RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Icatibant Accord 30 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 3 ml süstel sisaldab ikatibantatsetaati, mis vastab 30 mg ikatibandile. 1 ml lahust sisaldab 10 mg ikatibanti.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Lahus on selge ja värvitu vedelik, praktiliselt võõrosakeste vaba.

pH: 5,0…6,0 Osmolaalsus: 280…340 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Icatibant Accord on näidustatud päriliku angioödeemi ägenemiste sümptomaatiliseks raviks C1-esteraasi inhibiitori puudulikkusega täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Icatibant Accord on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanutele on Icatibant Accord 30 mg ühekordne subkutaanne (nahaalune) süste.

Enamikul juhtudel piisab ägenemishoo raviks ühest Icatibant Accord’i süstest. Kui sümptomid piisavalt ei leevendu või korduvad, võib 6 tunni pärast teha Icatibant Accord’i teise süste. Kui ka teise süste järel sümptomid piisavalt ei leevendu või korduvad, võib veel 6 tunni pärast teha Icatibant Accord’i kolmanda süste. Üle kolme Icatibant Accord’i süste ei tohi 24 tunni jooksul teha.

Kliinilistes uuringutes ei ole manustatud üle 8 ikatibandi süsti ühe kuu jooksul.

Lapsed Icatibant Accord’i soovitatav kehamassil põhinev annus lastele ja noorukitele (vanuses 2 kuni 17 aastat) on esitatud allpool tabelis 1.

Tabel 1. Annustamise skeem lastele

Kehamass Annus (süstemaht) 12 kg kuni 25 kg 10 mg (1,0 ml) 26 kg kuni 40 kg 15 mg (1,5 ml)

41 kg kuni 50 kg 20 mg (2,0 ml) 51 kg kuni 65 kg 25 mg (2,5 ml) >65 kg 30 mg (3,0 ml)

Kliinilises uuringus ei ole manustatud rohkem kui 1 ikatibandi süst päriliku angioödeemi ühe ägenemise kohta. Lastele vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 12 kg ei saa annustamise soovitusi anda, sest ohutus ja efektiivsus sellel laste rühmal ei ole tõestatud.

Eakad Üle 65 aasta vanuste patsientide kohta on vähe teavet.

On tõestatud, et eakatel patsientidel on suurem süsteemne kokkupuude ikatibandiga. Selle asjaolu tähtsus Icatibant Accord’i ohutusele ei ole teada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Manustamisviis

Icatibant Accord on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks, eelistatavalt kõhupiirkonda.

Icatibant Accord’i süstelahust tuleb manustatava koguse tõttu süstida aeglaselt.

Iga Icatibant Accord’i süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutusjuhendit lugege pakendi infolehelt.

Manustamine hooldaja poolt/iseendale Otsuse, et Icatibant Accord’i süstimist patsiendile võib alustada hooldaja või patsient ise, võib teha ainult arst, kellel on kogemused päriliku angioödeemi diagnoosimises ja ravis (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud Icatibant Accord’i võib patsient ise või hooldaja manustada, ainult pärast tervishoiutöötajalt nahaaluse süstimise tehnika väljaõppe saamist.

Lapsed ja noorukid vanuses 2...17 aastat Icatibant Accord’i võib hooldaja manustada ainult pärast tervishoiutöötajalt naha alla süstimiseks vajaliku tehnika omandamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõriturse hood

Kõriturse hoogudega patsiente tuleb jälgida pärast süstet raviasutuses seni, kui arst leiab, et patsienti

on ohutu koju lubada.

Südame isheemiatõbi

Isheemia korral võib bradükiniini 2. tüüpi retseptori antagonism teoreetiliselt põhjustada südamefunktsiooni halvenemist ja koronaarverevarustuse vähenemist. Seepärast peab olema ettevaatlik Icatibant Accord’i manustamisel ägeda südame isheemiatõvega või ebastabiilse stenokardiaga patsientidele (vt lõik 5.3).

Insult

Kuigi on tõendeid, mis toetavad B2-retseptori blokaadi kasulikku mõju vahetult pärast insulti, on teoreetiline võimalus, et ikatibant võib bradükiniini positiivset hilisfaasi kaitsvat neuroloogilist toimet nõrgendada. Seega tuleb olla ettevaatlik ikatibandi manustamisel patsientidele insuldijärgsetel nädalatel.

