Näidustus: Aterotrombootiliste juhtude ennetamine ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanutel.

kõvakapsel (90mg +50mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Igzelymas ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Igzelymas Igzelymas sisaldab toimeaineid nimetustega tikagreloor ja atsetüülsalitsüülhape. See kuulub vereliistakute koondumist (agregatsiooni) pärssivate ravimite rühma.

Milleks Igzelymas’t kasutatakse Igzelymas’t kasutatakse ainult täiskasvanutel. Teile on määratud see ravim, sest teil on olnud:

• südameinfarkt või
• ebastabiilne stenokardia (stenokardia või valu rinnus, mida ei ole saadud kontrolli alla).

See vähendab teie ohtu saada uus südameinfarkt, insult või surra südame-veresoonkonna haigusesse.

Kuidas Igzelymas toimib Igzelymas mõjutab rakke, mida nimetatakse vereliistakuteks ehk trombotsüütideks. Need väga väikesed rakud peatavad veritsuse sel teel, et kleepuvad kokku, moodustades verehüübe vigastatud veresoontes.

Kuid hüübekämbud ehk trombid võivad moodustuda ka kahjustunud veresoontes südames ja ajus. See on väga ohtlik, sest:

• tromb võib täielikult peatada vere juurdepääsu soonele – see võib põhjustada südameinfarkti (müokardiinfarkti) või insulti; või
• tromb võib osaliselt ummistada südant varustavad veresooned – see vähendab verevoolu südames ja võib põhjustada äkki tekkivat ja mööduvat rinnavalu (nimetatakse „ebastabiilseks stenokardiaks“).

Igzelymas aitab ära hoida trombotsüütide kokkukleepumist. See vähendab tõenäosust, et moodustuks tromb, mis võib vähendada verevoolu.

2. Mida on vaja teada enne Igzelymas’e võtmist

Igzelymas’t ei tohi võtta:

• kui olete tikagreloori, atsetüülsalitsüülhappe või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

• kui teil on allergia teiste salitsülaatide või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) suhtes. MSPVA-sid kasutatakse sageli artriidi või reuma ja valu raviks;
• kui teil on olnud astmahoog või mõne kehaosa, nt näo, huulte, kõri või keele turse (angioödeem) pärast salitsülaatide või MSPVA-de võtmist;
• kui teil on praegu või on kunagi olnud mao- või peensoolehaavand;
• kui teil esineb praegu veritsust;
• kui teil on kunagi olnud probleeme vere hüübimisega;
• kui teil on ajuverejooksu tõttu esinenud insult;
• kui teil esineb raske maksa- või neeruhaigus;
• kui teil on podagra;
• kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest: ketokonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks); klaritromütsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks); nefasodoon (antidepressant); ritonaviir ja atasanaviir (kasutatakse HIV-infektsiooni ja AIDS-i ravis); metotreksaat annuses üle 15 mg nädalas (kasutatakse vähi või reumatoidartriidi raviks).

Ärge kasutage Igzelymas’t, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Igzelymas’e võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

• teil on suurenenud veritsusrisk, sest: teil on olnud hiljuti tõsine vigastus; teil on olnud hiljuti operatsioon (sh hambaravi, selle kohta uurige hambaarstilt); teil on mõni seisund, mis mõjutab vere hüübimist; teil on olnud hiljuti veritsus maost või soolest (nt maohaavand, soolehaavandid või käärsoole polüübid);
• teil on tulemas plaaniline operatsioon (sh hambaravi) sel ajal, kui te võtate Igzelymas’t, sest see on seotud suurenenud veritsusriskiga. Arst võib soovitada, et te katkestaksite selle ravimi võtmise 5 päeva enne operatsiooni;
• teie süda lööb ebaharilikult aeglaselt (tavaliselt vähem kui 60 lööki minutis) ja teile ei ole veel südamerütmurit (südamestimulaatorit) paigaldatud;
• te põete astmat või muid kroonilisi kopsuhaigusi, heinapalavikku, teil on ninapolüübid või muud kroonilised hingamisteede haigused või teil esineb hingamisraskus; Igzelymas võib esile kutsuda astmahoo;
• teil tekivad ebaregulaarsed hingamismustrid, näiteks hingamissageduse kiirenemine, aeglustumine või lühikesed pausid hingetõmmete vahel. Teie arst otsustab, kas vajate täiendavat hindamist;
• teil on olnud probleeme maksa, neerude või südamega või olete põdenud haigusi, mis võisid mõjutada teie maksa;
• teil on või on olnud probleeme mao või peensoolega;
• teil on kõrge vererõhk;
• teil on kunagi olnud podagra;
• teil on vererohked menstruatsioonid;
• teie vereproov on näidanud tavalisest suuremat kusihappe sisaldust.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Kui sümptomid süvenevad või kui teil tekivad rasked või ootamatud kõrvaltoimed, näiteks ebatavalised veritsuse sümptomid, tõsised nahareaktsioonid või muud tõsise allergia nähud (vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“), peate viivitamatult pöörduma arsti poole.

Teatage oma arstile, kui teil on kavas operatsioon (isegi väike, nagu hamba väljatõmbamine), kuna Igzelymas on verd vedeldav ja võib suurendada veritsusriski.

Peate jälgima, et teil ei tekiks vedelikupuudust (võite tunda janu ja suu kuivust), kuna Igzelymas’e samaaegne kasutamine võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist.

Kui võtate nii Igzelymas’t kui ka hepariini:

• Kui arst kahtlustab teil hepariinist põhjustatud harvaesinevat trombotsüütide häiret, võidakse teilt diagnostilisteks uuringuteks võtta vereproov. On tähtis, et räägiksite oma arstile, kui võtate nii Igzelymas’t kui ka hepariini, sest Igzelymas võib muuta diagnostiliste uuringute tulemusi.

Lapsed ja noorukid Igzelymas’t ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Igzelymas Palun teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sest need võivad mõjutada Igzelymas’e toimet ning Igzelymas võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• antikoagulandid, nagu varfariin ja hepariin, või vereliistakute kokkukleepumise vastased ravimid, nagu klopidogreel (vere vedeldamiseks / trombi ennetamiseks mõeldud ravimid);
• tsüklosporiin, takroliimus (kasutatakse organismi kaitsevõime vähendamiseks);
• diureetikumid, AKE inhibiitorid, beetablokaatorid ja verapamiil (kasutatakse kõrge vererõhu raviks);
• digoksiin (kasutatakse südamepuudulikkuse raviks);
• rosuvastatiin (kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme raviks);
• simvastatiin või lovastatiin enam kui 40 mg ööpäevas (kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme raviks);
• rifampitsiin (antibiootikum);
• fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, valproehape (kasutatakse krambihoogude kontrollimiseks);
• kinidiin ja diltiaseem (kasutatakse südame rütmihäirete raviks);
• morfiin ja teised opioidid (kasutatakse tugeva valu raviks);
• liitium (kasutatakse maniakaal-depressiivse häire raviks);
• MSPVR-id, nagu ibuprofeen või kortikosteroidid (kasutatakse valu ja põletiku raviks);
• metamisool (kasutatakse valu raviks);
• urikosuurilised ravimid nagu probenetsiid (kasutatakse podagra raviks);

• atsetasolamiid (kasutatakse glaukoomi raviks);
• metotreksaat annustes alla 15 mg nädalas (kasutatakse vähi või reumatoidartriidi raviks);
• sulfonüüluuread nagu glibenklamiid (kasutatakse diabeedi raviks);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), nagu sertraliin või paroksetiin (kasutatakse depressiooni raviks);
• kortikosteroidid (kasutatakse hormoonasendusravina juhul, kui neerupealised või ajuripats on kahjustatud või eemaldatud, või põletiku raviks, sh reumaatiliste haiguste ja soolepõletiku korral);
• antatsiidid (kasutatakse seedehäirete raviks).

Kindlasti rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, mis suurendavad veritsusriski:

• suukaudsed antikoagulandid, mida sageli nimetatakse verevedeldajateks, sh varfariin;
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (lühendatult MSPVR), mida võetakse tihti valuvaigistitena, nt ibuprofeen ja naprokseen;
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (lühendatult SSRI-d), mida võetakse depressiooni ravis, nagu paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam;
• teised ravimid, nagu ketokonasool (kasutatakse seeninfektsiooni raviks), klaritromütsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks), nefasodoon (antidepressant), ritonaviir ja atasanaviir (kasutatakse HIV-infektsiooni ja AIDS-i ravis), tsisapriid (kasutatakse kõrvetiste raviks), tungaltera alkaloidid (kasutatakse migreeni ja peavalu raviks).

Rääkige oma arstile ka seda, et Igzelymas’e kasutamisel võib teil olla suurem risk verejooksu tekkeks, kui arst peaks teile andma fibrinolüütikume, mida nimetatakse tihti „trombi lahustajateks“, nt streptokinaasi või alteplaasi.

