab 30 mg emitsizumabi*

Üks 0,4 ml viaal sisaldab 12 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.

Üks 1 ml viaal sisaldab 30 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus

Üks ml lahust sisaldab 150 mg emitsizumabi*

Üks 0,4 ml viaal sisaldab 60 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

Üks 0,7 ml viaal sisaldab 105 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

Üks 1 ml viaal sisaldab 150 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

Üks 2 ml viaal sisaldab 300 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

* Emitsizumab on humaniseeritud monoklonaalne modifitseeritud immunoglobuliin G4 (IgG4) antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Värvitu kuni veidi kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hemlibra on näidustatud veritsuste tavapäraseks profülaktikaks patsientidel, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus): ● VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega; ● VIII hüübimisfaktori inhibiitoriteta ja kellel on

• raske haigus (FVIII < 1%); mõõdukas haigus (FVIII ≥ 1% ja ≤ 5%), mille korral esineb raskete veritsuste fenotüüp.

Hemlibrat võib kasutada kõigis vanuserühmades.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada arsti järelevalve all, kes on kogenud hemofiilia ja/või veritsushäirete ravis. Annustamine

Ravi (sealhulgas rutiinne profülaktika) möödamineva aktiivsusega ainetega (nt aktiveeritud protrombiini kompleksi kontsentraat [activated prothrombin complex concentrate, aPCC] ja aktiveeritud rekombinantne inimese FVII [activated recombinant human FVII, rFVIIa]) tuleb katkestada päev enne ravi alustamist Hemlibraga (vt lõik 4.4).

Profülaktikat VIII hüübimisfaktoriga (FVIII) võib jätkata esimese 7 ravipäeva vältel Hemlibraga.

Soovitatav annus on 3 mg/kg üks kord nädalas esimese 4 nädala jooksul (küllastusannus), millele alates 5. nädalast järgneb säilitusannus kas 1,5 mg/kg üks kord nädalas, 3 mg/kg iga kahe nädala järel või 6 mg/kg iga nelja nädala järel, mis kõik manustatakse subkutaanse süstina.

Küllastusannus on sõltumata kasutatavast säilitusannusest alati sama.

Säilitusannus valitakse lähtuvalt arsti ja patsiendi/hooldaja eelistustest, et see toetaks ravijärgimust.

Patsiendi annus (mg-des) ja maht (ml-tes) tuleb arvutada järgmiselt:

● Küllastusannus (3 mg/kg) üks kord nädalas esimese 4 nädala jooksul: Patsiendi kehakaal (kg) x annus (3 mg/kg) = emitsizumabi manustatav koguannus (mg) ● Alates 5. nädalast järgneb säilitusannus kas 1,5 mg/kg üks kord nädalas, 3 mg/kg iga kahe nädala järel või 6 mg/kg iga nelja nädala järel: Patsiendi kehakaal (kg) x annus (1,5; 3 või 6 mg/kg) = emitsizumabi manustatav koguannus (mg)

Subkutaanselt süstitava Hemlibra kogumaht arvutatakse järgmiselt: Emitsizumabi manustatav koguannus (mg) ÷ viaali kontsentratsioon (mg/ml) = süstitava Hemlibra kogumaht (ml).

Manustatavas kogumahus ei tohi kasutada samas süstlas erinevaid Hemlibra kontsentratsioone (30 mg/ml ja 150 mg/ml).

Suuremat mahtu kui 2 ml süsti kohta ei tohi manustada. Näited

Patsient kehakaaluga 16 kg säilitusannuse korral 1,5 mg/kg üks kord nädalas ● Küllastusannuse (esimesed 4 nädalat) näide: 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emitsizumabi on vaja küllastusannuse jaoks. ● Manustatava mahu arvutamiseks jagage arvutatud annus 48 mg 150 mg/ml-ga: 48 mg emitsizumabi : 150 mg/ml = 0,32 ml Hemlibrat kontsentratsiooniga 150 mg/ml tuleb süstida. ● Valige vastav annus ja maht saadavaolevate viaali tugevuste seast.

● Säilitusannuse (alates 5. nädalast) näide: 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emitsizumabi on vaja säilitusannuse jaoks. ● Manustatava mahu arvutamiseks jagage arvutatud annus 24 mg 30 mg/ml-ga: 24 mg emitsizumabi : 30 mg/ml = 0,8 ml Hemlibrat kontsentratsiooniga 30 mg/ml tuleb süstida üks kord nädalas. ● Valige vastav annus ja maht saadaolevate viaali tugevuste seast.

Patsient kehakaaluga 40 kg säilitusannuse korral 3 mg/kg iga kahe nädala järel ● Küllastusannuse (esimesed 4 nädalat) näide: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emitsizumabi on vaja küllastusannuse jaoks. ● Manustatava mahu arvutamiseks jagage arvutatud annus 120 mg 150 mg/ml-ga: 120 mg emitsizumabi : 150 mg/ml = 0,8 ml Hemlibrat kontsentratsiooniga 150 mg/ml tuleb süstida. ● Valige vastav annus ja maht saadaolevate viaali tugevuste seast. ● Säilitusannuse (alates 5. nädalast) näide: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emitsizumabi on vaja säilitusannuse jaoks. ● Manustatava mahu arvutamiseks jagage arvutatud annus 120 mg 150 mg/ml-ga: 120 mg emitsizumabi : 150 mg/ml = 0,8 ml Hemlibrat kontsentratsiooniga 150 mg/ml tuleb süstida iga kahe nädala järel. ● Valige vastav annus ja maht saadaolevate viaali tugevuste seast.

Patsient kehakaaluga 60 kg säilitusannuse korral 6 mg/kg iga nelja nädala järel ● Küllastusannuse (esimesed 4 nädalat) näide: 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emitsizumabi on vaja küllastusannuse jaoks. ● Manustatava mahu arvutamiseks jagage arvutatud annus 180 mg 150 mg/ml-ga: 180 mg emitsizumabi : 150 mg/ml = 1,20 ml Hemlibrat kontsentratsiooniga 150 mg/ml tuleb süstida. ● Valige vastav annus ja maht saadaolevate viaali tugevuste seast.

● Säilitusannuse (alates 5. nädalast) näide: 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emitsizumabi on vaja säilitusannuse jaoks. ● Manustatava mahu arvutamiseks jagage arvutatud annus 360 mg 150 mg/ml-ga: 360 mg emitsizumabi : 150 mg/ml = 2,4 ml Hemlibrat kontsentratsiooniga 150 mg/ml tuleb süstida iga nelja nädala järel. ● Valige vastav annus ja maht saadaolevate viaali tugevuste seast.

Ravi kestus

Hemlibra on näidustatud pikaajaliseks profülaktiliseks raviks.

Annuse kohandamine ravi ajal

Hemlibra annuse kohandamine ei ole soovitatav.

Viibinud või vahelejäänud annused

Kui patsiendil jääb vahele plaanitud Hemlibra annus, tuleb patsienti juhendada, et ta manustaks vahelejäänud annuse niipea kui võimalik, kuni päevani enne järgmise plaanitud annuse päeva. Patsient peab seejärel manustama järgmise annuse tavapärasel plaanitud annustamispäeval. Patsient ei tohi samal päeval manustada kahte annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata. Patsientide erirühmad

Lapsed

Annuse kohandamine ei ole lastel soovitatav (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed alla 1-aastaste laste kohta.

Eakad

Annuse kohandamine ei ole ≥ 65-aastastel patsientidel soovitatav (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Puuduvad andmed üle 77-aastaste patsientide kohta.

Neeru- ja maksakahjustus

Annuse kohandamine kerge neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2). Andmeid Hemlibra kasutamise kohta mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel on piiratud hulgal. Emitsizumabi ei ole uuritud raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel. Ravi perioperatiivses keskkonnas

Emitsizumabi ohutust ja efektiivsust kirurgilises keskkonnas ei ole vormikohaselt hinnatud. Kliinilistes uuringutes on patsientidele kirurgilisi protseduure tehtud ilma emitsizumabi profülaktikat katkestamata.

Kui möödamineva aktiivsusega ained (nt aPCC ja rFVIIa) on perioperatiivses perioodis vajalikud, vaadake annustamisjuhiseid möödamineva aktiivsusega ainete kasutamise kohta lõigus 4.4. Kui FVIII on vajalik perioperatiivsel perioodil, palun vt lõik 4.5.

Jälgides patsiendi hemostaatilist aktiivsust, palun vt lõik 4.4 laboratoorsete analüüside kohta, mida emitsizumab ei mõjuta.

Immuuntolerantsuse indutseerimine (ITI)

Emitsizumabi ohutus ja efektiivsus patsientidel, kellel indutseeritakse immuuntolerantsust, ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Hemlibra on ette nähtud ainult subkutaanseks kasutamiseks ja seda tuleb manustada kasutades sobivat aseptilist tehnikat (vt lõik 6.6).

Süstimine peab olema piiratud soovitatud süstekohtadega: kõht, õlavarre ülaosa väliskülg ja reied (vt lõik 5.2).

Õlavarre ülaosa väliskülge peab Hemlibra subkutaanse süsti tegema hooldaja või tervishoiutöötaja.

Süstekoha vahetamine võib aidata vähendada süstekoha reaktsioone (vt lõik 4.8). Hemlibra subkutaanset süsti ei tohi manustada piirkondadesse, kus nahk on punane, verevalumitega, õrn või kõva või piirkondadesse, kus esinevad sünnimärgid või armid.

Ravi ajal Hemlibraga tuleb teisi subkutaanselt manustatavaid ravimeid eelistatavalt süstida teistesse anatoomilistesse piirkondadesse. Manustamine patsiendi ja/või hooldaja poolt

Hemlibra on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja järelevalve all. Pärast õige subkutaanse süstimistehnika omandamist võib patsient Hemlibrat ise süstida või seda võib manustada patsiendi hooldaja, kui nende arst otsustab, et see on sobiv.

Arst ja hooldaja peavad otsustama, kas lapse poolt endale Hemlibra süstimine on sobiv. Siiski ei soovitata alla 7-aastastel lastel ravimit endale manustada.

Hemlibra manustamise igakülgseid juhiseid vaadake lõigust 6.6 ja pakendi infolehest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Hemlibra ja aPCC-ga seotud trombootiline mikroangiopaatia

Trombootilise mikroangiopaatia (TMA) juhtudest teatati Hemlibra profülaktikat saavate patsientide kliinilises uuringus, kui aPCC keskmine kumulatiivne kogus > 100 Ü/kg/24 h manustati 24 tunni jooksul või pikemalt (vt lõik 4.8). TMA sündmuste ravi hõlmas toetavat ravi koos plasmafereesi ja hemodialüüsiga või ilma nendeta. Paranemist täheldati ühe nädala jooksul pärast aPCC lõpetamist ning Hemlibra manustamise katkestamist. Selline kiire paranemine on erinev tavapärasest kliinilisest kulust, mida täheldatakse atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi ja klassikaliste TMA-de, nagu trombootiline trombotsütopeeniline purpur, puhul (vt lõik 4.8). Üks patsient jätkas Hemlibra kasutamist pärast TMA lahenemist ja seda jätkati ohutult.

Hemlibra profülaktikat saavaid patsiente tuleb jälgida TMA tekkimise suhtes, kui neile manustatakse aPCC-d. Arst peab kohe lõpetama aPCC manustamise ja katkestama ravi Hemlibraga, kui tekivad TMA-ga kooskõlas olevad kliinilised sümptomid ja/või laboratoorsed leiud, ja ravima patsienti vastavalt kliinilistele näidustustele. Pärast TMA täielikku lahenemist peavad arstid ja patsiendid/hooldajad kaaluma Hemlibra profülaktika jätkamise kasulikkust ja riske juhtumipõhiselt. Kui möödamineva aktiivsusega aine on näidustatud Hemlibra profülaktikat saaval patsiendil, vaadake allpool möödamineva aktiivsusega ainete kasutamise annustamisjuhiseid.

Ettevaatusega tuleb ravida kõrge TMA riskiga patsiente (nt varasem TMA või TMA perekonnas) või neid, kes saavad samal ajal ravimpreparaate (nt tsüklosporiin, hiniin, takroliimus), mis teadaolevalt on TMA riskifaktoriteks.

