RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hympavzi 150 mg süstelahus süstlis Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Hympavzi 150 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 150 mg marstatsimabi 1 ml lahuses.

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg marstatsimabi 1 ml lahuses.

Marstatsimab on inimese monoklonaalne immuunglobuliin G isotüüp 1 alaklassi (IgG ) antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes. Teadaolevat toimet omavad abiained

Hympavzi sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80 1 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge, värvitu kuni helekollane lahus, mille pH on 5,8 ja osmolaarsus ligikaudu 324 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hympavzi on näidustatud veritsuste rutiinseks ennetamiseks vähemalt 35 kg kaaluvatele 12 -aastastele ja vanematele patsientidele:

• kellel on A-hemofiilia (VIII faktori (FVIII) kaasasündinud puudulikkus): o ilma VIII faktori inhibiitoriteta patsientidele, kellel on raske haigus (FVIII < 1%); o VIII faktori inhibiitoritega patsientidele;
• kellel on B-hemofiilia (IX faktori (FIX) kaasasündinud puudulikkus): o ilma IX faktori inhibiitoriteta patsientidele, kellel on raske haigus (FIX < 1%); o IX faktori inhibiitoritega patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hemofiiliaravi kogemusega tervishoiutöötaja järelevalve all. Ravi peab alustama ajal, kui veritsust ei ole.

Annustamine

Soovitatav annus vähemalt 35 kg kaaluvatele 12 -aastastele ja vanematele patsientidele on esmase küllastusannusena 300 mg subkutaanse süstena ja seejärel 150 mg subkutaanse süstena üks kord nädalas mis tahes kellaajal.

Ravi kestus Hympavzi on ette nähtud pikaajaliseks ennetusraviks.

Annuse kohandamine ravi ajal Kui tervishoiutöötaja peab veritsuste kontrolli ebapiisavaks, võib patsientidel kehakaaluga ≥ 50 kg kaaluda annuse suurendamist 300 mg-ni subkutaanse süstena üks kord nädalas. Maksimaalset annust 300 mg nädalas ei tohi ületada.

Suunised läbimurdeverejooksude raviks Hympavzi täiendavaid annuseid ei tohi kasutada läbimurdeverejooksude ehk hoolimata ennetusravist tekkivate veritsuste raviks. Ravisuunised läbimurdejooksude korral vt lõik 4.4.

Ägeda raske haigusega patsientide ravi Selliste ägedate raskete haiguste, millega kaasneb koefaktori suurenenud vabanemine, nt tõsine infektsioon, sepsis, trauma, muljumisvigastused ja vähkkasvaja, korral võib koefaktori raja inhibiitori (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) samaaegse inhibeerimise tagajärjel tugevnev põletikureaktsioon põhjustada kõrvaltoimete, eriti tromboosi, tekkeriski (vt lõik 4.4).

Ägedate raskete haiguste korral tuleb kasutada kohalikele suunistele vastavat standardravi ja selles olukorras tuleb võrrelda Hympavziga ravi jätkamise vajadust võimalike seotud riskidega. Marstatsimabi manustamisel neile patsientidele võib olla põhjendatud täiendav jälgimine kõrvaltoimete ja trombemboolia tekke suhtes. Tromboosile viitavate kliiniliste sümptomite, piltdiagnostika tulemuste ja/või laboratoorsete leidude esinemisel tuleb ravi Hympavziga ajutiselt katkestada ning alustada ravi kliinilise näidustuse kohaselt. Ravi Hympavziga võib taasalustada siis, kui patsient on tervishoiutöötaja kliinilise hinnangu kohaselt kliiniliselt tervenenud (vt allpool alalõik „Vahelejäänud annus“).

Vahelejäänud annus

150 mg säilitusannusega ravitavad patsiendid Kui annuse manustamine jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada niipea kui võimalik enne plaanipärast järgmise annuse manustamise päeva ja seejärel tuleb jätkata tavapärase manustamisskeemiga 150 mg subkutaanselt üks kord nädalas (kas enne annuse vahelejäämist kasutatud skeemi kohaselt või vahelejäänud annuse manustamise kuupäeval põhineva uue skeemi järgi).

Kui annuse manustamine jääb vahele rohkem kui 13 päevaks pärast viimase annuse manustamist, tuleb manustada küllastusannus 300 mg subkutaanse süstena ja seejärel jätkata annusega 150 mg subkutaanse süstena üks kord nädalas.

300 mg säilitusannusega ravitavad patsiendid Kui ühe või mitme annuse manustamine jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada niipea kui võimalik ja seejärel tuleb jätkata tavapärase manustamisskeemiga 300 mg subkutaanselt üks kord nädalas (kas enne annuse vahelejäämist kasutatud skeemi kohaselt või vahelejäänud annuse manustamise kuupäeval põhineva uue skeemi järgi).

Üleminek ravile Hympavziga Üleminek ennetavalt faktori asendusravilt või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega ravilt ravile Hympavziga: enne ravi alustamist Hympavziga peavad patsiendid

lõpetama ravi hüübimisfaktori kontsentraatidega (VIII faktori või IX faktori kontsentraadid) või

inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega (nt rekombinantne VIIa faktor [rFVIIa] või aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraat [activated prothrombin complex concentrate, aPCC]). Patsiendid võivad alustada ravi Hympavziga igal ajal pärast ravi lõpetamist hüübimisfaktori kontsentraatidega või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega. Üleminek faktoril mittepõhinevatelt hemofiiliaravimitelt ravile Hympavziga: puuduvad kliiniliste

uuringute andmed selle kohta, kuidas viia patsiente üle teistelt faktoril mittepõhinevatelt ravimitelt ravile marstatsimabiga. Kuigi väljauhteperioodi ei ole uuritud, võib ühe lähenemisena jätta enne ravi alustamist Hympavziga eelmise ravimpreparaadi ravimiteabes nimetatud poolväärtusajal põhinev piisav väljauhteperiood (vähemalt 5 poolväärtusaega). Üleminekul teistelt faktoril mittepõhinevatelt hemofiiliaravimitelt ravile Hympavziga võib olla vaja hemostaasi toetamist hüübimisfaktori kontsentraatide või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega. Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2). Marstatsimabi ei ole uuritud mõõduka ega raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2). Marstatsimabi ei ole uuritud mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel.

Eakad Patsientidel vanuses üle 65 aasta ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Võimalike ohutusprobleemide tõttu ei tohi Hympavzit kasutada lastel vanuses alla 1 aasta. Marstatsimabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 12 aasta ei ole veel tõestatud. Marstatsimabi ohutus ja efektiivsus noorukitel kehakaaluga < 35 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Perioperatiivne ravi

Marstatsimabi ohutust ja efektiivsust ei ole kirurgiliste operatsioonidega seoses vormikohaselt hinnatud. Kliinilistes uuringutes on patsientidele tehtud väiksemaid kirurgilisi protseduure ilma Hympavziga ennetusravi katkestamata.

Suurema kirurgilise operatsiooni korra on soovitatav ravi Hympavziga peatada vähemalt 7 päeva varem ja alustada kohalikele suunistele vastavat standardravi hüübimisfaktori kontsentraadi või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga ja võtta teised meetmed perioperatiivsel perioodil suureneda võiva venoosse tromboosi riski vältimiseks. Kui hemofiiliaga patsiendile plaanitakse teha suur kirurgiline operatsioon, tuleb hüübimisfaktori kontsentraadi või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktori annustamisjuhiste saamiseks lugeda vastavat ravimiteavet. Hympavziga ravi taasalustamisel tuleb arvesse võtta patsiendi üldist kliinilist seisundit, sh operatsioonijärgsed trombemboolia riskitegurid, teiste hemostaatiliste ja muude samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide kasutamine (vt eespool alalõik „Vahelejäänud annus“).