Igzelymas koos alkoholiga Alkoholi tarvitamine Igzelymas’e võtmise ajal võib suurendada seedetrakti veritsuse riski ja pikendada veritsusaega.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedatel või rasestumisvõimelistel naistel ei ole soovitatav Igzelymas’t kasutada. Naised peavad ravi ajal kasutama sobivaid rasedusvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks.

Rääkige oma arstile enne selle ravimi kasutamist, kui te toidate last rinnaga. Arst arutab teiega kasu ja riske, mis on seotud sel ajal Igzelymas’e võtmisega, ning aitab otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada Igzelymas’e võtmine.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Igzelymas tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Teatatud on kõrvaltoimetest, nagu pearinglus ja segasus; kui teil tekib selliseid kõrvaltoimeid, siis ärge juhtige autot ega kasutage masinaid.

Igzelymas sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Igzelymas’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

• Algannus on kaks kapslit korraga. See annus antakse teile tavaliselt haiglas.
• Pärast algannust on tavaline annus üks kapsel kaks korda ööpäevas kuni 12 kuud, välja arvatud juhul, kui arst on teile teisiti määranud.
• Võtke see ravim sisse iga päev enam-vähem samadel kellaaegadel (näiteks üks kapsel hommikul ja üks õhtul).

Eakatel patsientidel on soovitatav annus sama. Üldiselt tuleb Igzelymas’t eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega, kuna nad on kõrvaltoimete suhtes tundlikumad. Ravi tuleb regulaarsete ajavahemike järel üle vaadata. Kuidas Igzelymas’t võtta

• Võite võtta kapsli koos toiduga või ilma.
• Neelake kapsel alla koos klaasitäie veega.

Kui teil on raskusi kapsli neelamisel

Kui teil on raske tervet kapslit neelata, siis arutage arstiga teisi viise Igzelymas’e võtmiseks. Kapsli võib avada, selle sisu purustada ning segada poole klaasitäie veega vahetult enne sisse võtmist. Seejärel tuleb klaasi loputada veel pool klaasitäit veega ja klaasi sisu ära juua.

Juhised blistrite avamiseks

Rebige alumiiniumfooliumit blisterpakendi alumise osa serva lähedalt ja eemaldage kapsel blistrist ettevaatlikult, nagu on näidatud allpool piltidel.

Kui te võtate Igzelymas’t rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud liiga palju Igzelymas’e kapsleid, võtke kohe ühendust oma arstiga või minge haiglasse. Liiga palju Igzelymas’t võttes suureneb veritsusrisk.

Üleannustamise sümptomid võivad olla vilin kõrvades, kuulmishäired, peavalu, pearinglus, segasus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Suur üleannustamine võib põhjustada normaalsest kiiremat hingamist (hüperventilatsiooni), palavikku, liighigistamist, rahutust, krambihoogusid, hallutsinatsioone, madalat veresuhkrut, koomat ja šokki.

Kui te unustate Igzelymas’t võtta

• Kui unustate annuse võtmata, siis võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust (kaks annust samaaegselt), kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Igzelymas’e võtmise Ärge lõpetage Igzelymas’e kasutamist ilma arstiga rääkimata. Võtke seda ravimit regulaarselt ja nii kaua, kui arst on teile määranud. Kui te lõpetate Igzelymas’e võtmise, suureneb risk, et te võite saada uue südameinfarkti või insuldi või surra haigusesse, mis on seotud teie südame või veresoontega.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Ravimi võtmisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

Igzelymas mõjutab vere hüübivust, nii et enamus kõrvaltoimeid on seotud veritsusega. Veritsus võib tekkida kõigis kehaosades. Mõned veritsused esinevad sageli (nt sinikate teke ja ninaverejooksud). Aeg-ajalt esineb tugevat veritsust, mis võib olla eluohtlik. Teatage otsekohe oma arstile, kui märkate midagi järgnevast, kuna te võite vajada kiiret arstiabi.

• Aju- või koljusisene verejooks on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime, mis võib põhjustada insuldi nähte: käe, jala või näo äkki tekkinud tuimus või nõrkus, eriti kui see avaldub ainult ühel kehapoolel; äkki tekkinud segasus, kõnehäire või raskused teistest arusaamisel; äkki tekkinud kõndimise, tasakaalu- või koordinatsioonihäire; äkki tekkinud peapööritustunne või äkki tekkinud tugev peavalu ilma teadaoleva põhjuseta.

• Veritsusnähud, nt: raske või kontrollimatu veritsus; ootamatu või pikaajaline veritsus; roosa, punane või pruun uriin; punase vere oksendamine või kohvipaksu taoline okse; punane või must väljaheide (näeb välja nagu tõrv); verehüübed köhimisel või oksendamisel.
• Allergilised reaktsioonid on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime, mis võib põhjustada järgmisi nähtusid: äkki tekkiv vilistav hingamine; huulte/keele, näo või keha paistetus; lööve; sügelus; minestamine või neelamisraskused.

• Nahareaktsioonid on harva esinev kõrvaltoime, mis võib põhjustada järgmisi nähtusid: nahapunetus koos villide või koorumisega, millega võib kaasneda kõrge palavik ja liigesevalu. See võib olla multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom või Lyelli sündroom.

• Minestamine (sünkoop) on sageli esinev kõrvaltoime, mis võib põhjustada järgmisi nähtusid: ajutine teadvusekaotus ajuverevarustuse järsu vähenemise tõttu.

• Verehüübimishäire (trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)) on teadmata sagedusega kõrvaltoime, mis võib põhjustada järgmisi nähtusid: palavik ja lillakad täpid (nimetatakse purpuriks) nahal või suus, koos naha või silmade kollasusega või ilma (kollatõbi), seletamatu äärmine väsimus või segasus.

Pidage nõu oma arstiga, kui märkate ükskõik millist järgmistest nähtudest:

• Õhupuudustunne – väga sage. Selle põhjuseks võib olla südamehaigus või mõni muu põhjus, aga see võib olla ka Igzelymas’e kõrvaltoime. Igzelymas’ega seotud õhupuudus on üldiselt kerge ning seda iseloomustab äkki tekkiv ootamatu õhuvajadus, mis esineb tavaliselt rahuolekus, ning võib tekkida ravi esimestel nädalatel ja paljudel juhtudel kaduda. Kui õhupuudustunne süveneb või on pikaajaline, siis rääkige sellest arstile. Arst otsustab, kas te vajate ravi või edasisi uuringuid.

Muud võimalikud kõrvaltoimed

Väga sage (võivad esineda enam kui 1 inimesel 10-st)

• vere suur kusihappesisaldus (nähtav vereanalüüsil);
• verehaigustest põhjustatud veritsemine.

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• verevalumite teke;
• peavalu;
• peapööritustunne või tunne, et ruum pöörleb (vertiigo);
• kõhulahtisus või seedehäire;
• iiveldus;
• kõhukinnisus;
• lööve;
• sügelus;
• tugev valu ja turse liigestes – need on podagra sümptomid;
• peapööritustunne või uimasus või ähmane nägemine – need on madala vererõhu sümptomid;
• suurenenud kalduvus veritsuste tekkeks;

• mao- või sooleverejooks;
• ninaverejooks;
• operatsioonijärgne veritsus või tavapärasest tugevam veritsus sisselõigetest (nt habemeajamisel) või haavadest;
• maohaavandi veritsus;
• veritsevad igemed.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• hingamisraskus;
• segasus;
• nägemishäired vere tõttu silmas;
• reproduktiivsüsteemi verejooks, sh tupeverejooks, veri seemnevedelikus või veritsus pärast menopausi;
• liigese- ja lihasesisene veritsus, mis tekitab valulikku turset;
• veri kõrvas;
• sisemine verejooks, mis võib põhjustada peapööritust või uimasust;
• nõgestõbi;
• eritis ninast.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• tugev veritsus maos või soolestikus, ajuverejooks; vererakkude arvu muutus;
• oksendamine;
• spasmid alumistes hingamisteedes, astmahoog;
• veresoonte põletik;
• verevalumid lillakate laikudega (nahaverejooks);
• ebanormaalselt tugev või pikaajaline menstruatsioon.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• ebatavaliselt väike südame löögisagedus (tavaliselt alla 60 löögi minutis);
• vilin kõrvus (tinnitus) või kuulmise halvenemine;
• mao- või peensoolehaavandid ja perforatsioon;
• pikenenud veritsusaeg;
• neerufunktsiooni kahjustus;
• soolade või vee peetus, mis võib põhjustada käte, jalgade, kõhu, rindade või näo turseid;
• maksafunktsiooni kahjustus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Igzelymas’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril, pudelil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

HDPE pudelid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Kasutada 6 kuu jooksul pärast pudeli esmakordset avamist.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Igzelymas sisaldab

• Toimeained on tikagreloor ja atsetüülsalitsüülhape. Üks kõvakapsel sisaldab 90 mg tikagreloori ja 50 mg atsetüülsalitsüülhapet.
• Teised koostisosad on: Kapsli sisu: mannitool (E421), kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat, maisitärklis, eelželatiniseeritud (maisi)tärklis, talk (E553b), naatriumstearüülfumaraat. Kapsli kest: titaandioksiid (E171), puhastatud vesi, želatiin. Must trükitint: šellak (E904), must raudoksiid (E172), kaaliumhüdroksiid (E525).