Manustamine hooldaja poolt/iseendale

Varem Icatibant Accord’iga ravimata patsientidele tuleb esmakordne ravi teostada raviasutuses või arsti juhendamisel.

Kui sümptomid ei leevene piisavalt või korduvad pärast iseenda ravimist või hooldaja poolset ravimi manustamist, on patsiendil või hooldajal soovitatav pöörduda arsti poole. Kui sama hoo korral on vajalikud edasised annused, tuleb need täiskasvanutele manustada raviasutuses (vt lõik 4.2). Sama hoo korral noorukitele või lastele edasiste annuste manustamise kohta andmed puuduvad.

Kõriturse hoogudega patsiendid peavad alati pöörduma raviasutusse ja olema raviasutuses jälgimisel ka pärast kodus süste tegemist.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi süstla kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Lapsed

Icatibant Accord’i kasutamise kohta rohkem kui ühe päriliku angioödeemi ägenemise raviks lastel on vähe kogemusi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimil eeldatavalt puudub farmakokineetiline koostoime CYP450 suhtes (vt lõik 5.2).

Icatibant Accord’i kasutamist koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega ei ole uuritud. AKE-inhibiitorite kasutamine päriliku angioödeemiga patsientidel on vastunäidustatud bradükiniini taseme võimaliku suurenemise tõttu. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ikatibandi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud toimet

loote emaka limaskestale kinnitumisele ja sünnitusele (vt lõik 5.3), kuid võimalik risk inimesele ei ole teada.

Icatibant Accord’i võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui võimalik oht lootele on põhjendatud ravimi potentsiaalse kasulikkusega (nt eluohtlike kõriturse hoogude raviks).

Imetamine

Ikatibant eritub lakteerivate rottide piima samalaadses kontsentratsioonis, kui palju seda on emaslooma veres. Toimet rotipoegade sünnijärgsele arengule ei täheldatud.

Ei ole teada, kas ikatibant eritub inimese rinnapiima, kuid imetavad naised, kes soovivad kasutada Icatibant Accord’i, ei tohi imetada last 12 tunni jooksul pärast ravi.

Fertiilsus

Nii rottidel kui ka koertel mõjutas ikatibandi korduv kasutamine reproduktiivorganeid. Ikatibant ei mõjutanud isaste hiirte ega rottide viljakust (vt lõik 5.3). Uuringus 39 terve mehe ja naisega, keda raviti iga 3 päeva järel 3 annusega – 30 mg iga 6 tunni järel – kokku 9 annust, ei olnud meeste ega naiste reproduktiivhormoonide basaalsetes ja GnRH-ga stimuleeritud kontsentratsioonides ravieelse tasemega võrreldes kliiniliselt olulisi muutusi. Ikatibant ei avaldanud naistel olulist toimet luteaalfaasi progesteroonitasemele ja luteaalfaasi funktsioonile ega menstruatsioonitsükli pikkusele ning meestel ei avaldanud ikatibant olulist toimet spermatosoidide arvule, liikuvusele ja morfoloogiale. Selles uuringus kasutatud annustamisskeemi tõenäoliselt kliinilises olukorras ei kasutata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Icatibant Accord mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Icatibant Accord’i kasutamist on esinenud kurnatust, letargiat, väsimust, unisust ja peapööritust. Need sümptomid võivad tekkida ka päriliku angioödeemi ägenemise tulemusena. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või peapöörituse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Registreerimiseks kasutatud kliinilistes uuringutes raviti kokku 999 päriliku angioödeemi hoogu 30 mg ikatibandiga, mida manustas subkutaanselt tervishoiutöötaja. Icatibant 30 mg s.c. manustati tervishoiutöötaja poolt 129 tervele uuringus osalejale ja 236 päriliku angioödeemiga patsiendile.

Peaaegu kõikidel uuringus osalejatel, keda raviti kliinilistes uuringutes subkutaanse ikatibandiga, tekkisid reaktsioonid süstekohal (millele on iseloomulik nahaärritus, turse, valu, kihelus, erüteem, põletustunne). Need reaktsioonid olid üldiselt kerged või mõõdukad ja mööduvad ning kadusid edasise sekkumiseta.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedusi määratletakse järgmise liigituse järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Kõik turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 2. Ikatibandi kasutamisel esinenud kõrvaltoimed.