Hemlibra ja aPCC-ga seotud trombemboolia

Rasketest trombootilistest sündmustest teatati Hemlibra profülaktikat saavate patsientide kliinilises uuringus, kui aPCC keskmine kumulatiivne kogus > 100 Ü/kg/24 h manustati 24 tunni jooksul või pikemalt (vt lõik 4.8). Ühelgi juhul ei olnud vajalik antikoagulatiivne ravi. Pärast aPCC lõpetamist ja Hemlibra katkestamist ilmnes paranemine või lahenemine ühe kuu jooksul (vt lõik 4.8). Üks patsient jätkas Hemlibra kasutamist pärast TMA lahenemist ja seda jätkati ohutult.

Hemlibra profülaktikat saavaid patsiente tuleb jälgida trombemboolia tekkimise suhtes, kui neile manustatakse aPCC-d. Arst peab kohe lõpetama aPCC manustamise ja katkestama ravi Hemlibraga, kui tekivad trombootiliste sündmustega kooskõlas olevad kliinilised sümptomid, pildindusuuringute ja/või laboratoorsed leiud, ja ravima patsienti vastavalt kliinilistele näidustustele. Pärast trombootiliste sündmuste täielikku lahenemist peavad arstid ja patsiendid/hooldajad kaaluma Hemlibra profülaktika jätkamise kasulikkust ja riske juhtumipõhiselt. Kui möödaminevaaktiivsusega aine on näidustatud Hemlibra profülaktikat saaval patsiendil, vaadake allpool möödamineva aktiivsusega ainete kasutamise annustamisjuhiseid. Möödamineva aktiivsusega ainete kasutamise juhised Hemlibra profülaktikat saavatel patsientidel

Ravi möödamineva aktiivsusega ainetega tuleb katkestada päev enne ravi alustamist Hemlibraga.

Arstid peavad kõigi patsientide ja/või hooldajatega arutama kasutatavate möödamineva aktiivsusega ainete täpset annust ja manustamisrežiimi, kui need on vajalikud Hemlibra profülaktika saamise ajal.

Hemlibra suurendab patsiendi koagulatsioonipotentsiaali. Vajalik möödamineva aktiivsusega aine annus võib seetõttu olla väiksem kui see, mida kasutatakse ilma Hemlibra profülaktikata. Möödamineva aktiivsusega ainetega läbi viidava ravi annused ja kestus sõltuvad verejooksu

lokalisatsioonist ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist. aPCC kasutamist tuleb vältida, välja arvatud kui muud ravivõimalused/-alternatiivid ei ole kättesaadavad. Kui aPCC on näidustatud Hemlibra profülaktikat saaval patsiendil, ei tohi algannus ületada 50 Ü/kg ja soovitav on laboratoorne jälgimine (sh, kuid mitte ainult neerufunktsiooni jälgimine, trombotsüütide määramine ja tromboosi hindamine). Kui verejooksu ei saada kontrolli alla aPCC algannusega kuni 50 Ü/kg, tuleb meditsiinilise juhendamise või järelevalve all manustada täiendavaid aPCC annuseid arvestades TMA või trombemboolia diagnooside laboratoorse jälgimisega ning tõestatud verejooksuga enne korduvat annustamist. aPCC koguannus ravi esimese 24 tunni jooksul ei tohi ületada 100 Ü/kg. Raviarstid peavad hoolikalt kaaluma TMA ja trombemboolia riski võrreldes verejooksu riskiga mõeldes ravile aPCC maksimaalsest (100 Ü/kg esimese 24 tunni jooksul) suuremate annustega. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud TMA või trombootiliste sündmuste juhte ainult rFVIIa kasutamisel Hemlibra profülaktikat saavatel patsientidel.

Möödamineva aktiivsusega ainete annustamisjuhiseid tuleb järgida vähemalt 6 kuud pärast Hemlibra profülaktika lõpetamist (vt lõik 5.2).

Immunogeensus

Kliiniliste uuringute jooksul on aeg-ajalt täheldatud neutraliseerivate emitsizumabivastaste antikehade teket koos emitsizumabi kontsentratsiooni vähenemisega, mis viib toime kadumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Patsientidel, kellel esinevad toime kadumise kliinilised nähud (nt läbimurdeverejooksude arvu suurenemine), tuleb kohe hinnata etioloogiat ning neutraliseerivate emitsizumabivastaste antikehade kahtluse korral tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Emitsizumabi toimed koagulatsioonitestidele

Emitsizumab taastab puuduva aktiveeritud VIII faktori (FVIIIa) tenaasi kofaktori aktiivsuse. Koagulatsiooni laboratoorsed testid, mis põhinevad sisemisel hüübimisel (nt aPTT) mõõdavad hüübimise koguaega, sealhulgas aega, mis on vaja FVIII aktiveerimiseks FVIIIa-ks trombiini poolt. Sellised sisemisel rajal põhinevad testid annavad emitsizumabiga liigselt lühenenud hüübimisajad, kuna see ei vaja aktiveerimist trombiini poolt. Liigselt lühenenud sisemine hüübimisaeg häirib seejärel kõiki ühe faktori analüüse, mis põhinevad aPTT-l, nagu näiteks üheetapiline FVIII aktiivsuse analüüs (vt lõik 4.4, tabel 1). Siiski ei mõjuta emitsizumab ühe faktori analüüse, mis kasutavad kromogeenseid või immuunpõhiseid meetodeid, ja neid saab kasutada hüübimisparameetrite hindamiseks ravi ajal, arvestades spetsiifilisi kaalutlusi FVIII kromogeense aktiivsuse analüüside puhul, nagu kirjeldatud allpool.

Kromogeenseid FVIII aktiivsuse teste võidakse toota kas inimese või veise hüübimisvalkudega. Inimese hüübimisfaktoreid sisaldavad analüüsid reageerivad emitsizumabile, kuid võivad ülehinnata emitsizumabi kliinilist hemostaatilist potentsiaali. Erinevalt ei ole veise hüübimisfaktoreid sisaldavad analüüsid tundlikud emitsizumabi suhtes (aktiivsust ei mõõdeta) ja neid saab kasutada endogeense või süstitud FVIII aktiivsuse jälgimiseks või FVIII vastaste inhibiitorite mõõtmiseks. Emitsizumab jääb aktiivseks FVIII vastaste inhibiitorite juuresolekul ja annab sellega valenegatiivse tulemuse FVIII funktsionaalse inhibeerimise hüübimispõhistes Bethesda analüüsides. Nende asemel võib kasutada kromogeenset Bethesda analüüsi, mis kasutab veisepõhist FVIII kromogeenset testi.

Need kaks farmakodünaamilist markerit ei peegelda emitsizumabi tegelikku hemostaatilist toimet in vivo (aPTT on ülemäära lühenenud ja teatatud FVIII aktiivsus võib olla ülehinnatud), kuid annavad suhtelise viite emitsizumabi prokoagulatiivse toime kohta.

Kokkuvõttes on sisemine raja hüübimisega seotud laboratoorsed testid Hemlibraga ravitud patsientidele selle aktiivsuse jälgimiseks, faktorite asendamise või antikoagulatsiooni annuste määramiseks või FVIII inhibiitorite tiitrite mõõtmiseks. Kui kasutatakse sisemisi raja hüübimisega seotud laboriteste, tuleb olla ettevaatlik, kuna nende tulemuste vale tõlgendamine võib põhjustada verejooksude episoodide all kannatavate patsientide alaravimist, mis võib põhjustada tõsiseid või eluohtlikke verejookse. Laboritestid, mida emitsizumab mõjutab ja ei mõjuta, on toodud allolevas tabelis 1. Ravimi pika poolväärtusaja tõttu võivad need toimed hüübimisanalüüsidele püsida kuni 6 kuud pärast viimast annust (vt lõik 5.2).

Tabel 1 Hüübimistestide tulemused, mida emitsizumab mõjutab ja mida mitte

Tulemused, mida emitsizumab mõjutab Tulemused, mida emitsizumab ei mõjuta

• Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg - FVIII inhibiitorite tiitrite Bethesda analüüsid

(aPTT) (veise kromogeensed)

• FVIII inhibiitorite tiitrite Bethesda analüüsid - Trombiini aeg (TT)

(hüübimispõhised) - Üheetapilised, protrombiini aja (PT)-põhised,

• Üheetapilised, aPTT-põhised, ühe faktori ühe faktori analüüsid

analüüsid - Kromogeensuspõhised ühe faktori analüüsid

• aPTT-põhine aktiveeritud proteiin C peale FVIII1

resistentsus (APC-R) - Immuunpõhised analüüsid (nt ELISA,

• Aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) turbidimeetrilised meetodid)

1Olulisi kaalutlusi seoses FVIII kromogeense aktiivsuse analüüsidega vt lõik 4.4.

Lapsed

Alla 1-aastastel lastel andmed puuduvad. Neonataalsetel ja vastsündinutel on hemostaatiline süsteem dünaamiline ja areneb ning pro- ja antikoagulantvalkude suhtelist kontsentratsiooni tuleb nende patsientide puhul kasulikkuse ja riski hindamisel arvestada, sealhulgas potentsiaalnet tromboosi ohtu (nt tsentraalveenide kateetriga seotud tromboos).

Teabematerjalid

Kõik arstid, kes eeldatavasti määravad või kasutavad Hemlibrat või jälgivad selle manustamist, peavad saama arsti teavitusmaterjali ja sellega tutvuma. Tervishoiutöötajad peavad selgitama ja arutama Hemlibraga ravist saadavat kasu ja sellest tulenevaid riske patsiendi ja tema hooldajatega ning veenduma, et neile on antud patsiendi kaart ja patsiendi/hooldaja juhend. Patsienti/hooldajat tuleb teavitada, et patsiendi kaarti peab alati kaasas kandma ja näitama seda kõigile teistele tervishoiutöötajatele, kellega ta konsulteerib.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Adekvaatseid või hästikontrollitud koostoime uuringuid emitsizumabiga ei ole läbi viidud.

Kliiniline kogemus viitab sellele, et emitsizumabi ja aPCC puhul esineb ravimpreparaatide vaheline koostoime (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Prekliiniliste eksperimentide alusel esineb hüperkoagulatsiooni võimalus rFVIIa või FVIII puhul koos emitsizumabiga. Emitsizumab suurendab hüübimise potentsiaali, seetõttu võib hemostaasi saavutamiseks vajalik rFVIIa või FVIII annus olla väiksem, kui kasutamisel ilma Hemlibra profülaktikata.

Trombootilise tüsistuse korral peab arst kaaluma rFVIIa või FVIII kasutamise lõpetamist ja kliinilise näidustuse korral katkestama Hemlibra profülaktika. Edasine ravi peab lähtuma individuaalsest kliinilisest olukorrast. ● Annuse muutmise otsus peab arvesse võtma ravimpreparaatide poolväärtusaega; nimelt emitsizumab-ravi katkestamisel ei pruugi olla kohest toimet. ● Jälgimine FVIII kromogeense analüüsi abil võib suunata hüübimisfaktorite manustamist ning kaaluda võib testimist trombofiilsete tunnuste suhtes. Teave Hemlibraga profülaktiliselt ravitud patsientidest, kes saavad samaaaegselt fibrinolüütikume ja aPCC või rFVIIa-d on piiratud. Peate silmas pidama, et siiski esineb trombootiliste tüsistuste tekkimise võimalus, kasutades anti-fibrinolüütikume manustatuna intravenoosselt koos aPCC või rFVIIa-ga samaaegselt emitsizumabiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Hemlibrat saavad rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu Hemlibraga kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.2).

Rasedus

Puuduvad kliinilised uuringud emitsizumabi kasutamise kohta rasedatel naistel. Hemlibraga ei ole reproduktsiooniuuringuid loomadel läbi viidud. Ei ole teada, kas emitsizumab võib põhjustada loote kahjustusi manustamisel rasedale naisele või mõjutada reproduktiivsust. Hemlibrat võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui potentsiaalne kasu emale ületab potentsiaalset riski lootele, arvestades, et raseduse ajal ja pärast sünnitust on tromboosi risk suurenenud ja mitmed raseduse tüsistused on seotud dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIC) suurenenud riskiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas emitsizumab eritub inimese rinnapiima. Ei ole läbi viidud uuringuid, et hinnata emitsizumabi mõju piima tootmisele või selle olemasolu rinnapiimas. Teadaolevalt leidub rinnapiimas inimese IgG-d. Otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või hoiduda ravist Hemlibraga või ravi lõpetada, tuleb langetada, arvestades imetamisest tulenevat kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Fertiilsuse andmed inimeste kohta ei ole kättesaadavad. Seega ei ole emitsizumabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hemlibra ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Hemlibra üldine ohutusprofiil põhineb kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse järelevalve andmetel. Kliinilistes uuringutes Hemlibraga teatatud kõige raskemad kõrvaltoimed olid trombootiline mikroangiopaatia (TMA) ja trombootilised sündmused, sealhulgas kavernoossiinuse tromboos (CST) ja pindmiste veenide tromboos koos nahanekroosiga (vt allpool ja lõik 4.4).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 10%-l patsientidest, keda raviti vähemalt ühe Hemlibra annusega, olid: süstekoha reaktsioonid (19,4%), liigesevalu (14,2%) ja peavalu (14,0%).

