RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Idefirix 11 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 11 mg imlifidaasi, mida toodetakse Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 10 mg imlifidaasi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 0,5 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pulber on valge ja paakunud.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idefirix on näidustatud desensibiliseerivaks raviks kõrgelt sensibiliseeritud täiskasvanud neerusiirdamispatsientidele, kelle ristsobivustest on olemasoleva kadaveerse doonori suhtes positiivne. Idefirixi kasutamine tuleks jätta patsientidele, kelle puhul siirdamine olemasoleva neerude jaotussüsteemi, sh kõrgelt sensibiliseeritud patsientide eelisjaotuse raames ei ole tõenäoline.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu jälgima eriarst, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja sensibiliseeritud neerusiiriku patsientidega.

Imlifidaasi tohib kasutada ainult haiglas.

Annustamine

Annus põhineb patsiendi kehakaalul (kg). Soovitatav annus on 0,25 mg/kg manustatuna üksikannusena eelistatult 24 tunni jooksul enne siirdamist. Enamikul patsientidel on üks annus ristsobivuse muutmiseks piisav, kuid vajadusel võib teise annuse manustada 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Pärast ravi imlifidaasiga tuleb enne siirdamist kontrollida positiivse ristsobivuse muutumist negatiivseks (vt lõik 4.4).

Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks tuleb kohaldada eelravi kortikosteroidide ja antihistamiinidega vastavalt siirdamiskeskuse tavapraktikale. Kuna hingamisteede infektsioonid on hüpogammaglobulineemiaga patsientidel kõige sagedasemad infektsioonid, tuleb standardravile 4 nädalaks lisada profülaktilised suukaudsed antibiootikumid, mis toimivad hingamisteede patogeenidele (vt lõik 4.4).

Lisaks peavad imlifidaasiga ravitud patsiendid saama ravistandardi kohaseid T-rakkude arvukust kahandavaid aineid koos B-rakke kahandavate ainetega või ilma (vt lõik 5.1), st imlifidaas ei kõrvalda standardse immunosupressiivse ravi vajadust.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Andmeid kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on vähe, kuid puuduvad tõendid annuse kohandamise vajalikkuse kohta eakatel.

Maksakahjustus Imlifidaasi ohutus ja efektiivsus mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tõendatud. Andmed puuduvad.

Lapsed Imlifidaasi ohutus ja efektiivsus 0...18-aastastel lastel ning noorukitel ei ole tõendatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Idefirix on intravenoosseks kasutamiseks ainult pärast lahustamist ja lahjendamist.

Kogu täielikult lahjendatud infusioon manustada 15 minuti jooksul infusioonikomplekti ja steriilse, veenitee-sisese, mittepürogeense, madala valgusiduvusega filtri (poori suurus 0,2 μm) abil. Pärast manustamist on soovitatav loputada veeniteed 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, et tagada annuse täielik manustamine. Ärge säilitage infusioonilahuse kasutamata osa taaskasutamiseks.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kestev tõsine infektsioon.
• Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP). Selle verehäirega patsientidel võib olla seerumtõve tekke oht.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest imlifidaasi manustamisel (vt lõik 4.8). Tõsiste allergiliste või anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi imlifidaasiga viivitamatult katkestada ja alustada sobiva raviga. Imlifidaasiga ravimisel ilmnevate kergete või mõõdukate infusiooniga seotud reaktsioonide korral võib infusiooni ajutiselt katkestada ja/või manustada ravimeid, nt antihistamiinid, antipüreetikumid ja kortikosteroidid. Katkestatud infusiooni võib jätkata pärast sümptomite taandumist.