Organsüsteemi klass Eelistatav termin (esinemissageduse kategooria)

Närvisüsteemi häired (sage, ≥1/100 kuni <1/10) pearinglus Seedetrakti häired (sage, ≥1/100 kuni <1/10) iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused (sage, ≥1/100 kuni <1/10) lööve (teadmata) nõgestõbi Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

(väga sage, ≥1/10) reaktsioonid süstekohal *

(sage, ≥1/100 kuni <1/10) püreksia Uuringud

(sage, ≥1/100 kuni <1/10) * Verevalum süstekohal, hematoom süstekohal, põletustunne süstekohal, punetus süstekohal, hüpesteesia süstekohal, ärritus süstekohal, tuimus süstekohal, turse süstekohal, valu süstekohal, survetunne süstekohal, kihelus süstekohal, paistetus süstekohal, nõgestõbi süstekohal ja soojus süstekohal. Lapsed

Kliinilistes uuringutes raviti ikatibandiga kokku 32 last (8 last vanuses 2…11 aastat ja 24 noorukit vanuses 12…17 aastat), kellel oli pärilik angioödeem. 31 patsiendile manustati ikatibandi ühekordne annus ja 1 patsiendile (nooruk) manustati ikatibanti päriliku angioödeemi kahe ägenemise korral (kokku kaks annust). Icatibant’i manustati subkutaanse süstina annuses 0,4 mg/kg vastavalt kehamassile kuni maksimaalse annuseni 30 mg.

Enamikul subkutaanse ikatibandiga ravitud lastest tekkisid süstekoha reaktsioonid, nagu erüteem, turse, kõrvetustunne, nahavalu ja sügelus/kihelus; need olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ning kooskõlas täiskasvanutel esinenud reaktsioonidega. Kahel lapsel tekkisid süstekohal reaktsioonid, mida hinnati rasketeks ja mis kadusid täielikult 6 tunni jooksul. Need reaktsioonid olid erüteem, turse, kõrvetustunne ja soojatunne. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud reproduktiivsüsteemi hormoonide kliiniliselt olulisi muutusi.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus Kontrolliga III faasi uuringutes täheldati täiskasvanutel korduva ravi käigus harva mööduvat positiivset reaktsiooni ikatibandi vastaste antikehade suhtes. Kõikidel patsientidel püsis efektiivsus. Ühel ikatibandiga ravitud patsiendil oli ikatibandivastaste antikehade test positiivne enne ja pärast ikatibandiga ravi. Seda patsienti jälgiti 5 kuud ja edasised proovid olid ikatibandivastaste antikehade suhtes negatiivsed. Ülitundlikkust ega anafülaktilisi reaktsioone ikatibandi kasutamisel ei esinenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed üleannustamise kohta puuduvad.

Intravenoosne annus 3,2 mg/kg (ligikaudu 8 korda raviannusest suurem) tekitas tervetel uuringus osalejatel mööduvat erüteemi, kihelust, õhetust või hüpotensiooni. Need nähud ravi ei vajanud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi raviks kasutatavad ained , ATC-kood: B06AC02.

Toimemehhanism

Pärilikku angioödeemi (autosoomne dominantne haigus) põhjustab C1-esteraasi inhibiitori puudumine või düsfunktsioon. Päriliku angioödeemi ägenemisega kaasneb bradükiniini vabanemise suurenemine, mis on kliiniliste sümptomite tekkimise põhiline põhjustaja.

Pärilik angioödeem avaldub aeg-ajalt naha- ja/või limaskestaaluse ödeemina, mis hõlmab ülemisi hingamisteid, nahka ja seedetrakti. Ägenemishoo kestus on tavaliselt 2…5 päeva.