Kliinilistes uuringutes katkestas kokku kolm patsienti (0,7%), kes said Hemlibra profülaktikat, ravi kõrvaltoimete tõttu, milleks olid TMA, nahanekroos samal ajal koos pindmise tromboflebiidiga ning peavalu. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevad kõrvaltoimed põhinevad turuletulekujärgse järelevalve andmetel ja viie III faasi kliinilise uuringu (täiskasvanute ja noorukite uuringud [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 ja BO39182 – HAVEN 4], kõigi vanuserühmade uuring [BO41423 – HAVEN 6] ja laste uuring [BH29992 – HAVEN 2]) ühendatud andmetel, kus kokku 444 A-hemofiiliaga patsienti said vähemalt ühe Hemlibra annuse rutiinse profülaktikana (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes osalenutest olid kolmsada seitse patsienti (69,1%) täiskasvanud (neist kaks naissoost), 61 (13,7%) olid noorukid (≥ 12 kuni < 18 eluaastat), 71 (16,0%) olid lapsed (≥ 2 kuni < 12 eluaastat) ja viis (1,1%) olid imikud ja väikelapsed (1 kuu kuni < 2 aastat). Uuringute lõikes oli ravi kestuse mediaan 32 nädalat (vahemik: 0,1…94,3 nädalat).

III faasi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus esinenud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside alusel (tabel 2). Vastavad sageduse kategooriad iga kõrvaltoime jaoks on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2 Kõrvaltoimete kokkuvõte Hemlibra kasutamisel ühendatud HAVEN-i kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus

Organsüsteemi klass (SOC) Kõrvaltoimed Sagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired Trombootiline Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Vaskulaarsed häired Pindmine tromboflebiit Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha nekroos Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia Väga sage kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Manustamiskoha reaktsioonid Väga sage reaktsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt aVaskulaarsed häired on kavernoossiinuse tromboosi puhul teisene organsüsteemi klass. bToime kadumisest (vähenenud ravivastus), mis avaldub läbimurdeverejooksude arvu suurenemisena, on teatatud koos neutraliseerivate emitsizumabi vastaste antikehade esinemise ja emitsizumabi kontsentratsioonide vähenemisega (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ning lõigud 4.4 ja 5.1).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootiline mikroangiopaatia TMA sündmustest teatati III faasi kliiniliste uuringute ühendatud andmetel vähem kui 1%-l patsientidest (3/444) ja 9,7%-l patsientidest (3/31), kes said vähemalt ühe annuse aPCC-d samaaegsel ravil emitsizumabiga. Kõik 3 TMA-d esinesid siis, kui ravi käigus manustati aPCC keskmine kumulatiivne kogus > 100 U/kg/24 tunni kohta või rohkem (vt lõik 4.4). Patsientidel esines trombotsütopeenia, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia ja äge neerupuudulikkus ilma ADAMTS13 aktiivsuse raske puudulikkuseta. Üks patsient taasalustas ravi Hemlibraga pärast TMA lahenemist, ilma et see oleks kordunud.

Trombootilised sündmused

Rasketest trombootilistest sündmustest teatati III faasi kliiniliste uuringute ühendatud andmetel vähem kui 1%-l patsientidest (2/444) ja 6,5%-l patsientidest (2/31), kes said vähemalt ühe annuse aPCC-d samaaegsel ravil emitsizumabiga. Mõlemad rasked trombootilised sündmused esinesid siis, kui ravi käigus manustati aPCC keskmine kumulatiivne kogus > 100 U/kg/24 tunni kohta või rohkem. Üks patsient taasalustas ravi Hemlibraga pärast trombootilise sündmuse lahenemist, ilma et see oleks kordunud (vt lõik 4.4).

aPCC ja emitsizumabi ravi koostoimete iseloomustus olulistes kliinilistes uuringutes

Ravi aPCC-ga kasutati Hemlibraga profülaktilist ravi saavatel patsientidel 82 korral*, millest kaheksal korral (10%) oli aPCC keskmine kumulatiivne kogus > 100 U/kg/24 tunni jooksul või rohkem; kaks juhtu kaheksast olid seotud trombootiliste sündmustega ja kolm juhtu kaheksast olid seotud TMA-ga (tabel 3). Ülejäänud aPCC raviga ei olnud seotud TMA ega trombootilised sündmused. Kõigist aPCC ravijuhtudest 68% sisaldasid ainult üht infusiooni < 100 U/kg.

Tabel 3 aPCC ravi* iseloomustus III faasi kliiniliste uuringute ühendatud andmetel

Ravi kestus aPCC-ga (U/kg/24 tundi)

< 24 tundi 9 47 13 24…48 tundi 0 3 1b

> 48 tundi 1 1 7a,a,a,b

* aPCC ravijuht on määratletud kui kõik patsiendi poolt ükskõik millistel põhjustel saadud aPCC annused, kuni esines 36-tunnine ravivaba vaheaeg. Need hõlmasid kõiki aPCC-ravi juhte, välja arvatud need, mida manustati esimesel 7 päeval, ja need, mida manustati 30 päeva pärast ravi lõpetamist Hemlibraga. a Trombootiline mikroangiopaatia b Trombootiline sündmus Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonidest (ISR-id) teatati III faasi kliinilistes koonduuringutes väga sageli (19,4%). Kõik Hemlibra kliinilistes uuringutes teatatud ISR-id olid mittetõsised ja kerge kuni mõõduka intensiivsusega ning 94,9% lahenes ilma ravita. Kõige sagedamini teatatud ISR-i sümptomid olid süstekoha erüteem (10,6%), süstekoha valu (4,1%), süstekoha sügelus (2,9%) ja süstekoha turse (2,7%).

Immunogeensus

Hemlibra III faasi kliinilistes koonduuringutes esines aeg-ajalt emitsizumabi kontsentratsiooni vähenemisega seotud neutraliseerivate emitsizumabivastaste antikehade teket (vt lõik 5.1). Ühel patsiendil, kellel tekkisid neutraliseerivad emitsizumabivastased antikehad koos emitsizumabi kontsentratsiooni vähenemisega, ilmnes toime kadumine (mis avaldus läbimurdeverejooksuna) pärast viis nädalat kestnud ravi ning patsient lõpetas hiljem ravi Hemlibraga (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed

Uuritud laste populatsiooni kuulus kokku 137 patsienti, kellest 5 (3,6%) olid imikud ja väikelapsed (vanuses 1 kuu kuni alla 2 aasta), 71 (51,8%) olid lapsed (vanuses 2 kuni vähem kui 12 aastat) ja 61 (44,5%) olid noorukid (vanuses 12 kuni vähem kui 18 aastat). Hemlibra ohutusprofiil oli üldiselt samasugune imikutel, lastel, noorukitel ja täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Hemlibra üleannustamisega on kogemused piiratud.

Sümptomid

Juhuslik üleannustamine võib põhjustada hüperkoagulatsiooni.

Juhusliku üleannuse saanud patsiendid peavad kohe pöörduma oma arsti poole ja neid tuleb hoolikalt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX06 Toimemehhanism

Emitsizumab on humaniseeritud monoklonaalne modifitseeritud immunoglobuliin G4 (IgG4) antikeha, millel on bispetsiifiline antikeha struktuur.

Emitsizumab loob ühenduse aktiveeritud IX faktori ja X faktori vahel, et taastada efektiivse hemostaasi jaoks vajalik puuduoleva FVIIIa funktsioon.

Emitsizumabil puudub struktuuriline seos või järjestuse homoloogia FVIII-ga ja sellisena ei indutseeri ega soodusta see FVIII otseste inhibiitorite tekkimist.

Farmakodünaamilised toimed

Profülaktiline ravi Hemlibraga lühendab aPTT-d ja suurendab FVIII teatatud aktiivsust (kasutades kromogeenset analüüsi inimese hüübimisfaktoritega). Need kaks farmakodünaamilist markerit ei

peegelda emitsizumabi tegelikku hemostaatilist toimet in vivo (aPTT on ülemäära lühenenud ja teatatud FVIII aktiivsus võib olla ülehinnatud), kuid annavad suhtelise viite emitsizumabi prokoagulatiivse toime kohta. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hemlibra efektiivsust rutiinse profülaktikana A-hemofiiliaga patsientidel on hinnatud viies kliinilises uuringus (kolm uuringut FVIII inhibiitoritega või inhibiitoriteta A-hemofiiliaga täiskasvanutel ja noorukitel [HAVEN 1, HAVEN 3 ja HAVEN 4], FVIII inhibiitoritega A-hemofiilia uuring lastel [HAVEN 2] ja kõigi vanuserühmade uuring ilma FVIII inhibiitoriteta kerge või mõõduka A-hemofiiliaga patsientidel [HAVEN 6]).

Kliinilised uuringud FVIII inhibiitoritega või inhibiitoriteta A-hemofiiliaga täiskasvanutel ja noorukitel

A-hemofiiliaga patsiendid, kellel ei esine FVIII inhibiitoreid (vanuses ≥ 12 eluaastat ja kehakaaluga > 40 kg) (uuring BH30071 – HAVEN 3)

HAVEN 3 oli randomiseeritud mitmekeskuseline avatud III faasi kliiniline uuring 152-l FVIII inhibiitoriteta raske A-hemofiiliaga meessoost täiskasvanul ja noorukil (vanuses ≥ 12 eluaastat ja kehakaaluga > 40 kg), kes olid varem saanud kas episoodilist („ravi vajaduse korral“) või profülaktilist ravi FVIII-ga. Patsiendid said esimesel neljal nädalal subkutaanselt Hemlibrat annuses 3 mg/kg üks kord nädalas, millele järgnes edasine ravi kas annusega 1,5 mg/kg üks kord nädalas (ravirühmad A ja D) või 3 mg/kg iga kahe nädala tagant (ravirühm B) või profülaktika mittekasutamine (ravirühm C). Ravirühma C patsientidel võidi alustada ravi Hemlibraga (annuses 3 mg/kg iga kahe nädala tagant) pärast vähemalt 24-nädalast profülaktikata perioodi. Ravirühmades A ja B oli pärast 24 nädalat lubatud annuse suurendamine kuni annuseni 3 mg/kg üks kord nädalas, kui patsiendil esines kaks või enam uuringu nõuetele vastavat verejooksu (st spontaanne ja kliiniliselt oluline verejooks ravimi tasakaalukontsentratsiooni seisundis). Ravirühma D patsientidel oli lubatud annust suurendada pärast teist uuringu nõuetele vastavat verejooksu. Esmase analüüsi ajal oli säilitusravi annuse suurendamine käimas viiel patsiendil.

Kaheksakümmend üheksa patsienti, kes olid varem saanud episoodilist („ravi vajaduse korral“) ravi FVIII-ga, randomiseeriti vahekorras 2 : 2 : 1 saama Hemlibrat kas üks kord nädalas (ravirühm A; N = 36) või iga kahe nädala tagant (ravirühm B; N = 35) või profülaktilist ravi mitte saama (ravirühm C; N = 18); randomiseerimine oli stratifitseeritud eelneva 24 nädala verejooksude sageduse alusel (< 9 või ≥ 9). Kuuskümmend kolm patsienti, kes olid varem saanud profülaktilist ravi FVIII-ga, kaasati rühma D ja nad said Hemlibrat annuses 1,5 mg/kg üks kord nädalas. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata varem FVIII-ga episoodiliselt ravitud patsientidel Hemlibra profülaktika efektiivsust üks kord nädalas (ravirühm A) või iga kahe nädala tagant (ravirühm B) manustamise korral võrreldes profülaktika mittekasutamisega (ravirühm C) verejooksude arvu alusel, mis vajavad ravi hüübimisfaktoritega (vt tabel 4). Uuringu teised eesmärgid olid ravirühmade A või B ja ravirühma C randomiseeritud võrdluse hindamine Hemlibra profülaktika efektiivsuse osas kõigi verejooksude, spontaansete verejooksude, liigeseverejooksude ja sihtliigeste verejooksude (vt tabel 4) arvu vähendamisel ning patsientide ravieelistuste hindamine vastava küsimustiku alusel.