Infektsioon ja infektsiooni profülaktika

Neeru siirdamisel on vastunäidustuseks mis tahes päritoluga kestev tõsine infektsioon (bakteriaalne, viirus- või seeninfektsioon) ning kroonilised infektsioonid nagu HBV või HIV peavad olema hästi kontrollitud. Arvestada tuleb imlifidaasist tingitud ajutise IgG vähenemisega. Hüpogammaglobulineemiaga patsientidel on kõige sagedasemad infektsioonid hingamisteede infektsioonid. Seepärast peavad kõik neerusiirdamise patsiendid lisaks standardsele üldisele infektsioonide ennetusravile (Pneumocystis carinii, tsütomegaloviirus ja suu kandidiaas) saama 4 nädalat ka profülaktilisi suukaudseid antibiootikume hingamisteede patogeenide vastu. Kui patsiendile pärast ravi imlifidaasiga mingil põhjusel siirdamist ei tehta, tuleb talle siiski anda 4 nädala jooksul profülaktilisi suukaudseid antibiootikume hingamisteede patogeenide vastu. Imlifidaasi ja T-rakkude arvukust kahandava induktsioonravi kasutamine koos mälu-B-rakkude arvukust kahandava raviga või ilma võib tõsta nõrgestatud elusvaktsiinide ja/või latentse tuberkuloosi reaktivatsiooni ohtu.

Vaktsineerimine

Kuna pärast ravi imlifidaasiga on IgG tasemed madalamad, on kuni 4 nädala jooksul vaktsiini kaitsva toime ajutise langemise oht pärast ravi imlifidaasiga.

Antikehade vahendatud äratõuge

Antikehade vahendatud äratõuge (antibody-mediated rejection, AMR) võib esineda doonor-spetsiifiliste antikehade (DSA) tagasilöögi tagajärjel. Enne siirdamist väga kõrge DSA tasemega patsientidel esineb suure tõenäosusega varajane AMR, mis vajab sekkumist. Enamikul kliiniliste uuringute patsientidel esines DSA tagasilöök, mis tipnes 7. ja 21. päeva vahel pärast ravi imlifidaasiga, ja AMR tekkis ligikaudu 30% patsientidest. Kõiki AMRiga kliiniliste uuringute patsiente raviti edukalt vastavalt ravistandardile. DSAde taasilmumise ja AMR suurenenud risk kõrgelt sensibiliseeritud patsientidel nõuab arsti eelnevaid kogemusi sensibiliseeritud patsientide ravimisel, vahendeid ja valmisolekut akuutse AMRi diagnoosimiseks ja raviks vastavalt tavapärasele kliinilisele praktikale. Ravi peab hõlmama HLA (human leukocyte antigen, inimese leukotsüütide antigeen) vastaste antikehade ja seerumi või plasma kreatiniini hoolikat jälgimist, samuti valmisolekut biopsia tegemiseks AMRi kahtluse korral.

Positiivse T-rakkude komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (complement-dependent cytotoxicity, CDC) ristsobivustestiga patsiendid

Kogemused imlifidaasi kasutamise kohta enne ravi tõestatud positiivse T-rakkude CDC-ristsobivustestiga patsientidel on väga piiratud (vt lõik 5.1).

Immunogeensus

Imlifidaasivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) potentsiaalne mõju teise imlifidaasi annuse, mis manustatakse 24 tunni jooksul pärast esimest, tõhususele ja ohutusele on eeldatavasti tähtsusetu, sest ADA teke vastuseks esimesele annusele ei ole veel alanud. Ristsobivuse muutumise kinnitamine

Ristsobivuse positiivsest negatiivseks muutumise kinnitamiseks peab iga raviasutus järgima oma standardprotokolli. Kui kasutatakse komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse ristsobivust (complement-dependent cytotoxicity crossmatch, CDCXM), tuleb valepositiivsete tulemuste vältimiseks pärast imlifidaasiga ravi pidada silmas järgmist: IgM tuleb inaktiveerida, et oleks võimalik konkreetselt hinnata IgG tsütotoksilist võimekust ja tuleb vältida antihumaanglobuliini (AHG) sammu. Selle kasutamisel peab olema tagatud, et AHG on suunatud IgG Fc-osa vastu, kuid mitte Fab-osa vastu. Fab-osa vastu suunatud AHG kasutamine ei võimalda imlifidaasiga ravi saanud patsiendil määrata korrektset CDCXMi näitu.