Ikatibant on bradükiniini 2. tüüpi (B2) retseptori selektiivne konkureeriv antagonist. See on sünteetiline dekapeptiid, mis sarnaneb struktuurilt bradükiniinile, kuid koosneb viiest mitteproteinogeensest aminohappest. Päriliku angioödeemi korral on bradükiniini kontsentratsiooni tõus põhiline kliiniliste sümptomite tekkimist vahendav tegur.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel noortel uuringus osalejatel hoiti ikatibandi manustamisega annustes 0,8 mg/kg 4 tunni jooksul või 1,5 mg/kg ööpäevas või 0,15 mg/kg ööpäevas 3 päeva jooksul ära bradükiniinist põhjustatud hüpotensioon, vasodilatatsioon ja reflekstahhükardia. Tõestati, et bradükiniini annuse 4-kordsel suurendamisel oli ikatibant konkureeriv antagonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Andmed ravimi efektiivsuse kohta saadi algsest avatud II faasi uuringust ja kolmest kontrollrühmaga III faasi uuringust. III faasi kliinilised uuringud (FAST-1 ja FAST-2) olid randomiseeritud topeltpimedad kontrollrühmaga uuringud, mis olid identse ülesehitusega, välja arvatud võrdlusravimi osas (ühes võrdlusravimina suukaudne traneksaamhape ja teine uuring platseebokontrolliga). Kokku 130 patsienti randomiseeriti rühmadesse, milles kasutati kas ikatibandi 30 mg annust (63 patsiendile) või võrdlusravimit (kas traneksaamhape – 38 patsienti või platseebo – 29 patsienti). Päriliku angioödeemi edasisi episoode raviti avatud jätku-uuringus. Kõri angioödeemi sümptomitega patsiendid said avatud ravi ikatibandiga. III faasi uuringutes oli esmane tulemusnäitaja sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg, kasutades visuaalset analoogskaalat (VAS). Nende uuringute tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 3. FAST-3 oli randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuring 98 täiskasvanud patsiendiga, kelle vanuse mediaan oli 36 aastat. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati subkutaanse süstena kas ikatibanti 30 mg või platseebot. Selle uuringu alamrühmal esines androgeenide, antifibrinolüütiliste ainete või C1-inhibiitorite kasutamise ajal ägedaid päriliku angioödeemi hooge. Esmane tulemusnäitaja oli sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg, kasutades 3-osalise (nahaturse, nahavalu ja kõhuvalu) visuaalse analoogskaala (VAS-3) koondtulemust. FAST-3 tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 4.

Neis uuringutes vähenes ikatibandi kasutamisel mediaanne aeg sümptomite leevendumise alguseni (vastavalt 2,0, 2,5 ja 2,0 tundi) võrreldes traneksaamhappe kasutamisega (12,0 tundi) ja

platseeboga (4,6 ja 19,8 tundi). Ikatibandi ravitoimet kinnitati efektiivsuse sekundaarsete tulemusnäitajatega.

Nende kontrollrühmaga III faasi uuringute koondanalüüsis olid sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg ja esmase sümptomi leevendumise alguseni kulunud aeg sarnased olenemata patsientide vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja sellest, kas patsient kasutas androgeene või antifibrinolüütilisi aineid või mitte.

Ravivastus oli kontrollrühmaga III faasi uuringutes ühesugune ka korduvate hoogude puhul. Kokku 237 patsiendil raviti 30 mg ikatibandi 1386 annusega 1278 ägeda päriliku angioödeemi hoogu. Ikatibandiga ravitud esimese 15 hoo (1114 annust 1030 hoo korral) puhul oli sümptomite leevendumise alguseni kulunud mediaanne aeg hoogude puhul sarnane (2,0...2,5 tundi). 92,4% neist päriliku angioödeemi hoogudest raviti ikatibandi ühekordse annusega.

Tabel 3. FAST-1 ja FAST-2 tulemused efektiivsuse osas

Kontrolliga kliiniline uuring: ikatibant vs traneksaamhape või platseebo, efektiivsuse näitajad Uuringus osalejate Uuringus osalejate arv arv ravikavatsuslikust ravikavatsuslikust populatsioonist populatsioonist Algne VAS (mm) 63,7 61,5 Algne VAS (mm) 69,3 67,7 Kõrvalekalle Kõrvalekalle algnäitajast 4 -41,6 -14,6 algnäitajast 4 -44,8 -23,5 tunniks tunniks Erinevus Erinevus ravikuuride vahel ravikuuride vahel (95% (95% usaldusvahemik, usaldusvahemik, p- p-väärtus) väärtus) Kõrvalekalle Kõrvalekalle algnäitajast 12 -54,0 -30,3 algnäitajast 12 -54,2 -42,4 tunniks tunniks Erinevus Erinevus ravikuuride vahel ravikuuride vahel (95% (95% usaldusvahemik, usaldusvahemik, p-väärtus) p-väärtus) Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite sümptomite leevendumise leevendumise alguseni (tundides) alguseni (tundides) Kõik episoodid Kõik episoodid N = 74 N = 56 Ravivastuse määr Ravivastuse määr (%, usaldusvahemik) (%, 4 tunni möödumisel usaldusvahemik) ravi algusest 4 tunni möödumisel Kõik episoodid 80,0 Kõik episoodid 46,4 N = 74 (63,1; N = 56 (27,5;