Hemlibra profülaktika efektiivsust võrreldi ka varasema FVIII profülaktikaga (ravirühm D) patsientidel, kes olid enne uuringusse kaasamist osalenud mittesekkuvas uuringus (NIS) (vt tabel 5). Sellesse võrdlusesse kaasati üksnes mittesekkuvas uuringus osalenud patsiendid, sest selles koguti andmeid verejooksude ja ravi kohta sama üksikasjalikult nagu uuringus HAVEN 3. NIS oli vaatlusuuring, mille peamine eesmärk oli koguda detailseid kliinilisi andmeid verejooksuepisoodide ja hemofiilia ravimpreparaatide kasutamise kohta A-hemofiiliaga patsientidel väljaspool sekkuvat kliinilist uuringut.

A-hemofiiliaga patsiendid (vanuses ≥ 12 eluaastat), kellel esinevad FVIII inhibiitorid (uuring BH29884 – HAVEN 1)

HAVEN 1 oli randomiseeritud mitmekeskuseline avatud kliiniline uuring 109 meessoost noorukil ja täiskasvanul (vanuses ≥ 12 eluaastat), kellel esines A-hemofiilia koos FVIII inhibiitoritega ning kes olid varem saanud kas episoodilist või profülaktilist ravi möödamineva aktiivsusega ainetega (aPCC ja rFVIIa). Uuringus said iga nädal Hemlibra profülaktikat (rühmad A, C ja D) – 3 mg/kg üks kord nädalas nelja nädala jooksul, seejärel 1,5 mg/kg üks kord nädalas – või ei saanud profülaktikat (rühm B). Ravirühma B randomiseeritud patsientidel võidi alustada profülaktilist ravi Hemlibraga pärast vähemalt 24-nädalast profülaktikata perioodi. Annuse suurendamine 3 mg/kg-ni üks kord nädalas oli lubatud pärast 24 nädalat Hemlibra profülaktikat patsientidel, kellel esines kaks või enam uuringu nõuetele vastavat verejooksu (st spontaanne ja kinnitatud kliiniliselt oluline verejooks, mis tekkis ravimi tasakaalukontsentratsiooni seisundis). Uuringu esmase analüüsi ajal oli kahel patsiendil käimas säilitusravi annuse suurendamine 3 mg/kg-ni üks kord nädalas. Viiskümmend kolm patsienti, keda oli varem ravitud episoodiliselt („ravi vajaduse korral“) möödamineva aktiivsusega ainetega, randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama Hemlibra profülaktikat (rühm A) või mitte saama profülaktikat (rühm B), stratifitseerimisega eelneva 24 nädala verejooksude sageduse alusel (< 9 või ≥ 9).

Nelikümmend üheksa patsienti, keda oli varem ravitud profülaktiliste möödamineva aktiivsusega ainetega, kaasati rühma C saama Hemlibra profülaktikat. Seitse patsienti, keda oli eelnevalt ravitud episoodiliselt („ravi vajaduse korral“) möödamineva aktiivsusega ainetega, kes olid osalenud NIS-is enne käesolevasse uuringusse kaasamist, kuid ei saanud hakata osalema uuringus HAVEN 1 enne rühmade A ja B sulgemist, kaasati rühma D saama Hemlibra profülaktikat.

Uuringu peamine eesmärk oli hinnata patsientidel, keda varem oli ravitud episoodiliselt („ravi vajaduse korral“) möödamineva aktiivsusega ainetega, kord nädalas manustatava Hemlibra profülaktika ravitoimet võrreldes profülaktika puudumisega (rühm A vs rühm B) verejooksude arvule, mis vajasid ravi hüübimisfaktoritega, aja jooksul (minimaalselt 24 nädalat või kuni ravi katkestamiseni) (vt tabel 6). Rühmade A ja B randomiseeritud võrdluse muud teisesed eesmärgid olid iganädalase Hemlibra profülaktika efektiivsus kõigi verejooksude, spontaansete verejooksude, liigeseverejooksude ja sihtliigeste verejooksude arvu vähendamisel (vt tabel 6), samuti patsientide tervisega seotud elukvaliteedi (health-related quality of life, HRQoL) ja terviseseisundi hindamine (vt tabelid 10 ja 11). Kõigi uuringus osalevate patsientide keskmine ekspositsiooniaeg (SD) oli 21,38 nädalat (12,01). Ravirühmades olid keskmised ekspositsiooniajad (SD) olid 28,86 nädalat (8,37) rühmas A, 8,79 (3,62) rühmas B, 21,56 (11,85) rühmas C ja 7,08 (3,89) rühmas D. Üks patsient rühmast A lahkus uuringust enne ravi alustamist Hemlibraga.

Uuring hindas samuti iganädalase Hemlibra profülaktika efektiivsust võrreldes varasemate episoodiliste (ravi vajaduse korral) ja profülaktiliste möödamineva aktiivsusega ainetega patsientidel, kes olid osalenud NIS-is enne uuringusse kaasamist (vastavalt rühmad A ja C) (vt tabel 7). A-hemofiiliaga patsiendid, kellel esinevad FVIII inhibiitorid või mitte (vanuses ≥ 12 eluaastat) (uuring BO39182 – HAVEN 4)

Hemlibrat uuriti ühe ravirühmaga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus 41-l meessoost täiskasvanul ja noorukil (vanuses ≥ 12 eluaastat ja kehakaaluga > 40 kg), kellel esines FVIII inhibiitoritega A-hemofiilia või ilma FVIII inhibiitoriteta raske A-hemofiilia ja kes olid varem saanud kas episoodilist („ravi vajaduse korral“) või profülaktilist ravi möödamineva aktiivsusega ainetega või FVIII-ga. Patsiendid said profülaktilist ravi Hemlibraga annuses 3 mg/kg üks kord nädalas esimesel neljal nädalal ja seejärel annuses 6 mg/kg iga nelja nädala tagant. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata Hemlibra profülaktika efektiivsust selle manustamisel iga nelja nädala tagant verejooksude adekvaatse kontrolli säilitamisel, mis põhines ravitud verejooksude arvul. Uuringu teisteks eesmärkideks oli hinnata Hemlibra profülaktika kliinilist efektiivsust kõigi verejooksude, ravitud spontaansete verejooksude, ravitud liigeseverejooksude ja ravitud sihtliigeste verejooksude osas (vt tabel 8). Samuti hinnati vastava küsimustiku alusel patsientide ravieelistusi.

Ilma FVIII inhibiitoriteta kerge või mõõduka A-hemofiiliaga patsiendid (kõik vanuserühmad) (uuring BO41423 – HAVEN 6) Uuring HAVEN 6 oli mitmekeskuseline avatud ühe rühmaga III faasi kliiniline uuring 71-l emitsizumabiga ravitud patsiendil (kõik vanuserühmad), kellel oli ilma FVIII inhibiitoriteta kerge (n = 20 [28,2%]) või mõõdukas (n = 51 [71,8%]) A-hemofiilia, mille puhul oli uurija hinnangul näidustatud profülaktika kasutamine. Enamik patsiente olid mehed (69 patsienti [97,2%]) ja 2 olid naised (2,8%). Uuringuga liitumise ajal said 34 patsienti (47,9%) episoodilist ja 37 patsienti (52,1%) profülaktilist ravi FVIII-ga. Patsiendid said Hemlibrat subkutaanselt annuses 3 mg/kg üks kord nädalas esimese nelja nädala jooksul, millele alates 5. nädalast järgnes vastavalt patsiendi eelistusele üks järgmistest säilitusravi skeemidest: 1,5 mg/kg üks kord nädalas (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg iga kahe nädala järel (n = 39 [54,9%]) või 6 mg/kg iga nelja nädala järel (n = 8 [11,3%]). Annuse suurendamine annuseni 3 mg/kg üks kord nädalas oli lubatud pärast 24 nädalat patsientide puhul, kellel oli esinenud kaks või enam kriteeriumidele vastavat verejooksu (st tasakaalukontsentratsiooni juures tekkinud spontaansed ja kliiniliselt olulised verejooksud). Vaheanalüüsi ajal ei suurendatud ühegi patsiendi säilitusannust.

Uuringu esmane efektiivsuse eesmärk oli hinnata Hemlibra profülaktika efektiivsust hüübimisfaktoritega ravi vajavate verejooksude arvu põhjal aja jooksul (st ravitud verejooksude esinemissagedus, vt tabel 9). Teisteks eesmärkideks oli hinnata Hemlibra profülaktika efektiivsust kõigi verejooksude, spontaansete verejooksude, liigesesiseste verejooksude ja sihtliigeste verejooksude arvu põhjal aja jooksul, samuti hinnata patsiendi kirjeldatud HRQoL-i aja jooksul, kasutades CATCH (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia) küsimustikku.

Efektiivsustulemused

HAVEN 3

Hemlibra profülaktika efektiivsuse tulemused võrreldes profülaktika mittekasutamisega ravitud verejooksude, kõigi verejooksude, ravitud spontaansete verejooksude, ravitud liigeseverejooksude ja ravitud sihtliigeste verejooksude esinemissageduse osas on esitatud tabelis 4.

Tabel 4 Uuring HAVEN 3: verejooksude aastane esinemissagedus Hemlibra profülaktika rühmas võrreldes profülaktika mittekasutamise rühmaga ≥ 12-aastastel ilma FVIII inhibiitoriteta patsientidel

Tulemusnäitaja Rühm B: Ravitud verejooksud ABR (95% CI) 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3) % vähenemine (RR), p-väärtus NA 97% (0,03), < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) ABR mediaan (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9) Kõik verejooksud ABR (95% CI) 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3) % vähenemine (RR), NA 95% (0,05), < 0,0001 94% (0,06),

Tulemusnäitaja Rühm B: p-väärtus < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) Ravitud spontaansed verejooksud ABR (95% CI) 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8) % vähenemine (RR), 98% (0,02), p-väärtus < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) Ravitud liigeseverejooksud ABR (95% CI) 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67) % vähenemine (RR), 97% (0,03), p-väärtus < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) Ravitud sihtliigeste verejooksud ABR (95% CI) 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6) % vähenemine (RR), 95% (0,05), p-väärtus < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) Sageduste suhe ja usaldusintervall (CI) on saadud negatiivse binoomregressiooni (BNR) mudelist ning p-väärtus stratifitseeritud Waldi testist, mis võrdleb verejooksude sagedust konkreetsete rühmade vahel. Rühm C: sisaldab ainult ilma profülaktikata perioodi. Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. Ravitud verejooksud = verejooksud, mida on ravitud FVIII-ga. Kõik verejooksud = verejooksud, mida on ja ei ole ravitud FVIII-ga. Sisaldab andmeid enne annuse suurendamist patsientide kohta, kellel annust suurendati. Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; RR = sageduste suhe; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil; NA = ei kohaldata Kliinilise uuringu HAVEN 3 patsientidesiseses analüüsis põhjustas Hemlibra profülaktika statistiliselt olulise (p<0,0001) verejooksude esinemissageduse vähenemise (68%) ravitud verejooksude osas võrreldes varasema FVIII profülaktikaga, mille andmed koguti NIS-is enne uuringusse kaasamist (vt tabel 5).

Tabel 5 Uuring HAVEN 3: verejooksude aastase esinemissageduse patsientidesisene võrdlus (ravitud verejooksud) Hemlibra profülaktika korral võrreldes varasema FVIII profülaktikaga

Tulemusnäitaja Rühm D: Efektiivsusperioodi mediaan (nädalates) Ravitud verejooksud ABR (95% CI) 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3) % vähenemine (RR), p-väärtus 68% (0,32); < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) ABR mediaan (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1) Sageduste suhe ja usaldusintervall (CI) on saadud negatiivse binoomregressiooni (BNR) mudelist ja p-väärtus stratifitseeritud Waldi testist, mis võrdleb ABR-i konkreetsete rühmade vahel. Patsientidesisesed võrdlusandmed NIS-ist. Kaasati ainult patsiendid, kes osalesid NIS-is ja uuringus HAVEN 3. Sisaldab andmeid enne annuse suurendamist patsientide kohta, kellel annust suurendati. Ravitud verejooksud = verejooksud, mida on ravitud FVIII-ga. Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; RR = sageduste suhe; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil Kuigi emitsizumabi profülaktika puhul täheldati suuremat ravijärgimust kui varasema FVIII profülaktika puhul, ei täheldatud ABR-i erinevust patsientide vahel, kelle puhul tuvastati ≥ 80% või < 80% FVIII profülaktika annuste manustamine vastavalt ravimiteabele (väikeste valimi suuruste tõttu tuleb andmeid tõlgendada ettevaatusega). FVIII lühikese poolväärtusaja tõttu ei ole oodata edasikanduvat toimet pärast selle kasutamise lõpetamist. Järelevalve all tuli manustada ainult esimesed viis emitsizumabi annust, et tagada ohutus ja süstimistehnika oskus. Sarnaselt FVIII profülaktikaga oli kõigi järgnevate emitsizumabi annuste puhul lubatud ravimi isemanustamine kodus. Kõiki patsiente ravisid hemofiilia ravi spetsialistid, kes kinnitasid piisava FVIII profülaktika manustamist patsientidele, kes kaasati patsientidesisesesse võrdlusesse, toetades samaväärse rutiinse profülaktika kasutamist erinevates keskustes ja patsientidel. HAVEN 1 Hemlibra profülaktika efektiivsuse tulemused võrreldes profülaktika mittekasutamisega ravitud verejooksude, kõigi verejooksude, ravitud spontaansete verejooksude, ravitud liigeseverejooksude ja ravitud sihtliigeste verejooksude esinemissageduse osas on esitatud tabelis 6.