Antikehapõhised ravimid Imlifidaas on tsüsteiinproteaas, mis spetsiifiliselt lõhustab IgG-d. Selle tulemusel võivad IgG-põhised ravimid koos imlifidaasiga manustamisel inaktiveeruda. Imlifidaasi poolt lõhustatavad antikehapõhised ravimid on järgmised, kuid loetelu ei ole ammendav: basiliksimab, rituksimab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatatsept, etanertsept, küüliku anti-tümotsüütide globuliin (rATG) ja intravenoosne immuunglobuliin (IVIg) (soovitatavad ajavahemikud imlifidaasi ja antikehapõhiste ravimite manustamisel vt lõik 4.5).

IVIg võib sisaldada imlifidaasi neutraliseerivaid antikehi, mis võib imlifidaasi inaktiveerida, kui IVIg manustatakse enne imlifidaasi (vt lõik 4.5).

Teave abiainete kohta

Idefirix sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Idefirix sisaldab 0,5 mg polüsorbaat 80 ühes ml-s. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Imlifidaas lõhustab spetsiifiliselt IgG antikehasid; liigispetsiifilisuse tulemuseks on inimese ja küüliku IgG kõigi alaliikide lagunemine. Selle tulemusel võivad inimese või küüliku IgG põhised ravimid koos imlifidaasiga manustamisel inaktiveeruda. Imlifidaasi lõhustatavad antikehadel põhinevad ravimid on järgmised, kuid loetelu ei ole ammendav: basiliksimab, rituksimab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatatsept, etanertsept, rATG ja IVIg.

Imlifidaas ei lagunda hobuste anti-tümotsüütide globuliini ja ajavahemik manustamiste vahel ei ole vajalik. Soovitatava annuse korral ei lõhusta imlifidaas ekulizumabi.

Tabel 1 Soovitatavad ajavahemikud antikehadel põhinevate ravimite manustamiseks pärast imlifidaasi manustamist

Ravimpreparaat Soovitatav ajavahemik pärast 0,25 mg/kg annuse hobuste anti-tümotsüütide globuliin, Ajavahemikku pole vaja (võib manustada imlifidaasiga ekulizumab samaaegselt) intravenoosne immunoglobuliin (IVIg) 12 tundi alemtuzumab, adalimumab, 4 päeva basiliksimab, denosumab, etanertsept, rituksimab küüliku anti-tümotsüütide globuliin 1 nädal (rATG), belatatsept

Samuti võib IVIg sisaldada imlifidaasi neutraliseerivaid antikehi, mis võib imlifidaasi inaktiveerida, kui IVIg antakse enne imlifidaasi. IVIg-ravi saanud patsientide korral tuleb enne imlifidaasi manustamist arvestada IVIg poolväärtusaega (3...4 nädalat). Kliinilistes uuringutes ei manustatud IVIg-d 4 nädala jooksul enne imlifidaasi infusiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed imlifidaasi kasutamisest rasedatel naistel, sest rasedus on vastunäidustus neerusiirdamiseks. Uuringud küülikutel ei näita imlifidaasi otsest ega kaudset kahjulikku toimet embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav Idefirixi kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas imlifidaas eritub rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Imetamine tuleb katkestada enne Idefirixi manustamist.