Kuidas Igzelymas välja näeb ja pakendi sisu Igzelymas 90 mg/50 mg kõvakapslid on valged läbipaistmatud želatiinist kõvakapslid suurusega „00“ (23,1…23,9 mm), mille kapslikehale on musta tindiga trükitud „90-50 mg“.

Igzelymas on saadaval järgmistes pakendites:

• blistrid karpides, milles on 30, 56, 60 kõvakapslit, mitmikpakendis 168 (3 pakendit, igas 56) või mitmikpakendis 200 (4 pakendit, igas 50) kõvakapslit või
• perforeeritud üksikannuseline blisterpakend, karbis 28 x 1 kõvakapslit, 56 x 1 kõvakapslit või mitmikpakendis 168 x 1 (3 pakendit, 56 × 1) kõvakapslit või
• pudelid 180 kõvakapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

Tootja PharOS MT Ltd., HF62X, Qasam Industrijali Hal Far, Hal Far, Birzebbugia BBG3000, Malta

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd., Lesvou str (end), Thesi Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, Attiki, 144 52, Kreeka

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Belgia Igzelymduo 90 mg/50 mg harde capsules Bulgaaria Клотинби 90 mg/50 mg твърди капсули Horvaatia Igzelym Duo 90 mg/50 mg tvrde kapsule Tšehhi Igzelym Duo Eesti Igzelymas Itaalia Clotynbi Läti Igzelymas 90 mg/50 mg cietās kapsulas Leedu Igzelymas 90 mg/50 mg kietosios kapsulės Luksemburg Igzelymduo 90 mg/50 mg gélules Portugal Clotynbi 90 mg/50 mg cápsulas Slovakkia Igzelym Duo Rootsi Ticagrelor/Acetylsalicylic acid Viatris

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Igzelymas 90 mg/50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 90 mg tikagreloori ja 50 mg atsetüülsalitsüülhapet.

INN. Ticagrelorum, acidum acetylsalicylicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Valge läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel suurusega „00“ (23,1…23,9 mm), mille kapslikehale on musta tindiga trükitud „90-50 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste juhtude ennetamine ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi tuleb alustada ühekordse 180 mg tikagreloori/100 mg atsetüülsalitsüülhappe küllastusannusega (kaks Igzelymas’e kapslit) ja seejärel jätkata ühe Igzelymas’e kapsliga kaks korda ööpäevas. Ravi Igzelymas’ega kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, v.a. juhul, kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1). ÄKS-iga patsientidel, kellele on tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) ja kellel on suurenenud veritsusrisk, võib 3 kuu pärast kaaluda Igzelymas’ega ravi katkestamist. Sellisel juhul tuleb tikagreloori kasutamist tromboosivastase monoteraapiana jätkata 9 kuu vältel (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Tabletivõtmise unustamist tuleb vältida. Patsient, kel jääb Igzelymas’e annus võtmata, peab võtma ainult ühe kapsli (oma järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Üldiselt tuleb Igzelymas’t eakatel kasutada ettevaatusega, kuna neil on suurem kalduvus kõrvaltoimete tekkeks. Soovitatav on tavaline täiskasvanute annus, kui ei ole rasket neeru- või maksafunktsiooni kahjustust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi tuleb regulaarselt üle vaadata.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Igzelymas’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud koguses teavet. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga Igzelymas’t tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Igzelymas’e ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Manustamisviis Suukaudne. Igzelymas’t võib manustada koos toiduga või ilma.

Patsientidele, kes ei ole võimelised terveid kapsleid alla neelama, võib kapslid avada ning segada kapsli sisu vahetult enne manustamist pooles klaasitäies vees ja manustada suu kaudu. Klaas tuleb loputada veel poole klaasitäie veega ning see ära juua.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, salitsülaatide või prostaglandiini süntetaasi inhibiitorite (nt teatud astmapatsiendid, kes võivad saada astmahoo või minestada) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõik 4.8);
• aktiivne patoloogiline veritsus;
• aktiivne või varem esinenud korduv peptiline haavand ja/või mao/seedetrakti verejooks või muud tüüpi verejooks, nt tserebrovaskulaarne verejooks (vt lõik 4.8);
• hemorraagiline diatees; hüübimishäired, nt hemofiilia ja trombotsütopeenia;
• raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• raske neerukahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• podagra;
• Igzelymas’e manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori sisaldust oluliselt suurendada (vt lõik 4.5);
• metotreksaat annustes > 15 mg nädalas (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk Teadaoleva suurenenud veritsusriskiga patsientidel tuleb kaaluda riski võrreldes Igzelymas’e kasutamisel saadava kasuga aterotrombootiliste sündmuste ennetamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb Igzelymas’t kasutada ettevaatusega järgmistes patsiendirühmades:

• veritsuskalduvusega (nt hiljutine trauma või operatsioon, hüübimishäired, aktiivne või hiljutine mao- ja sooletrakti veritsus) või suurenenud traumaohuga patsiendid. Igzelymas’e kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3);
• patsiendid operatsiooni ajal või pärast operatsiooni (isegi väikeste protseduuride puhul, nt hamba väljatõmbamine), kuna veritsusrisk on suurenenud. Kasutada ettevaatusega enne operatsiooni, sh hamba väljatõmbamist. Vajalik võib olla ravi ajutine katkestamine;
• patsiendid, kellel esineb menorraagia, kuna ravim võib suurendada menstruaalverejooksu;
• patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul Igzelymas’e annuse manustamisest;

• patsientidel, kes saavad samaaegset ravi Igzelymas’e ja teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega (nt antikoagulandid, nagu varfariin, trombolüütikumid ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, põletikuvastased ravimid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), ei ole selline ravi soovitatav, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud, kuna need ravimid võivad suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5). Kui sellist kombinatsiooni ei ole võimalik vältida, soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida veritsuse nähtude suhtes.

Kahes tikagreloori randomiseeritud kontrolliga uuringus (TICO ja TWILIGHT) ÄKS-iga patsientidel, kellele oli tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon koos ravimkaetud stendi paigaldamisega, on ASA-ga ravi lõpetamine pärast 3 kuud kestnud tromboosivastast kaksikravi tikagreloori ja ASA-ga (dual antiplatelet therapy, DAPT) ning tikagreloori kasutamise jätkamine tromboosivastase monoteraapiana (single antiplatelet therapy, SAPT) vastavalt 9 ja 12 kuu jooksul näidanud veritsusriski vähenemist ilma raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (major adverse cardiovascular events, MACE) riski suurenemiseta võrreldes DAPT-i jätkamisega. Otsus lõpetada Igzelymas’e kasutamine pärast 3 kuud ja jätkata tikagreloori kasutamist tromboosivastase monoteraapiana 9 kuu jooksul suurenenud veritsusriskiga patsientidel peab põhinema kliinilisel hinnangul, mis võtab arvesse veritsusriski võrreldes trombootiliste sündmuste riskiga (vt lõik 4.2).

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivat toimet ning ei ole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest on veritsusega patsientidel kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi Igzelymas’ega võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Patsiendid peavad teatama oma arstile kõikidest ebatavalistest verejooksu sümptomitest. Kui tekib seedetrakti veritsus või haavand, tuleb ravi katkestada.

Operatiivne ravi Patsientidele tuleb soovitada, et enne plaanilisi kirurgilisi protseduure või uue ravimi kasutama hakkamist tuleb teavitada arste ja hambaarste Igzelymas’e kasutamisest.

Tikagreloori uuringus PLATO põhjustas tikagreloor aorto-koronaarse šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida, tuleb ravi Igzelymas’ega katkestada 5 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1). Patsiendid, kellel on olnud isheemiline insult Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-iga patsiente võib tikagreolooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuringu andmetel).

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele on Igzelymas’e kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Tikagreloori kasutamise kogemus mõõduka maksakahjustusega patsientidel on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.2), seetõttu tuleb Igzelymas’t sellistel patsientidel kasutada ettevaatlikult. Kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni analüüse.

Neerukahjustus Igzelymas’e kasutamine on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Igzelymas’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus, või dehüdreeritud patsientidel, kuna mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist.