Tabel 6 HAVEN 1: verejooksude aastane esinemissagedus Hemlibra profülaktika rühmas võrreldes profülaktika mittekasutamise rühmaga ≥ 12-aastastel patsientidel, kellel esinesid FVIII inhibiitorid

Tulemusnäitaja Rühm B: ilma Rühm A: 1,5 mg/kg Ravitud verejooksud ABR (95% CI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) % vähenemine (RR), p-väärtus 87% (0,13); < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) Mediaan ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)

Kõik verejooksud ABR (95% CI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) % vähenemine (RR), p-väärtus 80% (0,20); < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) Ravitud spontaansed verejooksud

ABR (95% CI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) % vähenemine (RR), p-väärtus 92% (0,08); < 0,0001 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) Ravitud liigeseverejooksud ABR (95% CI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) % vähenemine (RR), p-väärtus 89% (0,11); 0,0050 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2)

Ravitud sihtliigeste verejooksud ABR (95% CI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) % vähenemine (RR), p-väärtus 95% (0,05); 0,0002 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) Sageduste suhe ja usaldusintervall (CI) tulevad negatiivse binoomregressiooni (BNR) mudelist ja p-väärtus stratifitseeritud Waldi testist, mis võrdleb verejooksude sagedust konkreetsete rühmade vahel. Rühm B: sisaldab ainult ilma profülaktikata perioodi. Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. Ravitud verejooksud = verejooksud, mida on ravitud möödamineva aktiivsusega ainetega. Kõik verejooksud = verejooksud, mida on ja ei ole ravitud möödminevamöödamineva aktiivsusega ainetega. Sisaldab andmeid enne annuse suurendamist patsientide kohta, kelle annust suurendati. Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; RR = sageduste suhe; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil. Uuringu HAVEN 1 patsientidesiseses analüüsis põhjustas Hemlibra profülaktika statistiliselt olulise (p = 0,0003) ja kliiniliselt olulise verejooksude esinemissageduse vähenemise (79%) ravitud verejooksude osas võrreldes varasema möödamineva aktiivsusega ainetega profülaktikaga, mille andmed koguti NIS-is enne uuringusse kaasamist (vt tabel 7).

Tabel 7 HAVEN 1: verejooksude aastase esinemissageduse patsientidesisene võrdlus (ravitud verejooksud) Hemlibra profülaktika korral võrreldes varasema möödamineva aktiivsusega ainete profülaktikaga (NIS-is osalenud patsiendid) Tulemusnäitaja möödamineva aktiivsusega ainetega nädalas Ravitud verejooksud ABR (95% CI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) Mediaan ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23) % vähenemine 79% (RR), p-väärtus (0,21); 0,0003 Sageduste suhe ja usaldusintervall (CI) tulevad negatiivse binoomregressiooni (BNR) mudelist ja p-väärtus stratifitseeritud Waldi testist, mis võrdleb ABR-i konkreetsete rühmade vahel. Patsientidesisesed võrdlusandmed NIS-ist. Kaasati ainult patsiendid, kes osalesid NIS-is ja uuringus HAVEN 1. Sisaldab andmeid enne annuse suurendamist patsientide kohta, kelle annust suurendati. Ravitud verejooksud = verejooksud, mida on ravitud möödamineva aktiivsusega ainetega. Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; RR = sageduste suhe; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil. Kuigi emitsizumabi profülaktika puhul täheldati suuremat ravijärgimust kui varasema profülaktika puhul möödamineva aktiivsusega ainetega, ei täheldatud ABR-i erinevust patsientide vahel, kelle puhul tuvastati ≥ 80% või < 80% möödamineva aktiivsusega ainete profülaktika annuste manustamine vastavalt ravimiteabele (väikeste valimi suuruste tõttu tuleb andmeid tõlgendada ettevaatusega). Möödamineva aktiivsusega ainete lühikese poolväärtusaja tõttu ei ole oodata edasikanduvat toimet pärast nende kasutamise lõpetamist. Järelevalve all tuli manustada ainult esimesed viis emitsizumabi annust, et tagada ohutus ja süstimistehnika oskus. Sarnaselt möödamineva aktiivsusega ainete profülaktikaga oli kõigi järgnevate emitsizumabi annuste puhul lubatud ravimi isemanustamine kodus. HAVEN 4

Iga nelja nädala tagant manustatud Hemlibra profülaktika efektiivsuse esmase analüüsi tulemused ravitud verejooksude, kõigi verejooksude, ravitud spontaansete verejooksude, ravitud liigeseverejooksude ja ravitud sihtliigeste verejooksude sageduse osas on esitatud tabelis 8. Efektiivsuse suhtes hinnati 41 patsienti vanuses ≥ 12 eluaastat, kelle jälgimisperioodi mediaan oli 25,6 nädalat (vahemik: 24,1…29,4).

Tabel 8 HAVEN 4: verejooksude aastane esinemissagedus Hemlibra profülaktika korral ≥ 12-aastastel patsientidel, kellel esinesid FVIII inhibiitorid või mitte

Tulemusnäitajad aABR (95% CI) bABR mediaan (IQR) 0 verejooksuga N 41 41 41 Ravitud verejooksud 2,4 (1,4; 4,3) 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5) Kõik verejooksud 4,5 (3,1; 6,6) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5) Ravitud spontaansed 0,6 (0,3; 1,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8) verejooksud Ravitud 1,7 (0,8; 3,7) 0,0 (0,0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9) liigeseverejooksud Ravitud sihtliigeste 1,0 (0,3; 3,3) 0,0 (0,0; 0,0) 85,4 (70,8; 94,4) verejooksud a Arvutatud negatiivse binominaalse regressiooni (NBR) mudeli alusel b Arvutatud ABR Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. Ravitud verejooksud = verejooksud, mida on ravitud FVIII või rFVIIa-ga. Kõik verejooksud = verejooksud, mida on ja ei ole ravitud FVIII või rFVIIa-ga. Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; RR = sageduste suhe; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil; Q4W = iga nelja nädala tagant HAVEN 6 (vaheanalüüs) Efektiivsust hinnati viiekümne ühel mõõduka A-hemofiiliaga patsiendil vanuses 2 kuni 56 aastat; jälgimisaja mediaan oli 30,4 nädalat (vahemik: 17,4…61,7). Tabelis 9 on toodud Hemlibra profülaktika efektiivsuse vahetulemused mõõduka A-hemofiiliaga (vt lõik 4.1) patsientidel ravitud verejooksude, kõigi verejooksude, ravitud spontaansete verejooksude, ravitud liigesesiseste verejooksude ja ravitud sihtliigeste verejooksude esinemissageduse suhtes.

Tabel 9 HAVEN 6: verejooksude aastane esinemissagedus Hemlibra profülaktika kasutamisel ilma FVIII inhibiitoriteta mõõduka A-hemofiiliaga patsientidel

Tulemusnäitajad aABR (95% CI) bABR-i mediaan Ilma verejooksudeta N 51 51 51 Ravitud verejooksud 0,9 [0,43; 1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7] Kõik verejooksud 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8] Ravitud spontaansed 0,1 [0,03; 0,30] 0,0 [0,00; 0,00] 94,1 [83,8; 98,8] verejooksud Ravitud liigesesisesed 0,3 [0,10; 0,84] 0,0 [0,00; 0,00] 90,2 [78,6; 96,7] verejooksud Ravitud sihtliigeste 0,1 [0,02; 0,26] 0,0 [0,00; 0,00] 96,1 [86,5; 99,5] verejooksud a Arvutatud negatiivse binoomregressiooni (NBR) mudeli alusel b Arvutatud ABR Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. Ravitud verejooksud: verejooksud, mida on ravitud FVIII-ga. Kõik verejooksud: verejooksud, mida on ja ei ole ravitud FVIII-ga. Emitsizumabiga ravitud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusvahemik; IQR = kvartiilidevaheline vahemik; 25. protsentiil kuni 75. protsentiil; QW = üks kord nädalas manustatav profülaktika; Q2W = iga kahe nädala järel manustatav profülaktika; Q4W = iga nelja nädala järel manustatav profülaktika. c 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5) Tervisega seotud elukvaliteedi näitajad HAVEN-i kliinilistes uuringutes kasutati HRQoL-i ja terviseseisundi hindamiseks kliiniliste tulemusnäitajate hindamismõõdikuid. HAVEN 1 ja 2 kasutasid vastavalt Haem-A-QoL-i (Haemophilia-Specific Quality of Life) täiskasvanute (> 18 aastaste) küsimustikku ja selle noorukite versiooni (Haemo-QoL-SF, 8 kuni < 18-aastastele), kus füüsilise tervise skoor (st valulik turse, liigesevalu esinemine, valu liigutamisel, pikalt kõndimise raskus ja pikema aja vajamine enda valmisseadmiseks) ja üldskoor (kõigi skooride summa) olid uuringuplaanis määratletud huvipakkuvad tulemusnäitajad. HAVEN 2 kasutas lisaks Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden küsimustikku, et saada hooldaja poolt alla 12-aastaste patsientide HRQoL-ile antud hinnang. HAVEN 6 hindas HRQoL-i täiskasvanud patsientidel ja lastel, samuti laste hooldajatel, kasutades CATCH (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia) küsimustikku. Uuriti riskitaju ning hemofiilia mõju igapäevategevustele, sotsiaalsetele tegevustele, vabaajategevustele ja tööle/koolile, samuti mõttesuundi ja ravikoormust. Selleks, et mõõta terviseseisundi muutust, uuriti EQ-5D-5L-i (EuroQoL Five-Dimension Five-Levels Questionnaire) küsimustiku indeksi kasu skaalat (IUS) ja visuaalset analoogskaalat (VAS).

HAVEN 1 tervisega seotud tulemused

Selles uuringus olid ravieelsed üldskoorid (keskmine = vastavalt 41,14 ja 44,58) ja füüsilise tervise skaala skoorid (keskmine: = vastavalt 52,41 ja 57,19) sarnased Hemlibra profülaktika ja profülaktika puudumise puhul. Tabelis 10 on toodud võrdluse kokkuvõte Hemlibra profülaktika rühma (rühm A) ja ilma profülaktikata rühma (rühm B) vahel Haem-A-QoL-i üldskoori ja füüsilise tervise skoori osas pärast 24 ravinädalat, mis on kohandatud algväärtuse suhtes. Iganädalane Hemlibra profülaktika näitas statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes profülaktika puudumisega eelnevalt kindlaksmääratud Haem-A-QoL-i füüsilise tervise skaala skoori tulemusnäitajate osas 25. nädala hindamisel.

Tabel 10 HAVEN 1: Haem-A-QoL-i füüsilise tervise ja üldskoori muutus Hemlibra profülaktika kasutamisel võrreldes mittekasutamisega FVIII inhibiitoritega patsientidel vanuses ≥ 18 eluaastat

Haem-A-QoL 25. nädalal Rühm B: ilma Rühm A: Hemlibra Füüsilise tervise skoor (vahemik 0…100)

Kohandatud keskmine 54,17 32,61 Kohandatud keskmiste erinevus 21,55 (7,89; 35,22) (95% CI) p-väärtus 0,0029 Üldskoor (vahemik 0…100) Kohandatud keskmine 43,21 29,2 Kohandatud keskmiste erinevus (95% 14,01 (5,56; 22,45) CI) Rühm B: sisaldab ainult ilma profülaktikata perioodi. Sisaldab andmeid enne annuse suurendamist patsientide kohta, kelle annust suurendati. Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. Haem-A_QoL-i skaala ulatub 0-st 100-ni; madalamad skoorid viitavad paremale tervisega seotud elukvaliteedile. Kliiniliselt oluline erinevus: Üldskoor: 7 punkti; füüsiline tervis: 10 punkti. Analüüsid põhinevad nendelt isikutelt saadud andmetel, kes vastasid küsimustele nii uuringu alguse kui 25. nädala hindamisel. HAVEN 1 terviseseisundi tulemused

Tabelis 11 on toodud võrdluse kokkuvõte Hemlibra profülaktika rühma (rühm A) ja ilma profülaktikata rühma (rühm B) vahel EQ-5D-5L IUS-i ja VAS-i osas pärast 24 ravinädalat, mis on kohandatud algse väärtuse suhtes.