Fertiilsus

Konkreetseid uuringuid viljakuse ja postnataalse arengu kohta ei ole tehtud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed olid kopsupõletik (5,6%) ja sepsis (3,7%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid infektsioonid (16,7%) (sh kopsupõletik (5,6%), kuseteede infektsioon (5,6%) ja sepsis (3,7%)), infusioonikoha valu (3,7%), infusiooniga seotud reaktsioonid (3,7%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (3,7%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (3,7%), lihasevalu (3,7%), peavalu (3,7%) ja õhetus (3,7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Käesolevas lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed tehti kindlaks kliinilistes uuringutes (N = 54 patsienti). Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA-organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Tabel 2 Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime/

Infektsioonid ja infestatsioonid Bakteriaalne ja viiruslik Kõhuõõne infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia

Immuunsüsteemi häired Siiriku äratõuge Närvisüsteemi häired Posturaalne pearinglus Silma kahjustused Skleraalne hemorraagia Südame häired Siinustahhükardia Vaskulaarsed häired Õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe mediastiinumi häired Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasevalu kahjustused Üldised häired ja Kuumatunne manustamiskoha reaktsioonid Valu infusioonikohas

Uuringud Alaniini aminotransferaasi Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud reaktsioonid protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Kliinilistes uuringutes esines 16,7% patsientidest infektsioone. Üheksa infektsiooni olid tõsised ja kliinilistes uuringutes hinnati need seotuks imlifidaasiga, neist 5 tekkis 30 päeva jooksul pärast ravi imlifidaasiga. Kaheksa nimetatud 9-st tõsisest infektsioonist kestsid alla 30 päeva. Tõsiste või raskete

infektsioonide esinemissagedus ja muster (sh haigusetekitaja) ei erinenud neerusiirikuga patsientide üldisest näitajast (vt lõik 4.4). Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusiooniga seotud reaktsioone, sh düspnoe ja õhetus, esines 5,6% patsientidest, ühe tagajärjeks oli imlifidaasi infusiooni katkestamine ja siirdamisest loobumine. Kõik infusiooniga seotud reaktsioonid, välja arvatud üks kerge nahalööbe juhtum, algasid imlifidaasi infusiooni päeval ja taandusid 90 minuti jooksul (vt lõik 4.4).

Lihasvalu Kliinilistes uuringutes teatati lihasvalu esinemisest 2 patsiendil (3,7%). Ühel patsiendil oli raske müalgia lihaskahjustuse nähtudeta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kogemused soovituslikest suuremate annustega. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist ravi. Konkreetne antidootravi puudub, kuid IgG kahanemise saab korvata IVIg manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA41.

Toimemehhanism

Imlifidaas on immunoglobuliin G-d (IgG) lagundavast ensüümist Streptococcus pyogenes saadud tsüsteiinproteaas, mis lõhustab kõigi inimese IgG alaklasside rasked ahelad, kuid mitte muid immunoglobuliine. IgG lõhustumine põhjustab Fc-sõltuva efektori funktsioonide elimineerimise, sealhulgas CDC ja antikehast sõltuv rakuline tsütotoksilisus (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Lõhustades kogu IgG, langetab imlifidaas DSA taset, võimaldades seega siirdamist. Farmakodünaamilised toimed

Kliinilisted uuringud on näidanud, et IgG lõhustus mõne tunni jooksul pärast 0,25 mg/kg imlifidaasi manustamist. IgG varast tõusu plasmas lõhustamata IgG tagasivoolu tõttu ekstravasaalsest vedelikuruumist ei ole täheldatud, mis näitab, et imlifidaas ei lõhusta ainult plasma IgG, vaid IgG kogumi tervikuna, sh ekstravasaalse IgG. Endogeense IgG taastumine algab 1...2 nädalat pärast imlifidaasi manustamist ja jätkub järgnevate nädalate jooksul.