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid EKG holter-monitooring on näidanud peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside sageduse suurenemist tikagreloori ravi ajal võrreldes klopidogreeliga. Bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) arvati tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel Igzelymas’ega olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik Igzelymas’e manustamisel koos teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS-i ägedas faasis kogesid patsiendid > 3-sekundilisi ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal holtermonitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS-i ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sh sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Tikagreloori kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.8) on turuletulekujärgselt teatatud bradüarütmilistest juhtumitest ja AV-blokaadidest, peamiselt ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kus südame isheemia ja samaaegsed südame löögisagedust vähendavad või erutusjuhtivust mõjutavad ravimid on võimalikud segajad. Enne ravi kohandamist tuleb hinnata patsiendi kliinilist seisundit ja kaasuvaid ravimeid kui võimalikke põhjuseid.

Patsiendid, kellel on hüpertensioon või varem esinenud mao või kaksteistsõrmiksoole haavand või hemorraagilised episoodid või kes saavad ravi antikoagulantidega Igzelymas’t tuleb kasutada ettevaatusega hüpertensiooni korral ja kui patsientidel on varem esinenud mao või kaksteistsõrmiksoole haavand või hemorraagilised episoodid või kui nad saavad ravi antikoagulantidega. Ülitundlikkus Atsetüülsalitsüülhape võib soodustada bronhospasmi ja astmahoogude või muude ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist. Riskiteguriteks on olemasolev astma, heinapalavik, nina polüübid või kroonilised hingamisteede haigused. Sama kehtib ka patsientide puhul, kellel esineb allergiline reaktsioon teistele toimeainetele (nt nahareaktsioonid, sügelus või urtikaaria).

Nahareaktsioonid Atsetüülsalitsüülhappe kasutamisega seoses on harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist (vt lõik 4.8). Igzelymas’e kasutamine tuleb lõpetada kohe, kui ilmnevad nahalööve, limaskestade kahjustused või muud ülitundlikkuse nähud.

Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel esines düspnoed. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel võib olla suurenenud absoluutne risk düspnoe tekkeks Igzelymas’ega ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb Igzelymas’t kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal tikagrelooriga düspnoe pikeneb või süveneb või tekib

uus düspnoe episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi Igzelymas’ega lõpetada. Täpsem teave vt lõik 4.8.

Tsentraalne uneapnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud tsentraalsest uneapnoest, sh Cheyne-Stokesi hingamisest. Tsentraalse uneapnoe kahtluse korral tuleb kaaluda edasist kliinilist hindamist.

Kreatiniinisisalduse suurenemine Tikagreloori ravi ajal võib suureneda kreatiniinisisaldus. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Tuleb kontrollida neerufunktsiooni vastavalt väljakujunenud praktikale. ÄKS-iga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast Igzelymas’ega ravi alustamist, pöörates erilist tähelepanu ≥ 75-aastastele patsientidele, mõõduka/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappesisalduse suurenemine Ravi ajal tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappega võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna tuleb vältida kusihappenefropaatiaga patsientidele Igzelymas’e kasutamise soovitamist.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) Väga harva on tikagreloori kasutamisel teatatud trombootilisest trombotsütopeenilisest purpurist (TTP). Seda iseloomustavad trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogilise nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a. plasmafereesi.

Häired hepariinist indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) diagnoosimiseks tehtavates trombotsüütide funktsiooni uuringutes HIT-i diagnoosimiseks kasutatavas hepariinist indutseeritud trombotsüütide aktivatsiooni (HIPA) uuringus aktiveerivad patsiendi seerumis leiduvad trombotsüütide faktor 4 / hepariini kompleksi vastased antikehad hepariini juuresolekul tervete doonorite trombotsüüte. Tikagreloori manustanud patsientidel on teatatud HIT-i diagnoosimiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute (sh HIPA, aga võimalik, et mitte ainult) valenegatiivsetest tulemustest. See on seotud terve doonori trombotsüütide P2Y12-retseptorite blokeerumisega patsiendi seerumis/plasmas leiduva tikagreloori tõttu. Et tõlgendada HIT-i tuvastamiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute tulemusi, on vajalik teave samaaegse ravi kohta tikagrelooriga. Patsientidel, kellel on tekkinud HIT, tuleb nii HIT-i protrombootilist staatust kui ka samaaegse antikoagulant- ja Igzelymas’e raviga seotud verejooksuriski suurenemist arvestades hinnata Igzelymas’ega ravi jätkamise kasu/riski suhet. Eakad patsiendid Eakad patsiendid on eriti tundlikud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sh atsetüülsalitsüülhappe kõrvaltoimete, eeskätt seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni suhtes, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.2). Kui on vaja pikaajalist ravi, tuleb patsiente regulaarselt kontrollida.

Ravi enneaegne katkestamine Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni inhibeeriva ravi, sh Igzelymas’e enneaegne katkestamine võib suurendada kardiovaskulaarse surma, patsiendi kaasuvast haigusest tingitud MI või insuldi riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

Naatrium Igzelymas sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Igzelymas’ega koostoimeid ei ole uuritud. Kuna Igzelymas sisaldab tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhapet, võivad Igzelymas’e kasutamisel esineda kõik koostoimed, mis on kindlaks tehtud nende toimeainete eraldi kasutamisel.

Tikagreloor on peamiselt CYP3A4 substraat ja CYP3A4 nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P-glükoproteiini (P-gp) substraat ja nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone. Tikagreloor on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitor.

Ravimite ja teiste ainete mõju tikagreloorile

CYP3A4 inhibiitorid

• Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni C -i ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi C ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atanasaviir) toime on tõenäoliselt samasugune ning tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid – diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes tikagreloori C 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi C vähenes 38% võrra ning max max AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti tikagrelooriga koosmanustada.
• Pärast igapäevast suurte koguste greipfruudimahla (3 x 200 ml) tarbimist täheldati tikagreloori ekspositsiooni kahekordset suurenemist. Suurenenud ekspositsiooni ulatus ei ole eeldatavalt enamiku patsientide puhul kliiniliselt oluline.

CYP3A indutseerijad Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustamisel vähenesid tikagreloori C ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi C ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal) toime eeldatavasti vähendab samuti tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori manustamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seetõttu ei soovitata neid manustada koos tikagrelooriga. Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor) Tsüklosporiini (600 mg) manustamisel koos tikagrelooriga suurenesid tikagreloori C ja AUC vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Aktiivse metaboliidi AUC suurenes 32% ja C vähenes 15% võrra tsüklosporiini juuresolekul. Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel võib suureneda tikagreloori plasmakontsentratsioon. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb neid koosmanustada ettevaatusega. Muud ravimid Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid Igzelymas’ega kombineerides kasutada ettevaatusega. Morfiiniga ravitud ÄKS-iga (tikagreloori ekspositsiooni vähenemine 35%) patsientidel on täheldatud suukaudsete P2Y inhibiitorite, sh tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi hilinenud ja vähenenud ekspositsiooni. See koostoime võib olla seotud seedetrakti motoorika vähenemisega ja võib kehtida ka

teiste opioidide kohta. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid andmed näitavad, et patsientidel, kellele manustati samaaegselt tikagreloori ja morfiini, on võimalik tikagreloori efektiivsuse vähenemine. ÄKS-iga patsientidel, kellele morfiini manustamist ei ole võimalik lõpetada ja P2Y kiiret inhibeerimist peetakse oluliseks, võib kaaluda parenteraalse P2Y inhibiitori kasutamist. Tikagreloori toimed teistele ravimitele Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

• Simvastatiin – tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini C 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe C 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori manustamine koos simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas, võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne Igzelymas’e ja suuremate kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.
• Atorvastatiin – atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe C 23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja C -i suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.
• Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada. Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme.

Tikagreloor on kerge CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne Igzelymas’e ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni. P-glükoproteiini substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin) Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini C 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini manustamisel koos tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi C -i ja AUC-d. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp-sõltuvate ravimite nagu digoksiin ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne jälgimine. Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P-gp substraatidele ei ole uuritud. Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9 Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi metabolismi. Rosuvastatiin (BCRP substraat) Tikagreloor suurendab tõestatult rosuvastatiini kontsentratsiooni, mis võib põhjustada suuremat müopaatia riski, sh rabdomüolüüsi. Kaaluda tuleb suuremate kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete rosuvastatiiniga ennetamise eeliseid võrreldes rosuvastatiini suurenenud plasmakontsentratsiooniga kaasnevate riskidega. Suukaudsed kontratseptiivid Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli manustamisel koos tikagrelooriga oodata.

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb Igzelymas’e samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIa inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik Igzelymas’e manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos tikagrelooriga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

Ravimite mõju atsetüülsalitsüülhappele

Ibuprofeen Katseandmed viitavad sellele, et ibuprofeen võib samaaegse manustamise korral inhibeerida väikese annuse atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Nende andmete piiratus ja ebakindlus seoses ex vivo andmete ekstrapoleerimisega kliinilisele seisundile tähendavad, et ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha kindlaid järeldusi ning ibuprofeeni aeg-ajalt kasutamise korral ei peeta kliiniliselt olulist mõju tõenäoliseks (vt lõik 5.1).