Tabel 11 HAVEN 1: EQ-5D-5L-i skoorid patsientidel vanuses ≥ 12 eluaastat 25. nädalal

EQ-5D-5L skoorid pärast 24 nädalat Rühm B: ilma Rühm A: Hemlibra

Visuaalne analoogskaala Kohandatud keskmine 74,36 84,08 Kohandatud keskmiste erinevus (95% –9,72 (–17,62, –1,82) CI) Indeksi kasu skoor Kohandatud keskmine 0,65 0,81 Kohandatud keskmiste erinevus (95% –0,16 (–0,25, –0,07) CI) Rühm B: sisaldab ainult ilma profülaktikata perioodi. Sisaldab andmeid enne annuse suurendamist patsientide kohta, kelle annust suurendati. Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. Suuremad skoorid näitavad paremat elukvaliteeti. Kliiniliselt oluline erinevus: VAS: 7 punkti, indeksi kasu skoor 0,07 punkti Analüüsid põhinevad nendelt isikutelt saadud andmetel, kes vastasid küsimustele nii uuringu alguse kui 25. nädala hindamisel.

HAVEN 6 tervisega seotud tulemusnäitajad

Uuringus HAVEN 6 hinnati erinevas vanuses mõõduka A-hemofiiliaga patsientide tervisega seotud elukvaliteeti 25. nädalal CATCH küsimustiku põhjal. CATCH küsimustik (versioon 1.0) on valideeritud instrument hemofiilia ja selle ravi mõju hindamiseks. On olemas küsimustiku erinevad versioonid täiskasvanud patsientidele, lastele ja laste hooldajatele. Tervisega seotud elukvaliteet püsis Hemlibra profülaktika ajal üldiselt muutumatuna, kuid ravivastuse saavutanute rühmades täheldati CATCH ravikoormuse osa järjekindlat paranemist. Lapsed

Lapsed (vanus < 12 aasta või 12 kuni 17 aastat, kes kaaluvad < 40 kg), kellel on A-hemofiilia koos FVIII inhibiitoritega (uuring BH29992 – HAVEN 2)

Hemlibra iganädalast profülaktikat hinnati ühe rühmaga mitmekeskuselises avatud kliinilises uuringus lastel (vanus < 12 aasta või 12 kuni 17 aastat, kes kaaluvad < 40 kg), kellel on A-hemofiilia koos FVIII inhibiitoritega. Patsiendid said Hemlibra profülaktikat annuses 3 mg/kg üks kord nädalas esimese 4 nädala jooksul, seejärel 1,5 mg/kg üks kord nädalas.

Uuring hindas farmakokineetikat (FK), ohutust ja efektiivsust, sealhulgas iganädalase Hemlibra profülaktika efektiivsust võrreldes varasemate episoodiliste ja profülaktiliste möödamineva aktiivsusega ainetega patsientidel, kes olid osalenud NIS-is enne uuringusse kaasamist (patsientidesisene võrdlus).

Efektiivsustulemused

HAVEN 2 (vaheanalüüs)

Vaheanalüüsi ajal hinnati efektiivsust 59 patsiendil, kes olid < 12 aastat vanad ja kes olid saanud iganädalast Hemlibra profülaktikat vähemalt 12 nädalat, sealhulgas 4 patsienti vanuses < 2 eluaastat, 17 patsienti vanuses 2 kuni < 6 eluaastat ja 38 patsienti vanuses 6 kuni < 12 eluaastat. Arvutati välja verejooksude aastane esinemissagedus ja 0 verejooksuga patsientide protsent (vt tabel 12). Jälgimisperioodi mediaan nendel patsientidel oli 29,6 nädalat (vahemik: 18,4…63,0 nädalat).

Tabel 12 HAVEN 2: efektiivsuse ülevaade (vaheanalüüs)

Tulemusnäitaja aABR (95% CI) cABR mediaan (IQR) % Null verejooksu Ravitud verejooksud 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94) Kõik verejooksud 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8) Ravitud spontaansed 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) verejooksud Ravitud 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) liigeseverejooksud Ravitud sihtliigeste 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) verejooksud ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil. a Arvutatud negatiivse binominaalse regressiooni (NBR) mudeli alusel. b Efektiivsusandmed ravitud patsientide kohta vanuses > 12 eluaastat, kes olid HAVEN 2 uuringus osalenud vähemalt 12 nädalat (N = 59), sest uuringu peamiseks eesmärgiks oli hinnata ravitoimet sõltuvalt vanusest. c Arvutatud ABR Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. Ravitud verejooksud: verejooksud, mida on ravitud möödamineva aktiivsusega ainetega. Kõik verejooksud: verejooksud, mida on ja ei ole ravitud möödamineva aktiivsusega ainetega Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul. Patsientidesiseses analüüsis põhjustas Hemlibra iganädalane profülaktika kliiniliselt olulise ravitud verejooksude esinemissageduse vähenemise (98%) 18 lapsel, kes olid saanud Hemlibra profülaktikat vähemalt 12 nädalat võrreldes nende verejooksude sagedusega, mille andmed koguti NIS-i käigus enne uuringusse kaasamist (tabel 13).

Tabel 13 HAVEN 2: verejooksude aastase esinemissageduse patsientidesisene võrdlus (ravitud verejooksud) Hemlibra profülaktika korral võrreldes varasema möödamineva aktiivsusega ainete profülaktikaga

Tulemusnäitaja Varasem ravi möödamineva Hemlibra profülaktika Ravitud verejooksud ABR (95% CI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)

% vähenemine 98% (RR) (0,02) 0 verejooksuga patsientide % (95% CI) ABR mediaan (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0) *Varasem profülaktiline ravi 15 patsiendil 18-st, varasem episoodiline („ravi ainult vajadusel“) ravi 3 patsiendil. Sageduste suhe ja usaldusintervall (CI) on saadud negatiivse binoomregressiooni (BNR) mudelist ja p-väärtus stratifitseeritud Waldi testist, mis võrdleb ABR-i konkreetsete rühmade vahel. Patsientidesisesed võrdlusandmed NIS-ist. Kaasati ainult patsiendid, kes osalesid NIS-is ja uuringus HAVEN 2. Verejooksu definitsioonid on kohandatud ISTH kriteeriumide alusel. Ravitud verejooksud: verejooksud, mida on ravitud möödamineva aktiivsusega ainetega. Emitsizumabile eksponeeritud patsiendid alustasid küllastusannusega 3 mg/kg nädalas 4 nädala jooksul ABR = verejooksude aastane esinemissagedus; CI = usaldusintervall; RR = sageduste suhe; IQR = kvartiilidevaheline vahemik, 25. protsentiil kuni 75. protsentiil Kuigi emitsizumabi profülaktika puhul täheldati suuremat ravijärgimust kui varasema profülaktika puhul möödamineva aktiivsusega ainetega, ei täheldatud ABR-i erinevust patsientide vahel, kelle puhul tuvastati ≥ 80% või < 80% möödamineva aktiivsusega ainete profülaktika annuste manustamine vastavalt ravimiteabele (väikeste valimi suuruste tõttu tuleb andmeid tõlgendada ettevaatusega). Möödamineva aktiivsusega ainete lühikese poolväärtusaja tõttu ei ole oodata edasikanduvat toimet pärast nende kasutamise lõpetamist. Järelevalve all tuli manustada ainult esimesed viis emitsizumabi annust, et tagada ohutus ja süstimistehnika oskus. Sarnaselt möödamineva aktiivsusega ainete profülaktikaga oli kõigi järgnevate emitsizumabi annuste puhul lubatud ravimi isemanustamine kodus. Tulemused tervisega seotud elukvaliteedi osas lastel

HAVEN 2 uuringu tulemused tervisega seotud elukvaliteedi osas

Uuringus HAVEN 2 hinnati patsientidel vanuses ≥ 8 kuni < 12 eluaastat HRQoL-i 25. nädalal laste Haemo-QoL-SF-i küsimustiku alusel (vt tabel 14). Haemo-QoL-SF-i küsimustik on valiidne ja usaldusväärne HRQoL-i mõõdik. Patsientidel vanuses < 12 eluaastat hinnati HRQoL-i samuti 25. nädalal küsimustiku Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden abil, mille täitsid laste hooldajad (vt tabel 14). Kohandatud InhibQoL-i küsimustik on valiidne ja usaldusväärne HRQoL-i mõõdik.

Tabel 14 HAVEN 2: füüsilise tervise skoori muutus Hemlibra profülaktika kasutamisel võrreldes algtasemega 25. nädalal patsientidel vanuses < 12 eluaastat, hinnatuna patsientide ja nende hooldajate poolt

Füüsilise tervise skoor (vahemik 0…100)a

Keskmine algtaseme skoor (95% CI) (n = 18) 29,5 (16,4…42,7) Keskmine muutus võrdluses algtasemega (95% CI) –21,7 (–37,1 kuni –6,3) (n = 15)

Füüsilise tervise skoor (vahemik 0…100)a Keskmine algtaseme skoor (95% CI) (n = 54) 37,2 (31,5…42,8) Keskmine muutus võrdluses algtasemega (95% CI) –32,4 (-38,6 kuni –26,2) (n = 43)

a Väiksem skoor (skoori muutus negatiivses suunas) tähistab paremat funktsioneerimist. Analüüsid põhinevad nendelt isikutelt saadud andmetel, kes vastasid küsimustele nii uuringu alguse kui 25. nädala hindamisel.

Möödamineva aktiivsusega ainete või FVIII kasutamise kohta operatsioonide ja protseduuride ajal on kogemused piiratud. Möödamineva aktiivsusega ainete või FVIII kasutamise operatsioonide ja protseduuride ajal määras kindlaks uurija.

Läbimurdeverejooksu korral tuleb emitsizumabi profülaktikat saavaid patsiente ravida olemasolevate ravimeetoditega. Juhised möödamineva aktiivsusega ainete kohta vt lõik 4.4.

Immunogeensus

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, on emitsizumabiga ravitud patsientidel olemas võimalus immuunvastuse tekkimiseks. Kliinilistes koonduuringutes uuriti emitsizumabivastaste antikehade suhtes kokku 739 patsienti. Kolmkümmend kuus patsienti (4,9%) olid positiivsed emitsizumabivastaste antikehade suhtes. 19 patsiendil (2,6%) olid emitsizumabivastased antikehad in vitro neutraliseeriva toimega. Nendest 19 patsiendist 15-l ei avaldanud neutraliseerivad emitsizumabivastased antikehad kliiniliselt olulist mõju Hemlibra farmakokineetikale ega efektiivsusele, samas kui neljal patsiendil (0,5%) täheldati emitsizumabi plasmakontsentratsioonide vähenemist. Ühel patsiendil (0,1%), kellel tekkisid neutraliseerivad emitsizumabivastased antikehad koos emitsizumabi plasmakontsentratsioonide vähenemisega, ilmnes viie ravinädala möödudes toime kadumine ning patsient lõpetas ravi Hemlibraga. Üldiselt oli Hemlibra ohutusprofiil emitsizumabivastaste antikehadega (sealhulgas neutraliseerivate antikehadega) patsientidel sarnane ilma antikehadeta patsientidel täheldatuga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Eakad

Hemlibra kasutamine 65-aastastel ja vanematel A-hemofiiliaga patsientidel põhineb uuringutel HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 ja HAVEN 6. Piiratud andmetele tuginedes ei ole tõendeid, mis näitaksid erinevat efektiivsust ja ohutust 65-aastastel ja vanematel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Emitsizumabi farmakokineetika määrati mitte-sektsioonanalüüsi abil tervetel inimestel ja kasutades populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmebaasil, mis sisaldas 389 A-hemofiiliaga patsienti.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist A-hemofiiliaga patsientidele oli imendumise poolväärtusaeg 1,6 ööpäeva. Pärast 3 mg/kg üks kord nädalas korduvat manustamist esimese 4 nädala jooksul A-hemofiiliaga patsientidele saavutas emitsizumabi keskmine (±SD) minimaalne plasmakontsentratsioon väärtuse 52,6 ±13,6 µg/ml 5. nädalal.