Tuleb märkida, et haiglates IgG koguhulga mõõtmisel tavaliselt kasutatavate turbidimeetria/nefelomeetria meetoditega ei ole võimalik eristada pärast imlifidaasiga ravi tekkivaid erinevaid IgG fragmente, seepärast ei saa neid kasutada ravi efektiivsuse hindamiseks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolmes avatud, võrdlusrühmata, 6-kuulises kliinilises uuringus hinnati imlifidaasi annustamisskeemi, efektiivsust ja ohutust siirdamisele eelnevas ravis, et vähendada doonorispetsiifilist IgG-d ja võimaldada neerusiirdamist ka kõrgelt sensibiliseeritud siirdamiskandidaatidele. Siirdamine tehti 46 patsiendile vanuses 20 kuni 73 aastat, kõigil oli diagnoositud lõppstaadiumis neeruhaigus (end-stage renal disease, ESRD) ja nad said dialüüsravi, 21 (46%) naist ja 25 (54%) meest. Kõik patsiendid olid sensibiliseeritud, 41 (89%) olid kõrgelt sensibiliseeritud (cPRA ≥ 80%), kellest 33 (72%) patsiendil oli cPRA ≥ 95%. Kõigil patsientidel, kellel oli enne ravi imlifidaasiga ristsobivus positiivne, muutus see 24 tunni jooksul negatiivseks. PKPD modelleerimine näitas, et 2 tundi pärast 0,25 mg/kg imlifidaasi manustamist oli ristsobivustesti negatiivseks muutumise tõenäosus 96% patsientidest, ja pärast 6 tundi on ristsobivustesti negatiivseks muutumise tõenäosus vähemalt 99,5% patsientidest. Kõik 46 patsienti olid 6 kuu pärast elus, neist neerusiiriku elulemus oli 93%-l. Neerufunktsioon taastus neerusiirikuga patsientidele eeldatavas ulatuses ja 90% patsientidel oli 6 kuu pärast hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2.

Uuringuga 03 hinnati imlifidaasi erinevate annustamisskeemide ohutust ja efektiivsust enne neerusiirdamist ESRDga patsientidele. Kümnele patsiendile manustati imlifidaasi üksikannus 0,25 (n=5) või 0,5 (n=5) mg/kg ja tehti siirdamine. Enne ravi imlifidaasiga olid seitse patsienti DSA-positiivsed ja 6 patsiendil oli ristsobivustest positiivne. Pärast ravi oli DSA vähenenud kõigil 7 patsiendil ja kõik positiivsed ristsobivustestid muutunud negatiivseks. Kõigile 10 patsiendile tehti edukas siirdamine ja 6 kuu pärast oli neil funktsioneeriv neer. Kaheksal patsiendil kümnest oli eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid said immunosupressiivset ravi, sh kortikosteroidid, kaltsineuriini inhibiitor, mükofenolaatmofetiil ja IVIg. Uuringu ajal esines kolmel patsiendil AMR, millest ükski ei lõppenud siiriku kaotusega.

Uuringuga 04 hinnati imlifidaasi ohutust ja efektiivsust kõrgelt HLA-sensibiliseeritud patsientidel. Uuringusse kaasati 17 patsienti ja manustati üksikannusena 0,24 mg/kg. Enne ravi imlifidaasiga olid 15 (88%) patsienti DSA-positiivsed ja 14 (82%) patsiendil oli ristsobivustest positiivne. Kõigil patsientidel langes DSA siirdamise eelduseks olevale tasemele ja kõigile patsientidele tehti siirdamine mõne tunni jooksul pärast ravi imlifidaasiga. 16-l patsiendil 17-st oli 6 kuu pärast funktsioneeriv neer, 15 (94%) patsiendil oli eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Kahel patsiendil esines AMR, millest ükski ei lõppenud siiriku kaotusega. Patsiendid said immunosupressiivset ravi, sh kortikosteroidid, kaltsineuriini inhibiitor, mükofenolaatmofetiil, alemtuzumab ja IVIg.

