RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HETLIOZ 20 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 20 mg tasimelteooni.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kõvakapsel sisaldab 183,25 mg laktoosi (veevaba) ja 0,03 mg päikeseloojangukollast (E110). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Tumesinine läbipaistmatu kapsel (mõõtmed 19,4 × 6,9 mm), millel on valge trükitindiga märgistus ’VANDA 20 mg’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused HETLIOZ on näidustatud mitte-24-tunnise une- ja ärkveloleku häire raviks täiesti pimedatel täiskasvanutel.

4.2. Annustamine ja manustamisviis Annustamine

Annused ja manustamisajad Soovitatav annus on 20 mg (1 kapsel) tasimelteooni ööpäevas üks tund enne magamaminekut, igal õhtul samal ajal.

HETLIOZ on ette nähtud pidevaks kasutamiseks.

Eakad Vanematel kui 65-aastastel inimestel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Tasimelteooni ei ole uuritud patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C); seepärast on soovitatav olla ettevaatlik, kui tasimelteooni määratakse raske maksakahjustusega patsientidele.

Lapsed Tasimelteooni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Kõvakapslid tuleb neelata tervelt. Purustamist tuleb vältida, sest pulber on ebameeldiva maitsega.

Tasimelteooni tuleb võtta ilma toiduta; pärast suure rasvasisaldusega toidukorda on patsiendil soovitatav võtta tasimelteooni vähemalt 2 tundi pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pärast tasimelteooni võtmist peavad patsiendid oma tegevust piirama, et valmistuda magamaminekuks.

Tasimelteooni plasmakontsentratsiooni võimaliku ulatusliku suurenemise ja kõrvaltoimete tekke suurema riski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui tasimelteooni manustatakse kombinatsioonis fluvoksamiini või teiste tugevate CYP1A2 inhibiitoritega, eriti kui need inhibeerivad ka muid tasimelteooni kliirensis osalevaid ensüüme (vt lõik 4.5).

Tasimelteooni plasmakontsentratsiooni võimaliku ulatusliku vähenemise ja vähenenud efektiivsuse tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui tasimelteooni manustatakse kombinatsioonis rifampiini või teiste CYP3A4 induktoritega (vt lõik 4.5).

Patsientidele tuleb anda juhised alustada ravi tasimelteooniga olenemata ööpäevase rütmist. Arst peab hindama 3 kuu möödumisel ravi alustamisest patsiendi ravivastust tasimelteoonile, seda vestlusega tema üldise toimimise hindamiseks, pöörates erilist tähelepanu une-ärkveloleku kaebustele.

Abiained

HETLIOZi kõvakapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. HETLIOZi kõvakapslid sisaldavad asovärvainet päikeseloojangukollast (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Teiste ravimite võimalik mõju tasimelteooni toimele CYP1A2 ja CYP3A4 on ensüümid, mille osalus tasimelteooni metabolismis on tõestatud, ning CYP2C9/C19-l on vähem tähtis roll. On tõendatud, et CYP1A2-d ja CYP3A4-d inhibeerivad ravimid muudavad tasimelteooni metabolismi in vivo.

Tugevad CYP1A2 inhibiitorid (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin ja enoksatsiin) Ettevaatlik tuleb olla, kui manustatakse tasimelteooni kombinatsioonis fluvoksamiini või teiste tugevate CYP1A2 inhibiitoritega, näiteks tsiprofloksatsiini ja enoksatsiiniga, tasimelteooni plasmakontsentratsiooni potentsiaalselt ulatusliku suurenemise ja kõrvaltoimete tekke suurenenud riski tõttu: tasimelteooni AUC ja C suurenesid vastavalt 7 ja 2 korda, kui seda manustati koos 50 mg fluvoksamiiniga (6 päeva pärast max 50 mg/ööpäevas fluvoksamiini manustamist). Seda peetakse veelgi olulisemaks tugevate CYP1A2 inhibiitorite puhul, mis inhibeerivad ka teisi tasimelteooni kliirensis osalevaid ensüüme (nt fluvoksamiin ja tsiprofloksatsiin).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool) Tasimelteooni plasmakontsentratsioon suurenes koosmanustamisel 400 mg ketokonasooliga (5 päeva pärast 400 mg/ööpäevas ketokonasooli manustamist) ligikaudu 50%. Selle ühe teguri kliiniline olulisus ei ole selge, kuid kontsentratsiooni suurenedes on soovitatav olla ettevaatlik ja patsienti jälgida.