Prognoositud keskmised (±SD) C ja C väärtused ning C /C suhe tasakaalukontsentratsiooni seisundis soovitatavate säilitusravi annuste 1,5 mg/kg üks kord nädalas, 3 mg/kg iga kahe nädala tagant ja 6 mg/kg iga nelja nädala tagant korral on esitatud tabelis 15. Tabel 15 Emitsizumabi keskmised (±SD) tasakaalukontsentratsiooni seisundi plasmakontsentratsioonid

Parameeter 1,5 mg/kg QW 3 mg/kg Q2W 6 mg/kg Q4W

C (µg/ml) 54,9 ±15,9 58,1 ±16,5 66,8 ±17,7 max, ss C (µg/ml) 53,5 ±15,7 53,5 ±15,7 53,5 ±15,7 keskm, ss C (µg/ml) 51,1 ±15,3 46,7 ±16,9 38,3 ±14,3 min, ss C /C suhe 1,08 ±0,03 1,26 ±0,12 1,85 ±0,46 max min C = keskmine plasmakontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni seisundis; C = maksimaalne keskm, ss max, ss plasmakontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni seisundis; C = minimaalne kontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni seisundis; QW = üks kord nädalas; Q2W = iga kahe nädala järel; Q4W = iga nelja nädala järel. Farmakokineetilised näitajad on saadud populatsiooni farmakokineetilisest mudelist. Täiskasvanutel/noorukitel (≥ 12 eluaastat) ja lastel (< 12 eluaastat) täheldati üks kord nädalas annustamise korral (3 mg/kg üks kord nädalas 4 nädala vältel, seejärel 1,5 mg/kg üks kord nädalas) sarnast farmakokineetilist profiili (vt joonis 1). Joonis 1 Emitsizumabi keskmise (±95% CI) plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ≥ 12-aastastel patsientidel (uuringud HAVEN 1 ja HAVEN 3) võrreldes < 12- aastaste patsientidega (uuring HAVEN 2)

Tervetel osalejatel oli absoluutne biosaadavus pärast 1 mg/kg subkutaanset manustamist vahemikus 80,4% ja 93,1% sõltuvalt süstekohast. Sarnaseid farmakokineetilisi profiile täheldati pärast subkutaanset manustamist kõhtu, õlavarde ja reide. Emitsizumabi võib manustada kordamööda neisse anatoomilistesse piirkondadesse (vt lõik 4.2). Jaotumine

Pärast emitsizumabi intravenoosset 0,25 mg/kg üksikannust oli jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis 106 ml/kg (st 7,4 l 70-kilogrammisel täiskasvanul).

Näiv jaotusruumala (V/F), mida prognoositakse populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel, oli A-hemofiiliaga patsientidel pärast emitsizumabi mitut subkutaanset annust 10,4 l.

Biotransformatsioon

Emitsizumabi metabolismi ei ole uuritud. IgG antikehad kataboliseeritakse peamiselt lüsosomaalse proteolüüsi teel ja seejärel elimineeritakse kehast või kasutatakse keha poolt uuesti.

Eritumine

Pärast 0,25 mg/kg intravenoosset manustamist tervetele isikutele oli emitsizumabi kogukliirens 3,26 ml/kg ööpäevas (st 0,228 l ööpäevas 70-kilogrammise täiskasvanu puhul) ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 26,7 ööpäeva.

Pärast ühte subkutaanset süsti oli tervetel isikutel eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4...5 nädalat.

Pärast mitut subkutaanset süsti A-hemofiiliaga patsientidele oli näiv kliirens 0,272 l ööpäevas ja näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 26,8 ööpäeva.

Annuse lineaarsus

Emitsizumabil oli annusega proportsionaalne farmakokineetika A-hemofiiliaga patsientidel pärast Hemlibra esimest annust annusevahemikus 0,3...6 mg/kg. Ekspositsiooni (C ) väärtused on võrreldavad korduvate annuste 1,5 mg/kg üks kord nädalas, 3 mg/kg iga 2 nädala järel ja 6 mg/kg iga 4 nädala järel manustamisel. Patsientide erirühmad Lapsed

Vanuse mõju emitsizumabi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas A-hemofiiliaga 5 väikelast (vanuses ≥ 1 kuu kuni < 2 aastat), 55 last (vanuses alla 12 aasta) ja 50 noorukit (vanuses 12 kuni < 18 aastat).

Vanus ei mõjutanud emitsizumabi farmakokineetikat lastel.

Eakad

Vanuse mõju emitsizumabi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 13 isikut vanuses 65 aastat ja rohkem (ükski isik ei olnud vanem kui 77 aastat). Suhteline biosaadavus vähenes vanuse kasvades, kuid emitsizumabi farmakokineetika osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi < 65-aastaste isikute ja ≥ 65-aastaste isikute vahel.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid A-hemofiiliaga patsientidel näitasid, et rass ei mõjutanud emitsizumabi farmakokineetikat. Selle demograafilise teguri tõttu ei ole vaja annust kohandada. Sugu

Naissoost patsientidelt saadud andmeid on järelduste tegemiseks liiga vähe.

Neerukahjustus

Uuringuid neerukahjustuse mõju kohta emitsizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud.

Enamikul A-hemofiiliaga patsientidest oli populatsiooni farmakokineetilises analüüsis normaalne neerufunktsioon (N = 332; kreatiniini kliirens [CLcr] ≥ 90 ml/min) või kerge neerukahjustus (N = 27; CLcr 60…89 ml/min). Kerge neerukahjustus ei mõjutanud emitsizumabi farmakokineetikat. Hemlibra kasutamise kohta mõõduka neerukahjustusega patsientidel on andmeid piiratud hulgal (üksnes kahel patsiendil oli CLcr vahemikus 30…59 ml/min) ning andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad. Mõõduka ja raske neerukahjustuse mõju kohta emitsizumabi farmakokineetikale ei saa lõplikke järeldusi teha.

Emitsizumab on monoklonaalne antikeha ja eritub pigem katabolismi kui renaalse ekskretsiooni kaudu ja eeldatavalt ei ole vaja annust muuta neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus

Uuringuid maksakahjustuse mõju kohta emitsizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Enamusel A-hemofiiliaga patsientidest populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli normaalne maksatalitlus (bilirubiin ja ASAT ≤ ULN, N = 300) või kerge maksakahjustus (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiin 1,0...1,5 × ULN ja ükskõik milline ASAT, N = 51). Üksnes 6 patsiendil oli kerge maksakahjustus (1,5 × ULN < bilirubiin ≤ 3 × ULN ja mis tahes ASAT aktiivsuse suurenemine). Kerge maksakahjustus ei mõjutanud emitsizumabi farmakokineetikat (vt lõik 4.2). Maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiifiliselt testitud emitsizumabi ohutust ja efektiivsust. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud. Andmed Hemlibra kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad.

Emitsizumab on monoklonaalne antikeha ja eritatakse pigem katabolismi kui maksa metabolismi kaudu ja eeldatavalt ei ole vaja annust muuta maksakahjustusega patsientidel.

Muud patsientide erirühmad

Modelleerimine näitab, et ravimi harvemal manustamisel hüpoalbumineemia ja eakohasest madalama kehakaaluga patsientidele saavutatakse madalamad emitsizumabi ekspositsiooni väärtused; simulatsioonid näitavad, et need patsiendid saavad siiski kasu kliiniliselt olulisest verejooksuepisoodide vältimisest. Kliinilistes uuringutes ei osalenud selliste tunnustega patsiente.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda ja korduvtoksilisuse, sealhulgas ohutusfarmakoloogia ja reproduktsioonitoksilisuse tulemusnäitajate mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus

Emitsizumab ei põhjustanud mingeid muutusi isaste või emaste jaava makaakide reproduktiivorganites kuni suurima testitud annusega 30 mg/kg nädalas (AUC alusel ekvivalentne 11-kordse inimekspositsiooniga suurima annuse korral 3 mg/kg nädalas).

Teratogeensus

Emitsizumabi võimalike kõrvaltoimete kohta loote arengule andmed puuduvad. Süstekoha reaktsioonid

Pärast subkutaanset süsti täheldati katseloomadel pöörduvat verejooksu, perivaskulaarset mononukleaarsete rakkude infiltratsiooni, alusnaha degeneratsiooni/nekroosi ja endoteeli turset alusnahas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-arginiin L-histidiin L-asparagiinhape Poloksameer 188 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Hemlibra sobimatust polüpropüleenist või polükarbonaadist süstalde ja roostevabast terasest nõelte vahel ei ole täheldatud.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus

2 aastat.

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus

2 aastat.

Pärast külmkapist väljavõtmist võib avamata viaale hoida toatemperatuuril (alla 30 °C) kuni 7 ööpäeva. Pärast toatemperatuuril hoidmist võib avamata viaalid panna tagasi külmkappi. Kui viaale on hoitud külmkapist väljas ja seejärel pandud tagasi külmkappi, ei tohi külmkapist väljas oleku summaarne aeg ületada 7 ööpäeva. Viaale ei tohi kunagi hoida temperatuuril üle 30 °C. Viaalid, mida on hoitud toatemperatuuril üle 7 ööpäeva või mis on kokku puutunud temperatuuridega üle 30 °C, tuleb minema visata.

Läbistatud viaal ja täidetud süstal

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast viaalist süstlasse viimist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus

3 ml läbipaistvast klaasist I tüüpi viaal butüülkummist korgiga, mis on lamineeritud fluorovaigust kilega ja kroogitud alumiiniumkattega, mis on varustatud halli plastist äratõmmatava kettaga. Üks viaal sisaldab 12 mg emitsizumabi 0,4 ml süstelahuses. Iga karp sisaldab ühte viaali.

3 ml läbipaistvast klaasist I tüüpi viaal butüülkummist korgiga, mis on lamineeritud fluorovaigust kilega ja kroogitud alumiiniumkattega, mis on varustatud taevasinise plastist äratõmmatava kettaga. Üks viaal sisaldab 30 mg emitsizumabi 1 ml süstelahuses. Iga karp sisaldab ühte viaali.

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus

3 ml läbipaistvast klaasist I tüüpi viaal butüülkummist korgiga, mis on lamineeritud fluorovaigust kilega ja kroogitud alumiiniumkattega, mis on varustatud lilla plastist äratõmmatava kettaga. Üks viaal sisaldab 60 mg emitsizumabi 0,4 ml süstelahuses. Iga karp sisaldab ühte viaali.

3 ml läbipaistvast klaasist I tüüpi viaal butüülkummist korgiga, mis on lamineeritud fluorovaigust kilega ja kroogitud alumiiniumkattega, mis on varustatud türkiissinise plastist äratõmmatava kettaga. Üks viaal sisaldab 105 mg emitsizumabi 0,7 ml süstelahuses. Iga karp sisaldab ühte viaali.

3 ml läbipaistvast klaasist I tüüpi viaal butüülkummist korgiga, mis on lamineeritud fluorovaigust kilega ja kroogitud alumiiniumkattega, mis on varustatud pruuni plastist äratõmmatava kettaga. Üks viaal sisaldab 150 mg emitsizumabi 1 ml süstelahuses. Iga karp sisaldab ühte viaali.

3 ml läbipaistvast klaasist I tüüpi viaal butüülkummist korgiga, mis on lamineeritud fluorovaigust kilega ja kroogitud alumiiniumkattega, mis on varustatud kollase plastist äratõmmatava kettaga. Üks viaal sisaldab 300 mg emitsizumabi 2 ml süstelahuses. Iga karp sisaldab ühte viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hemlibra lahus on steriilne, säilitusainevaba ja kasutusvalmis lahus subkutaanseks süstimiseks, mida ei ole vaja lahjendada.

Enne manustamist tuleb Hemlibrat visuaalselt uurida, et selles ei esineks osakesi ega värvimuutusi. Hemlibra on värvitu kuni veidi kollane lahus. Kui näha on osakesi või ravimi värv on muutunud, tuleb lahus minema visata.

Mitte loksutada.

Hemlibra süstelahuse viaalid on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Süstal, filtriga üleviimisnõel või filtriga viaaliadapter ja süstenõel on vajalikud Hemlibra lahuse viaalist väljatõmbamiseks ja subkutaanseks süstimiseks.