Kontrolliga kliiniline uuring: ikatibant vs traneksaamhape või platseebo, efektiivsuse näitajad Mediaanne Mediaanne aeg aeg sümptomite sümptomite leevendumise leevendumise alguseni: alguseni: kõik kõik sümptomid sümptomid (h): (h): Kõhuvalu Kõhuvalu Nahaturse Nahaturse Nahavalu Nahavalu Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite peaaegu sümptomite täieliku peaaegu täieliku leevendumiseni leevendumiseni (tundides) (tundides) Kõik episoodid Kõik episoodid (N = 74) (N = 56) Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite taan- sümptomite taan- dumiseni patsiendi dumiseni patsiendi hinnangul (tundides) hinnangul Kõik episoodid Kõik episoodid (N = 74) (N = 56) Mediaanne aeg Mediaanne aeg patsiendi üldise patsiendi üldise paranemiseni, arsti paranemiseni, arsti hinnangul (tundides) hinnangul Kõik episoodid Kõik episoodid (N = 74) (N = 56)

Tabel 4. FAST-3 tulemused efektiivsuse osas

Tulemused efektiivsuse osas: FAST-3; kontrollrühmaga faas – ITT ravikavatsuslik populatsioon Tulemusnäitaja Statistiline Ikatibant Platseebo p- Esmane tulemusnäitaja Aeg sümptomite leevendumise Mediaan 2,0 19,8 <0,001 alguseni – VAS koondtulemus (tundides) Teised tulemusnäitajad Aeg esmase sümptomi leevendumise Mediaan 1,5 18,5 <0,001 alguseni (tundides) VAS koondskoori muutus 2 tunni Keskväärtus -19,74 -7,49 <0,001 möödumisel ravist Uuringus osaleja hinnatud Keskväärtus -0,53 -0,22 <0,001 sümptomite koondskoori muutus 2 tunni möödumisel ravist Uurija hinnatud sümptomite Keskväärtus -0,44 -0,19 <0,001 koondskoori muutus 2 tunni möödumisel ravist Aeg sümptomite peaaegu täieliku Mediaan 8,0 36,0 0,012 leevendumiseni (tundides) Aeg sümptomite leevendumise Mediaan 0,8 3,5 <0,001 alguseni uuringus osaleja hinnangul (tundides) Aeg sümptomite visuaalse Mediaan 0,8 3,4 <0,001 leevendumise alguseni uurija hinnangul (tundides)

Neis III faasi kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes raviti kokku 66 patsiendil päriliku angioödeemi ägenemist kõripiirkonnas. Need tulemused sarnanesid aja osas sümptomite leevendumise alguseni tulemustega, mis saadi patsientidelt, kelle pärilik angioödeem ei olnud kõripiirkonnas.

Lapsed

Avatud, randomiseerimiseta, ühe ravirühmaga uuringus (HGT-FIR-086) osales kokku 32 patsienti. Kõik patsiendid said vähemalt ühe annuse ikatibanti (0,4 mg kehamassi 1 kg kohta kuni maksimaalse annuseni 30 mg) ning enamikku patsientidest jälgiti vähemalt 6 kuud. 11 patsienti olid puberteedieelses eas ja 21 patsienti kas puberteedieas või puberteedijärgses eas.

Efektiivsust hinnati 22 patsiendist koosnenud rühmal, kellel oli ravitud ikatibandiga päriliku angioödeemi ägenemist (11 puberteedieelses eas ja 11 puberteedieas / puberteedijärgses eas).

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli sümptomite leevenemiseni kulunud aeg, mida mõõtis sümptomite uurija hinnatud liitskooriga. Aega sümptomite leevenemiseni määratleti kui aega (tundides), mis kulus sümptomite leevenemiseni 20% võrra. Üldine mediaanne aeg sümptomite leevenemiseni oli 1,0 tund (95% usaldusvahemik: 1,0...1,1 tundi). Ravist 1 ja and 2 tunni möödumisel tundis sümptomite leevenemise algust vastavalt ligikaudu 50% ja 90% patsientidest.