Tugevad CYP3A4 induktorid (nt rifampitsiin) Tasimelteooni kasutamist koos rifampitsiini või teiste CYP3A4 induktoritega tuleb vältida tasimelteooni plasmakontsentratsiooni võimaliku ulatusliku vähenemise ja vähenenud efektiivsuse tõttu: tasimelteooni plasmakontsentratsioon vähenes ligikaudu 90%, kui seda manustati koos 600 mg rifampitsiiniga(11 päeva pärast 600 mg/ööpäevas rifampiini manustamist).

Suitsetamine (mõõdukas CYP1A2 induktor) Suitsetajatel vähenes tasimelteooni plasmakontsentratsioon ligikaudu 40% võrreldes mittesuitsetajatega (vt lõik 5.2). Patsiendile tuleb soovitada tasimelteooni võtmise ajal suitsetamisest loobuda või seda vähendada.

Beetablokaatorid Tasimelteooni efektiivsus võib vähendada patsientidel, kes manustavad samal ajal β-adrenoretseptorite antagoniste. Soovitatav on jälgida efektiivsust ning kui beetablokaatoreid kasutaval patsiendil efektiivsust ei saavutata, võib arst kaaluda beetablokaatori asendamist teise beetablokaatoriga või ravi lõpetamist HETLIOZiga.

Alkoholi võimalik toime tasimelteoonile

28 terve vabatahtliku uuringus manustati ühekordne annus etanooli (0,6 g/kg naistel ja 0,7 g/kg meestel) koos 20 mg tasimelteooniga. Mõnel psühhomotoorsel katsemõõtmisel (joove, purjusolek, erksus/uimasus, tasakaaluplatvormi katse) ilmnes suundumus tugevamale toimele tasimelteooni ja etanooli koosmanustamise korral võrreldes ainult etanooliga, kuid seda mõju ei peetud oluliseks.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tasimelteooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsetes olid tiinuse ajal tasimelteooni kliinilistelt kasutatavatest annustest suuremate annuste manustamise tagajärgedeks arengutoksilisus (embrüo/loote surm, neuroloogilised käitumishäired ning järglaste kasvu- ja arengupeetus). Ettevaatusabinõuna on soovitav vältida tasimelteooni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas tasimelteoon või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Ohtu rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada. Otsus, kas lõpetada imetamine, katkestada ravi tasimelteooniga või sellest hoiduda, tuleb teha arvestades imetamise kasulikku mõju lapsele ja ravi kasulikku toimet naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed tasimelteooni toime kohta inimeste viljakusele. Reproduktsioonitoksilisuse ja arengutoksilisuse uuringutel ilmnes, et suure annuse tasimelteooniga ravitud rottide innatsüklid pikenesid, avaldamata mõju paaritumisaktiivsusele või isasloomade viljakusele ning avaldades ainult marginaalset mõju emasloomade viljakusele.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Tasimelteoon võib põhjustada unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast tasimelteooni manustamist peavad patsiendid oma tegevust piirama, et valmistuda magamaminekuks, ja mitte käsitsema masinaid, sest tasimelteoon võib häirida täielikku vaimset erksust nõudvaid tegevusi.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (> 3%) kliinilistes uuringutes olid peavalu (10,4%), unisus (8,6%), iiveldus (4,0%) ja peapööritus (3,1%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kerged kuni mõõdukad ja mööduvad.