Uuringuga 06 hinnati imlifidaasi ohutust ja efektiivsust DSA kõrvaldamisel ja positiivse ristsobivustesti muutmisel negatiivseks kõrgelt sensibiliseeritud patsientidel, et võimaldada siirdamist. Kõik hõlmatud patsiendid olid neerusiirdamise ootenimekirjas ja neil oli enne uuringusse kaasamist võimaliku doonori organile positiivne ristsobivus (sh 2 patsienti tõestatud positiivse T-rakkude CDC-ristsobivustestiga). 18 patsienti said täisannuse 0,25 mg/kg imlifidaasi, 3 neist said 12...13 tunnise vahega 2 annust, mille tulemuseks oli IgG lõhustumine ja positiivse ristsobivuse muutumine negatiivseks kõigil patsientidel. 57% analüüsitud patsiendil toimus ristsobivuse muutumine 2 tunni jooksul ja 82% 6 tunni jooksul. Kõigile patsientidele tehti edukas siirdamine ja 16 (89%) oli 6 kuu pärast funktsioneeriv neer (sh 2 patsienti tõestatud positiivse T-rakkude CDC-ristsobivustestiga). 15 (94%) patsiendil oli eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid said immunosupressiivset ravi, sh kortikosteroidid, kaltsineuriini inhibiitor, mükofenolaatmofetiil, rituksimab, IVIg ja alemtuzumab või hobuste anti-tümotsüütide globuliin. Seitsmel patsiendil esines aktiivne AMR ja ühel subkliiniline AMR, millest ükski ei lõppenud siiriku kaotusega.

46 siirikuga patsiendi pikaajaline jälgimine põhiuuringutes (02, 03, 04 ja 06) näitas, et 5 aastat pärast siirdamist oli siiriku üldine elulemus (surmaga tsenseeritud) 85% (95% CI [70...93]) ja patsientide elulemus oli 92% (95% CI [77...97]). 5 aastat pärast siirdamist oli 25-l (83,3%) 30-st eGFR hinnanguga patsiendist eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Eakad

Kliinilistes uuringutes on kolm 65-aastast ja vanemat patsienti saanud enne neerusiirdamist imlifidaasi. Ohutuse ja efektiivsuse tulemused olid neil patsientidel, hinnatuna patsiendi ja siiriku elulemuse, neerufunktsiooni ja akuutse äratõuke alusel, teiste uuringus osalejatega samaväärsed. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada imlifidaasiga läbi viidud uuringute tulemused neerusiirdamisel laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imlifidaasi farmakokineetikat võrreldi tervetel isikutel ja ESRDga patsientidel. Kokkupuude imlifidaasiga suurenes proportsionaalselt pärast üksikut intravenoosset 15-minutilist infusiooni annustes 0,12 kuni 0,50 mg/kg kehakaalu kohta. Imlifidaasi maksimaalset kontsentratsiooni (C ) täheldati infusiooni ajal või varsti pärast selle lõppemist ja keskmine näitaja oli 5,8 (4,2...8,9) µg/ml pärast 0,25 mg/kg annust. Imlifidaasi eliminatsiooni iseloomustas algne jaotusfaas keskmise poolväärtusajaga 1,8 (0,6...3,6) tundi ja aeglasem eliminatsioonifaas keskmise poolväärtusajaga 89 (60...238) tundi. Eliminatsioonifaasis oli keskmine kliirens (CL) 1,8 (0,6...7,9) ml/h/kg ja jaotusruumala (V) 0,20 (0,06...0,55) l/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad küülikutel ja koertel läbi viidud korduvannuste toksilisuse uuringutel ja küülikute embrüo- ja lootearengu uuringutel, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuring ei ole teostatav anti-imlifidaasi antikehade kiire ja ulatusliku arenemise ja sellega seotud toksilisuse tõttu pärast korduvat manustamist. Korduvannuste toksilisuse uuringutes ei täheldatud mürgisust reproduktiivorganitele, kuid imlifidaasi võimalikku toimet mees- ja naissuguorganitele ei ole põhjalikult käsitletud. Pre- ja postnataalse toksilisuse uuringuid ei ole teostatud. Genotoksilisuse uuringuid ei ole teostatud, sest toimeaine on proteiin ja selle vahetu seondumine DNA või muu kromosoomide materjaliga ei ole tõenäoline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Polüsorbaat 80 Trometamool Dinaatriumedetaatdihüdraat Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

18 kuud Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe viia viaalist üle infusioonikotti.