Vt allpool soovitatavaid omadusi 1 ml süstalt tuleb kasutada kuni 1 ml Hemlibra lahuse süstimiseks ja 2 ml kuni 3 ml süstalt tuleb kasutada üle 1 ml ja kuni 2 ml lahuse süstimiseks.

Vaadake Hemlibra kasutusjuhendit käsitsemisjuhiste saamiseks viaalide kombineerimiseks süstlas. Ettenähtud annuse manustamiseks ei tohi ühes süstlas kokku segada erinevate kontsentratsioonidega Hemlibra viaale (30 mg/ml ja 150 mg/ml).

1 ml süstal

Kriteeriumid: Läbipaistev polüpropüleenist või polükarbonaadist süstal Luer-lock-otsaga, gradueeritud 0,01 ml kaupa.

2…3 ml süstal

Kriteeriumid: Läbipaistev polüpropüleenist või polükarbonaadist süstal Luer-lock-otsaga, gradueeritud 0,1 ml kaupa.

Filtriga üleviimisnõel

Filtriga üleviimisnõela kriteeriumid: Roostevabast terasest Luer-lock-ühendusega, läbimõõt 18G, pikkus 35 mm (1½″), sisaldab 5-mikromeetrist filtrit ja on eelistatavalt poolnüri otsaga.

Filtriga viaaliadapter

Filtriga viaaliadapteri kriteeriumid: polüpropüleenist Luer-lock-ühendusega, integreeritud 5-mikromeetrise filtriga, sobitub 15 mm kaela välisläbimõõduga viaaliga.

Süstenõel

Kriteeriumid: Roostevabast terasest Luer-lock-ühendusega, läbimõõt 26G (lubatud vahemik: 25…27G), pikkus eelistatavalt 9 mm (3/8″) või maksimaalselt 13 mm (½″), eelistatavalt sisaldab nõela ohutusseadet.

Lisateabe saamiseks manustamise kohta vt lõik 4.2 ja pakendi infoleht (lõik 7 Kasutusjuhend).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus

EU/1/18/1271/006 (12 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/001 (30 mg/1 ml)

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus

EU/1/18/1271/002 (60 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/003 (105 mg/0,7 ml) EU/1/18/1271/004 (150 mg/1 ml) EU/1/18/1271/005 (300 mg/2 ml)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. veebruar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd. 5-1, Ukima 5-Chome Kita-Ku, Tokyo 115-8543 Jaapan

F. Hoffmann-La Roche Ltd. Grenzacherstrasse 124 4070 Basel Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

● Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD ● Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: ● Euroopa Ravimiameti nõudel; ● kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

● Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab iga liikmesriigi pädeva asutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teabeedastusvahendid, levitamise meetodid ning programmi muud aspektid.

Teavitusprogrammi eesmärk on suurendada teadlikkust ning anda tervishoiutöötajatele ja patsientidele teavet oluliste tuvastatud riskide – trombemboolsete tüsistuste ja trombootilise mikroangiopaatia (TMA) – kohta, mis on seotud emitsizumabi ja aktiveeritud protrombiini kompleksi kontsentraadi (aPCC) samaaegse kasutamisega, samuti eluohtliku verejooksu olulise võimaliku riski kohta, mis on tingitud standardsete hüübimistestide (ei ole usaldusväärsed emitsizumabiga ravi saavatel patsientidel) väärtõlgendamisest, ning anda vastavad tegevusjuhised. Müügiloa hoidja peab kindlustama, et igas liikmesriigis, kus Hemlibrat turustatakse, on kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid/hooldajad, kes hakkavad Hemlibrat välja kirjutama, väljastama või kasutama, ning laboritöötajad saanud järgmised teabematerjalid/nendele ligipääsu: ● Arsti teavitusmaterjal ● Patsiendi/hooldaja teavitusmaterjal ● Laboritöötajate teavitusmaterjal ● Patsiendi kaart

Arsti teavitusmaterjal peab sisaldama: ● Ravimi omaduste kokkuvõte ● Juhend tervishoiutöötajatele

● Juhend tervishoiutöötajatele sisaldab järgmisi põhielemente:

• Emitsizumabi lühitutvustus (keemiline klass, toimemehhanism, farmakodünaamika ja näidustus). Asjakohane teave (nt tõsidus, raskus, sagedus, algusaeg, kõrvaltoime pöörduvus, kui on kohaldatav) järgmiste Hemlibra kasutamisega seotud kõrvaltoimete puhul: trombemboolsed tüsistused, mis on seotud emitsizumabi ja aPCC samaaegse kasutamisega; TMA, mis on seotud emitsizumabi ja aPCC samaaegse kasutamisega; eluohtlik verejooks standardsete hüübimistestide (ei ole usaldusväärsed emitsizumabiga ravi saavatel patsientidel) väärtõlgendamise tõttu. Juhised möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorite samaaegse kasutamise kohta koos emitsizumabiga, kaasa arvatud järgnev teave: ravi profülaktiliste möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega tuleb lõpetada emitsizumab-ravi alustamisele eelneval päeval; arstid peavad kõigi patsientide ja/või hooldajatega arutama möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorite täpset annust ja manustamiskeemi, mida emitsizumabi profülaktika saamise ajal vajadusel kasutada; emitsizumab suurendab patsiendi verehüübivust ning möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorite annus ja ravi kestus võib vajada kohandamist sõltuvalt verejooksu asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist; kõigi hüübimisfaktorite (aPCC, rFVIIa, FVIII jne) puhul tuleb enne korduvat manustamist kindlaks teha verejooksu esinemine; aPCC kasutamisest tuleb hoiduda, välja arvatud juhul, kui puuduvad muud ravivõimalused/alternatiivid, ning aPCC annustamissoovitused juhul, kui aPCC on ainus võimalus; raviarstid peavad aPCC-ravi vajaduse hindamisel hoolikalt kaaluma TMA ja trombemboolia riski verejooksuriskiga. Teave selle kohta, et emitsizumab mõjutab teatud laboratoorsete hüübimistestide tulemusi, mis muudab nende testide usaldusväärsust emitsizumabi kasutamisel, ning hoiatus, et neid teste ei tohi kasutada emitsizumabi aktiivsuse jälgimiseks, hüübimisfaktori asendamisvajaduse määramiseks või FVIII inhibiitorite mõõtmiseks. Teave analüüside ja meetodite kohta, mida emitsizumab ei mõjuta ja mida võib ravi ajal kasutada hüübimisnäitajate hindamiseks erikaalutlustega FVIII kromogeensete analüüside puhul. Laborianalüüside loetelu, mida emitsizumab ei mõjuta.

• Meeldetuletus, et patsiendi kaart tuleb anda kõigile emitsizumabiga ravi saavatele patsientidele ja juhendada, et nad kannaksid seda kogu aeg endaga kaasas ning näitaksid seda kõigile neid ravivatele tervishoiutöötajatele ja hüübimisteste tegevatele laboritöötajatele. Meeldetuletus, et teavitada tuleb kõigist emitsizumabi kasutamisega seotud kõrvaltoimetest.

Patsiendi/hooldaja teavitusmaterjal sisaldab: ● Pakendi infoleht ● Juhend patsientidele/hooldajatele ● Juhend patsientidele/hooldajatele sisaldab järgmisi põhisõnumeid:

• Mis ravim on emitsizumab, kuidas emitsizumabi on testitud ja kuidas seda kasutada. Hoiatus möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorite ja Hemlibra samaaegse kasutamisega seotud riskide kohta ning vajadus nõu pidada arstiga, kui patsient saab aPCC-d ajal, mil talle kirjutatakse välja või ta saab Hemlibrat. Järgmiste kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite kirjeldus ning meeldetuletus, et sümptomite tekkimisel on tähtis otsekohe lõpetada Hemlibra ja aPCC kasutamine ja teavitada raviarsti: punavereliblede lagunemine (TMA), verehüübed (trombemboolia). Teave selle kohta, et patsiendile antakse patsiendi kaart ning meeldetuletus, et seda tuleb kogu aeg kaasas kanda ja näidata kõigile tervishoiutöötajatele, kes võivad teid ravida. Teave selle kohta, et emitsizumab mõjutab teatud laboratoorsete hüübimistestide tulemusi, mis muudab nende usaldusväärsust ning et tähtis on Patsiendi kaarti näidata igale teid ravivale tervishoiutöötajale ja hüübimisteste tegevale laboritöötajale. Meeldetuletus, et raviarsti tuleb teavitada kõigist kõrvaltoimetest.

Laboritöötaja teavitusmaterjal sisaldab: ● Ravimi omaduste kokkuvõte ● Juhend laboritöötajatele ● Juhend laboritöötajatele sisaldab järgmisi põhisõnumeid:

• Emitsizumabi keemiline klass, toimemehhanism, farmakodünaamika ja näidustus. Teave selle kohta, et emitsizumab mõjutab teatud laboratoorsete hüübimistestide tulemusi, mis muudab nende usaldusväärsust ja ei näita täpselt patsiendi hemostaatilist staatust emitsizumabi profülaktika ajal. Hoiatus, et neid teste ei tohi kasutada emitsizumabi aktiivsuse jälgimiseks, hüübimisfaktori asendamisvajaduse määramiseks või FVIII inhibiitorite mõõtmiseks. Teave analüüside ja meetodite kohta, mida emitsizumab ei mõjuta ja mida võib ravi ajal kasutada hüübimisnäitajate hindamiseks erikaalutlustega FVIII kromogeensete analüüside puhul. Laborianalüüside loetelu, mida emitsizumab ei mõjuta. Soovitus, et labor võtaks ühendust patsiendi raviarstiga, et arutada kõrvalekaldeid laborianalüüsides.

Patsiendi kaart sisaldab järgmisi põhisõnumeid: ● Juhised patsientidele, et kaarti tuleb kogu aeg kaasas kanda, kaasa arvatud erakorralises olukorras, ning näidata seda visiitide käigus arstidele, haiglas/kliinikus, hooldajatele, laboritöötajatele või apteekritele, et teavitada neid emitsizumabi ravist ja riskidest. ● Teave tõsiste, eluohtlike trombemboolsete tüsistuste või TMA juhtude, mida on täheldatud emitsizumabi ja aPCC samaaegsel kasutamisel emitsizumabi profülaktikat saavatel patsientidel, kohta. ● Juhised möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorite ja emitsizumabi samaaegse kasutamise kohta ning annustamissoovitused patsientidele, kes vajavad perioperatiivselt ravi möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega.

● Hoiatus, et emitsizumab võib mõjutada teatud laboratoorsete hüübimistestide tulemusi, mis muudab nende usaldusväärsust ning teave selle kohta, et emitsizumab ei mõjuta üksiku faktori analüüse kromogeensel või immuunmeetodil ja neid võib kasutada ravi ajal hüübimisnäitajate hindamiseks erikaalutlusega faktor VIII kromogeensete analüüside puhul. ● Patsiendile emitsizumabi välja kirjutanud arsti kontaktandmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus emitsizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,4 ml viaal sisaldab 12 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.

3. ABIAINED

L-arginiin, L-histidiin, L-asparagiinhape, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal 12 mg/0,4 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1271/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hemlibra 12 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus emitsizumab Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

12 mg/0,4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus emitsizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 1 ml viaal sisaldab 30 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.

3. ABIAINED

L-arginiin, L-histidiin, L-asparagiinhape, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal 30 mg/1 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1271/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hemlibra 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hemlibra 30 mg/ml süstelahus emitsizumab Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 mg/1 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,4 ml viaal sisaldab 60 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

3. ABIAINED

L-arginiin, L-histidiin, L-asparagiinhape, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal 60 mg/0,4 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1271/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hemlibra 60 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

60 mg/0,4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,7 ml viaal sisaldab 105 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

3. ABIAINED

L-arginiin, L-histidiin, L-asparagiinhape, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal 105 mg/0,7 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1271/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hemlibra 105 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

105 mg/0,7 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 1 ml viaal sisaldab 150 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

3. ABIAINED

L-arginiin, L-histidiin, L-asparagiinhape, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal 150 mg/1 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1271/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hemlibra 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

150 mg/1 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 2 ml viaal sisaldab 300 mg emitsizumabi kontsentratsioonis 150 mg/ml.

3. ABIAINED

L-arginiin, L-histidiin, L-asparagiinhape, poloksameer 188, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal 300 mg/2 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1271/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hemlibra 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hemlibra 150 mg/ml süstelahus emitsizumab Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

300 mg/2 ml

6. MUU