Kõrvaltoimeid, mille tõttu ravi lõpetati, esines 2,3%-l tasimelteooniga ravitud patsientidest. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõpetati, olid unisus (0,23%), hirmuunenäod (0,23%) ja peavalu (0,17%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati tasimelteooniga ravitud täiskasvanud patsientidel, mis on saadud 1772 tasimelteooniga ravitud patsiendi osalusel korraldatud uuringutest. MedDRA organsüsteemi klassides kohaldatakse ja kasutatakse järgmisi termineid ja sagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete kokkuvõte

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Hirmuunenäod Närvisüsteemi häired Peavalu Unisus, pearinglus Maitsehäired Kõrva ja labürindi kahjustused Seedetrakti häired Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja manustamiskoha Väsimus Uimasus reaktsioonid Uuringud Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. 4.9. Üleannustamine Tasimelteooni üleannustamisega on vähe kliinilisi kogemusi.

Nagu mis tahes üleannustamise korral, tuleb kasutada üldisi sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid, vajaduse korral koos maoloputusega. Intravenoosseid vedelikke tuleb manustada vajadusel. Hingamist, pulssi, vererõhku ja muid asjakohaseid elutähtsaid näitajaid tuleb jälgida ning kasutada üldisi toetavaid meetmeid.

Kuigi hemodialüüs oli tõhus meetod tasimelteooni ja enamiku selle metaboliitide väljutamiseks neerukahjustusega patsientidel, ei ole teada, kas hemodialüüs vähendab efektiivselt plasmakontsentratsiooni üleannustamise korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühholeptikumid, melatoniiniretseptori agonistid, ATC-kood: N05CH03.

Toimemehhanism

Tasimelteoon on ööpäevarütmi regulaator, mis taaslähtestab supraskiasmaatilises tuumas asuva organismi bioloogilise kella. Tasimelteoon toimib melatoniiniretseptori duaalse agonistina selektiivse agonistliku aktiivsusega MT - ja MT -retseptori suhtes. Arvatakse, et need retseptorid osalevad ööpäevarütmide 1 2 reguleerimises. Organismi bioloogiline kell reguleerib hormoonide, sealhulgas melatoniini ja kortisooli ööpäevarütmi ning ajastab/sünkroonib une-ärkveloleku tsükli füsioloogilisi protsesse ja ainevahetust ning südame- ja veresoonkonna homöostaasi.

Farmakodünaamilised toimed

Tasimelteoon toimib melatoniiniretseptori duaalse agonistina MT - ja MT -retseptori suhtes. Tasimelteoonil on suurem afiinsus MT -retseptori kui MT -retseptori suhtes. Tasimelteooni kõige suuremas koguses tekkivate metaboliitide sidumisafiinsus on alla kümnendiku lähtemolekuli afiinsusest nii MT - kui ka MT - retseptori suhtes. Tasimelteoonil ja selle kõige suuremas koguses tekkivatel metaboliitidel ei ole olulist afiinsust üle 160 muu farmakoloogilise retseptori suhtes, muu hulgas GABA retseptorikompleksi, sedatiivsete hüpnootikumide sidumiskoha suhtes ja retseptorite suhtes, mis seovad neuropeptiide, tsütokiine, serotoniini, noradrenaliini, atsetüülkoliini ja opiaate. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tasimelteooni efektiivsus mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire ravis tõestati kahe randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga mitmekeskuselise paralleelrühmaga uuringus (SET ja RESET) mitte-24- tunnise une-ärkveloleku häirega täielikult pimedatel patsientidel.

Uuringus SET võtsid 84 mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häirega patsienti (keskmine vanus 54 aastat) randomiseeritult kas 20 mg tasimelteooni või platseebot üks tund enne magamaminekut, igal õhtul samal ajal kuni 6 kuud.

RESET oli randomiseeritud ravimi ärajätu uuring, milles osales 20 mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häirega patsienti (keskmine vanus 55 aastat) ja mille eesmärk oli hinnata tasimelteooni efektiivsuse säilimist 12 nädala pärast. Patsiente raviti ligikaudu 12 nädalat 20 mg tasimelteooniga üks tund enne magamaminekut, igal õhtul samal ajal. Patsiendid, kelle melatoniini arvutuslik tipptase (melatoniini akrofaas) saabus algfaasi ajal ligikaudu samal kellaajal (erinevalt eeldatud ööpäevasest hilistumisest), võtsid randomiseeritult kas platseebot või jätkasid igapäevast ravi 20 mg tasimelteooniga 8 nädala vältel.