Pärast lahjendamist

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist on lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2…8 °C, sealhulgas 4 tundi temperatuuril kuni 25 °C selle 24- tunnise perioodi jooksul.

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamistingimuste eest kasutaja. Lahust tuleb säilitada valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C …8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida valguse eest kaitstult originaalpakendis.

Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal bromobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumkatte ja eemaldatava plastkettaga, mis sisaldab 11 mg pulbrit infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Pakendi suurused 1 viaal või 2 x 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Pulbri manustamiskõlblikuks muutmine

Lisage 1,2 ml steriilset süstevett Idefirixi viaali, suunates vett vastu klaasseina, mitte otse pulbrisse.

Keerutage viaali kergelt 30 sekundi vältel pulbri täieliku lahustumiseni. Ärge seda raputage, et vältida vahu teket. Viaal sisaldab nüüd 10 mg/ml imlifidaasi ja selles on kuni 1,1 ml süstelahust. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni kergelt pärlendav ja värvitu kuni kergelt kollane. Ärge kasutage lahust, kui selles on nähtavaid osakesi või selle värvus on muutunud. Soovitatav on viia manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe viaalist üle infusioonikotti.

Lahuse valmistamine infusiooniks

Lisage aeglaselt õige kogus manustamiskõlblikuks muudetud imlifidaasilahust infusioonikotti, mis sisaldab 50 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust. Pöörake infusioonikott mitu korda ümber, et lahus põhjalikult seguneks. Infusioonikotti tuleb kogu aeg valguse eest kaitsta. Kasutada tuleb steriilse, infusiooniliinisisese, mittepürogeense, valke vähe siduva filtriga (poori suurus 0,2 μm) infusioonikomplekti. Manustamise lisateave: vt lõik 4.2.

Infusioonilahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste või värvuse muutumise suhtes. Hävitage lahus, kui täheldate selles nähtavaid osakesi või märkate värvuse muutust. Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Brussels Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1471/001 EU/1/20/1471/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25. august 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. juuli 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Biotechnologines farmacijos centras Biotechpharma UAB Mokslininkų g. 4 LT-08412 Vilnius Leedu

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Biotechnologines farmacijos centras Biotechpharma UAB Mokslininkų g. 4 LT-08412 Vilnius Leedu

Propharma Group The Netherlands B.V. Schipholweg 59 2316 ZL, Leiden Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloajärgsed tõhususuuringud (PAES): siiriku pikaajalise elulemuse Veebruar edasiseks uurimiseks patsientidel, kellele siirati neer pärast Idefirixi manustamist. 2032 Müügiloa hoidja viib läbi pikaajalise, 5 aasta pikkuse jälgimisperioodiga järeluuringu ja esitab selle tulemused.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artikli 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Idefirixi pikaajalise tõhususe ja ohutuse tõendamiseks kõrgelt sensibiliseeritud Veebruar täiskasvanud neerusiirdamispatsientidel, kelle ristsobivustest on olemasoleva 2027 kadaveerse doonori suhtes positiivne, viib müügiloa hoidja läbi kontrolliga, võrdlusrühmata, turustamisjärgse uuringu siiriku 1-aastase elulemuse osakaalu kohta olemasoleva kadaveerse doonori suhtes positiivse ristsobivustestiga neerusiirdamispatsientidel, keda desensibiliseeriti imlifidaasiga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Idefirix 11 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber imlifidaas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 11 mg imlifidaasi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 10 mg imlifidaasi.

3. ABIAINED

Mannitool, polüsorbaat 80, trometamool, dinaatriumedetaatdihüdraat ja soolhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 2 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise järel intravenoosne. Enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist ja kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida valguse eest kaitstult originaalpakendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1471/001 EU/1/20/1471/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Idefirix 11 mg kontsentraadi pulber imlifidaas i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise järel intravenoosne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

11 mg

6. MUU