Metamisool Metamisool võib vähendada atsetüülsalitsüülhappe mõju trombotsüütide agregatsioonile, kui neid võetakse samaaegselt. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad südame kaitsmiseks väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet. Antatsiidid Atsetüülsalitsüülhappe eritumist suurendab aluseline uriin, mis võib tekkida mõnede antatsiidide kasutamisel.

Atsetüülsalitsüülhappe mõju teistele ravimitele

Metotreksaat (kasutamisel annuses > 15 mg nädalas) Metotreksaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioon suurendab metotreksaadi hematoloogilist toksilisust, kuna atsetüülsalitsüülhape vähendab metotreksaadi renaalset kliirensit. Seetõttu on metotreksaadi (annuses > 15 mg nädalas) ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). (kasutamisel annuses < 15 mg nädalas) Metotreksaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioon võib suurendada metotreksaadi hematoloogilist toksilisust, kuna atsetüülsalitsüülhape vähendab metotreksaadi renaalset kliirensit. Kombinatsiooni kasutamise esimestel nädalatel tuleb teha iganädalasi vereanalüüse. Isegi kerge neerufunktsiooni kahjustuse korral tuleb patsiente tähelepanelikumalt jälgida, sama kehtib eakate kohta.

Urikosuurilised ained, nt probenetsiid Salitsülaadid neutraliseerivad probenetsiidi toime. Nende kombinatsiooni tuleb vältida.

Antikoagulandid, nt kumariin, hepariin, varfariin Suurenenud risk verejooksuks trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise, kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustuste ja suukaudsete antikoagulantide väljatõrjumise tõttu nende plasmavalkudega seondumise kohtadest. Jälgida tuleb veritsusaega (vt lõik 4.4).

Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (nt klopidogreel ja dipüridamool) ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d, nt sertraliin või paroksetiin) Suurenenud seedetrakti verejooksu risk (vt lõik 4.4).

Diabeediravimid, nt sulfonüüluuread Salitsüülhapped võivad suurendada sulfonüüluureate hüpoglükeemilist toimet.

Digoksiin ja liitium Atsetüülsalitsüülhape vähendab digoksiini ja liitiumi eritumist neerude kaudu, põhjustades nende suuremat kontsentratsiooni plasmas. Atsetüülsalitsüülhappega ravi alustamisel ja lõpetamisel on soovitatav jälgida digoksiini ja liitiumi kontsentratsiooni plasmas. Vajalik võib olla annuse kohandamine.

Diureetikumid ja vererõhku alandavad ravimid Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid võivad vähendada diureetikumide ja teiste vererõhku alandavate ravimite vererõhku alandavat toimet. Nagu teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite puhul, suurendab samaaegne manustamine koos AKE inhibiitoritega ägeda neerupuudulikkuse riski. Diureetikumid: ägeda neerupuudulikkuse risk neerude prostaglandiini sünteesi vähenemise tõttu, mis põhjustab glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. Ravi alguses on soovitatav patsienti hüdreerida ja jälgida neerufunktsiooni.

Karboanhüdraasi inhibiitorid (atsetasolamiid) Võivad põhjustada rasket atsidoosi ja kesknärvisüsteemi toksilisuse suurenemist.

Süsteemsed kortikosteroidid Atsetüülsalitsüülhappe ja kortikosteroidide samaaegsel manustamisel võib suureneda seedetrakti haavandite ja verejooksu risk (vt lõik 4.4).

Teised MSPVA-d Suurenenud seedetrakti haavandite ja verejooksu risk sünergilise toime tõttu. Tsüklosporiin, takroliimus MSPVA-de ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegne kasutamine võib suurendada tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilist toimet. Nende ravimite ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Alkohol Alkoholi ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegne manustamine suurendab seedetrakti verejooksu riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad rasestumise vältimiseks ravi ajal Igzelymas’ega kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Igzelymas’e ohutus ja efektiivsus ei ole rasedatel tõestatud.

Kliinilised uuringud näitavad, et atsetüülsalitsüülhappe annus kuni 100 mg ööpäevas piiratud obsteetriliseks kasutamiseks, mis nõuab erijälgimist, tundub olevat ohutu. Tikagreloori kasutamise

kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete andmed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast tikagreloori manustamist (vt lõik 5.3).

Seetõttu ei tohi Igzelymas’t raseduse ajal kasutada.

Imetamine Igzelymas’e ohutus ja efektiivsus ei ole imetavatel naistel tõestatud.

Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappe ning nende aktiivsete metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine Igzelymas’ega tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid Igzelymas’e mõju hindamiseks fertiilsusele. Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Igzelymas ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal tikagrelooriga on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu ei tohi patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, juhtida autot ega kasutada masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Igzelymas’ega ei ole läbi viidud terapeutilisi kliinilisi uuringuid, kuid Igzelymas’e bioekvivalentsus koosmanustatava tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappega on tõestatud farmakokineetilises/farmakodünaamilises kliinilises uuringus (kliiniline uuring PAO-P8-766) (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise uuringu PAO-P8-766 käigus Igzelymas’e kohta teatatud kõrvaltoimed vastasid tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappe teadaolevale ohutusprofiilile, kui neid manustati eraldi ravimitena. Selles uuringus said Igzelymas’t 74 tervet isikut ja kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhukinnisus (16,7%), peavalu (9,5%) ja ninaverejooks (9,5%). Tikagreloor

Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud suures III faasi tulemusnäitajaga uuringus (PLATO), mis hõlmas rohkem kui 18 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeli saavate patsientidega (7,4% vs. 5,4%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid verejooks ja düspnoe (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati tikagreloori ja atsetülsalitsüülhappe (kas monoteraapiana või kombinatsioonis) kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Hea-, Veritsus pahaloomulised ja kasvajasta täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Veritsused Suurenenud Trombotsütopeenian Trombootiline lümfisüsteemi veritsushäireb veritsuskalduvusn , granulotsütoosn, trombotsüto häired aplastiline aneemian peeniline purpurc, Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, Allergiline ödeemn, häired sh angioödeemc anafülaktilised Ainevahetus- ja Hüperurikee Podagra/podagra toitumishäired miad artriit Psühhiaatrilised Segasus häired Närvisüsteemi Pearinglus, Intrakraniaalne häired minestus, peavalu verejooksm Silma kahjustused Silma Kõrva ja Vertiigo Verejooks Kuulmislangusn, labürindi kõrvast tinnitusn kahjustused Südame häired Bradüarütmia, Vaskulaarsed Hüpotensioon Hemorraagiline häired vaskuliitn Respiratoorsed, Düspnoe Veritsused Riniitn Bronhospasmn, rindkere ja hingamisteedesf astmahoodn mediastiinumi häired Seedetrakti häired Seedetrakti Retroperitoneaal Raske Mao või Maksa ja Maksapuudulikku sapiteede häired sn Naha ja Subkutaanne või Urtikaarian Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe dermaalne sündroomn, Lyelli kahjustused veritsush, lööve, sündroomn, purpurn, Lihaste, luustiku Veritsus ja sidekoe lihastesi kahjustused Neerude ja Kuseteede Neerufunktsiooni kuseteede häired verejooksj kahjustusn,

Reproduktiivse Veritsused Menorraagian süsteemi ja reproduktiivsüst rinnanäärme eemisk häired Uuringud Kreatiniinisisaldu Vigastus, Protseduurijärgne mürgistus ja verejooks, protseduuri traumaatilised tüsistused verejooksudl a nt veritsus põievähist, maovähist, käärsoolevähist b nt suurem kalduvus verevalumite tekkeks, iseeneslikud hematoomid, hemorraagiline diatees c tuvastatud turuletulekujärgselt tikagreloori manustamisel koos atsetüülsalitsüülhappega d Esinemissagedused on saadud laboritulemuste jälgimisel (kusihappesisaldus, mille ravieelne väärtus oli referentsvahemikust väiksem või jäi selle sisse, suureneb kuni üle normivahemiku ülemise piiri; kreatiniinisisaldus suureneb ravieelsega võrreldes üle 50%) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused. e nt konjunktiivi, reetina, silmasisene veritsus f nt ninaverejooks, veriköha g nt igemete veritsus; verejooks pärasoolest, maohaavandist h nt ekhümoos, verejooks nahas, täppverevalumid i nt hemartroos, veritsus lihases j nt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit k nt vaginaalne verejooks, hematospermia, menopausijärgne verejooks l nt kontusioon, traumaatiline hematoom, traumaatiline veritsus m st spontaanne, protseduuriga seotud või traumaatiline intrakraniaalne verejooks n täheldatud atsetüülsalitsüülhappe monoteraapia korral Valikuline kõrvaltoimete kirjeldus Veritsused Veritsused uuringus PLATO Üldine veritsuse tulemusnäitaja uuringus PLATO on näidatud tabelis 2. Tabel 2. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, Kaplani-Meieri hinnang 12. kuul (PLATO) PLATO suured kokku 11,6 11,2 0,4336 PLATO suured 5,8 5,8 0,6988 surmavad/eluohtlikud PLATO CABG-ga mitteseotud 4,5 3,8 0,0264 suured PLATO suured mitteprotseduurilised 3,1 2,3 0,0058 PLATO suured + väikesed kokku 16,1 14,6 0,0084 PLATO suured mitteprotseduurilised 5,9 4,3  0,0001 + väikesed TIMI-defineeritud suured 7,9 7,7 0,5669 TIMI-defineeritud suured + väikesed 11,4 10,9 0,3272 Veritsuse kategooriate definitsioonid Suured surmavad/eluohtlikud verejooksud: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühiku või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised: kliiniliselt ilmse 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või märkimisväärset puuet tekitav. Väike verejooks: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine. TIMI suur verejooks: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või intrakraniaalne verejooks. TIMI väike verejooks: kliiniliselt ilmse 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis. * p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks seletavaks muutujaks.