Uuringutes SET ja RESET hinnati organismi bioloogilise kella seadistamist, mõõdetuna 6- sulfatoksümelatoniini (aMT6s) ja kortisooli tasemega. Mõlemad uuringud tõendasid, et tasimelteoon seadistab organismi bioloogilist kella mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häirega patsientidel, ning uuringus RESET tõendati, et seadistamise säilitamiseks tuleb jätkata tasimelteooni igapäevast manustamist.

Seadistamine mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire korral

Uuringus SET seadistas tasimelteoon ööpäevarütme 1. kuul oluliselt rohkem kui platseebo, mõõdetuna aMT6s ja kortisooli tasemega (vastavalt 20% vs. 2,6% ja 17,5% vs. 2,6%). 7. kuul patsientide alarühmas tehtud seadistuse analüüsid näitasid, et tasimelteooniga ravitud patsientidest 59%-l oli 7. kuuks seadistus tekkinud, mis näitab, et mõnel patsiendil võib ravivastuse tekkimine kesta nädalaid või kuid. Uuringus RESET tõendati seadistuse säilitamist tasimelteoonraviga võrreldes platseebo ärajätuga (aMT6s: 90% vs. 20% ja kortisool: 80% vs. 20%).

Ravivastus mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire korral

Tasimelteooni efektiivsus mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häirega patsientide kliiniliste sümptomite ravis, sealhulgas ööpäevase une-ärkveloleku tsükli ja üldise kliinilise seisundi suhtes, tõestati uuringutes SET ja RESET (tabel 3). Uuringus SET kasutati kliinilise vastuse hindamiseks öise ja päevase une kestuse ja ajastuse ning üldseisundi 4 näitaja liitskaalat. Seadistus ja sellele liidetud punktisumma ≥3 mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire kliinilise vastuse skaalal (Non-24 Clinical Response Scale, N24CRS) tuli liigitada kliiniliseks vastuseks. Skaala komponendid on esitatud (tabelis 2).

Tabel 2. Mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire kliinilise vastuse skaala

Hindamine Ravivastuse künnis

Öine uni 25%-l kõige sümptomaatilisematest öödest Päevane uni 25%-l kõige sümptomaatilisematest päevadest Une ajastus Kliiniline üldine muutus (CGI-C)

Kliiniline vastus une-ärkveloleku kestuse ning ajastuse näitajate järgi

Uuringutes SET ja RESET hinnati öise ja päevase une kestust ja ajastust patsientide täidetud päevikute alusel. Uuringu SET vältel täideti patsiendipäevikuid keskmiselt 88 päeva sõeluuringu jooksul ja 133 päeva randomiseerimise ajal. Uuringu RESET vältel täideti patsiendipäevikuid keskmiselt 57 päeva algetapi jooksul ja 59 päeva randomiseeritud ärajätu etapis.

Et öiste unehäirete ja päevase unisuse sümptomid on mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häirega patsientidel tsüklilised ja raskus oleneb konkreetse patsiendi ööpäevarütmi ühtlustumisest 24-tunnise ööpäevaga (vähem rasked täieliku ühtlustumise korral, kõige raskemad 12-tunnise nihke korral), põhinesid kogu öise uneaja ja päevase uinaku kestuse efektiivsuse tulemusnäitajad 25%-l kõige lühema uneajaga öödest ning 25%-l kõige pikema päevase uinakuajaga päevadest. Uuringus SET oli tasimelteooni ravirühma patsientide keskmine näitaja ravi alguses 25%-l kõige sümptomaatilisematest öödest ja päevadest vastavalt 195 minutit öist und ja 137 minutit päevast uinakuaega. Hinnati keskmist uneaega patsiendi soovitud uneaja kogupikkuse suhtes

vähemalt ühe ööpäevase perioodi jooksul. Ravi tasimelteooniga andis uuringutes SET ja RESET kõigi kõnealuste tulemusnäitajate puhul tulemuseks olulise paranemise võrreldes platseeboga (vt tabel 3).