Üldine mediaanne aeg minimaalsete sümptomite saavutamiseni oli (varaseim ravijärgne aeg, mil kõik sümptomid olid kas kerged või mõõdukad) oli 1,1 tundi (95% usaldusvahemik: 1,0...2,0 tundi).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ikatibandi farmakokineetikat on iseloomustatud uuringutes, kus ravimit manustati tervetele vabatahtlikele ja patsientidele nii intravenoosselt kui ka subkutaanselt. Päriliku angioödeemiga patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on ikatibandi farmakokineetiline profiil sarnane. Imendumine

Ikatibandi absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on 97%. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni kulub ligikaudu 30 minutit.

Jaotumine

Ikatibandi jaotusmaht (Vss) on ligikaudu 20...25 l. Seonduvus plasmavalkudega on 44%.

Biotransformatsioon

Proteolüütilised ensüümid metaboliseerivad ulatuslikult ikatibandi inaktiivseteks metaboliitideks, mis erituvad eelkõige uriiniga.

In vitro uuringutega kinnitati, et ikatibant ei lagune oksüdatiivsete metabolisatsiooniteede kaudu, ta ei inhibeeri tsütokroom P450 (CYP) olulisi isoensüüme (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) ega indutseeri CYP 1A2 ja 3A4.

Eritumine

Ikatibant elimineerub kehast põhiliselt metabolismi teel ning muutumatul kujul eritub uriiniga alla 10% annusest. Kliirens on ligikaudu 15...20 l/h ja annusest sõltumatu. Lõplik plasma poolestusaeg on ligikaudu 1...2 tundi.

Erirühmad

Eakad Andmetest nähtub vanusega seotud langus kliirensis, mille tagajärjeks on eakatel (75...80- aastastel) võrreldes 40-aastaste patsientidega 50...60% suurem ekspositsioon.

Sugu Andmete kohaselt naiste ja meeste kliirensis pärast kehamassi suhtes korrigeerimist erinevusi ei ole.

Maksa- ja neerukahjustus Piiratud andmed näitavad, et maksa- või neerukahjustus ikatibandi ekspositsiooni ei mõjuta.

Rass Rassi konkreetse mõju kohta on vähe teavet. Kättesaadavad andmed süsteemse saadavuse kohta ei näita kliirensi erinevust mitteeuropiidsest (n = 40) ja europiidsest (n = 132) rassist uuringus osalejate vahel. Lapsed

Ikatibandi farmakokineetikat iseloomustati päriliku angioödeemiga lastel uuringus HGT-FIR-086 (vt lõik 5.1). Pärast ühekordset subkutaanset manustamist (0,4 mg/kg kuni maksimaalselt 30 mg) on aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni ligikaudu 30 minutit ja lõplik poolväärtusaeg

ligikaudu 2 tundi. Ikatibandi ekspositsioonis ägenemisega ja ägenemiseta päriliku angioödeemiga patsientidel erinevusi ei täheldatud. Populatsiooni farmakokineetilises mudelis, milles kasutati nii täiskasvanute kui ka laste andmeid, oli ikatibandi kliirens seotud kehamassiga ning väiksema kehamassiga päriliku angioödeemiga laste rühmas täheldati väiksemaid kliirensi väärtusi. Annustamise modelleerimisel kehamassi vahemike põhjal on ikatibandi prognoositav ekspositsioon päriliku angioödeemiga laste rühmas (vt lõik 4.2) väiksem päriliku angioödeemiga täiskasvanud patsientidega läbiviidud uuringutes täheldatud ekspositsioonist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvat annust kasutati kuni 6-kuulistes uuringutes rottidel ja 9-kuulistes uuringutes koertel. Nii rottidel kui ka koertel täheldati suguhormoonide tasemete annusest sõltuvat vähenemist vereringes ning ikatibandi korduv kasutamine aeglustas pöördumatult sugulist küpsemist.

Maksimaalne kõrvaltoimeteta ekspositsiooni tase ööpäevas, mida määratleti kõveraaluse pindalana (AUC), oli koerte 9-kuulises uuringus 2,3 korda suurem kui kõveraalune pindala täiskasvanud inimestel pärast 30 mg subkutaanset annust. Rottide uuringus ei olnud kõrvaltoimeteta tase mõõdetav, kuid kõik selle uuringu tulemused näitasid kas täielikult või osaliselt pöörduvate kõrvaltoimete esinemist ravitavatel rottidel. Kõikide rottidel testitud annuste puhul täheldati neerupealiste hüpertroofiat. Pärast ikatibandiga ravi lõpetamist neerupealiste hüpertroofia kadus. Neerupealiste leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Ikatibant ei mõjutanud isaste hiirte (maksimaalne annus 80,8 mg/kg ööpäevas) ega rottide (maksimaalne annus 10 mg/kg ööpäevas) viljakust.