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud / eluohtlikes verejooksudes, PLATO suurtes verejooksudes kokku, TIMI suurtes verejooksudes või TIMI väikestes verejooksudes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid verejookse kokku esines rohkem tikagrelooriga kui klopidogreeliga. Mõnel patsiendil lõppesid PLATO-s verejooksud surmaga: 20-l (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23-l (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4).

Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja haiguseanamnees, sh eelnev insult või mööduv isheemiline atakk ei ennustanud üldise või mitteprotseduurilise PLATO suure verejooksu esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes verejooksu alarühmas.

CABG-ga seotud verejooks Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud / eluohtlik verejooks, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud verejooks (vt lõik 4.4).

CABG-ga mitteseotud ja mitteprotseduuriline verejooks Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud / eluohtlikes verejooksudes, kuid PLATO-defineeritud suured verejooksud kokku, TIMI suured verejooksud ja TIMI väikesed verejooksud esinesid sagedamini tikagrelooriga. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud verejooksud, esines rohkem verejookse tikagrelooriga kui klopidogreeliga (tabel 2). Mitteprotseduuriliste verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p < 0,001) puhul.

Intrakraniaalne verejooks Tikagrelooriga esines rohkem mitteprotseduurilisi intrakraniaalseid verejookse (n = 27 verejooksu 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeliga (n = 14 verejooksu, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 verejooksu tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Erinevusi üldistes surmaga lõppenud verejooksudes ei olnud.

Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsiendid on teatanud düspnoest ehk õhupuuduse tundest. Uuringus PLATO teatati düspnoega seotud kõrvalnähtudest (düspnoe, düspnoe puhkeolekus, düspnoe koormusel, öine paroksüsmaalne düspnoe ja öine düspnoe) 13,8%-l tikagreloori patsientidest ning 7,8%-l klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2%-l tikagreloori ja 0,6%-l klopidogreeli võtvatest patsientidest leiti põhjuslik seos düspnoe ja uuringu PLATO ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus düspnoe sümptomeist olid kerged või mõõdukad ning enamusest neist teatati kui üksikepisoodist ravi alustamise järgselt. Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge düspnoe (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja tõsise düspnoe (0,38% ja 0,00% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga patsientidel tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. Uuringus PLATO osales südame paispuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning eakatel tekkis düspnoe suurema tõenäosusega. Düspnoe tõttu katkestas ravi tikagreloori rühmas 0,9% patsientidest ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Düspnoe suurem esinemus tikagreloori rühmas ei ole seotud uue südame- või kopsuhaiguse tekke ega olemasoleva süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni uuringuid.

Laboriuuringud Kusihappesisalduse suurenemine: uuringus PLATO suurenes seerumi kusihappesisaldus üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Uuringus PLATO oli podagraartriidi esinemissagedus 0,2% tikagreloori korral ja 0,1% klopidogreeli korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor

Tikagreloor on hästi talutav üksikannustes kuni 900 mg. Suureneva üksikannuse uuringus oli mao- sooletrakti toksilisus annust piirav. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad esineda ülaltoodud võimalikud kõrvalnähud ja kaaluda tuleb EKG- monitooringut.

Hetkel ei tunta antidooti tikagreloori toime vastu ning tikagreloor ei ole dialüüsiga eemaldatav (vt lõik 5.2). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Tikagreloori üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. On ebatõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu (vt lõik 4.4). Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada muid asjakohaseid meetmeid.

Atsetüülsalitsüülhape

Kuigi esineb märkimisväärseid individuaalseid erinevusi, võib eeldada, et toksiline annus on täiskasvanutel ligikaudu 200 mg/kg ja lastel 100 mg/kg. Atsetüülsalitsüülhappe surmav annus on 25…30 grammi. Plasma salitsülaadisisaldus üle 300 mg/l viitab mürgistusele. Plasmasisaldus üle 500 mg/l täiskasvanutel ja 300 mg/l lastel põhjustab üldjuhul rasket toksilisust. Üleannustamine võib olla kahjulik eakatele patsientidele ja eriti väikestele lastele (ravi üleannustamine või sagedased juhuslikud mürgistused võivad lõppeda surmaga). Mõõduka mürgistuse sümptomid Tinnitus, kuulmishäired, peavalu, pearinglus, segasus ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu).

Raske mürgistuse sümptomid Sümptomid on seotud happe-aluse tasakaalu tõsise häirega. Esmalt tekib hüperventilatsioon, mis põhjustab respiratoorse alkaloosi. Hingamiskeskuse pärssimise tagajärjel tekib respiratoorne atsidoos. Lisaks tekib salitsülaadi tõttu metaboolne atsidoos. Kuna väiksemaid lapsi tuuakse arsti juurde sageli alles mürgistuse hilises staadiumis, on nad tavaliselt atsidoosi staadiumis. Lisaks võivad esineda järgmised sümptomid: hüpertermia ja higistamine, mille tagajärjeks on dehüdratsioon; rahutus, konvulsioonid, hallutsinatsioonid ja hüpoglükeemia. Närvisüsteemi depressioon võib viia kooma, südame-veresoonkonna kollapsi või hingamise seiskumiseni.

Üleannustamise ravi Toksilise annuse manustamise korral on vajalik haiglaravi. Mõõduka mürgistuse korral tuleb proovida patsiendil oksendamist esile kutsuda. Kui see ei õnnestu, võib proovida maoloputust esimese tunni jooksul pärast suure ravimikoguse manustamist. Seejärel manustada aktiivsütt (adsorbent) ja naatriumsulfaati (lahtisti).

Aktiivsütt võib manustada ühekordse annusena (täiskasvanutele 50 g, kuni 12-aastastele lastele 1 g kehakaalu kg kohta). Uriini alkaliseerimine (250 mmol NaHCO , kolm tundi), kontrollides uriini pH-d. Raske mürgistuse korral on eelistatav hemodialüüs. Muid sümptomeid tuleb ravida sümptomaatiliselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin, ATC-kood: B01AC30

Igzelymas sisaldab kombinatsiooni kahest antitrombootilisest ainest, et ennetada aterotrombootilisi sündmusi.

Toimemehhanism

Tikagreloor

Tikagreloor kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (cyclopentyltriazolopyrimidines, CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP-vahendatud P2Y -sõltuvat trombotsüütide 12 12 aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist, kuid P2Y retseptoriga seotuna blokeerib ADP indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude, nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski. Samuti suurendab tikagreloor lokaalset endogeense adenosiini sisaldust, kuna inhibeerib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT-1). On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-iga patsientidel järgmisi adenosiin-indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-iga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinisisalduse suurenemiste ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus-suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud. Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhape inhibeerib trombotsüütide aktiivsust: blokeerides trombotsüütide tsüklooksügenaasi atsetüülimise teel, inhibeerib see tromboksaan A2 sünteesi, mis on trombotsüütidest vabanev füsioloogiline aktiivsust suurendav aine, millel on roll ateromatoossete kahjustuste tüsistuste tekkes. TXA2 sünteesi inhibeerimine on pöördumatu, kuna trombotsüüdid, millel puudub tuum, ei ole võimelised (valgusünteesi võime puudumise tõttu) sünteesima uut tsüklooksügenaasi, mille atsetüülsalitsüülhape on atsetüülinud.

Korduvad annused 20…325 mg inhibeerivad ensüümi aktiivsust 30...95%. Sidumise pöördumatu iseloomu tõttu püsib toime trombotsüütide eluea jooksul (7…10 päeva). Pikaajalise ravi korral inhibeeriv toime ei kao ja ensüümi aktiivsus taastub järk-järgult trombotsüütide uuenemisel 24…48 tundi pärast ravi katkestamist. Atsetüülsalitsüülhape pikendab veritsusaega keskmiselt ligikaudu 50…100%, kuid esineb individuaalseid erinevusi.