Tabel 3. 20 mg tasimelteoon-ravi mõju kliinilisele vastusele mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire korral

Uuring SET Kliiniline vastus (seadistus + N24CRS ≥3)(1) 9/38 (23,7) 0/34 (0,0) 23,7 0,0028 N24CRS ≥ 3(2) 11/38 (28,9) 1/34 (2,9) 26,0 0,0031

N24CRS ≥ 2(2) 22/38 (57,9) 7/34 (20,6) 37,3 0,0014 Öine uni 25%-l kõige sümptomaatilisematest öödest (minutit)(3) Päevane uni 25%-l kõige sümptomaatilisematest päevadest -46,48 -17,87 -28,61 0,0050 (minutit)(3),(4) Nii öise kui ka päevase uneaja pikenemine > 45 minutit (%)(5) Une ajastus (minutit)(1),(3) 35,00 14,48 20,52 0,0123 Uuring RESET

Öine uni 25%-l kõige sümptomaatilisematest öödest (minutit)(3) Päevane uni 25%-l kõige sümptomaatilisematest päevadest -9,31 49,95 -59,25 0,0266 (minutit)(3),(4) Une ajastus (minutit)(1),(3) 19,99 -16,05 36,04 0,0108 (1) Suuremad arvud osutavad paranemisele (2) Tundlikkusanalüüs (3) P-väärtus põhines kovariatsioonianalüüsi mudelil, ühikud on vähimruutude meetodil arvutatud keskmised minutid (4) Väiksemad arvud osutavad paranemisele (5) Post-hoc analüüs

Ravivastus üldises kliinilises olukorras Tasimelteooniga ravitud patsientide kliiniline üldseisund paranes (CGI-C = 2,6) võrreldes platseebot võtnud patsientidega, kelle seisund ei paranenud (CGI-C = 3,4) võrreldes mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häire näitajatega ravi alguses (vähimruutude põhine keskmine erinevus = –0,8; p=0,0093) (tabel 4). Tasimelteooni kliinilist efektiivsust kliinilise üldseisundi paranemisel hinnati uuringus SET. Kliiniline üldine muutus (Clinical Global Impression of Change, CGI-C) kajastab patsiendi üldist sotsiaalset, kutselist ja terviseseisundit, mida hinnatakse 7-pallisel skaalal, mille keskmes on muutusteta seisund (4) ja millega hinnati patsientide näitajate paranemist võrreldes üldseisundi sümptomitega ravi alguses. Hinnangud olid järgmised: 1 = väga suur paranemine; 2 = suur paranemine; 3 = vähene paranemine; 4 = muutusteta seisund; 5 = vähene halvenemine; 6 = suur halvenemine või 7 = väga suur halvenemine.

Tabel 4. Kliiniline üldseisund mitte-24-tunnise une-ärkveloleku häirega patsientidel

CGI-C 2,6 3,4 0,0093 (vähimruutudega arvutatud keskmine)

Ohutusteave on lõigus 4.8.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada HETLIOZi uuringute tulemused mitte-24-tunnise une- ärkveloleku häirega täiesti pimedate laste ühe või mitme alarühma kohta. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Tasimelteooni farmakokineetika on lineaarne annustes 3...300 mg (0,15...15-kordne soovitatav ööpäevane annus). Tasimelteooni ja selle metaboliitide farmakokineetika on igapäevase korduva annustamise korral muutumatu.