Immuuntaluvuse esilekutsumine Marstatsimabi ohutus ja efektiivsus immuuntaluvuse esilekutsumiseks ravi saavatel patsientidel ei ole tõestatud ja andmed puuduvad.

Manustamisviis

Hympavzi on ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Hympavzi on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel. Kui tervishoiutöötaja peab seda asjakohaseks, võib patsient või hooldaja pärast subkutaanse süstimise koolituse nõuetekohast läbimist ravimpreparaati ise süstida.

Enne subkutaanset manustamist võib Hympavzi külmkapist välja võtta ja lasta karbis, vältides otsest päikesevalgust, ligikaudu 15...30 minuti jooksul toatemperatuurini soojeneda (vt lõigud 6.4 ja 6.6). Ravimpreparaati ei tohi soojendada mingi soojusallikaga, nt kuuma veega ega mikrolaineahjus.

Soovitatavad süstekohad on kõhu- (vähemalt 5 cm kaugusel nabast) ja reiepiirkonnad. Vajaduse korral on lubatud süstida ka teistesse piirkondadesse. Hympavzit võib õlavarde (ainult süstli kasutamisel) ja tuharatesse (ainult pen-süstli kasutamisel) manustada ainult hooldaja või tervishoiutöötaja. Ravimpreparaati ei tohi manustada piirkondadesse, kus luu paikneb naha lähedal, ega piirkondadesse, kus nahk on verevalumitega, punane, hell või kõvastunud, ega armide või venitusarmidega piirkondadesse.

300 mg küllastusannuse manustamiseks tuleb teha kaks Hympavzi 150 mg süstet erinevatesse süstekohtadesse.

Igal süstekorral on soovitatav süstekohta vahetada.

Hympavzit ei tohi süstida veeni ega lihasesse.

Ravi ajal Hympavziga on soovitatav teisi subkutaanselt manustatavaid ravimpreparaate süstida teistesse anatoomilistesse piirkondadesse.

Ravimpreparaadi manustamise põhjalikud juhised vt lõik 6.6 ja jaotis „Kasutusjuhised“ pakendi infolehe lõpus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Trombemboolia

TFPI inhibeerimise lõpetamine võib patsiendil suurendada vere hüübivust ja individuaalset, mitmest tegurist oleneda võivat trombembooliariski. Marstatsimabiga tehtud kliinilistes uuringutes on teatatud arteriaalsetest ja venoossetest tromboosidest, sh embooliatest (vt lõik 4.8). Need juhud esinesid trombemboolia mitme riskiteguriga isikutel. Järgmistel patsientidel võib selle ravimpreparaadi kasutamisel olla suurem trombemboolia tekkerisk:

• patsiendid, kellel on anamneesis pärgarteri haigus, venoosne või arteriaalne tromboos või isheemiline haigus;
• trombemboolia teadaolevate riskiteguritega, sh geneetiliste protrombootiliste seisunditega (nt V faktori geeni Leideni mutatsiooniga) patsiendid; pikaajaliselt immobiliseeritud, rasvunud ja suitsetavad patsiendid;
• patsiendid, kes põevad ravi ajal sellist ägedat rasket haigust, mille korral esineb koefaktori suurenenud vabanemine (nt tõsine infektsioon, sepsis, trauma, muljumisvigastused, vähk);

• perioperatiivset ravi saavad patsiendid ja/või patsiendid, kellele plaanitakse teha operatsioon (vt lõik 4.2). Perioperatiivse ravi korral võib Hympavzi samaaegne kasutamine teiste hemostaatiliste preparaatidega suurendada tromboosiriski.

Marstatsimabi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on anamneesis trombemboolia (vt lõik 5.1); ägeda raske haigusega patsientidel on kasutamiskogemus piiratud.

Hympavzit kasutavatel patsientidel, kellel on anamneesis trombemboolia, trombemboolia teadolevad riskitegurid või kellel on ravi ajal äge raske haigus, tuleb kaaluda kasude ja riskide suhet. Riskirühma kuuluvaid patsiente tuleb jälgida tromboosi varaste nähtude suhtes ja võtta kasutusele trombemboolia ennetusabinõud kehtivate soovituste ja standardravi kohaselt. Hympavziga ennetusravi tuleb katkestada, kui ilmnevad trombembooliale viitavad diagnostilised leiud ja patsiente tuleb ravida kliiniliste näidustuste kohaselt.

Koefaktori raja inhibiitorite vastaseid (anti-TFPI) ravimeid, sh marstatsimabi, on seostatud trombembooliliste tüsistuste tekkega patsientidel, kes on ajaliselt lähestikku saanud täiendavaid hemostaatilisi preparaate (st inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoreid). VIII faktori ja IX faktori preparaate ja inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoreid on ohutult manustatud marstatsimabi saavatele patsientidele läbimurdeverejooksude raviks. Kui Hympavziga ennetusravi saavale patsiendile on näidustatud VIII faktorit või IX faktorit sisaldav ravimpreparaat või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktor, on soovitatav kasutada ravimiteabes näidatud minimaalset efektiivset annust. Patsiente tuleb teavitada trombembooliale viitavatest nähtudest ning sümptomitest ja nende esinemise suhtes jälgida. Trombemboolia kahtluse korral tuleb ravi Hympavziga katkestada ja alustada asjakohast ravi.

Suunised läbimurdeverejooksude raviks

VIII faktorit ja IX faktorit või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorit (nt rFVIIa või aPCC) sisaldavaid ravimpreparaate võib manustada Hympavzit saavatele patsientidele läbimurdeverejooksude raviks. Hympavzi täiendavaid annuseid ei tohi kasutada läbimurdeverejooksude raviks. Hympavziga ennetusravi ajal peavad tervishoiutöötajad arutama kõigi patsientide ja/või hooldajatega, missuguses annuses ja millise raviskeemi järgi vajaduse korral hüübimisfaktori kontsentraati või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorit kasutada.

Läbimurdeverejooksude ravimisel VIII faktorit või IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatidega või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega on soovitatav kasutada ravimiteabes esitatud väikseimat efektiivset annust. Tervishoiutöötajad peavad lugema kasutatava hüübimisfaktori kontsentraadi või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktori ravimiteavet. rFVIIa puhul on soovitatav kasutada maksimaalset ühekordset annust 90 μg kehakaalu kg kohta ja manustamist maksimaalselt iga 2 tunni järel. aPCC puhul on soovitatav maksimaalne annus 100 ühikut kehakaalu kg kohta 24 tunni jooksul.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Marstatsimabiga ravitud patsientidel on esinenud selliseid nahareaktsioone nagu nahalööve ja sügelus, mis võivad viidata ülitundlikkusele ravimi suhtes (vt lõik 4.8). Kui Hympavziga ravitavatel patsientidel tekib raske ülitundlikkusreaktsioon, tuleb patsientidel soovitada katkestada ravi Hympavziga ja kutsuda kohe kiirabi või pöörduda kohe erakorralise meditsiini osakonda.

Marstatsimabi toime koagulatsioonianalüüside tulemustele

Ravi marstatsimabiga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi koagulatsiooni hindamiseks kasutatavate standarduuringute, sh aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) ja protrombiiniaeg (Prothrombin Time, PT), tulemustes.

Abiained

Polüsorbaadisisaldus Ravim sisaldab polüsorbaat 80. Polüsorbaat 80 võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1 ml-is, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Marstatsimabiga ei ole kliinilisi koostoimeuuringuid tehtud.