Farmakodünaamilised toimed

Toime algus Stabiilse südame isheemiatõvega atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi pärast annuse manustamist ja püsis 2…8 tundi. 90%-l patsientidest oli lõplik IPA > 70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk suurem kui klopidogreeli kasutamisel.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta Klopidogreeli annuses 75 mg vahetamine tikagreloori vastu annuses 90 mg kaks korda ööpäevas põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu, ilma et trombotsüütide agregatsiooni inhibeeriv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Igzelymas’ega ei ole läbi viidud terapeutilisi kliinilisi uuringuid, kuid Igzelymas’e bioekvivalentsus koosmanustatava tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappega on tõestatud (kliiniline uuring PAO-P8-766) (FK parameetreid vt lõik 5.2). Igzelymas’e farmakodünaamilise toime tõendamine põhines asendusmarkeril, nimelt tromboksaan B (TxB ) sünteesi inhibeerimisel, mida peetakse laialdaselt aktsepteeritud asendusmarkeriks trombotsüütide agregatsiooni ja ka kardiovaskulaarsete sündmuste sekundaarse ennetamise efektiivsuse hindamisel. Igzelymas’e farmakodünaamiline ekvivalentsus tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappe tablettide koosmanustamisega (kliiniline uuring PAO-P8-766)

Selle uuringu peamine farmakodünaamiline tulemusnäitaja oli näidata mitme suukaudse annuse manustamise järel Igzelymas’e ja tikagrelooriga samaaegselt manustatud atsetüülsalitsüülhappe üksikute tablettide ekvivalentsust, tuginedes asendusmarkeri tromboksaan B (TxB ) sisaldusele. Selles uuringus raviti 42 tervet isikut uuritava ravimiga (1 x Igzelymas’t manustati kaks korda ööpäevas (ligikaudu 12-tunnise vahega) 8 järjestikuse päeva jooksul (kokku 16 manustamist). 42 tervet isikut (sh 10 rasvunut) raviti võrdlusravimiga 1 (1 x 90 mg tikagreloori (Brilique®) õhukese polümeerikattega tablett) manustatuna kaks korda ööpäevas 8 järjestikuse päeva jooksul hommikuti ja õhtuti (ligikaudu 12-tunnise vahega), kokku 16 manustamist, ja võrdlusravimiga 2 (1 x 100 mg atsetüülsalitsüülhappe (Aspirin®) tablett) manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti 8 järjestikuse päeva jooksul, kokku 8 manustamist. Hommikuste manustamiste ajal manustati võrdlusravimit 1 ja võrdlusravimit 2 samaaegselt. Pärast 8 järjestikust manustamispäeva hinnati järgmisi farmakodünaamilisi parameetreid, et tõendada ravi ekvivalentsust:

• TxB kontsentratsioon 24 tunni pärast (C ) (tabel 3); 2 24
• TxB kontsetratsiooni-aja kõveraalune pindala ajavahemikus nullist 24 tunnini (AUC ) 2 0…24 (tabel 3);
• uuritavate ravivastus (uuritav või võrdlusravim) (tabel 4).

Tabel 3. TxB statistiliste tulemuste võrdlus pärast 8 järjestikust manustamispäeva (PAO P8-766) Parameeter Geomeetrilised LS-i keskmiseda 95% usaldusvahemikud (%)

C 1,88 3,30 57,10 50,99 63,94 AUC 26,20 34,48 75,99 69,98 82,52 0…24 a Ühikud on ng/ml C puhul ja ng·h/ml AUC puhul. 24 24 Ekvivalentsuspiiri hindamine põhines asendusmarkeri TxB terapeutilisel sihtvahemikul (1 ng/ml…10 ng/ml), mis vastab TxB > 97% inhibeerimisele. Pärast 8 järjestikust manustamispäeva oli uuritava ravimi rühmas ja võrdlusrühmas ln-transformeeritud parameetrite C eksponendist arvutatud 95% usaldusvahemiku (CI) ülemine piir terapeutilise sihtväärtuse (< 10 ng/ml) piires, vastavalt 2,04 ng/ml ja 3,58 ng/ml. Pärast 8 järjestikust manustamispäeva on uuritava/võrdlusravimi suhe (95% CI) C puhul 57,10% (50,99….63,94%) ja AUC puhul 75,99% (69,98…82,52%). Statistilised tulemused näitavad, et geomeetriliste LS-i keskmiste uuritava/võrdlusravimi suhtarvud ning C ja AUC 95% CI olid ekvivalentsuse piirides (vt tabel 3). Asendusmarkeri TxB sisalduse võrreldavate tulemuste põhjal loetakse uuritav ravim terapeutiliselt ekvivalentseteks võrdlusravimiga, mida manustati tühja kõhuga tervetele täiskasvanutele ja rasvunud isikutele. Hinnati ja kategoriseeriti ka uuritavate ravivastust (uuritav või võrdlusravim). Kategooriateks olid ravivastus (inhibitsioon, mida loeti edukaks raviks: I > 97%, mittetäieliku inhibitsiooniga ravivastus: I ≥ 95% ja ≤ 97%) või ravivastuse puudumine (inhibitsioon, mida loeti ravi ebaõnnestumiseks: I < 95%) (tabel 4). Tabelis 4 on esitatud patsientide ravivastused ASA-le pärast 8-päevast fikseeritud annusekombinatsiooni suukaudset manustamist (uuritav ravim – manustati kaks korda ööpäevas) ja Brilique®’i (kaks korda ööpäevas) ja Aspirin®’i (100 mg üks kord ööpäevas) samaaegset manustamist asendusmarkeri TxB inhibitsiooni kategooriate järgi. Tabel 4. Uuringus osalejate ravivastuste kokkuvõte 8. päeval pärast mitmekordse annuse manustamist – farmakodünaamika populatsioon (PAO P8-766) Ravivastus n (%) n (%) Ravivastus (I > 97%) 39 97,50 41* 100,00 Mittetäielik ravivastus (I ≥ 95% ja ≤ 97%) 0 0,00 0 0,00 Ravivastuseta (I < 95%) 1 2,50 0 0,00 Pärast 8-päevast ravi oli kõikidel uuritavatel (100%) ravivastus võrdlusravimile (I > 97%) ja 39 uuritaval 40-st (97,50%) oli ravivastus uuritavale ravimile (I > 97%), mis viitab uuritava ja võrdlusravimi võrdväärsele inhibeerivale toimele (vt tabel 4). Igzelymas näitas sarnast terapeutilist toimet aterotrombootiliste sündmuste ennetamisel (asendusmarkeri TxB kaudu) võrreldes standardraviga, st tikagreloori ja ASA samaaegse manustamisega, hoolimata ASA komponendi annuse erinevusest (kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas).

Tikagreloor

Kliiniline tõendus tikagreloori efektiivsuse ja ohutuse kohta pärineb III faasi uuringust:

• PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] uuring, mis võrdles tikagreloori klopidogreeliga, mõlemat manustati kombineerituna ASA ja muu standardraviga.

PLATO uuring (ägedad koronaarsündroomid)

Uuringus PLATO uuriti 18 624 patsienti, kellel olid viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PKI) või CABG.

Kliiniline efektiivsus Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati klopidogreeli küllastusannus 300 mg (600 mg, kui oli teostatud PKI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski vähenemine [absolute risk reduction, ARR] 0,6% ja suhtelise riski vähenemine [relative risk reduction, RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega kogu 12 kuu jooksul, st 1,9% ARR ja 16% RRR 1 aasta kohta. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS-iga patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 3).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt paljude alarühmade lõikes, sh kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi(hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI või ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli korral (seose p-väärtus = 0,045). Selgitavad analüüsid viitavad võimalikule seosele ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus väheneb ASA annuse suurenemisel. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peab olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esmase juhu tekkerisk liittulemusnäitaja korral.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas esmase liittulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (Tabel 5). Seega võib tikagreloori 90 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-iga patsientidel (ebastabiilse stenokardiaga, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (STEMI)), sh medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PKI) või koronaararterite šunteerimine (CABG). Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

KV surm / müokardiinfarkt 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 (MI) (v.a valuta MI) / insult Invasiivne ravimeetod 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 Medikamentoosne ravimeetod 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d KV surm 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 MI (v.a. valuta MI)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 Insult 1,3 1,1 –0,2 –17 (–52; 9) 0,2249 Üldsuremus, MI (v.a. valuta MI) 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 või insult KV surm, MI kokku, insult, 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 SRI, RI, TIA või teised ATEc Üldsuremus 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d Tõestatud stendi tromboos 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d a ARR = absoluutse riski vähenemine; RRR = suhtelise riski vähenemine = (1 – riskitiheduste suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist. b V.a. valuta MI.

c SRI = tõsine korduv isheemia (serious recurrent ischaemia); RI = korduv isheemia (recurrent ischaemia); TIA = mööduv isheemiline atakk (transient ischaemic attack); ATE = arteriaalne trombootiline sündmus (arterial thrombotic event). MI kokku hõlmab ka valuta MI-d, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev. d Nominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise järgi.

PLATO geneetika alauuring CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10 285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu uuringule PLATO ei erinenud PLATO suured verejooksud kokku tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud PLATO suur verejooks oli sagedam tikagreloori kui klopidogreeli rühmas nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid olid olemas. Kombineeritud efektiivsus ja ohutus Kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO suured verejooksud kokku) andmed näitavad, et tikagreloori suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei kao suurte verejooksude sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92%; p = 0,0257) 12 kuu jooksul pärast ÄKS-i.

Kliiniline ohutus

Holter-monitooring: Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holtermonitooringu peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid kirjeldatud rütmihäired ÄKS-i ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS-i ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2% vs. 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuse anamneesita patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0% vs. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuse anamneesita patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimese kuu möödudes: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma südamepuudulikkuse anamneesita tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmureid) selles patsiendirühmas ei esinenud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Igzelymas’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Atsetüülsalitsüülhape

Katseandmed viitavad sellele, et ibuprofeen võib samaaegse manustamise korral inhibeerida väikese annuse atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Ühes uuringus, kus ibuprofeeni 400 mg ühekordne annus võeti 8 tunni jooksul enne või 30 minuti jooksul pärast atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) manustamist, vähenes atsetüülsalitsüülhappe toime tromboksaani moodustumisele ja trombotsüütide agregatsioonile. Kuid nende andmete piiratus ja ebakindlus seoses ex vivo andmete ekstrapoleerimisega kliinilisele seisundile tähendavad, et ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha kindlaid järeldusi ning ibuprofeeni aeg-ajalt kasutamise korral ei peeta kliiniliselt olulist mõju tõenäoliseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ühekordse ja mitmekordse annuse ristuuringus hinnati Igzelymas’e farmakokineetikat ja farmakodünaamikat kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes eraldi võetavate 90 mg tikagreloori

tablettidega, mida võeti kaks korda ööpäevas, ja 100 mg atsetüülsalitsüülhappega, mida võeti üks kord ööpäevas, tervetel isikutel ja rasvunud isikutel (vt lõik 5.1).

Uuring näitas, et Igzelymas’e 90 mg/50 mg kõvakapslite tikagreloori komponendi ühekordse annuse farmakokineetika on bioekvivalentne tikagrelooriga, mida manustatakse samaaegselt atsetüülsalitsüülhappega (ASA) eraldi ravimitena. Igzelymas’e farmakodünaamiline ekvivalentsus atsetüülsalitsüülhappe eraldi tabletiga, mida manustatakse koos tikagrelooriga, on esitatud lõigus 5.1.

Järgnev teave kajastab Igzelymas’e eri toimeainete farmakokineetilisi omadusi.

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR- C124910XX) plasmakontsentratsioonid on ligikaudu annusega proportsionaalsed kuni annuseni 1260 mg.

Imendumine

Tikagreloor Tikagreloor imendub kiiresti, t -i mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti: t -i mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab C -i väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi ja lähteaine vastavate max väärtuste suhtarvud on 0,28 (C ) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS-i populatsiooniga. Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse metaboliidi C -i vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori C -i ega aktiivse metaboliidi AUC-d. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid. Tikagreloori purustatud ja veega segatud tablettidel, mida on manustatud suukaudselt või nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete tablettidega võrreldav biosaadavus tikagreloori ja aktiivse metaboliidi AUC ja C -i puhul. Purustatud ja veega segatud tikagreloori tablettide puhul oli esialgne kontsentratsioon (0,5 tundi ja 1 tund pärast annustamist) suurem kui tervete tablettide puhul, kuid sellele järgnes üldiselt samasugune kontsentratsiooniprofiil (2...48 tundi). Atsetüülsalitsüülhape Pärast suukaudset manustamist imendub atsetüülsalitsüülhape kiiresti seedetraktist. Siiski hüdrolüüsub märkimisväärne osa annusest juba imendumise käigus sooleseinas salitsüülhappeks. Jaotumine Tikagreloor Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (> 99,0%). Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhape ja selle peamine metaboliit salitsüülhape seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, ja jaotuvad kiiresti kogu organismis. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse 0,3…2 tunni pärast (kogu salitsülaat). Atsetüülsalitsüülhappe jaotusruumala on ligikaudu 0,16 l kehakaalu kg kohta.

Biotransformatsioon

Tikagreloor CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest inhibeerimiseni. Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist. Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhape metaboliseerub kiiresti salitsüülhappeks poolväärtusajaga 15…30 minutit. Salitsüülhape muundub seejärel peamiselt glütsiini ja glükuroonhappe konjugaatideks. Salitsüülhappe eritumise kineetika sõltub annusest, kuna ainevahetust piirab maksaensüümide jõudlus. Seega eritumise poolväärtusaeg varieerub ja on väikeste annuste (75 mg…160 mg) manustamise järel 2…3 tundi.

Eritumine

Tikagreloor Tikagreloor eritub põhiliselt maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eritus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit eritub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine t oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral. Atsetüülsalitsüülhape Salitsüülhape ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS-iga patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% nii C -i kui ka AUC korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsioonifarmakokineetika analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2). Lapsed Andmed Igzelymas’t või tikagreloori võtnud ÄKS-i või varasema MI-ga laste kohta puuduvad. Soolised erinevused Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerukahjustus Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% suurem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said hemodialüüsi, oli tikagreloori AUC ja C annuses 90 mg ööpäevas ilma dialüüsita 38% ja 51% suuremad võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Sarnast ekspositsiooni suurenemist täheldati, kui tikagreloori manustati vahetult enne dialüüsi (vastavalt 49% ja 61%), mis näitas, et tikagreloor ei ole dialüüsitav. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon suurenes vähemal määral (AUC 13…14% ja C 17…36%). Tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise (inhibition of platelet aggregation, IPA) efekt oli lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel dialüüsist sõltumatu ja sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutele (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori C ja AUC vastavalt 12% ja 23% suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kellel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur aktiivsuse suurenemine, olid tikagreloori keskmised plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut suuremad kui neil, kellel algsed elevatsioonid puudusid. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4). Etnilised rühmad Aasia päritolu patsientidel oli ravimi keskmine biosaadavus 39% suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasma kontsentratsioon (C ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidse rassi omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tikagreloor Tikagreloori ja selle peamise metaboliidi farmakoloogilise ohutuse, üksik- ja korduvtoksilisuse ning genotoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud mittevastuvõetavat kõrvaltoimete riski inimesele.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmasisalduste juures (vt lõik 4.8).

Emastel rottidel suurenes suurte tikagrelooriannuste saamisel emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide esinemus. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib kasvajate arenguni rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole tõenäoliselt inimestele olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud suurte annuste juures, mis ei andnud mürgistusnähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine. Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaalutõus, vähenenud neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjustas emastel rottidel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isaste ja emaste rottide viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhappe mittekliiniline ohutusprofiil on hästi dokumenteeritud. Loomkatsetes ei ole salitsülaadid põhjustanud muid elundite kahjustusi peale neerukahjustuste. Rottidel läbi viidud uuringutes täheldati emasloomale toksiliste annuste korral atsetüülsalitsüülhappe fetotoksilist ja teratogeenset toimet. Kliiniline olulisus on teadmata, kuna mittekliinilistes uuringutes kasutatud annused on palju suuremad (vähemalt 7 korda) kui maksimaalsed soovitatavad annused sihtrühma südame-veresoonkonna näidustuste korral. Atsetüülsalitsüülhapet on põhjalikult uuritud mutageensete ja kantserogeensete mõjude suhtes. Hiirte ja rottidega läbi viidud uuringute tulemused tervikuna ei näita olulisi märke mutageensest ega kantserogeensest toimest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mannitool (E421) Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Maisitärklis Eelželatiniseeritud maisitärklis Talk (E553b) Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi Želatiin

Must trükitint Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrid: 21 kuud

HDPE pudelid: 21 kuud

Kõlblikkusaeg pärast esimest avamist See ravimpreparaat tuleb ära kasutada 6 kuu jooksul pärast pudeli esmakordset avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

HDPE pudelid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid, mis sisaldavad 30, 56, 60, mitmikpakendis 168 (3 pakendit, igas 56) või mitmikpakendis 200 (4 pakendit, igas 50) kõvakapslit alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrites. Karbid, mis sisaldavad 28 x 1 kõvakapslit, 56 x 1 kõvakapslit või mitmikpakend 168 x 1 (3 pakendit 56 x 1) kõvakapslit alumiinium-OPA/alumiinium/PVC perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

HDPE pudelid niiskust absorbeeriva silikageeliga ja PP lastekindla korgiga, mis sisaldavad 180 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kapsel tuleb blisterpakendist eemaldada ettevaatlikult, rebides alumiiniumfooliumit blisterpakendi alumise osa serva lähedalt, nagu on näidatud allpool piltidel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1227825

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.12.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025