Imendumine

Tasimelteooni maksimaalne kontsentratsioon (T ) tekkis tühja kõhuga ligikaudu 0,5 tundi pärast suukaudset manustamist. Tasimelteooni keskmine absoluutne biosaadavus on 38%. Ravimi manustamisel koos rasvase toiduga oli tasimelteooni C 44% madalam kui tühja kõhuga manustamise korral ja keskmine T hilines ligikaudu 1,75 tundi. Seetõttu tuleb tasimelteooni võtta ilma toiduta; kui patsiendid söövad suure rasvasisaldusega toitu, soovitatakse enne tasimelteooni võtmist oodata vähemalt 2 tundi. Jaotumine Tasimelteooni stabiilse faasi tingimustes on suukaudne jaotusruumala noortel tervetel isikutel ligikaudu 59…126 liitrit. Ravikontsentratsioonide korral on tasimelteoon seondunud valkudega ligikaudu 88,6…90,1% ulatuses.

Biotransformatsioon

Tasimelteoon metaboliseerub ulatuslikult. Tasimelteooni metabolism koosneb peamiselt mitmes kohas toimuvast oksüdatsioonist ja oksüdatiivsest dealküülimisest, mille tulemusena avaneb dihüdrofuraaniring, millele järgneb edasine oksüdatsioon, mille tulemusel tekib karboksüülhape. CYP1A2 (35,4%) ja CYP3A4 (24,3%) on ensüümid, mille osalus tasimelteooni metabolismis on tõestatud. Tasimelteooni metabolismis osalevad ka CYP2C9 (18,8%) ja CYP2C19 (15,1%). Nende ensüümide polümorfismid ei näi tasimelteooni kliirensit mõjutavat.

Fenoolglükuronidatsioon on peamine II faasi metabolismirada.

Peamiste metaboliitide aktiivsus melatoniini retseptorite suhtes oli 13 -kordne või väiksem võrreldes tasimelteooniga.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud tasimelteooni suukaudset manustamist eritus 80% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja ligikaudu 4% roojaga, keskmine väljutatud kogus oli seega 84%. Alla 1% annusest eritus uriinis lähteainena.

Tasimelteooni täheldatud keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 1,3 ± 0,4 tundi. Peamiste metaboliitide keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ± standardhälve on vahemikus 1,3 ± 0,5 kuni 3,7 ± 2,2.

Tasimelteooni üks kord ööpäevas manustatav korduvannus ei põhjusta tasimelteooni farmakokineetiliste parameetrite muutumist ega tasimelteooni olulist kogunemist.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel suurenes tasimelteooni plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda võrreldes mitteeakate täiskasvanutega. Tasimelteooni üldise patsientidevahelise varieeruvuse tõttu ei ole see suurenemine kliiniliselt oluline ja annuse kohandamist ei soovitata.

Sugu Tasimelteooni üldine keskmine plasmakontsentratsioon oli naistel umbes 1,6 korda suurem kui meestel. Tasimelteooni üldise patsientidevahelise varieeruvuse tõttu ei ole see suurenemine kliiniliselt oluline ja annuse kohandamist ei soovitata.

Rass Rass ei mõjuta tasimelteooni kliirensit.

Maksakahjustus Tasimelteooni 20 mg annuse farmakokineetilist profiili võrreldi 8 kerge maksakahjustusega isiku (Childi- Pugh’ skoor ≥5 ja ≤6 punkti), 8 mõõduka maksakahjustusega isiku (Childi-Pugh’ skoor ≥7 ja ≤9 punkti) ja vastavusse viidud 13 terve isiku andmetega. Tasimelteooni plasmakontsentratsioon suurenes mõõduka maksakahjustusega isikutel vähem kui kaks korda. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust kohandada vaja. Tasimelteooni mõju ei ole uuritud patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C); seepärast on soovitatav olla ettevaatlik, kui ravimit HETLIOZ määratakse raske maksakahjustusega patsientidele.

Neerukahjustus Tasimelteooni 20 mg annuse farmakokineetilist profiili võrreldi 8 raske neerukahjustusega patsiendi (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsiendi (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <15 ml/min/1,73 m2), kes vajasid hemodialüüsi, ja vastavusse viidud 16 terve isiku andmetega. Puudus ilmne seos tasimelteooni CL/F ja neerufunktsiooni vahel, mõõdetuna kas kreatiniini kliirensi või glomerulaarfiltratsiooni kiirusega. Raske neerukahjustusega isikutel oli CL/F kliirens 30% väiksem kui kontrollrühmal; varieeruvust arvestades ei ole erinevus oluline. Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja.