Tehti ravimite koostoimete farmakodünaamika in vitro mittekliinilised uuringud ja nende tulemused toetavad läbimurdeverejooksude ravimisel marstatsimabi samaaegset kasutamist inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga (nt rFVIIa või aPCC). Marstatsimabi ja rFVIIa või aPCC kombinatsiooni kasutamise tulemusena (A- ja B-hemofiiliaga ja inhibiitoritega patsientidelt saadud plasmas) suurenes trombiiniloome võrreldes ainult marstatsimabi kasutamisega, ületamata ainult marstatsimabiga ravitud patsientide mittehemofiilses plasmas saavutatud trombiini maksimaalset aktiivsust; mõnel juhul jäi trombiini aktiivsus mittehemofiilse normaalse plasma puhul teatatud vahemikku.

Ravimite koostoimete farmakodünaamika in vivo mittekliiniliste uuringute tulemused rottidel, kellel oli FVIII ja FIX aktiivsus normaalne, toetavad läbimurdeverejooksude ravimisel samuti marstatsimabi samaaegset kasutamist koos rFVIIa-ga maksimaalses kliinilises annuses ≤ 90 μg/kg või aPCC-ga maksimaalses kliinilises annuses 100 ühikut kg kohta. Normaalse hemostaasiga rottidel täheldati rFVIIa suuremate annuste manustamise korral trombide/embolite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemist kopsudes ja süstekohas (vt lõik 5.3).

Suunised hüübimisfaktori kontsentraatide või inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorite kasutamise kohta läbimurdeverejooksude raviks marstatsimabiga ennetusravi saavatel patsientidel vt lõik 4.4.

Eeldatakse, et monoklonaalse antikehana eritub marstatsimab kataboolsete radade kaudu. Seetõttu on ebatõenäoline, et selle kliirensit mõjutab koostoime samaaegselt manustatavate ravimitega, mis erituvad mittekataboolsete radade kaudu. Samuti ei ole oodata bioloogilise ravimi, nagu marstatsimab, kaudset toimet tsütokroom P450 ensüümide ekspressioonile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ravi ajal Hympavziga ja vähemalt 1 kuu pärast ravi lõppu Hympavziga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Marstatsimabi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Marstatsimabiga ei ole tehtud reproduktsiooniuuringuid loomadel. Ei ole teada, kas rasedatele manustamise korral võib Hympavzi kahjustada loodet või mõjutada reproduktsioonivõimet. Hympavzit tohib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui võimalik kasu emale kaalub üles võimalikud riskid lootele, võttes arvesse seda, et raseduse ajal ja pärast sünnitust suureneb tromboosirisk ja et mitmed rasedustüsistused on seotud dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooniga.

Imetamine

Ei ole teada, kas marstatsimab eritub rinnapiima. Marstatsimabi toimet rinnapiima tekkimisele või ravimi olemasolu rinnapiimas ei ole uuritud. Teadaolevalt eritub inimese IgG rinnapiima esimeste päevade jooksul pärast sünnitust, vähenedes seejärel kiiresti väikeste kontsentratsioonideni. Seega ei saa selle lühikese aja jooksul riski rinnapiimaga toidetavale imikule välistada. Hiljem võib marstatsimabi kasutada rinnapiimaga toitmise ajal kliinilise vajaduse korral.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3). Andmed fertiilsuse kohta inimestel puuduvad. Seetõttu ei ole marstatsimabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hympavzi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Marstatsimabi üldine ohutusprofiil põhineb kliinilistest uuringutest saadud koondandmetel. Marstatsimabiga tehtud kliinilistes uuringutes teatatud kõige tõsisem kõrvaltoime oli tromboos (0,6%) (vt lõik 4.4).

Pärast ravi marstatsimabiga olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed süstekoha reaktsioonid (11,4%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 esitatud ohutusandmed põhinevad III faasi ohutus- ning efektiivsusuuringu (BASIS) ja uuringust BASIS avatud jätku-uuringusse üle läinud patsientidelt saadud koondandmetel (vt lõik 5.1). 12 kuu pikkuse aktiivse ravi faasiga kesksest III faasi uuringust saadud andmed peegeldavad üks kord nädalas manustatud marstatsimabi ekspositsiooni 167 A- või B-hemofiiliaga meespatsiendil, kellel olid inhibiitorid (30,5%) või need puudusid (69,5%). 167 patsiendist 135 (80,8%) olid täiskasvanud (vanuses 18 aastat ja vanemad) ja 32 (19,2%) olid noorukid (vanuses 12...< 18 aastat). Kokku registreerus 12-kuulise raviperioodi lõpetanud 159 patsiendist praegu pooleliolevasse avatud jätku-uuringusse kokku 154 patsienti. Ekspositsiooni kogukestuse mediaan oli 1225 päeva (vahemik 28...1659 päeva). Tabelis 1 on esitatud marstatsimabiga ennetusravi saanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed. Tabelis loetletud kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Närvisüsteemi häired peavalua sage Vaskulaarsed häired hüpertensioon sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused löövec sage Üldised häired ja manustamiskoha süstekoha reaktsioonidc väga sage reaktsioonid

a. Peavalu hõlmab nii peavalu kui ka migreeni. b. Avatud jätku-uuringus teatatud kõrvaltoimed. c. Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid Kokku teatati süstekoha reaktsioonidest 19-l (11,4%) marstatsimabiga ravitud patsientidest. Enamik marstatsimabiga tehtud kliinilistes uuringutes täheldatud süstekoha reaktsioonidest olid mööduvad ja kerged kuni mõõdukad. Ükski süstekoha reaktsioon ei viinud annuse kohandamiseni ega ravimi manustamise lõpetamiseni. Süstekoha reaktsioonid on muuhulgas verevalumid süstekohas, erüteem süstekohas, hematoom süstekohas, hemorraagia süstekohas, induratsioon süstekohas, turse süstekohas, valu süstekohas, sügelus süstekohas ja paistetus süstekohas.

Nahalööve Kokku teatati lööbest 6-l (3,6%) marstatsimabiga ravitud patsiendil.

Ühel raske B-hemofiilia ja inhibiitoritega patsiendil, kellel oli anamneesis allergiline reaktsioon eksogeensele IX faktorile, esines raske lööve, mis tekkis ligikaudu 9. kuul. Lööbe taandumiseks vajas patsient pikaajalist ravikuuri suukaudsete kortikosteroididega ja ravi marstatsimabiga lõpetati.

Lapsed

Uuringus osalenud laste populatsioon hõlmas 32 noorukit (vanuses 12...< 18 aastat). Marstatsimabi ohutusprofiil oli noorukitel ja täiskasvanutel üldiselt ühetaoline.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused marstatsimabiga üleannustamise kohta on piiratud.

Varasema faasi uuringutes ei täheldatud väikesel arvul täiskasvanud patsientidel kehakaaluga ≥ 50 kg, keda oli kuni 3 kuu jooksul eksponeeritud marstatsimabi annusele 450 mg subkutaanselt üks kord nädalas, ühtegi tõsist kõrvaltoimet. See oli siiski väike rühm ja pikemaajalise suure ekspositsiooni toime ei ole teada. Soovitatavatest suuremate annuste saamise tagajärjel võib tekkida hüperkoagulatsioon. Juhusliku üleannuse saanud patsiendid peavad kohe oma tervishoiutöötajaga ühendust võtma ja neid tuleb tähelepanelikult jälgida. Üleannustamise korral soovitatakse patsienti jälgida kõrvaltoimete ja/või hüperkoagulatsiooni mis tahes nähtude või sümptomite suhtes ja kohe tuleb alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

Lapsed

Noorukitel vanuses 12...17 aastat kehakaaluga < 50 kg ei ole uuritud suuremaid annuseid kui 150 mg nädalas. Lastel ei ole teatatud ühestki üleannustamise juhust. Lastel tuleb üleannustamise korral rakendada eespool kirjeldatud põhimõtteid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX11

Toimemehhanism

Marstatsimab on inimese monoklonaalne IgG antikeha, mis on suunatud välimise hüübimisraja peamise inhibiitori – koefaktori signaaliraja inhibiitori (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) – Kunitzi domeeni 2 (K2) vastu. Algselt seondub TFPI Xa faktori aktiivse saidiga ja inhibeerib seda oma teise inhibeeriva Kunitzi domeeni (K2) kaudu. Marstatsimabi toime TFPI inhibeeriva aktiivsuse neutraliseerimisel võib aidata võimendada välimist hüübimisrada ja kompenseerida sisemise hüübimisraja vaegusi suurendades vaba Xa faktori saadavust trombiiniloomeks ja hemostaasi soodustamiseks. Farmakodünaamilised toimed

Marstatsimabi manustamisel hemofiiliaga patsientidele, kellel inhibiitorid esinevad või puuduvad, suurenevad ravimi TFPI vastasest toimemehhanismist lähtuvalt TFPI üldväärtus ja trombiiniloome edasiste biomarkerite väärtused, nt protrombiini fragmentide 1+2 väärtus, trombiini maksimaalne aktiivsus ja D-dimeeride väärtused. Need muutused olid pärast ravi lõpetamist pöörduvad. III faasi uuringus teatati D-dimeeride ja protrombiini fragmentide 1+2 füsioloogiliste väärtuste sporaadilistest või ajutistest suurenemistest, millega ohutusprobleeme ei kaasnenud.

Hemofiiliaga ning inhibiitoritega patsientidel ja hemofiiliaga ning inhibiitoriteta patsientidel ei esinenud pärast marstatsimabi iganädalast subkutaanset manustamist farmakodünaamiliste toimete kliiniliselt olulisi erinevusi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud A-hemofiiliaga ja ilma VIII faktori inhibiitoriteta või B-hemofiiliaga ja ilma IX faktori inhibiitoriteta täiskasvanutel ja noorukitel

A-hemofiiliaga ja ilma inhibiitoriteta ning B-hemofiiliaga ja ilma inhibiitoriteta patsiendid (vanuses ≥ 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg) (uuring B7841005) Keskne III faasi uuring oli ühesuunaline, avatud, mitmekeskuseline ristuv uuring, mis hõlmas ilma inhibiitoriteta patsientide kohorti, millesse kuulus 116 raske A-hemofiiliaga ja ilma VIII faktori inhibiitoriteta või raske B-hemofiiliaga ja ilma IX faktori inhibiitoriteta meessoost täiskasvanut ja noorukit (vanuses ≥ 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg), kes olid varem saanud vajaduspõhist ravi (N = 33) või ennetusravi (N = 83) FVIII või FIX-ga. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid varem saanud või said uuringusse registreerumise ajal ravi pärgarterite haiguse, venoosse või arteriaalse tromboosi või isheemilise haiguse vastu või kellel olid need seisundid anamneesis.

Ilma inhibiitoriteta patsientide kohordi populatsiooni iseloomustas raskete veritsuste fenotüüp. Enne üleminekut ennetusravile marstatsimabiga üks kord nädalas olid 6-kuulises jälgimisfaasis veritsuste keskmised aastased esinemismäärad (annualised bleeding rate, ABR) vajaduspõhise ravi ja ennetusravi kohortides vastavalt 39,86 ja 7,90. Vajaduspõhise ravi kohordi kõigil patsientidel (100%) oli uuringusse registreerumisel üks või rohkem veritsustega sihtliigest ja 36,4%-l oli uuringusse registreerumisel 3 või rohkem veritsustega sihtliigest. Rutiinse ennetusravi kohordis oli 55,4%-l patsientidest uuringusse registreerumisel üks või rohkem veritsustega sihtliigest ja 15,7%-l oli uuringusse registreerumisel 3 või rohkem veritsustega sihtliigest.

Pärast 6-kuulist jälgimisfaasi, milles patsiendid said kas vajaduspõhist või rutiinset ennetavat faktoripõhist asendusravi, manustati patsientidele marstatsimabi esmane 300 mg küllastusannus ning seejärel manustati 12 kuu jooksul marstatsimabi 150 mg säilitusannused üks kord nädalas.

Marstatsimabi annuse suurendamine 300 mg-ni üks kord nädalas oli lubatud pärast 6 kuu möödumist

patsientidel kehakaaluga ≥ 50 kg, kellel esines 2 või rohkem läbimurdeverejookse. Vähemalt 6 kuud marstatsimabit manustanud 116 patsiendist suurendati säilitusannust 14 patsiendil (12,1%).

Kõigis ravirühmades osalenute keskmine vanus oli 32,4 aastat (minimaalne 13, maksimaalne 66); 16,4% patsientidest olid 12...< 18-aastased ja 83,6% olid ≥ 18-aastased; kõik patsiendid (100%) olid meessoost. Selles ilma inhibiitoriteta patsientide kohordis olid 48,3% patsientidest valgenahalised, 50,0% olid asiaadid, 0,9% olid mustanahalised või afroameeriklased ja 0,9% puhul puudus teave rassilise kuuluvuse kohta; 10,3% patsientidest identifitseerisid ennast kui hispaaniakeelse taustaga või Ladina-Ameerika päritolu. Kõigil patsientidel puudusid inhibiitorid (78,4% olid A-hemofiiliaga, 21,6% olid B-hemofiiliaga). Uuringu efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli võrrelda aktiivse ravi faasi ajal marstatsimabiga ennetusravi jälgimisfaasi ajal saadud rutiinse faktoripõhise ennetusraviga, kasutades mõõdikuna ravitud veritsuste ABR-i. Efektiivsuse teised olulised tulemusnäitajad olid muu hulgas marstatsimabiga ennetusravi ja rutiinse faktoripõhise ennetusravi võrdlus, kasutades mõõdikutena spontaansete veritsuste, liigesesiseste veritsuste, sihtliigeste veritsuste ja kokku kõikide veritsuste esinemissagedusi. Lisaks hinnati patsientide tervisega seotud elukvaliteeti (health-related quality of life, HRQoL).

Tabelis 2 on esitatud marstatsimabiga ennetusravi efektiivsuse tulemused võrreldes rutiinse faktoripõhise ennetusraviga. Ravi marstatsimabiga näitas mittehalvemust ja statistilist paremust võrreldes rutiinse faktoripõhise ennetusraviga, mõõdetuna ravitud veritsuste ABR-iga.

Tabel 2. Hympavziga ennetusravi ja varasema rutiinse faktoripõhise ennetusravi ABR-ide võrdlus ≥ 12 aasta vanustel patsientidel, kellel puudusid VIII faktori või IX faktori inhibiitorid Tulemusnäitajad analüüside ennetusravi 6-kuulises 12-kuulises aktiivse ravi hierarhilises järjestuses jälgimisfaasis faasis Ravitud veritsused (esmane) ABR, mudelipõhine (95% CI) 7,90 (5,14; 10,66) 5,09 (3,40; 6,78) Erinevus võrreldes rutiinse –2,81 (–5,42; –0,20) e nnetusraviga (95% CI) p-väärtus = 0,0349* Ilma ühegi veritsuseta patsientide arv, n (%) Spontaansed veritsused, ravitud ABR, mudelipõhine (95% CI) 5,89 (3,57; 8,22) 3,78 (2,25; 5,31) Erinevus võrreldes rutiinse –2,11 (–4,26; 0,03) e nnetusraviga (95% CI) Mittehalvemus* Liigesesisesed veritsused, ravitud ABR, mudelipõhine (95% CI) 5,69 (3,36; 8,02) 4,13 (2,59; 5,67) Erinevus võrreldes rutiinse –1,55 (–3,73; 0,62) e nnetusraviga (95% CI) Mittehalvemus* Kõik veritsused kokku, ravitud ja ravimata ABR, mudelipõhine (95% CI) 8,90 (6,02; 11,77) 5,98 (4,14; 7,82) Erinevus võrreldes rutiinse –2,91 (–5,66; –0,17) e nnetusraviga (95% CI) Mittehalvemus* Veritsused sihtliigestesse, ravitud ABR, mudelipõhine (95% CI) 3,37 (1,60; 5,15) 2,51 (1,26; 3,76) Erinevus võrreldes rutiinse –0,87 (–2,42; 0,69) e nnetusraviga (95% CI) Mittehalvemus* * Kriteerium täideti (mittehalvemus / paremuse saavutamisel p-väärtus)

• Mittehalvemuse uuringuplaanipõhine kriteerium (erinevuse puhul 95% usaldusvahemiku ülemine piir) oli

ravitud veritsuste, spontaansete veritsuste ja liigesesiseste veritsuste puhul 2,5; sihtliigestesse veritsuste puhul 1,2; kõigi veritsuste puhul 2,9. Mittehalvemuse kriteeriumi täitmisel analüüsiti seejärel paremust ja see kinnitati, kui usaldusvahemik ei hõlmanud nulli.

• p-väärtus on paremuse analüüsimiseks.
• ABR-i hinnanguline keskmine, erinevus ja usaldusvahemikud on arvutatud negatiivse binoomse

regressioonimudeliga.

• Veritsuse definitsioon kohandati Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu ISTH (International

Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumite põhjal.

• Ravitud veritsused = FVIII või FIX-ga ravitud veritsused
• Kõik veritsused kokku = FVIII või FIX-ga ravitud või ravimata veritsused
• ABR = veritsuste aastane esinemissagedus; CI (confidence interval) = usaldusvahemik

Uuringu B7841007 vaheanalüüs (ilma inhibiitoriteta patsientide kohort) Keskse III faasi uuringu avatud jätku-uuringus said 107 patsienti marstatsimabi annustes, mis olid välja selgitatud uuringus B7841005 (st 150 mg või 300 mg subkutaanselt üks kord nädalas), veel täiendavalt kuni 43 kuud (keskmiselt 31 kuud). Uuringus tõendati marstatsimabi pikaajalise efektiivsuse püsimine. Marstatsimabiga ennetusravi hindamiseks aja jooksul tehti kirjeldavad analüüsid. Tabelis 3 on esitatud ravitud veritsuste ABR-ide mudelipõhised keskmised ja teised kirjeldavad kokkuvõtted.

Tabel 3. Hympavziga ennetusravi ABR-id aja jooksul ≥ 12 aasta vanustel patsientidel, kellel puudusid VIII faktori või IX faktori inhibiitorid

Tulemusnäitaja 1. aasta 2. aasta 3. aasta ja kauem Kokku Ravitud veritsused Keskmine ABR 3,17 2,53 1,81 2,95 (95% CI) (2,32; 4,32) (1,87; 3,43) (1,31; 2,52) (2,21; 3,94)

ABR-i mediaan 1,00 1,00 0,00 0,94 (kvartiilhaare) (0,00; 5,00) (0,00; 3,00) (0,00; 2,66) (0,35; 4,40)

* Uuringus B7841007 manustati patsientidele marstatsimabit täiendavalt kuni 43 kuud (keskmiselt 31 kuud). 1. aasta: 1. päev kuni 365. päev; 2. aasta: 366. päev kuni 730. päev; 3. aasta ja kauem: 731. päev kuni andmete kogumise lõpp 43. kuul.

• ABR-i hinnanguline keskmine ja usaldusvahemikud on arvutatud negatiivse binoomse

regressioonimudeliga.

• ABR-i puhul on mediaan ja kvartiilhaare (25. protsentiilist 75. protsentiilini) saadud kirjeldavast

kokkuvõttest.

• ABR = veritsuste aastane esinemissagedus; CI = usaldusvahemik; N = nende patsientide arv, kelle andmeid

igas ajavahemikus analüüsimiseks kasutati

Kliinilised uuringud A-hemofiiliaga ja VIII faktori inhibiitoritega või B-hemofiiliaga ja IX faktori inhibiitoritega täiskasvanud ja noorukieas patsientidel A-hemofiiliaga ja inhibiitoritega ning B-hemofiiliaga ja inhibiitoritega patsiendid (vanuses ≥ 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg) (uuring B7841005) Keskne III faasi uuring oli ühesuunaline, avatud, mitmekeskuseline ristuv uuring, mis hõlmas inhibiitoritega kohorti, millesse kuulus 51 raske A-hemofiiliaga ja VIII faktori inhibiitoritega või raske B-hemofiiliaga ja IX faktori inhibiitoritega meessoost täiskasvanut ja noorukit (vanuses ≥ 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg), kes olid varem saanud vajaduspõhist (N = 48) või ennetusravi (N = 3) inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoritega (rFVIIa või aPCC). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid varem saanud või said uuringusse registreerumise ajal ravi pärgarterite

haiguse, venoosse või arteriaalse tromboosi või isheemilise haiguse vastu või kellel olid need seisundid anamneesis.

Pärast 6-kuulist jälgimisfaasi manustati patsientidele marstatsimabi esmane 300 mg küllastusannus ning seejärel manustati 12 kuu jooksul marstatsimabi 150 mg säilitusannused üks kord nädalas. Marstatsimabi annuse suurendamine 300 mg-ni üks kord nädalas oli lubatud pärast 6 kuu möödumist patsientidel kehakaaluga ≥ 50 kg, kellel esines 2 või rohkem läbimurdeverejooksu. Vähemalt 6 kuud marstatsimabi manustanud 51 patsiendist suurendati säilitusannust 4 patsiendil (7,8%).

Uuringu efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli võrrelda aktiivse ravi faasi ajal saadud ennetusravi marstatsimabiga ja jälgimisfaasi ajal saadud vajaduspõhist ravi inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga, kasutades mõõdikuna ravitud veritsuste ABR-i. Efektiivsuse teised olulised tulemusnäitajad olid muu hulgas marstatsimabiga ennetusravi ja inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga vajaduspõhise ravi võrdlus, kasutades mõõdikutena spontaansete veritsuste, liigesesse veritsuste, sihtliigesesse veritsuste ja kokku kõigi veritsuste esinemissagedusi. Lisaks hinnati patsientide tervisega seotud elukvaliteeti (HRQoL).

Marstatsimabiga ravitud 51 patsiendi keskmine vanus oli 27,7 aastat (minimaalne 12, maksimaalne 75); 25,5% patsientidest olid 12...< 18-aastased ja 74,5% olid ≥ 18-aastased; kõik patsiendid (100%) olid meessoost. Selles inhibiitoritega patsientide kohordis olid 29,4% patsientidest valgenahalised, 54,9% olid asiaadid, 15,7% olid mustanahalised või afroameeriklased ja 2,0% patsientidest identifitseerisid ennast kui hispaaniakeelse taustaga või Ladina-Ameerika päritolu. Kõigil patsientidel olid anamneesis dokumenteeritud inhibiitorid (78,4% olid A-hemofiiliaga, 21,6% olid B-hemofiiliaga).

51-st ravimit manustanud patsiendist 48 olid saanud enne üleminekut ravile marstatsimabiga vajaduspõhist ravi inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga ning neilt 48 patsiendilt saadud andmeid kasutati efektiivsuse peamiseks analüüsiks. Seda populatsiooni iseloomustas raskete veritsuste fenotüüp. Enne üleminekut iganädalasele ennetusravile marstatsimabiga oli jälgimisfaasis ravitud veritsuste ABR-ide keskmine 19,78. 48 patsiendist 70,8%-l oli uuringusse registreerumisel üks või rohkem veritsust sihtliigesesse ja 25,0%-l oli uuringusse registreerumisel 3 või rohkem veritsust sihtliigesesse.

Tabelis 4 on esitatud marstatsimabiga ennetusravi efektiivsuse tulemused võrreldes vajaduspõhise raviga inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga. Ennetusravi marstatsimabiga näitas paremust võrreldes vajaduspõhise raviga inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga, mõõdetuna ravitud veritsuste, spontaansete veritsuste, liigesesse veritsuste, kõigi veritsuste ja sihtliigesesse veritsuste esinemissagedusega.

Tabel 4. Hympavziga ennetusravi ja inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga vajaduspõhise ravi ABR-ide võrdlus ≥ 12 aasta vanustel patsientidel, kellel esinesid VIII faktori või IX faktori inhibiitorid

Tulemusnäitajad analüüside vajaduspõhine ravi Ennetusravi Hympavziga hierarhilises järjestuses 6-kuulises OP-s 12-kuulises ATP-s Ravitud veritsused (esmane) ABR, mudelipõhine (95% CI) 19,78 (16,12; 24,27) 1,39 (0,85; 2,29) Erinevus võrreldes vajaduspõhise raviga (95% CI) 0,070 (0,042; 0,118) p-väärtus < 0,0001 Ilma ühegi veritsuseta patsientide arv, n (%) 1 (2,1) 26 (54,2) Spontaansed veritsused, ravitud ABR, mudelipõhine (95% CI) 15,27 (12,07; 19,31) 0,87 (0,53; 1,43) Erinevus võrreldes vajaduspõhise raviga (95% CI) 0,057 (0,035; 0,092) p-väärtus < 0,0001 Veritsused liigestesse, ravitud ABR, mudelipõhine (95% CI) 15,15 (11,87; 19,34) 1,10 (0,59; 2,04) Erinevus võrreldes vajaduspõhise raviga (95% CI) 0,072 (0,038; 0,138) p-väärtus < 0,0001 Kõik veritsused kokku, ravitud ja ravimata ABR, mudelipõhine (95% CI) 27,29 (22,54; 33,03) 4,36 (2,65; 7,18) Erinevus võrreldes vajaduspõhise raviga (95% CI) 0,160 (0,102; 0,249) p-väärtus < 0,0001 Veritsused sihtliigestesse, ravitud

ABR, mudelipõhine (95% CI) 6,30 (4,32; 9,20) 0,79 (0,36; 1,74) Erinevus võrreldes vajaduspõhise raviga (95% CI) 0,126 (0,062; 0,256) p-väärtus 0,0001

• Kahepoolne p-väärtus nullhüpoteesi korral, et erinevus = 0,5.
• ABR-i hinnanguline keskmine, erinevus ja usaldusvahemikud on arvutatud negatiivse binoomse regressioonimudeliga.
• Veritsuse definitsioon kohandati ISTH kriteeriumite põhjal.
• Ravitud veritsused = inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga ravitud veritsused
• Kõik veritsused kokku = inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoriga ravitud või ravimata veritsused
• ABR = veritsuste aastane esinemissagedus; CI = usaldusvahemik; OP = jälgimisfaas; ATP = aktiivse ravi

faas Uuringu B7841007 vaheanalüüs (inhibiitoritega patsientide kohort) Keskse III faasi uuringu avatud jätku-uuringus said 47 patsienti veel täiendavalt kuni 41 kuu jooksul (keskmiselt 19 kuud) marstatsimabi annustes, mis olid välja selgitatud uuringus B7841005 (st 150 mg või 300 mg subkutaanselt üks kord nädalas). Uuringus tõendati marstatsimabi pikaajalise efektiivsuse püsimine.

Marstatsimabiga ennetusravi hindamiseks aja jooksul tehti kirjeldavad analüüsid. Tabelis 5 on esitatud ravitud veritsuste ABR-ide mudelipõhised keskmised ja teised kirjeldavad kokkuvõtted.

Tabel 5. Hympavziga ennetusravi ABR-id aja jooksul ≥ 12 aasta vanustel patsientidel, kellel

esinesid VIII faktori või IX faktori inhibiitorid Tulemusnäitaja 1. aasta 2. aasta 3. aasta ja kauem Kokku Ravitud veritsused Keskmine ABR 1,20 1,16 0,42 1,19 (95% CI) (0,72; 2,02) (0,49; 2,76) (0,16; 1,13) (0,72; 1,95) ABR-i mediaan 0,00 0,00 0,00 0,00 (kvartiilhaare) (0,00; 2,00) (0,00; 1,21) (0,00; 0,94) (0,00; 1,18) * Uuringus B7841007 manustati patsientidele marstatsimabi täiendavalt kuni 41 kuud (keskmiselt 19 kuud). 1. aasta: 1. päev kuni 365. päev; 2. aasta: 366. päev kuni 730. päev; 3. aasta ja kauem: 731. päev kuni andmete kogumise lõpp 43. kuul.

• ABR-i hinnanguline keskmine ja usaldusvahemikud on arvutatud negatiivse binoomse

regressioonimudeliga.

• ABR-i puhul on mediaan ja kvartiilhaare (25. protsentiilist 75. protsentiilini) saadud kirjeldavast

kokkuvõttest.

• ABR = veritsuste aastane esinemissagedus; CI = usaldusvahemik; N = nende patsientide arv, kelle andmeid

igas ajavahemikus analüüsimiseks kasutati

Immunogeensus

Uuringute B7841005/B7841007 koondandmete kohaselt, pärast hemofiiliaga patsientidele, kellel inhibiitorid esinesid või puudusid, marstatsimabi subkutaanset manustamist üks kord nädalas vähemalt 1 aasta jooksul tekkisid 167-st (23,4%) ravimivastaste antikehade suhtes hinnatavast ja marstatsimabiga ravitud patsiendist 39-l antikehad. Esinemissagedus oli täiskasvanutel 25,2% (34/135), noorukitel 15,6% (5/32), inhibiitoritega patsientidel 23,5% (12/51) ja inhibiitoriteta patsientidel 23,3% (27/116). Ravimivastased antikehad olid ajutised 67%-l (26/39) ja püsivad 31%-l (12/39) ravimivastaste antikehadega patsientidest. Uuringu lõpuks taandusid ravimivastaste antikehade tiitrid 38 patsiendil 39-st (97%). Uuringu jooksul tekkisid neutraliseerivad antikehad 8-l ravimivastaste antikehade suhtes hinnataval ja marstatsimabiga ravitud patsiendil 167-st (4,8%; 6 inhibiitoriteta patsiendil 116-st ja 2 inhibiitoritega patsiendil 51-st). Neutraliseerivad antikehad olid enamikul patsientidest (87,5%) ajutised ja uuringu lõpus ei esinenud ühelgi patsiendil neutraliseerivaid antikehi. Kuigi ravimivastaste antikehadega patsientidel teatati ravimivastaste antikehadeta

patsientidega võrreldes marstatsimabi veidi väiksematest keskmistest kontsentratsioonidest (ligikaudu 10…36% väiksemad), kontsentratsioonid nendes kahes rühmas valdavalt kattusid ja ravimivastastel antikehadel, sh neutraliseerivatel antikehadel, ei tuvastatud 12 kuud kestnud ravi jooksul mingit kliiniliselt olulist toimet marstatsimabi ohutusele ega efektiivsusele. Kokkuvõttes sarnanes marstatsimabi ohutusprofiil ravimivastaste antikehadega (sh neutraliseerivad antikehad) patsientidel antikehadeta patsientidel täheldatuga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Hympavziga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kaasasündinud A-hemofiilia ja kaasasündinud B-hemofiilia ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Marstatsimabi farmakokineetika määrati tervetel osalejatel ning A- ja B-hemofiiliaga patsientidel, kellel inhibiitorid esinesid või puudusid, mittekompartmentaalse analüüsiga ning analüüsides ka populatsiooni farmakokineetikat andmebaasis, mis hõlmas andmeid 287 osalejalt (224 hemofiiliaga patsienti, kellel inhibiitorid esinesid või puudusid, ja 63 tervet osalejat), kellele manustati marstatsimabi annuseid üks kord nädalas subkutaanselt (30 mg...450 mg) või intravenoosselt (150 mg ja 440 mg).

Marstatsimabi farmakokineetika oli mittelineaarne: marstatsimabi süsteemne ekspositsioon suurenes AUC (area under the concentration-time curve, kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala) ja maksimaalse kontsentratsiooni C -i alusel mõõdetuna rohkem kui annusega proportsionaalselt. Farmakokineetika mittelineaarsuse põhjuseks on marstatsimabi sihtmärkvahendatud dispositsioon ja kontsentratsioonist olenev mittelineaarne eritumine, mis tekib siis, kui marstatsimab seondub endoteliaalse TFPI-ga. Marstatsimabi ekspositsioonid hemofiiliaga patsientidel, kellel inhibiitorid esinesid, ja hemofiiliaga patsientidel, kellel inhibiitorid puudusid, kliiniliselt olulisel määral ei erinenud.

Marstatsimabi keskmine akumulatsioonisuhe tasakaalukontsentratsioonil oli ligikaudu 4…5 võrreldes ekspositsiooniga pärast esimese annuse manustamist, millele järgnes annuste 150 mg ja 300 mg subkutaanne manustamine üks kord nädalas. Marstatsimabi tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse eeldatavasti ligikaudu 60 päevaga, st üks kord nädalas manustamisel 8. või 9. subkutaanse annuse manustamise ajal. Hinnanguline keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas tasakaalutingimustes C (steady state), minimaalne kontsentratsioon plasmas tasakaalutingimustes C ja keskmine kontsentratsioon plasmas tasakaalutingimustes C (average) täiskasvanute ja min,ss avg,ss noorukite populatsioonis marstatsimabi 150 mg annuse manustamisel subkutaanselt üks kord nädalas on esitatud tabelis 6. Tabel 6. Marstatsimabi kontsentratsioon plasmas tasakaalutingimustes pärast marstatsimabi 150 mg annuse manustamist subkutaanselt üks kord nädalas (koos küllastusannusega 300 mg subkutaanselt) A- ja B-hemofiiliaga patsientidele, kellel inhibiitorid esinesid või puudusid Parameeter C (ng/ml) 13 200 (95,5%) 16 100 (77,9%) 30 100 (74,5%) 35 500 (69,0%) min,ss C (ng/ml) 17 700 (79,6%) 21 900 (67,7%) 37 300 (65,9%) 44 700 (63,5%) max,ss C (ng/ml) 16 100 (84,3%) 19 800 (70,3%) 34 800 (68,7%) 41 400 (65,2%) avg,ss

• Andmed on esitatud aritmeetilise keskmisena (variatsioonikoefitsient, %).
• C = minimaalne kontsentratsioon plasmas tasakaalutingimustes; C = maksimaalne kontsentratsioon min,ss max,ss

plasmas tasakaalutingimustes; C = keskmine kontsentratsioon plasmas tasakaalutingimustes Imendumine Pärast marstatsimabi mitme annuse subkutaanset manustamist hemofiiliaga patsientidele oli maksimaalse aja T -i mediaan vahemikus 23...59 tundi. Populatsiooni farmakokineetika max modelleerimise põhjal oli marstatsimabi biosaadavus pärast subkutaanset manustamist hinnanguliselt ligikaudu 71%. Marstatsimabi biosaadavus olenevalt manustamiskohast (õlavars, reis ja kõht) kliiniliselt oluliselt ei erinenud. Jaotumine Hemofiiliaga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on marstatsimabi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 6,0 liitrit. Piiratud ekstravaskulaarne jaotumine viitab sellele, et marstatsimabi jaotumine piirdub intravaskulaarse ruumiga. Biotransformatsioon Marstatsimabiga ei ole metabolismi uuringuid tehtud. Nagu ka teiste ravivalkude puhul, mis oma molekulmassi tõttu ei ole glomeerulite kaudu filtreeritavad, eeldatakse, et marstatsimab kataboliseerub proteolüütiliselt ja toimub retseptori vahendatud kliirens. Põhinedes ravimi sihtmärkvahendatud kliirensil, toimub eeldatavasti marstatsimabi/TFPI kompleksi moodustumise kaudu täiendavalt ka marstatsimabi sihtmärgivahendatud kliirens.

Eritumine

Marstatsimabiga ei ole eritumise uuringuid tehtud. Põhinedes molekulmassil, toimub eeldatavasti marstatsimabi kataboolne degradeerumine ja renaalset eritumist eeldatavasti ei toimu. Marstatsimabi eritumine toimub lineaarsete ja mittelineaarsete mehhanismide abil. Pärast mitme subkutaanse annuse manustamist ja põhinedes populatsiooni farmakokineetika (FK) analüüsil, oli marstatsimabi lineaarne kliirens ligikaudu 0,017 l/h. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemuste põhjal eritub 90% marstatsimabist eeldatavasti ligikaudu 1. kuu lõpuks pärast viimase annuse manustamist (50% ravimi eritumise mediaankestus on ligikaudu 7…11 päeva).

Patsientide erirühmad

Kehakaal, vanuserühm, rass ja hemofiilia tüüp Kuigi kehakaal oli marstatsimabi farmakokineetika kirjeldamisel oluline kovariant, ei ole patsientidel kehakaaluga ≥ 35 kg vaja annust kehakaalupõhiselt muuta. Marstatsimabi ekspositsioonid (AUC, C -i ja C -i geomeetrilised keskmised tasakaalukontsentratsiooni tingimustes) olid noorukitel max min 2,6…3,2 korda suuremad kui hemofiiliaga täiskasvanud patsientidel; siiski oleneb ekspositsioonide erinevus enamikul juhtudest kehakaalust. Need FK erinevused ei väljendunud farmakodünaamika järgneva markeri – trombiini maksimaalse aktiivsuse – kliiniliselt olulises erinevuses kahe rühma vahel. Patsiendipopulatsioonis ei leitud hemofiilia tüübil olevat kliiniliselt olulist mõju marstatsimabi farmakokineetikale.

Pärast kehakaalu järgi kohandamist ei tuvastatud rassi (asiaadid vs. mitteasiaadid) marstatsimabi farmakokineetikat mõjutava kovariandina. Marstatsimabi kehakaalu järgi kohandatud lineaarne kliirens oli asiaatidest osalejatel 26% kiirem kui mitteasiaatidest osalejatel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Marstatsimabi ekspositsiooni võimalike erinevuste hindamiseks teistel rassidel ja etnilistes rühmades on andmeid ebapiisavalt.

Kliinilistesse uuringutesse marstatsimabiga ei registreeritud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kindlaks teha, kas nendel erineb ekspositsioon noorematel patsientidel täheldatust.

Neerukahjustus Renaalset kliirensit ei peeta monoklonaalsete antikehade eritumisel oluliseks, sest need ei ole oma suuruse tõttu glomeerulite kaudu efektiivselt filtreeritavad. Neerukahjustuse toime hindamiseks marstatsimabi FK-le ei ole kliinilisi uuringuid tehtud.

Kõigil A- ja B-hemofiiliaga patsientidel, kelle andmeid kasutati populatsiooni farmakokineetika analüüsimisel, oli normaalne neerufunktsioon (N = 198; eGFR (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, estimated glomerular filtration rate) ≥ 90 ml / min / 1,73 m2) või kerge neerukahjustus (N = 25; eGFR 60...89 ml / min / 1,73 m2). Kerge neerukahjustus ei avaldanud toimet marstatsimabi farmakokineetikale. Marstatsimabi kasutamise kohta mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Marstatsimab on monoklonaalne antikeha ja see eritub pigem katabolismi teel kui renaalselt ning neerukahjustusega patsientidel ei ole eeldatavasti vaja annust muuta. Maksakahjustus Maksakahjustuse toime hindamiseks marstatsimabi FK-le ei ole kliinilisi uuringuid tehtud, sest seda ei peeta monoklonaalsete antikehade puhul üldiselt kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes osalenud kõigil A- ja B-hemofiiliaga patsientidel oli normaalne maksafunktsioon (N = 204; üldbilirubiinisisaldus ja ASAT (aspartaadi aminotransferaas) ≤ ULN, (normi ülempiir, upper limit of normal)) või kerge maksakahjustus (N = 20; üldbilirubiinisisaldus > 1 ×...≤ 1,5× ULN). Kerge maksakahjustus ei avaldanud toimet marstatsimabi farmakokineetikale.

Marstatsimabi kasutamise kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Marstatsimab on monoklonaalne antikeha ja see eritub pigem katabolismi teel kui metabolismi teel maksas ning maksakahjustusega patsientidel ei ole eeldatavasti vaja annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, sh ohutusfarmakoloogia tulemusnäitajate ja lokaalse taluvuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pärast subkutaanset süstimist rottidele täheldati süstekohas pöörduvat segatüüpi rakkude infiltratsiooni, hemorraagiat ja nekroosi. Uuringuid kartsinogeensuse ja mutageensuse kohta ega toime hindamiseks embrüofetaalsele arengule ei ole tehtud.

Fertiilsuse kahjustumine

Marstatsimab ei mõjutanud fertiilsust ega varajast embrüonaalset arengut, kui seda manustati korduvalt isastele rottidele annustes kuni 1000 mg/kg ja ekspositsioon oli 212 korda suurem kui AUC-ga mõõdetud ekspositsioon kliinilise annuse 300 mg manustamisel subkutaanselt üks kord nädalas.

Ravimite koostoime

Marstatsimabi (50 mg/kg) ja rFVIIa samaaegne manustamine normaalse hemostaasiga rottidele oli talutav kuni rFVIIa annuseni 0,8 mg/kg, kuid rFVIIa suuremat annust (3 mg/kg) seostati ägedate trombide/embolite esinemissageduse või raskusastme suurenemisega kopsudes ja süstekohas. Marstatsimabi (30 mg/kg) ja aPCC (10…100 Ü/kg ööpäevas) samaaegse manustamise tagajärjel normaalse hemostaasiga rottidele suurenesid trombiini-antitrombiini kompleksi keskmine aktiivsus ja vereliistakute keskmine maht võrreldes aPCC monoteraapia korral täheldatuga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Polüsorbaat 80 (E 433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel või pen-süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ravimpreparaadi võib külmkambrist välja võtta ja seda võib ühekordselt maksimaalselt 7 päeva hoida

originaalpakendis toatemperatuuril (kuni 30 °C). Ravimpreparaati ei tohi külmkambrisse tagasi panna. Ravimpreparaat tuleb ära kasutada või hävitada enne toatemperatuuril hoidmise perioodi lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Hympavzi 150 mg süstelahus süstlis

Üks karp sisaldab ühte üheannuselist süstlit (I tüüpi klaasist) kolvi punnkorgi (klorobutüülelastomeerist) ja roostevabast terasest ning nõelakaitsmega (termoplastelastomeerist) eelkinnitatud nõelaga, mille suurus on 27 G (½ tolli).

Üks süstel sisaldab 1 ml süstelahust.

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis on saadaval 1 üheannuselist pen-süstlit sisaldavas pakendis ja 4 üheannuselist pen-süstlit sisaldavas mitmikpakendis (4 x 1 pakendit).

Pen-süstlis olev süstal on valmistatud I tüüpi klaasist, sellel on kolvi punnkork (klorobutüülelastomeerist) ja roostevabast terasest ning nõelakaitsmega (termoplastelastomeerist) eelkinnitatud nõel, mille suurus on 27 G (½ tolli).

Üks pen-süstel sisaldab 1 ml süstelahust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Mitte loksutada.

Mugavamaks süstimiseks tuleb ravimpreparaadil lasta karbis, kaitstuna otsese päikesevalguse eest, 15...30 minuti jooksul toatemperatuurini soojeneda.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Hympavzi on selge ja värvitu kuni helekollane lahus. Ravimit ei tohi kasutada, kui see on hägune, tumekollane või sisaldab helbeid või osakesi.

Ravimpreparaadi ettevalmistamise ja manustamise põhjalikud juhised on pakendi infolehes ja kasutusjuhistes.

Kuna Hympavzi ei sisalda säilitusaineid, tuleb selle kasutamata osa hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Hympavzi 150 mg süstelahus süstlis EU/1/24/1874/001

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis EU/1/24/1874/002 1 pen-süstel EU/1/24/1874/003 4 pen-süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover, MA 01810 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Hympavzi turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima patsiendikaardi sisu ja vormingu, sh teabe edastamise kanalid ja levitusviisid.

o Patsiendikaardi eesmärk on teavitada patsiente marstatsimabi ohutust kasutamisest ja marstatsimabiga seostatavatest olulistest riskidest. Patsiendi tervishoiutöötaja teavitamiseks

patsiendi ravist marstatsimabiga ja trombemboolia riskist tuleb patsiendikaarti jagada patsiendi tervishoiutöötajale.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Hympavzit turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel ja patsientidel/hooldajatel, kes eeldatavasti Hympavzit määravad, kasutavad või teostavad järelevalvet selle manustamise üle, juurdepääs patsiendikaardile ja/või see antakse neile. Tagamaks, et tervishoiutöötajad ja patsiendid saavad aru väljapakutud leevendusmeetmetest, tõlgitakse patsiendikaart kohalikku keelde.

Patsiendikaart

• Teavitab patsiente marstatsimabi ohutust kasutamisest ja marstatsimabiga seostatavatest olulistest riskidest.
• Igal arstivisiidil või arstiabi saamiseks erakorralise meditsiiniosakonna külastamisel peab patsient näitama patsiendikaarti arstile või meditsiiniõele.
• Teavitab tervishoiutöötajaid, et patsient saab ravi marstatsimabiga.
• Tuletab patsiendile meelde trombemboolia riski marstatsimabiga ravi ajal.
• Tuletab patsiendile meelde, millal ja kuidas pöörduda arsti poole, kui tekivad trombembooliale viitavad mis tahes sümptomid.
• Tuletab patsiendile meelde, millal ja kuidas teatada trombemboolia olulistest nähtudest ja sümptomitest.
• Sisaldab patsiendile marstatsimabi määranud tervishoiutöötaja ja erakorralise meditsiinilise abi saamiseks vajalikke kontaktandmeid.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hympavzi 150 mg süstelahus süstlis marstatsimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 150 mg marstatsimabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Dinaatriumedetaat Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Polüsorbaat 80 Sahharoos Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 1 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanseks kasutamiseks. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Avamiseks tõstke siit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1874/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hympavzi 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Hympavzi 150 mg süstelahus marstatsimabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (ÜKSIKPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis marstatsimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg marstatsimabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Dinaatriumedetaat Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Polüsorbaat 80 Sahharoos Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 pen-süstel 1 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanseks kasutamiseks. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Avamiseks tõstke siit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1874/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hympavzi 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis marstatsimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg marstatsimabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Dinaatriumedetaat Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Polüsorbaat 80 Sahharoos Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Mitmikpakend: 4 (4 x 1 pakendit) 1 ml pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanseks kasutamiseks. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Avamiseks tõstke siit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1874/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hympavzi 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEKARP (BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hympavzi 150 mg süstelahus pen-süstlis marstatsimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg marstatsimabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Dinaatriumedetaat Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Polüsorbaat 80 Sahharoos Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 pen-süstel 1 ml Mitmikpakendi osa, ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanseks kasutamiseks. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Avamiseks tõstke siit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/24/1874/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hympavzi 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Hympavzi 150 mg süstelahus marstatsimabum Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.