2-aastases uuringus, kus hinnati ikatibandi potentsiaalset kartsinogeensust rottidele, manustades igapäevaselt annuseid, mis andsid ligikaudu 2-kordse ekspositsiooni taseme, võrreldes inimestel raviannusega saavutatava tasemega, ei täheldatud mingit mõju kasvajate esinemissagedusele või morfoloogiale. Tulemused ei viita ikatibandi potentsiaalsele kartsinogeensusele.

Tavapärastes in vitro ja in vivo uuringutes ikatibandi genotoksilisust ei täheldatud.

Ikatibant ei olnud teratogeenne, kui seda manustati subkutaanse süstina varase embrüonaalse ja loote arengu ajal rottidele (maksimaalne annus 25 mg/kg ööpäevas) ja küülikutele (maksimaalne annus 10 mg/kg ööpäevas). Ikatibant on tugev bradükiniini antagonist, mistõttu selle ravimi suureannuseline ravi võib mõjutada raseduse algul loote kinnitumist emaka limaskestale ja emaka edasist stabiilsust. Samad emakanähud avalduvad ka raseduse hilisemal etapil, mil ikatibant avaldab tokolüütilist toimet, mis suurtes annustes (10 mg/kg ööpäevas) põhjustas rottidel poegimise hilinemist koos loote distressi suurenemise ja perinataalse suremusega.

2-nädalases subkutaanse annusevahemiku leidmise uuringus oli rotipoegade maksimaalne talutav annus 25 mg/kg ööpäevas. Keskses noorloomadele avalduva toksilisuse uuringus, milles mittesuguküpseid rotte raviti 7 nädala jooksul annusega 3 mg/kg ööpäevas, täheldati munandite ja munandimanuste atroofiat; täheldatud mikroskoopilised leiud olid osaliselt pöörduvad. Ikatibandi sarnast toimet reproduktiivkoele täheldati ka suguküpsetel rottidel ja koertel. Need koeleiud olid kooskõlas gonadotropiinidele avaldunud toimega ja näivad edasisel ravivabal perioodil tagasi pöörduvat. Ikatibant ei tekitanud muutusi südame juhteteedes in vitro (hERG kanal) ega in vivo tervetel koertel ega mitmesugustes uuringutes koertega (ventrikulaarne elektrostimulatsioon, füüsiline koormus ja koronaararterite ligeerimine), kus kaasnevaid hemodünaamilisi muutusi ei esinenud. Ikatibant süvendas mitmes mittekliinilises mudelis südame isheemiat, kuigi ägeda isheemia korral ei ole kahjulikku toimet järjepidevalt täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Jää-äädikhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml lahust 3 ml süstlis (I tüüpi klaasist) kolbkorgiga (fluorsüsinikpolümeerkattega bromobutüül). Pakendis sisaldub hüpodermiline süstlinõel (25G; 16 mm).

Pakendis on üks süstel ühe süstlanõelaga või kolm süstlit kolme süstlinõelaga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahus peab olema selge ja värvitu ja ilma nähtavate osakesteta.

Kasutamine lastel

Sobiv manustatav annus põhineb kehamassil (vt lõik 4.2).

Kui vajalik annus on väiksem kui 30 mg (3 ml), tuleb sobiva annuse väljavõtmiseks ja manustamiseks kasutada järgmisi vahendeid:

• adapter (proksimaalne ja/või distaalne haarav Luer-Lock tüüpi ühendus/liitmik);
• 3 ml (soovitatavalt) gradueeritud süstal.

Ikatibandi süstel ja kõik teised komponendid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõik nõelad ja süstlid tuleb ladustada teravate jäätmete konteinerisse.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta

08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1567/001 EU/1/21/1567/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu ja Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. ul. Lutomierska 50 95-200, Pabianice Poola

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Kreeka Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Icatibant Accord 30 mg süstelahus süstlis icatibant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga 3 ml süstel sisaldab ikatibantatsetaati, mis vastab 30 mg ikatibandile. Lahuse iga milliliiter sisaldab 10 mg ikatibanti.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumkloriidi, jää-äädikhapet, naatriumhüdroksiidi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 3 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üksnes ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1567/001 EU/1/21/1567/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Icatibant Accord 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Icatibant Accord 30 mg süstevedelik icatibant sc

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 mg/3 ml

6. MUU