Suitsetajad (suitsetamine on mõõdukas CYP1A2 induktor) Suitsetajatel vähenes tasimelteooni kontsentratsioon ligikaudu 40% võrreldes mittesuitsetajatega (vt lõik 4.5). Patsiendile tuleb soovitada tasimelteooni võtmise ajal suitsetamisest loobuda või seda vähendada.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid üksnes plasmakontsentratsioonide juures, mis tunduvalt ületasid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid inimestel, seega on need kliinilise kasutamise seisukohalt ebaolulised.

Reproduktiivtoksilisus

Tiinetel rottidel, kellele manustati tasimelteooni organogeneesi ajal, ei ilmnenud mõju embrüo ja loote arengule. Tiinetel küülikutel, kellele manustati tasimelteooni organogeneesi ajal, täheldati suurima uuritud annuse korral (200 mg/kg/ööpäevas) embrüoletaalsust ning embrüo- ja lootetoksilisust (loote väike kehamass ja luustumise hilistumine).

Tasimelteooni suukaudne manustamine rottidele kogu organogeneesi ja imetamise vältel põhjustas kehamassi püsivat vähenemist, seksuaalse küpsemise ja füüsilise arengu hilistumist, neuroloogilisi käitumishäireid järglastel suurima uuritud annuse korral ning kehamassi vähenemist järglastel keskmise uuritud annuse korral. Mõjuta annus (50 mg/kg/ööpäevas) on mg/m2 alusel ligikaudu 25-kordne võrreldes inimestele soovitatava annusega.

Kartsinogeensus

Hiirtel ei täheldatud kartsinogeensust; suurim uuritud annus on mg/m2 alusel ligikaudu 75-kordne võrreldes inimestele soovitatava annusega 20 mg/ööpäevas. Rottidel suurenes maksakasvajate esinemissagedus isasloomadel (adenoom ja kartsinoom) ja emasloomadel (adenoom) annuste 100 ja 250 mg/kg/ööpäevas korral; emakakasvajate (endomeetriumi adenokartsinoom) ning emaka ja emakakaela kasvajate (lamerakuline kartsinoom) esinemissagedus suurenes annuse 250 mg/kg/ööpäevas korral. Kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud rottidel uuritud väikseima annuse korral, mis on mg/m2 alusel ligikaudu 10 korda suurem kui inimesele soovitatav annus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Kõvakapsli sisu

Veevaba laktoos Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kõvakapsli kest Želatiin Titaandioksiid Briljantsinine FCF Erütrosiin Päikeseloojangukollane (E110)

Valge trükitint

Šellak Propüleenglükool Naatriumhüdroksiid Povidoon Titaandioksiid

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast pudeli esmast avamist: 30 päeva

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis ning hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 30 kõvakapslit ja millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid, mis sisaldavad polüpropüleenvaigust induktsioontihendeid. Iga pudel sisaldab ka 1,5 g ränigeeliga desikanti ja polüesterraami. Pakendi suurus: 30 kõvakapslit.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vanda Pharmaceuticals Netherlands B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1008/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. juuli 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. juuli 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AcertiPharma B.V. Boschstraat 51 4811 GC Breda Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 30 KAPSLIT SISALDAVA PUDELIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HETLIOZ 20 mg kõvakapslid tasimelteoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 20 mg tasimelteooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast (E110). Lisateave on pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kuivatusainet mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada 30 päeva jooksul pärast esmast avamist.

Avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis ning hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vanda Pharmaceuticals Netherlands B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1008/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

HETLIOZ 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

30 KAPSLIT SISALDAVA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HETLIOZ 20 mg kõvakapslid tasimelteoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 20 mg tasimelteooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast (E110). Lisateave on pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis ning hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1008/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

HETLIOZ 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED